[go: up one dir, main page]

JP6289463B2 - 治療化合物 - Google Patents

治療化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP6289463B2
JP6289463B2 JP2015524452A JP2015524452A JP6289463B2 JP 6289463 B2 JP6289463 B2 JP 6289463B2 JP 2015524452 A JP2015524452 A JP 2015524452A JP 2015524452 A JP2015524452 A JP 2015524452A JP 6289463 B2 JP6289463 B2 JP 6289463B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
halo
formula
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2015524452A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015524809A (ja
Inventor
ゼンドン ジン，
ゼンドン ジン，
レイ チェン，
レイ チェン，
Original Assignee
ユニバーシティー オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション
ユニバーシティー オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユニバーシティー オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション, ユニバーシティー オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション filed Critical ユニバーシティー オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション
Publication of JP2015524809A publication Critical patent/JP2015524809A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6289463B2 publication Critical patent/JP6289463B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

（発明の優先権）
本願は、２０１２年７月２５日に出願された、米国仮特許出願第６１／６７５，６６５号および２０１２年１０月３１日に出願された、米国仮特許出願第６１／７２０，７８５号に対する優先権を主張する。これらの仮特許出願それぞれの全体の内容が参考として本明細書において援用される。
（政府支援による研究に関する陳述）
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｒ０１ ＣＡ１０９２０８の下で政府支援の下に行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
（発明の背景）
海洋性天然生成物は、それらの構造新規性、機能的多様性および強力な生物学的活性から、かなり重要である。特に、海洋性マクロライドは、それらの魅力的な分子構造および強力な抗癌活性について周知である（Ｑｉ，Ｙ．；Ｍａ，Ｓ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１１，６，３９９；およびＢｈａｔｎａｇａｒ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒ．Ｄｒｕｇｓ ２０１０，８，２７０２を参照のこと）。スペルストリドＡ（１）およびＢ（２）（２種の海洋性マクロライド）を、深海生息海綿（ｄｅｅｐ ｗａｔｅｒ ｍａｒｉｎｅ ｓｐｏｎｇｅ）Ｎｅｏｓｉｐｈｏｎｉａ ｓｕｐｅｒｓｔｅｓから微量に単離した（Ｄ’Ａｕｒｉａ，Ｍ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，６６５８；およびＤ’Ａｕｒｉａ，Ｍ．Ｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９４，５７，１５９５を参照のこと）。それらの絶対構造を、広範囲分光法（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ）によって決定した。これら２種の分子の構造的新規性は、官能化されたｃｉｓ−デカリンに結合された特有の１６員のマクロラクトンによって特徴付けられる。
Figure 0006289463
スペルストリドＡおよびＢはともに、４．８〜６４ｎＭの範囲に及ぶＩＣ５０値で、いくつかの腫瘍細胞株に対して強力な抗増殖効果を示す。それらの構造は新規であり、前例がなく、このことは、それらが特有の細胞標的（単数または複数）および新規作用機構を有し得ることを示唆する。不運なことには、スペルストリドＡおよびＢの両方の単離収率は、それぞれ、わずか０．００３％および０．０００３％である。さらに、海綿Ｎｅｏｓｉｐｈｏｎｉａ ｓｕｐｅｒｓｔｅｓは、ニューカレドニア沖の深さ５００〜５１５メートルに生息し、このことから、海綿を集めるのは非常に困難かつ危険である。さらに、大量の海綿を集めることは、海洋環境に甚大な損害を引き起こす可能性を有する。これらの化合物の希少性に起因して、さらなる生物学的調査に十分な材料はなく、これは、生物学的に活性な海洋性天然生成物の研究に共通する問題である。上記強力な抗癌活性とそれらの興味深い分子構造とが相まって、有機合成化学業界から大いに注目を集めた。
商業的に有用なスケールで調製され得、スペルストリドＡおよびＢの有用な薬理学的特性を保持する新規化合物が現在必要である。このような化合物は、癌の処置のための治療剤としてのみならず、スペルストリドＡおよびＢの作用機構をさらに研究するための薬理学的ツールとしても有用である。
Ｑｉ，Ｙ．；Ｍａ，Ｓ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１１，６，３９９； Ｂｈａｔｎａｇａｒ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒ．Ｄｒｕｇｓ ２０１０，８，２７０２ Ｄ’Ａｕｒｉａ，Ｍ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，６６５８ Ｄ’Ａｕｒｉａ，Ｍ．Ｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９４，５７，１５９５
（発明の要旨）
よって、本発明は、式Ｉ：
Figure 0006289463
の化合物もしくはその塩を提供する。
ここで：
環Ａは、５〜７員の単環式もしくは８〜１２員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系であり、上記環系は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択される１個または複数の基で必要に応じて置換され、ここで上記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２で各々必要に応じて置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２で必要に応じて置換されるか；またはＲ５は、これが結合される上記環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合に存在せず；
−−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ６は、Ｈであるか；または−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、もしくはＮ（Ｒｂ）２であるかのいずれかであり；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで上記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２で各々必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで上記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２で各々必要に応じて置換され；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ−、ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、もしくは−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ−であり；
各Ｒａは、独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
本発明はまた、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、動物（例えば、ヒトのような哺乳動物）における癌を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を上記動物に投与する工程を包含する。
本発明はまた、医学的治療における使用のための式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明はまた、癌の予防的もしくは治療的処置のための式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明はまた、動物（例えば、ヒトのような哺乳動物）における癌を処置するための医薬の製造のための式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物もしくはその塩を調製するために有用である、本明細書で開示されるプロセスおよび中間体を提供する。
図１は、ＨＴ２９細胞、Ａ３７５ＳＭ細胞、ＭＥＬ６２４細胞、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞、Ｈ１２９９細胞、ＨＣＴ１１６細胞、Ｒａｊｉ細胞、ＨＬ６０細胞およびＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を、１〜３０００ｎＭの対数スケールの連続希釈した濃度の短縮型スペルストリドＡ（化合物３）で７２時間処理した場合に生じた効果、ならびにＭＴＴアッセイを行うことによって測定した細胞死に対する短縮型スペルストリドＡの効果を図示する。
（詳細な説明）
別段記載されなければ、以下の定義が使用される：アルキルは、直鎖状および分枝状の基の両方を示す；しかし、個々の基（例えば、プロピル）への言及は、直鎖基のみを包含し、分枝鎖異性体（例えば、イソプロピル）は、具体的に言及される。
キラル中心を有する本発明の化合物が、光学的に活性な形態およびラセミ形態で存在および単離され得ることは、当業者に認識される。いくつかの化合物は、多形性を示し得る。本発明が本発明の化合物の任意のラセミ形態、光学的に活性な形態、多形形態、もしくは立体異性形態、またはこれらの混合物を含み得、これらが本明細書で記載される有用な活性を有することは、理解されるべきであり、光学的に活性な形態をどのように調製するか（例えば、再結晶化技術によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、もしくはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって、ラセミ形態を分離することによって）は、当該分野で周知である。
基、置換基、および範囲に関して以下に列挙される具体的な値は、例示目的に過ぎない；それらは、他の定義された値も、上記基および置換基について定義された範囲内の他の値も排除しない。具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、もしくはヘキシルであり得る。
環Ａが、５〜７員の単環式もしくは８〜１２員の二環式の炭素環式基である場合、それは、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であり得る、単環式および二環式の炭素環を含む。このような基の例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビシクロ［４，４，０］デカンなどが挙げられる。Ｒ５が、芳香族環Ａにもしくは環Ａ中の不飽和炭素に結合される場合、Ｒ５は、存在しない。
環Ａが、５〜７員の単環式もしくは８〜１２員の二環式の複素環式環系である場合、上記環系は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個または複数の（例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の）ヘテロ原子、ならびに１個または複数の炭素原子を含む。上記環系は、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であり得る。上記環系はまた、１個または複数の炭素、窒素、もしくは硫黄上で、オキソで必要に応じて置換され得る。このような環系の例としては、ピリジン、ピロール、ピペリジン、キノロン、イソキノリンなどが挙げられる。Ｒ５が、これが結合される上記環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合、Ｒ５は、存在しない。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉａ：
Figure 0006289463
の化合物である。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉｂ：
Figure 0006289463
の化合物である。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉｃ：
Figure 0006289463
の化合物である。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉｄ：
Figure 0006289463
の化合物である。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉｅ：
Figure 0006289463
の化合物である。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉｆ：
Figure 0006289463
の化合物である。
１つの具体的実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々Ｈである。
１つの具体的実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合される原子と一緒になって、二重結合を形成する。
Ｒ３の具体的値は、Ｈである。
Ｒ４の具体的値は、Ｈである。
Ｒ５の具体的値は、メチルである。
Ｒ６の具体的値は、Ｈである。
一実施形態において、−−−−によって表される結合は、単結合であり、Ｒ６は、ヒドロキシである。
Ｒ７の具体的値は、Ｈである。
Ｒ９の具体的値は、トリフルオロメチルである。
Ｒ１０の具体的値は、トリフルオロメチルである。
Ｒ８の具体的値は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃである。
Ｘの具体的値は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
Ｘの具体的値は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ−もしくは−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−である。
Ｘの具体的値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ−もしくは−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である。
Ｘの具体的値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である。
Ｘの具体的値は、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ−である。
本発明の一実施形態において、ある化合物が楔型の（上側の）もしくは破線の（下側の）結合で示される場合、その化合物は、示される絶対立体異性体において約６０％、８０％、９０％、９５％、９８％、もしくは９９％富化され得る。
本発明の一実施形態において、環Ａは、芳香族環であり、Ｒ５は、存在しない。
一実施形態において、本発明は、以下の式：
Figure 0006289463
の化合物もしくはその塩を提供し、これらは、本明細書で記載されるものに類似の手順を使用して作製され得る。
化合物が十分に塩基性もしくは酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離もしくは生成するための中間体として有用であり得る。さらに、薬学的に受容可能な酸もしくは塩基の塩としての式Ｉの化合物の投与は、適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適切な無機塩も形成され得る（塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素酸塩、および炭酸塩が挙げられる）。
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準的手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）と適切な酸とを反応させることによって、得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）もしくはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩もまた、作製され得る。
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子のうちの１個または複数において、原子の同位体の非天然の特性を含み得る。例えば、本発明はまた、１個または複数の原子が、上記原子について天然で通常見いだされる優勢な原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、本明細書で記載されるものに同一である、本発明の同位体標識された改変体を含む。特定されるとおりの任意の特定の幻視もしくは元素の全ての同位体は、本発明の化合物およびそれらの使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に組みこまれ得る例示的同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体（例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ）が挙げられる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈもしくは１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／もしくは基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から有用である。より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））でのさらなる置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期もしくは低下した投与量要件）から生じる特定の治療的利点を提供し得、従って、いくつかの環境で好まれ得る。陽電子放出同位体（例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆ）は、基質レセプター占有を調べるために、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することによって、本明細書中以下のスキームおよび／もしくは実施例において開示されるものに類似の手順に従うことによって調製され得る。
式Ｉの化合物は、薬学的組成物として処方され得、哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に、選択された投与経路（すなわち、静脈内経路、筋肉内経路、局所経路もしくは皮下経路によって、経口的にもしくは非経口的に）に適合された種々の形態で投与され得る。
従って、本発明の化合物は、全身に、例えば、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤もしくは同化可能な食用キャリア）と組み合わせて、経口的に投与され得る。それらは、硬質シェルもしくは軟質シェルのゼラチンカプセル中に被包され得るか、錠剤へと圧縮され得るか、または患者の食事の中の食品とともに直接組みこまれ得る。経口治療投与のために、上記活性化合物は、１種または複数種の賦形剤と合わされ得、服用可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウェハなどの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。上記組成物および調製物のパーセンテージは、当然のことながら変動し得、便宜的に、所定の単位投与形態の重量のうちの約２〜約６０％の間であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるようなものである。
上記錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤（例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味剤（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム）を含み得るか、または矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ矯味矯臭剤）が添加され得る。単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの物質に加えて、液体キャリア（例えば、植物性油もしくはポリエチレングリコール）を含み得る。種々の他の物質が、被覆として、または上記個体単位投与形態の物理的形態を他の方法で改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックもしくは糖などで被覆され得る。シロップもしくはエリキシル剤は、上記活性化合物、甘味剤としてスクロースもしくはフルクトース、保存剤としてメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、色素および矯味矯臭剤（例えば、サクランボもしくはオレンジフレーバー）を含み得る。当然のことながら、任意の単位投与形態を調製するにあたって使用される任意の物質が、使用される量で、薬学的に受容可能かつ実質的に非毒性であるべきである。さらに、上記活性化合物は、徐放性調製物およびデバイスへと組みこまれ得る。
上記活性化合物はまた、注入もしくは注射によって静脈内にもしくは腹腔内に投与され得る。上記活性化合物もしくはその塩の溶液は、水の中で調製され得、必要に応じて、非毒性の界面活性剤と混合され得る。分散物もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびこれらの混合物中で、ならびに油中で調製され得る。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含み得る。
注射もしくは注入に適した薬学的投与形態は、滅菌の注射用もしくは注入用溶液もしくは分散物の即座の調製のために適合され、必要に応じて、リポソーム中に被包された上記活性成分を含む、滅菌水性溶液もしくは分散物もしくは滅菌散剤を含み得る。全ての場合で、最終的な投与形態は、滅菌、液体、製造及び貯蔵条件下で安定であるべきである。液体キャリアもしくはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物性油、非毒性グリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含む、溶媒もしくは液体の分散媒であり得る。例えば、リポソームの形成によって、分散物の場合には必要とされる粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クルルブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、緩衝化物質もしくは塩化ナトリウム）を含むことは、好ましい。上記注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を上記組成物中で使用することによってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、上記活性化合物を必要な量で、適切な溶媒中で必要な場合には上記で挙げられる他の成分とともに組みこみ、続いて、濾過滅菌することによって調製され得る。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌散剤の場合には、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらの技術から、予め濾過滅菌した溶液中に存在する上記活性成分＋任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる。
局所投与については、本発明の化合物は、純粋形態で、すなわち、それらが液体である場合に適用され得る。しかし、一般に、固体もしくは液体であり得る皮膚科学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、組成物もしくは処方物として皮膚にそれらを施すことは望ましい。
有用な固体キャリアとしては、微細に分割した固体、例えば、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、その中で本発明の化合物は有効レベルで、必要に応じて非毒性の界面活性剤の助けを借りて、溶解され得るかもしくは分散され得る。補助薬（例えば、芳香剤およびさらなる抗菌薬）は、所定の使用のために特性を最適化するために添加され得る。得られる液体組成物は、吸収性パッドから適用され得るか、包帯および他の外相用医薬材料を浸漬するために使用され得るか、またはポンプタイプもしくはエアロゾル噴霧器を使用して罹患領域に噴霧され得る。
濃化剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースもしくは改変ミネラル物質）もまた、ユーザーの皮膚へと直接適用するために拡げられるパスタ剤、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために液体キャリアとともに使用され得る。
式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当該分野で公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
式Ｉの化合物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性、および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当該分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
処置における使用のために必要とされる上記化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、処置されている状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変動し、最終的には、主治医もしくは臨床医の裁量次第である。
所望の用量は、便宜状、単一用量でもしくは適切な間隔で（例えば、１日あたり２回、３回、４回または４回より多い部分投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として）投与される分割用量として提示され得る。上記部分投与量自体は、例えば、多くの別個の不正確に間隔を空けた投与へとさらに分割され得る；これは例えば、吸入器からの複数回の吸入もしくは眼への複数滴の適用によるものである。
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、本発明のさらなる実施形態として提供され、以下の手順によって図示され、ここで包括的な基の意味は、別段制限されなければ、上記に与えられたとおりである。
ｃｉｓ−縮合した官能化デカリンがシクロヘキセン環へと単純化されるのに対して１６員のマクロラクトンがそこなわれていないままである短縮型スペルストリドＡ（３）を、スキーム１に記載されるように調製した。この化合物の合成は、天然生成物と研究される予定のレセプターとの間の相互作用を可能にし、構造−活性関連性およびファルマコフォア同定に関する重要な情報を提供した。
スキーム１は、短縮型スペルストリドＡ（３）の逆合成解析を概説する。連続的切断（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）から、潜在的な重要な中間体として断片４、５および６が明らかになった。鈴木カップリング、根岸カップリング、およびＳｔｉｌｌｅカップリングは、合成ストラテジーにおいて役割を果たしている。
Figure 0006289463
スキーム２は、化合物４の調製を図示する。出発物質であるラクトン８を、的確なＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を使用して、７３％収率（９５％ ｅｅ）でエナンチオ選択的に調製した（Ｗａｒｄ，Ｄ．Ｅ．；Ｓａｎｔｏｓ，Ｍ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，３５３３を参照のこと）。ラクトン８をＬＤＡで処理し、続いて、得られたエノラートをＭｅＩでクエンチして、化合物１１を９５％収率で四級炭素での必須の空間配置とともに得た。ＤＩＢＡＬ還元、続いて、リチオトリメチルシリルジアゾメタン（ｌｉｔｈｉｏｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎｅ）のラクトール１２への付加から、アルキン７を８８％収率で得た（Ｏｈｉｒａ，Ｓ．；Ｏｋａｉ，Ｋ．；Ｍｏｒｉｔａｎｉ，Ｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，９２，７２１を参照のこと）。化合物７を２．５当量のｎ−ＢｕＬｉと反応させて、ジアニオンを得、これを、３当量のＴＥＳＯＴｆでクエンチして、中間体を得た。これを５％ ＨＣｌで処理して、そのＴＥＳシリルエーテルを化学選択的に開裂して、化合物１３を８６％収率で得た。ホモアリルアルコール１３をその対応するアルデヒド１４へと注意深く酸化し、上記アルデヒド１４を、ジェミナルジブロモ化合物４へと７２％収率で直ぐに変換した。
Figure 0006289463
スキーム３は、化合物５の調製を図示する。化合物５を、改変された文献の手順を使用して合成した（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｉ．；Ｍａｃｋａｙ，Ａ．Ｃ．Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００４，１３５９を参照のこと）。ブタ−２−イン−１−オール１５を、Ｚ−オレフィン１６へと９１％収率で立体選択的に変換した（Ｙｕｊｉｒｏ Ｈａｙａｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８，４７（３５），６６５７−６６６０を参照のこと）（スキーム３）。化合物１６のＭｎＯ２媒介性アリル酸化からα，β−不飽和アルデヒド１７が得られ、これにＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化を受けさせて、化合物１８を８９％収率で得た。化合物１８の加水分解から、カルボン酸５を７８％収率で得た。
Figure 0006289463
スキーム４は、化合物６の調製を図示する。オレフィン１９とビニルボロン酸ピナコール２０との間のクロスメタセシスは、難しいことが判明した（Ｄ’Ａｕｒｉａ，Ｍ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，６６５８を参照のこと）（スキーム４）。多くの実験の後に、第２世代のＧｒｕｂｂｓ−Ｈｏｖｅｙｄａ触媒をオレフィン１９に使用すると、ｔｒａｎｓ−ビニルボラン６へと８３％収率で成功裏に変換されたことが発見された（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ ＭｏｒｒｉｌｌおよびＲｏｂｅｒｔ Ｈ．Ｇｒｕｂｂｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，６０３１−６０３４を参照のこと）。
Figure 0006289463
スキーム５は、化合物３の調製を図示する。ジェミナルジブロモ化合物４とビニルボラン６との間の鈴木カップリングから、完全な立体選択性で化合物２１を７０％収率で得た（Ａｋｉｒａ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５７６，１４７を参照のこと）（スキーム５）。ビニルプロミド２１とＭｅ２Ｚｎとの間の根岸カップリングから、完全な立体選択性で必須の三置換されたオレフィン２２を８６％収率で得た（Ｅｉ−ｉｃｈｉ Ｎｅｇｉｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，２００５，３８，７１を参照のこと）。化合物２１のアルキン部分に結合したトリエチルシリル基は重要であったことに注意すべきである。なぜなら、それは、容易な環式カルボパラデーション（ｃｙｃｌｉｃ ｃａｒｂｏｐａｌｌａｄａｔｉｏｎ）、続いて、クロスカップリング（根岸カップリングと競合した主要な副反応）を防止したからである（Ｅｉ−ｉｃｈｉ Ｎｅｇｉｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，４３９３を参照のこと）。
Figure 0006289463
３種のシリル保護基をＴＢＡＦによって除去して、アルキン２３を８４％収率で得た。これに、位置選択的かつ立体選択的ヒドロスタニレーション（ｈｙｄｒｏｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）を受けさせて、ビニルスタネート２４を６９％収率で得た。アルコール２４とカルボン酸５との間の位置選択的エステル化から、化合物２５を得、これをＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４での処理と同時に所望のエステル２６へと異性化した。最後に、化合物２４に、非常にきれいな分子内Ｓｔｉｌｌｅカップリングを受けさせて、短縮型スペルストリドＡ（３）を８８％収率で得た（Ｊｏｈｎ Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９８６，２５，５０８−５２４を参照のこと）。
あるいは、化合物２５を、スキーム６に図示されるように化合物３へと変換し得る。
Figure 0006289463
スキーム６に図示されるように、化合物２５は、分子内Ｓｔｉｌｌｅカップリングを受けて、１８員のマクロラクトン２７を形成し得、これは、分子内アシル転移を受けて、化合物３を直接得る。
上記短縮型スペルストリドＡ（３）は、わずか１４工程で、市販の出発物質（Ｅ）−ペンタ−２，４−ジエン−１−オール９から６．２％の全体収率で成功裏に合成された。標的分子中に存在する全てのステレオジェニック炭素（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｂｏｎ）および二重結合が立体特異的に構築されたことに注意すべきである。さらに、この収束的合成ストラテジーは、複雑な分子の合成において非常に用途の広いパラジウム触媒されたクロスカップリング反応をもう一度実証する。
化合物の抗癌活性は、当該分野で周知である薬理学的モデルを使用して、または以下に記載されるアッセイを使用して、決定され得る。
細胞生存性アッセイ： 化合物３の抗増殖効果を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）アッセイを行うことによって決定した。簡潔には、種々の濃度の癌細胞（２，０００細胞／ウェル（Ａ３７５ＳＭ、ＭＥＬ６２４およびＳＫ−ＭＥＬ−２）および５，０００細胞／ウェル（ＨＴ２９、Ｈ１２９９、およびＨＣＴ１１６、Ｒａｊｉ、ならびにＨＬ−６０）を、９６ウェルプレートに三連で播種した。一晩インキュベーションした後、上記細胞を、対数スケールで連続的に漸増する濃度の化合物３で、３７℃において７２時間処理した。７２時間の期間の最後に、細胞をＭＴＴ試薬（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， ＭＯ）で処理し、化合物３の抗増殖効果を先に記載されるように測定した（Ｚｈｏｕ Ｙ， Ａｃｈａｎｔａ Ｇ，Ｐｅｌｉｃａｎｏ Ｈ，Ｇａｎｄｈｉ Ｖ，Ｐｌｕｎｋｅｔｔ Ｗ，ａｎｄ Ｈｕａｎｇ Ｐ（２００２）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ６１：２２２−２２９）。ＩＣ５０値は、細胞生存性を５０％阻害する化合物３の濃度に対応する。
化合物３の抗増殖効果を、２種類のヒト結腸癌細胞株（ＨＴ２９、ＨＣＴ１１６）、３種類の悪性黒色腫細胞株（Ａ３７５ＳＭ、ＭＥＬ６２４、およびＳＫ−ＭＥＬ−２）、１種類のヒト非小細胞肺癌細胞株（Ｈ１２９９）、１種類のリンパ腫細胞株（Ｒａｊｉ）、１種類の白血病細胞株（ＨＬ−６０）、および１種類の悪性乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ２３１）において、ＭＴＴアッセイを使用して評価した。そのデータ（ＭＴＴ曲線およびＩＣ５０表）を図１および以下の表１に示す。
Figure 0006289463
化合物３は、ＨＴ−２９細胞で腫瘍細胞増殖を抑制することにおいて、その親である天然生成物スペルストリドＡより約７倍強力である（ＨＴ−２９におけるスペルストリドＡのＩＣ５０値は、６４ｎＭである）。さらに、化合物３はまた、上記他の８種類の試験した細胞株で腫瘍細胞増殖を抑制することにおいて非常に強力である（１０〜７０ｎＭのＩＣ５０）。これらの結果から、上記１６員のマクロラクトンが上記細胞におけるその推定標的と相互作用するファルマコフォアであり、官能化ｃｉｓ−デカリンからシクロヘキセン環への改変が抗癌活性に有意に影響を及ぼさないことが確認される。
結論として、スペルストリドＡの本来の強力な抗癌活性を維持する単純化スペルストリドＡアナログが同定された。使用されるエナンチオ選択的合成は、非常に効率的であり、収束性であり、かつ融通が利く。よって、上記合成は、式（Ｉ）の他の化合物を調製するために使用され得る。
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するために有用な、本明細書で開示される新規中間体化合物（例えば、化合物４〜２７から選択される化合物）、ならびにこのような新規中間体化合物を調製するための方法およびこのような新規中間体化合物を使用して式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
本発明の化合物はまた、以下のスキーム７〜８において図示されるように調製され得る。
Figure 0006289463
Figure 0006289463
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するために有用な、本明細書で記載される新規プロセスおよび新規中間体化合物（例えば、スキーム１〜８で図示される新規プロセスおよび新規中間体化合物）を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供し、上記方法は、式１００の対応する化合物を式Ｉの化合物に変換する工程：
Figure 0006289463
を包含する。
一実施形態において、本発明は、式１０４の化合物を式１１９の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463
を包含する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、式１１９の化合物を式１２０の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463
を包含する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、式１２４の化合物を式１０３の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463
を包含する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、式２０４の化合物を式２１９の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463
を包含する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、式２１９の化合物を式２２０の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463
を包含する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、式２２４の化合物を式２０３の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463
を包含する方法を提供する。
本発明は、ここで以下の非限定的実施例によって例示される。
一般的方法：別段示されなければ、反応を、アルゴンの陽圧下で新たに蒸留した溶媒を使用して、加熱乾燥したガラス製品中で行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジエチルエーテルを、使用前にナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタンおよびトルエンを、ＣａＨ２から蒸留した。無水メタノール（９９．８％）を、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｄｙｎａｍｉｃ Ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓシリカゲル ｗ／ｈ Ｆ−２５４ ２５０μｍガラスプレートを使用して行った。展開したクロマトグラフィーの可視化を、ＵＶ吸光度（２５４ｎｍ）および可視化溶液によって行った。一般に使用されるＴＬＣ可視化染色は、以下であった：アニスアルデヒド溶液および１２−リンモリブデン酸溶液。カラムクロマトグラフィーを、Ｄｙｎａｍｉｃ ａｂｓｏｒｂｅｎｔｓシリカゲル（３２〜６３μｍ）を使用して行った。
全ての１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ３００（３００ＭＨｚ）で記録した。報告される１Ｈ ＮＭＲスペクトルでは、データを以下のように示す：ケミカルシフト（ＣＤＣｌ３中の残余プロトンについてはδＨ ７．２６、およびＣ６Ｄ６中の残余プロトンについてδＨ ７．１６に対してδスケールでｐｐｍ単位で）、積分、多重性（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広い）、カップリング定数（Ｊ／Ｈｚ）。カップリング定数を、スペクトルから直接得、補正しない。報告される１３Ｃ ＮＭＲスペクトルでは、全てのケミカルシフト値は、ＣＤＣｌ３についてはδＣ ７７．１６およびＣ６Ｄ６についてはδＣ １２８．０６の内部基準とともにδスケールでｐｐｍ単位で報告される。質量分析スペクトルの決定を、イオン化源としてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用することによって行った。旋光性を、Ｊａｓｃｏ Ｐ−１０２０偏光計で測定した。融解点は補正しない。
Figure 0006289463
（実施例１．化合物３の調製）
Figure 0006289463
ＤＭＦ（４２ｍＬ）中のエステル２６（３８ｍｇ， ４２．３μｍｏｌ）の溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（７６μＬ）、ＡｓＰｈ３（１０ｍｇ， ３３．６μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ， ８．７４μｍｏｌ）を添加し、上記反応混合物を、３回の凍結融解サイクルで脱気した。その後、フラスコをアルミホイルで覆い、上記反応混合物を室温で８時間撹拌した。ＤＭＦを高真空ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で除去し、その残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、最終ラクトン３（１８ｍｇ）を白色固体として８８％収率で得た。
化合物３のデータ：
Figure 0006289463
= +192.0 (c = 0.91 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (1H, dd, J = 10.8, 15.3 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 15.3 Hz), 6.17 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.81 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.60 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.56 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.55-5.50 (1H, m), 5.39-5.36 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.18 (1H, dd, J = 10.5, 15.3 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 0.9, 10.5 Hz), 4.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.10-4.06 (1H, m), 3.04 (1H, ddd, J = 2.7, 4.2, 10.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 5.4, 9.9 Hz), 2.64-2.55 (1H, m), 2.02 (2H, br), 1.86 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.73-1.61 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.31-1.23 (1H, m), 0.99 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.95 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.77 (3H, d, J = 6.9 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.0, 144.5, 143.7, 139.7, 137.0, 134.3, 130.7, 128.9, 127.7, 125.6, 125.0, 124.3, 120.2, 73.1, 45.4, 42.4, 40.4, 38.0, 37.5, 28.9, 26.1, 23.6, 22.8, 21.4, 18.0, 12.7, 12.6, 8.82; HR-MS (ESI): 計算値C30H43NO4Na+ [M+Na+]: 504.3084, 実測値: 504.3087。
中間体エステル２６を、以下のように調製した。
（ａ．化合物５の調製）
Figure 0006289463
化合物５のデータ： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (1H, dd, J = 10.2, 15.3 Hz), 6.31 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.03 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.72 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.0, 148.4, 132.6, 122.2, 113.6, 35.0; HR-MS (ESI): 計算値 C6H6O2I- [M-H+]: 236.9407, 実測値: 236.9414。
（ｂ．化合物６の調製）
Figure 0006289463
乾燥トルエン（２ｍＬ）中のオレフィン１９（２００ｍｇ， ０．４４ｍｍｏｌ）およびビニルボロン酸ピナコールエステル（１２０μＬ， ０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で、トルエン（２ｍＬ）中のＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（２８ｍｇ， ４４．６μｍｏｌ）の溶液を滴下した。ビニルボロン酸ピナコールエステルの第２のバッチ（１２０μＬ， ０．７１ｍｍｏｌ）を、上記反応混合物に添加し、続いて、トルエン（１ｍＬ）中のＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒の第２のバッチ（１２ｍｇ， １９．２μｍｏｌ）を滴下した。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒の添加を完了した後、上記反応混合物を、８０℃で撹拌し、室温へと冷却した。上記溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ＝ ５：１−３：１）によって精製して、６（２１３ｍｇ）を淡黄色油状物として８３％収率で得た。化合物６のデータ：
Figure 0006289463
= 33.5 (c = 0.82 in CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.55 (1H, dd, J = 7.5, 18.0 Hz), 5.47 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.97-3.92 (1H, m), 3.59-3.56 (2H, m), 2.51-2.40 (1H, m), 1.83 (3H, s), 1.68-1.56 (1H, m), 1.15 (12H, s), 0.81 (9H, s), 0.98-0.83 (18H, m), 0.57 (3H, d, J = 8.1 Hz), 0.52 (3H, d, J = 7.8 Hz), -0.07 (6H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.3, 156.0, 83.0, 76.7, 75.5, 46.9, 44.9, 41.7, 26.0, 24.8, 24.7, 23.6, 18.3, 16.5, 15.7, 7.21, 5.62, -3.65, -4.57; HR-MS (ESI): 計算値 C30H62NO5NaSi2 + [M+Na+]: 606.4152, 実測値: 606.4171。
（ｃ．化合物８の調製）
Figure 0006289463
Ｍｅ２Ｚｎ（９．４６ｍＬ， トルエン中２Ｍ， １８．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（９５ｍＬ）中のジエノール９（１．５９ｇ， １８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃においてアルゴン下で添加した。ＭｅＭｇＢｒ（６．２８ｍＬ， エチルエーテル中３Ｍ， １８．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（９５ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬ（５．４１ｇ， １８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃においてアルゴン下で添加した。５分後、上記Ｍｅ２Ｚｎ溶液を、上記ＭｅＭｇＢｒ溶液に０℃においてアルゴン下で添加した。５分後、上記混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した（７６０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。ジエノール９の濃度：０．０２Ｍ）。次いで、アクリル酸メチル（２５．７ｍＬ， ２８３．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温へと加温し、示された時間の後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（約２ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を、Ｎａ２ＳＯ４およびセライトの短いカラムを通して濾過し、その合わせた溶離液および洗浄液を濃縮した。キラルリガンド（Ｒ）−ＢＩＮＯＬは、所望の生成物とほぼ同じＲｆ値を有した。従って、精製前にＴＥＳＯＴｆ／ＮＥｔ３を使用して、上記（Ｒ）−ＢＩＮＯＬをそのジシリルエーテルに変換することは、必要である。上記残渣油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、上記溶液に、ＮＥｔ３（６．５９ｍＬ， ４７．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＳＯＴｆ（９．４０ｍＬ， ４１．６ｍｍｏｌ）を０℃でそれぞれ添加した。その反応混合物を室温へと加温し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１−５：１）によって精製して、ラクトン８（１．８５ｇ）を無色油状物として７３％収率で得た。化合物８のデータ：
Figure 0006289463
= -117.0 (c = 1.00 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.96-5.91 (1H, m), 5.61 (1H, dd, J = 2.4, 9.9 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 6.3, 8.7 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 3.11-3.05 (1H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.12-1.93 (3H, m), 1.86-1.72 (1H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 178.8, 130.7, 125.3, 72.2, 38.1, 35.3, 21.0, 19.7。
（ｄ．化合物１１の調製）
Figure 0006289463
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．８９ｍＬ， １０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４．３２ｍＬ， ヘキサン中２．５Ｍ， １０．９ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃において添加した。その反応混合物を−３０℃において１５分間撹拌し、−７８℃へと冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のラクトン８（１．０ｇ， ７．２４ｍｍｏｌ）の溶液を上記溶液に挿管して添加した（ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ）。その淡黄色溶液を−３０℃へと３０分で加温し、−７８℃へと再び冷却した。ＨＭＰＡ（１．８８ｍＬ， １０．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．９ｍＬ， １４．５ｍｍｏｌ）を連続して−７８℃において添加した後、その反応混合物を室温へと加温し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、α−メチルラクトン１１（１．０５ｇ）を無色油状物として９５％収率で得た。化合物１１のデータ：
Figure 0006289463
= -113.9 (c = 1.43 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.94-5.88 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 4.46 (1H, dd, J = 7.2, 9.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 2.70-2.66 (1H, m), 2.10-2.03 (2H, m), 1.91 (1H, ddd, J = 5.7, 5.7, 13.2 Hz), 1.55 (1H, ddd, J = 6.6, 6.9, 13.5 Hz), 1.27 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 181.4, 129.5, 124.7, 70.9, 42.3, 40.9, 27.4, 22.0, 21.4; HR-MS (ESI): 計算値 C9H13O2 + [M+H+]: 153.0910, 実測値: 153.0913。
（ｅ．化合物１２の調製）
Figure 0006289463
アルゴン雰囲気下で−７８℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のラクトン１１（１．１ｇ， ７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７．９ｍＬ， ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ， ７．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。−７８℃で２５分間撹拌した後、上記反応系を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を−７８℃で滴下することによってクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性酒石酸カリウムナトリウム（５０ｍＬ）を添加した。上記混合物を１時間激しく撹拌した。その有機相を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、化合物１２（９９２ｍｇ）を白色発泡体として８９％収率で得た。
化合物１２のデータ（２種類のジアステレオマー １：０．２２の混合物）： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.77 5.70 (1.22H, m), 5.66-5.55 (1.22H, m), 5.09 (0.22H, d, J = 5.7 Hz), 4.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 8.1, 9.0 Hz), 4.02 (0.22H, dd, J = 8.1, 8.4 Hz), 3.62 (0.22H, dd, J = 8.1, 9.6 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 8.1, 8.4 Hz), 2.55-2.48 (1H, m), 2.41-2.33 (0.22H, m), 2.13-1.99 (2H+0.44H, m), 1.69-1.31 (2H+0.44H, m), 1.03 (3H+0.66H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) for the major isomer δ 126.9, 125.4, 104.8, 73.2, 43.2, 42.1, 27.8, 21.8, 17.5; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) for the minor isomer δ 128.2, 124.6, 106.7, 71.5, 44.9, 41.1, 22.8, 22.1, 21.6. HR-MS (ESI): 計算値 C9H13O2 - [M-H+]: 153.0910, 実測値: 153.0913。
（ｆ．化合物７の調製）
Figure 0006289463
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．２８ｍＬ， ３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．２ｍＬ， ヘキサン中２．５Ｍ， ３０．５ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃において添加した。その反応混合物を−３０℃で１５分間撹拌し、−７８℃へと冷却した後、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（７．６４ｍＬ， ジエチルエーテル中２．０Ｍ， １５．３ｍｍｏｌ）の溶液を上記溶液に添加した。その淡黄色溶液を−５０℃へと２０分間で加温し、−７８℃へと再び冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１２（１．５７ｇ， １０．２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した後、その反応混合物を室温へと加温し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、アセチレン７（１．３４ｇ）を淡黄色油状物として８８％収率で得た。化合物７のデータ：
Figure 0006289463
= +99.3 (c = 1.12 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.78-5.72 (1H, m), 5.57 (1H, ddd, J = 2.4, 4.5, 10.2 Hz), 3.81 (3.81, dd, J = 5.4, 11.7 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 5.7, 10.8 Hz), 2.60 (1H, br), 2.27-2.16 (1H, m), 2.11 (1H, s), 2.09-2.04 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m), 1.76-1.70 (1H, m), 1.50 (1H, ddd, J = 3.9, 5.4, 14.7 Hz), 1.28 (3H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 127.6, 126.2, 89.2, 70.1, 64.1, 47.3, 34.8, 32.0, 27.9, 22.8; HR-MS (ESI): 計算値 C10H15O+ [M+H+]: 151.1117, 実測値: 151.1112。
（ｇ．化合物１３ａおよび１３の調製）
Figure 0006289463
−７８℃においてアルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物７（５０２ｍｇ， ３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ （４．２８ｍＬ， ヘキサン中２．５Ｍ， １０．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。−７８℃で１５分間撹拌した後、ＴＥＳＯＴｆ（１．８９ｍＬ，８．３５ｍｍｏｌ）を上記反応溶液に−７８℃で添加した。その反応混合物を室温へと加温し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製ｄｉ−ＴＥＳ保護化合物１３ａを、ＴＨＦ／１５％ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に再溶解した。上記溶液を室温で１５分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、アルコール１３（７６０ｍｇ）を無色油状物として、２工程に対して８６％収率で得た。化合物１３ａのデータ：
Figure 0006289463
= +45.7 (c = 0.92 in CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.75-5.65 (2H, m), 3.99 (1H, dd, J = 4.8, 9.6 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 2.34 (1H, m), 2.11-2.07 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.72 (1H, ddd, J = 2.7, 5.4, 12.6 Hz), 1.49 (1H, ddd, J = 5.1, 10.8, 12.6 Hz), 1.31 (3H, s), 0.97 (9H, t, J = 7.8 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.8 Hz), 0.61 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.53 (6H, q, J = 7.8 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 126.8, 126.7, 111.9, 82.2, 64.6, 47.4, 36.0, 33.2, 28.5, 23.3, 7.53, 6.83, 4.66, 4.43; HR-MS (ESI): 計算値 C22H43OSi2 + [M+H+]: 379.2847, 実測値: 379.2838。化合物１３のデータ:
Figure 0006289463
= +65.9 (c = 1.02 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.81-5.75 (1H, m), 5.58 (1H, ddd, J = 2.1, 2.4, 9.9 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.4 Hz), 2.71 (1H, br), 2.31-2.18 (1H, m), 2.13-2.08 (1H, m), 2.04-1.93 (1H, m), 1.78 (1H, ddd, J = 2.4, 2.4, 12.9 Hz), 1.55 (1H, ddd, J = 2.4, 2.4, 13.2 Hz), 1.31 (3H, s), 0.96 (9H, t, J = 7.8 Hz), 0.56 (6H, q, J = 7.8 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 127.7, 126.2, 113.8, 83.5, 64.2, 47.7, 34.6, 32.8, 27.8, 22.8, 7.43, 4.47; HR-MS (ESI): 計算値 C16H29OSi+ [M+H+]: 265.1982, 実測値: 265.1975。
（ｈ．化合物１４の調製）
Figure 0006289463
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ， ４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２４５μＬ，９８％， ２．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。その反応混合物を−７８℃でしばらく撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルコール１３（３７０ｍｇ， １．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、上記溶液に添加した。得られた溶液を−７８℃でしばらく撹拌し、ジイソプロピルエチルアミンを添加した。その反応混合物を室温へと加温し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で０℃において濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のアルデヒド１４溶液を得た。これを、精製せずに次の工程で直接使用した。化合物１４のデータ： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.85-5.82 (1H, m), 5.46-5.42 (1H, m), 2.60-2.58 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.01-1.92 (2H, m), 1.77-1.69 (1H, m), 1.51-1.42 (1H, m), 1.25 (3H, s), 0.84 (9H, q, J = 7.8 Hz), 0.51-0.38 (6H, t, J = 7.8 Hz); HR-MS (ESI): 計算値 C16H27OSi+ [M+H+]: 263.1826, 実測値: 263.1831。
（ｉ．化合物４の調製）
Figure 0006289463
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．９３ｇ， １１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（１．８５ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を０℃でしばらく撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（２．１９ｍＬ， １２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濃橙色混合物を０℃でしばらく撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルデヒド１４の溶液を添加した。０℃で１０分間撹拌し、上記反応系を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、ジブロモ化合物４（４２１ｍｇ）を淡黄色油状物として２工程につき７２％収率で得た。化合物４のデータ：
Figure 0006289463
= +23.9 (c = 0.91 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.60 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.82-5.76 (1H, m), 5.31 (1H, ddd, J = 2.4, 4.2, 9.9 Hz), 2.92 (1H, ddd, J = 2.4, 3.6, 9.9 Hz), 2.39-2.31 (1H, m), 2.10-1.98 (1H, m), 1.82 (1H, ddd, J = 2.7, 3.0, 12.9 Hz), 1.55 (1H, ddd, J = 5.4, 10.5, 12.9 Hz), 1.26 (3H, s), 0.99 (9H, t, J = 7.8 Hz), 0.58 (6H, q, J = 7.8 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 140.1, 128.5, 125.1, 111.5, 89.5, 83.7, 50.5, 35.1, 34.8, 28.1, 23.5, 7.70, 4.75; HR-MS (ESI): 計算値 C17H27SiBr2 + [M+H+]: 417.0243, 実測値: 417.0238。
（ｊ．化合物２１の調製）
Figure 0006289463
室温で、脱気したＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．４ｍＬ／０．８ｍＬ）中のジブロモオレフィン４（１８２ｍｇ， ０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ， ２２μｍｏｌ）およびビニルボロン酸エステル６（２７２ｍｇ， ０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、タリウムエチレート（ｔｈａｌｌｉｕｍｅｔｈｙｌａｔｅ）（８７ｍｇ， ０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温でしばらく撹拌した後、タリウムエチレートのもう１つのバッチ（１３０ｍｇ， ０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温でしばらく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。その固体を、セライトを通して濾過することによって除去した。その有機層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した（２０ｍＬ）。その合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２０：１）を介する精製から、化合物２１（２４２ｍｇ， ７０％）を無色油状物フィルムとして得た。化合物２１のデータ：
Figure 0006289463
= +19.7 (c = 1.83 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.18-6.02 (3H, m), 5.76-5.71 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.27 (1H, dd, J = 1.8, 9.6 Hz), 4.04-3.99 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 2.1, 6.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 3.3, 6.9 Hz), 3.27-3.22 (1H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 2.45-2.33 (1H, m), 2.06-1.96 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.83-1.69 (2H, m), 1.54 (1H, ddd, J = 5.1, 11.7, 12.9 Hz), 1.19 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01-0.92 (21H, m), 0.91 (9H, s), 0.65 (6H, dt, J = 0.6, 7.8 Hz), 0.55 (6H, dt, J = 0.6, 8.1 Hz), 0.03-0.01 (6H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.5, 137.3, 133.6, 129.9, 127.7, 126.75, 126.73, 112.1, 82.9, 77.7, 74.9, 49.0, 47.1, 42.3, 41.2, 35.6, 35.5, 28.3, 26.1, 23.8, 23.7, 18.5, 18.4, 15.7, 7.75, 7.34, 5.82, 4.83, -3.72, -4.53; HR-MS (ESI): 計算値 C41H76NO3NaSi3Br+ [M+Na+]: 816.4209, 実測値: 816.4222。
（ｋ．化合物２２の調製）
Figure 0006289463
脱気したＴＨＦ（０．６０ｍＬ）中のＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２ｍｇ， ４．１μｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＭｅ２（２００μＬ， トルエン中１．２Ｍ， ２４１μｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。この溶液を、ニートのブロモブロモオレフィン２１（６４ｍｇ， ８０．５μｍｏｌ）のフラスコの中に０℃で挿管して添加した。０℃で４．５時間撹拌し、上記反応系を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物２２（５１ｍｇ）を無色油状物として８６％収率で得た。化合物２２のデータ：
Figure 0006289463
= +17.3 (c = 0.74 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.11 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 8.7, 15.9 Hz), 5.73-5.55 (3H, m), 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.10-3.95 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 2.4, 6.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 3.0, 6.9 Hz), 2.91 (1H, d, J = 9.9 Hz), 2.60-2.32 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.86-1.70 (3H, m), 1.76 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.58-1.50 (1H, m), 1.15 (3H, s), 1.10(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.08 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.00 (9H, t, J = 8.1 Hz), 0.99 (9H, t, J = 8.1 Hz), 0.94-0.89 (3H, m), 0.92 (9H, s), 0.67 (6H, q, J = 8.1 Hz), 0.56 (6H, q, J = 8.1 Hz), 0.05 (3H, s), 0.02 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.3, 135.5, 134.5, 132.2, 129.4, 128.6, 126.9, 112.2, 82.3, 77.6, 74.9, 46.9, 45.0, 41.9, 41.8, 35.8, 28.1, 25.9, 23.8, 23.5, 18.4, 18.3, 15.8, 13.0, 11.5, 7.60, 7.19, 5.67, 4.72, -3.94, -4.70; HR-MS (ESI): 計算値 C42H79NO3NaSi3 + [M+Na+]: 752.5260, 実測値: 752.5249。
（ｌ．化合物２３の調製）
Figure 0006289463
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のシリルエーテル２２（１５７ｍｇ， ２１４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．６５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。上記反応系を最高２５℃までに徐々に加温し、２時間撹拌し、上記反応系を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１−２０：１）によって精製して、ジオール２３（７０ｍｇ）を無色油状物として８４％収率で得た。化合物２３のデータ：
Figure 0006289463
= +50.3 (c = 1.07 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.28 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.79-5.74 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 9.0, 15.6 Hz), 5.33-5.28 (1H, m), 4.24-4.12 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 3.53 (1H, br), 3.41 (1H, br), 2.94 (1H, ddd, J = 2.4, 3.6, 10.2 Hz), 2.41-2.27 (2H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 2.10 (1H, s), 1.99 (3H, s), 1.90-1.82 (2H, m), 1.79 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.57 (1H, ddd, J = 8.7, 11.1, 12.6 Hz), 1.21 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 4.2 Hz), 0.96 (3H, d, J = 4.2 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.2, 137.8, 134.2, 133.1, 129.9, 128.2, 127.1, 88.2, 77.6, 74.0, 69.7, 47.1, 44.6, 41.8, 35.2, 35.1, 34.7, 28.1, 23.6, 23.4, 16.7, 15.3, 13.1, 9.92; 計算値 C24H38NO3 + [M+H+]: 388.2846, 実測値: 388.2852。
（ｍ．化合物２４の調製）
Figure 0006289463
脱気したＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルキン２３（７０ｍｇ， ０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９ｍｇ， ２７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（７３μＬ， ０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５分後、もう１つのＢｕ３ＳｎＨのバッチ（４９μＬ， ０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌し、上記反応系を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１−３０：１）によって精製して、ビニルスタンナン２４（８５ｍｇ）を無色油状物として６９％収率で得た。化合物２４のデータ：
Figure 0006289463
= +83.2 (c = 0.88 in CHCl3);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.04 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.95 (1H, d, J = 19.5 Hz), 5.75 (1H, d, J = 19.5 Hz), 5.65-5.57 (2H, m), 5.31-5.16 (3H, m), 4.13-4.01 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 6.6, 12.3 Hz), 3.16 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.81-2.76 (1H, m), 2.23-2.07 (1H, m), 2.05-1.93 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.82 (1H, br), 1.75-1.71 (1H, m), 1.65 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.52-1.32 (8H, m), 1.25-1.13 (8H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91-0.71 (24H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.2, 154.7, 138.3, 134.5, 132.7, 129.1, 128.7, 126.6, 123.9, 78.0, 74.0, 47.2, 44.6, 42.0, 40.7, 35.1, 32.7, 29.3, 27.4, 25.2, 23.7, 23.2, 16.8, 15.5, 13.9, 13.0, 10.0, 9.66. HR-MS (ESI): 計算値 C36H65NO3NaSn+ [M+Na+]: 702.3879, 実測値: 702.3884。
（ｎ．化合物２５の調製）
Figure 0006289463
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のジオール２４（５５ｍｇ， ８１．１μｍｏｌ）、不飽和酸５（２４ｍｇ， １０１．４μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９ｍｇ， ２０２．８μｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（７０μＬ， ０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＡＰ（２５ｍｇ， ２０２．８μｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。室温で８時間撹拌し、上記反応系を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１−１：２）によって精製して、エステル２５（５３ｍｇ）を無色油状物として７３％収率で得た。
化合物２５のデータ：
Figure 0006289463
= +26.2 (c = 1.38 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (1H, dd, J = 10.2, 15.0 Hz), 6.19 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.01 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.75 (1H, d, J = 19.5 Hz), 5.60-5.56 (1H, m), 5.33 (1H, dd, J = 8.4, 15.6 Hz), 5.30-5.26 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.93 (1H, dd, J = 1.8, 9.6 Hz), 4.28-4.24 (1H, m), 3.17 (1H, d, J = 10.2, 9.6 Hz), 2.81-2.76 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.20-2.12 (1H, m), 2.06-1.85 (3H, m), 1.85 (3H, s), 1.83-1.78 (1H, m), 1.64 (3H, d, J = 0.6 Hz), 1.48-1.32 (8H, m), 1.24-1.12 (6H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.90-0.71 (24H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.3, 167.6, 154.2, 147.4, 136.9, 133.7, 133.0, 132.5, 129.7, 128.9, 126.4, 124.0, 122.3, 113.4, 78.9, 73.0, 46.4, 44.5, 40.9, 40.6, 36.3, 35.0, 33.2, 29.1, 27.2, 25.1, 23.6, 23.1, 16.8, 14.1, 13.8, 12.9, 9.53, 8.41; HR-MS (ESI): 計算値 C42H71NO4SnI+ [M+H+]: 900.3444, 実測値: 900.3442。
（ｏ．化合物２６の調製）
Figure 0006289463
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のエステル２５（１７ｍｇ， １８．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（４９μＬ， ＣＨ２Ｃｌ２中０．７７Ｍ， ３７．９μｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。室温で８時間撹拌し、上記反応系を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×３）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１−１：２）によって精製して、エステル２６（１４ｍｇ）を無色油状物として８２％収率で得た。化合物２６のデータ：
Figure 0006289463
= +42.4 (c = 1.00 in CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (1H, dd, J = 10.5, 15.3 Hz), 6.21 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.11 (1H, d, J = 19.5 Hz), 6.03 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.93 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.84 (1H, d, J = 19.5 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 5.38-5.30 (2H, m), 5.22 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.98 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.19-4.15 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.10 (1H, ddd, J = 3.0, 3.9, 10.2 Hz), 2.89-2.84 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J = 7.8, 15.9 Hz), 2.07-2.01 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.84-1.74 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.57-1.43 (8H, m), 1.37-1.23 (6H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.93-0.82 (21H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.0, 168.3, 154.2, 147.5, 136.1, 133.4, 133.0, 132.5, 129.0, 128.6, 126.4, 123.9, 122.1, 113.2, 77.9, 73.2, 45.3, 44.5, 40.6, 38.7, 37.5, 34.9, 33.9, 29.2, 27.3, 25.1, 23.6, 23.2, 17.1, 13.8, 12.9, 12.7, 9.55, 8.50; HR-MS (ESI): 計算値 C42H71NO4SnI+ [M+H+]: 900.3444, 実測値: 900.3471。
（実施例２．） 化合物３をＮＣＩ−６０細胞アッセイで試験したところ、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、前立腺癌、および乳癌に対して活性であることがわかった。
（実施例３．） 以下は、ヒトにおける治療的もしくは予防的使用のために式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的な薬学的投与形態を例示する。
Figure 0006289463
Figure 0006289463
上記の処方物は、薬学分野で周知の従来手順によって得られ得る。
全ての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されるかのように、本明細書に参考として援用される。本発明は、種々の具体的および好ましい実施形態及び技術を参照しながら記載されてきた。しかし、多くのバリエーションおよび改変が本発明の趣旨および範囲内に留まりつつ行われ得ることは、理解されるべきである。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：
Figure 0006289463
の化合物もしくはその塩であって、ここで：
環Ａは、５〜７員の単環式もしくは８〜１２員の二環式の、環系、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の、炭素環式もしくは複素環式環系であり、該環系は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルカノイル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルから独立して選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換され、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
Ｒ ５ は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で必要に応じて置換されるか；またはＲ ５ は、これが結合される該環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合には存在せず；
−−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ ６ は、Ｈであるか；または−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ ６ は、ヒドロキシ、ＨもしくはＮ（Ｒ ｂ ） ２ であるかのいずれかであり；
Ｒ ７ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ８ は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｃ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｄ Ｒ ｅ であり；
Ｒ ９ は、Ｈ、ハロ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
Ｒ １０ は、Ｈ、ハロ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に怖じて置換され；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ａ −、−ＮＲ ａ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ａ −、−ＮＲ ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、もしくは−ＮＲ ａ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ａ −であり；
各Ｒ ａ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
各Ｒ ｂ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ｃ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ｄ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；そして
Ｒ ｅ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである、
化合物もしくはその塩。
（項２）
式Ｉａ：
Figure 0006289463

の化合物もしくはその塩であって、ここで：
Ｒ １ およびＲ ２ は、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換されるか；またはＲ １ およびＲ ２ は、これらが結合される原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ ３ は、Ｈ、ハロ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；そしてＲ ４ は、Ｈ、ハロ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換されるか；またはＲ ３ およびＲ ４ は、これらが結合される原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環を形成し、ここで環は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、Ｆ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルカノイル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または複数の基で必要に応じて置換され；
Ｒ ５ は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で必要に応じて置換され；
−−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ ６ は、Ｈであるか；または−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ ６ は、Ｈ、ヒドロキシ、もしくはＮ（Ｒ ｂ ） ２ であるかのいずれかであり；
Ｒ ７ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ８ は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｃ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｄ Ｒ ｅ であり；
Ｒ ９ は、Ｈ、ハロ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
Ｒ １０ は、Ｈ、ハロ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ａ −、−ＮＲ ａ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ａ −、−ＮＲ ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、もしくは−ＮＲ ａ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ａ −であり；
各Ｒ ａ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
各Ｒ ｂ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ｃ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ｄ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；そして
Ｒ ｅ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである；
上記項１に記載の化合物。
（項３）
式Ｉｂ：
Figure 0006289463

の化合物もしくはその塩である、上記項２に記載の化合物。
（項４）
式（Ｉｃ）：
Figure 0006289463

の化合物もしくはその塩である、上記項２に記載の化合物。
（項５）
式Ｉｄ：
Figure 0006289463

の化合物もしくはその塩である、上記項２に記載の化合物。
（項６）
Ｒ １ およびＲ ２ は、各々Ｈである、上記項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項７）
Ｒ １ およびＲ ２ は、これらが結合される原子と一緒になって、二重結合を形成する、上記項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項８）
Ｒ ３ は、Ｈである、上記項２〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項９）
Ｒ ４ は、Ｈである、上記項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ ５ は、メチルである、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１１）
前記−−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ ６ は、Ｈである、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項１２）
前記−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ ６ は、ヒドロキシである、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ ７ は、Ｈである、上記項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ ８ は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ である、上記項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項１５）
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である、上記項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項１６）
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ａ −もしくは−ＮＲ ａ Ｃ（＝Ｏ）−である、上記項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項１７）
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である、上記項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項１８）
上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアを含む、薬学的組成物。
（項１９）
動物における癌を処置もしくは予防するための方法であって、該方法は、上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩を、該動物に投与する工程を包含する、方法。
（項２０）
医学的治療における使用のための、上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩。
（項２１）
癌の予防的もしくは治療的処置のための、上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩。
（項２２）
動物における癌を処置するための医薬を調製するための、上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
（項２３）
上記項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、該方法は、１００：
Figure 0006289463

の対応する化合物を、該式Ｉの化合物に変換する工程を包含する、方法。
（項２４）
式１０４の化合物を式１１９の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463

を包含する方法であって、ここで：
Ｐ １ 、Ｐ ２ 、およびＰ ３ は、各々適切な保護基であり；
環Ａは、５〜７員の単環式もしくは８〜１２員の二環式の、飽和、部分不飽和もしくは芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系であり、該環系は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、０（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルカノイル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルから独立して選択される１個または複数の基で必要に応じて置換され、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に怖じて置換され；
Ｒ ５ は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で必要に応じて置換されるか；またはＲ ５ は、これが結合される該環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合には存在せず；そして
各Ｒ ａ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである、
方法。
（項２５）
式１１９の化合物を式１２０の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463

を包含する方法であって、ここで：
Ｐ １ 、Ｐ ２ 、およびＰ ３ は、各々適切な保護基であり；
環Ａは、５〜７員の単環式もしくは８〜１２員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系であり、該環系は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルカノイル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルから独立して選択される１個または複数の基で必要に応じて置換され、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
Ｒ ５ は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で必要に応じて置換されるか；またはＲ ５ は、これが結合される該環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合には存在せず；そして
各Ｒ ａ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである、
方法。
（項２６）
式１２４の化合物を式１０３の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463

を包含する方法であって、ここで：
環Ａは、５〜７員の単環式もしくは８〜１２員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系であり、該環系は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルカノイル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルから独立して選択される１個または複数の基で必要に応じて置換され、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
Ｒ ５ は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で必要に応じて置換されるか；またはＲ ５ は、これが結合される該環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合には存在せず；そして
各Ｒ ａ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである、
方法。
（項２７）
式２０４の化合物を式２１９の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463

を包含する方法であって、ここで：
Ｐ １ およびＰ ２ は、各々適切な保護基であり；
環Ａは、５〜７員の単環式もしくは８〜１２員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系であり、該環系は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルカノイル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルから独立して選択される１個または複数の基で必要に応じて置換され、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
Ｒ ５ は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で必要に応じて置換されるか；またはＲ ５ は、これが結合される該環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合には存在せず；
−−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ ６ は、Ｈであるか；または−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ ６ は、ヒドロキシ、ＨもしくはＮ（Ｒ ｂ ） ２ であるかのいずれかであり；
Ｒ ７ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ８ は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｃ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｄ Ｒ ｅ であり；
各Ｒ ａ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；そして
各Ｒ ｂ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ｃ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ｄ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；そして
Ｒ ｅ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである、
方法。
（項２８）
式２１９の化合物を式２２０の化合物をに変換する工程：
Figure 0006289463
を包含する方法であって、ここで：
Ｐ １ およびＰ ２ は、各々適切な保護基であり；
環Ａは、５〜７員の単環式もしくは８〜１２員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系であり、該環系は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルカノイル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルから独立して選択される１個または複数の基で必要に応じて置換され、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
Ｒ ５ は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で必要に応じて置換されるか；またはＲ ５ は、これが結合される該環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合には存在せず；
−−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ ６ は、Ｈであるか；または−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ ６ は、ヒドロキシ、ＨもしくはＮ（Ｒ ｂ ） ２ であるかのいずれかであり；
Ｒ ７ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ８ は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｃ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｄ Ｒ ｅ であり；
Ｒ ９ は、Ｈ、ハロ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
各Ｒ ａ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
各Ｒ ｂ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ｃ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ｄ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；そして
Ｒ ｅ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである、
方法。
（項２９）
式２２４の化合物を式２０３の化合物に変換する工程：
Figure 0006289463

を包含する方法であって、ここで：
環Ａは、５〜７員の単環式もしくは８〜１２員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系であり、該環系は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルカノイル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルから独立して選択される１個または複数の基で必要に応じて置換され、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
Ｒ ５ は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒ ａ ） ２ 、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で必要に応じて置換されるか；またはＲ ５ は、これが結合される該環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合には存在せず；
−−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ ６ は、Ｈであるか；または−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ ６ は、ヒドロキシ、ＨもしくはＮ（Ｒ ｂ ） ２ であるかのいずれかであり；
Ｒ ７ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ８ は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｃ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｄ Ｒ ｅ であり；
Ｒ ９ は、Ｈ、ハロ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
Ｒ １０ は、Ｈ、ハロ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、ここで該（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒ ａ ） ２ で各々必要に応じて置換され；
各Ｒ ａ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
各Ｒ ｂ は、独立して、Ｈもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ｃ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ｄ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；そして
Ｒ ｅ は、Ｈ、（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル、もしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである、
方法。
（項３０）
Ｐ １ は、トリエチルシリルであり、Ｐ ２ は、トリエチルシリルであり、Ｐ ３ は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、上記項２４、２５、２７、もしくは２８のいずれか１項に記載の方法。
（項３１）
本明細書に記載されるとおりの式４〜２８のいずれか１つの新規化合物。
（項３２）
スキーム７もしくは８に図示されるとおりの新規化合物。

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0006289463
     の化合物もしくはその塩であって、ここで：
    環Ａは、６員の単環式の、飽和もしくは部分不飽和の、炭素環式環系であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２で必要に応じて置換されるか；またはＲ５は、これが結合される該環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合には存在せず；
    −−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ６は、Ｈであるか；または−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ６は、ヒドロキシ、ＨもしくはＮ（Ｒｂ）２であるかのいずれかであり；
    Ｒ７は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２ で必要に応じて置換され；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２ で必要に怖じて置換され；
    Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり；
    各Ｒａは、独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各Ｒｂは、独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒｃは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒｄは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
    Ｒｅは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
    化合物もしくはその塩。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 0006289463
    の化合物もしくはその塩であって、ここで：
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈであるか；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合される原子と一緒になって、二重結合を形成し；
    Ｒ３は、Ｈであり；
    Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２で必要に応じて置換され；
    −−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ６は、Ｈであるか；または−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、もしくはＮ（Ｒｂ）２であるかのいずれかであり；
    Ｒ７は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２ で必要に応じて置換され；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２で必要に応じて置換され；
    Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり；
    各Ｒａは、独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各Ｒｂは、独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒｃは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒｄは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
    Ｒｅは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉｂ：
    Figure 0006289463
    の化合物もしくはその塩である、請求項２に記載の化合物。
  4. 式（Ｉｃ）：
    Figure 0006289463
    の化合物もしくはその塩である、請求項２に記載の化合物。
  5. 式Ｉｄ：
    Figure 0006289463
    の化合物もしくはその塩である、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２は、各々Ｈである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２は、これらが結合される原子と一緒になって、二重結合を形成する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ５は、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 前記−−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ６は、Ｈである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ６は、ヒドロキシである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ７は、Ｈである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 以下：
    Figure 0006289463
    もしくは
    Figure 0006289463
    もしくはその塩である、請求項１に記載の化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアを含む、薬学的組成物。
  15. 医学的治療における使用のための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
  16. 癌の予防的もしくは治療的処置のための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
  17. 動物における癌を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
  18. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、該方法は、１００：
    Figure 0006289463
    の対応する化合物を、該式Ｉの化合物に変換する工程を包含する、方法。
  19. 式２２４の化合物を式２０３の化合物に変換する工程：
    Figure 0006289463
    を包含する方法であって、ここで：
    環Ａは、６員の単環式の、飽和もしくは部分不飽和の、炭素環式環系であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、メルカプト（−ＳＨ）、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のヒドロキシ、メルカプト、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２で必要に応じて置換されるか；またはＲ５は、これが結合される該環Ａ原子の結合価要件を満たすために必要とされない場合には存在せず；
    −−−−によって表される結合は、二重結合でありかつＲ６は、Ｈであるか；または−−−−によって表される結合は、単結合でありかつＲ６は、ヒドロキシ、ＨもしくはＮ（Ｒｂ）２であるかのいずれかであり；
    Ｒ７は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２で必要に応じて置換され；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはＮ（Ｒａ）２で必要に応じて置換され；
    各Ｒａは、独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各Ｒｂは、独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒｃは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒｄは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
    Ｒｅは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
    方法。
  20. 動物における癌を処置するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
JP2015524452A 2012-07-25 2013-07-25 治療化合物 Expired - Fee Related JP6289463B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261675665P 2012-07-25 2012-07-25
US61/675,665 2012-07-25
US201261720785P 2012-10-31 2012-10-31
US61/720,785 2012-10-31
PCT/US2013/052081 WO2014018765A1 (en) 2012-07-25 2013-07-25 Therapeutic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015524809A JP2015524809A (ja) 2015-08-27
JP6289463B2 true JP6289463B2 (ja) 2018-03-07

Family

ID=49997838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015524452A Expired - Fee Related JP6289463B2 (ja) 2012-07-25 2013-07-25 治療化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9346781B2 (ja)
EP (1) EP2877172A4 (ja)
JP (1) JP6289463B2 (ja)
KR (1) KR20150036742A (ja)
CN (1) CN104812386A (ja)
AU (1) AU2013295723A1 (ja)
BR (1) BR112015001515A2 (ja)
CA (1) CA2879908A1 (ja)
IL (1) IL236873A0 (ja)
IN (1) IN2015KN00386A (ja)
MX (1) MX2015001134A (ja)
WO (1) WO2014018765A1 (ja)

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015001515A2 (pt) 2017-07-04
US20150210664A1 (en) 2015-07-30
EP2877172A4 (en) 2016-06-15
CA2879908A1 (en) 2014-01-30
IL236873A0 (en) 2015-03-31
WO2014018765A1 (en) 2014-01-30
JP2015524809A (ja) 2015-08-27
US9346781B2 (en) 2016-05-24
EP2877172A1 (en) 2015-06-03
CN104812386A (zh) 2015-07-29
AU2013295723A1 (en) 2015-02-26
IN2015KN00386A (ja) 2015-07-10
KR20150036742A (ko) 2015-04-07
MX2015001134A (es) 2015-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4267702B2 (ja) 抗腫瘍アシルフルベンの全合成
Kishali et al. Stereoselective synthesis of deoxycarbaheptopyranose derivatives: 5a-carba-6-deoxy-α-dl-galacto-heptopyranose and 5a-carba-6-deoxy-α-dl-gulo-heptopyranose
WO2014062965A1 (en) 2-cycloalkyl resorcinol cannabinergic ligands
Wu et al. Synthetic studies on enantioselective total synthesis of cyathane diterpenoids: cyrneines A and B, glaucopine C, and (+)-allocyathin B2
Mehta et al. An approach toward the synthesis of PPAP natural product garsubellin A: construction of the tricyclic core
Honma et al. Development of catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation of α-diazo-β-keto sulfones and applications to natural product synthesis
JP6289463B2 (ja) 治療化合物
AU2014273108A1 (en) Methods of synthesis of ingenol and intermediates thereof
EP2933246B1 (en) Versatile and functionalised intermediates for the synthesis of vitamin d and novel vitamin d derivatives
JP2009508813A (ja) １α−フルオロー２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロールの合成
Reddy et al. Stereoselective total synthesis of multiplolide A and of a diastereoisomer
Alharthi Scalable Entry Into the Ent-kaurane Skeleton and Synthetic Efforts Toward Platensimycin
Nagaiah et al. Enantioselective Synthesis of the Natural Product (S)‐Rugulactone
Ohyoshi et al. Total synthesis of natural derivatives and artificial analogs of 13-oxyingenol and their biological evaluation
JP2014144922A (ja) Ａｃａｔ２阻害活性を示すピリピロペンａ構造簡略型誘導体
JP2004307420A (ja) 細胞死抑制作用を有する化合物、およびその製造方法
Pavlíčková Total syntheses of neuroprostanes
JP2018508560A (ja) 三環類似体、その製造方法及び使用
Katoh Enantioselective total synthesis of otteliones a and B, novel and powerful antitumor agents from the freshwater plant Ottelia alismoides
Le Allene and Alkyne: Development of Cycloaddition Reactions and Application to Natural Product Synthesis
Aav Synthesis of 9, 11-secosterols intermediates
WO2023220559A2 (en) Catalyst-controlled site-selective methylene c-h lactonization of dicarboxylic acids
JP4523761B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する新規化合物、およびその製造方法
JP2004315373A (ja) 抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を有する化合物、ならびにその製造方法
Roosen An Enantiospecific Formal Synthesis of (+)-7, 20-Diisocyanoadociane

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160722

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170413

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170510

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170801

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20170801

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180109

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180206

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6289463

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees