JP6253598B2 - オキサゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、オキサゾール化合物の新規な製造方法に関する。
特許文献１には、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）に対する特異的な阻害作用を有するオキサゾール化合物が報告されている。この特許文献１にはオキサゾール化合物の製造方法が開示されており、典型的な製造方法として、反応式−１〜反応式−１２が示されている。
このうち反応式−１０には、オキサゾール環を有する化合物（１４）は、ジハロケトン化合物（１２）（具体的には、１，３−ジクロロ−２−プロパノン）とアミド化合物（１３）とを反応させて製造されること、第１級アミン化合物（５ａ）は、フタルイミド基を有する化合物（１６）にヒドラジン（１７）を反応させて製造されることが記載されている。
しかし、原料のジハロケトン化合物（１２）は強い刺激性及び催涙性を有する化合物であるため、また、ヒドラジン（１７）はその水和物の濃縮及び脱水工程において爆発の危険性を有しているため、製造従事者の健康及び安全性の観点からこれらの使用を回避することが望ましい。
また、特許文献１に記載されたオキサゾール化合物の製造方法では、上記の反応式−１０の工程に加え複数の工程で、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要とされている。
しかし、工業的スケールで製造するためには、高コストかつ煩雑なカラムクロマトグラフィーによる精製を全工程で必要としない簡便かつ効率的な製造方法が望まれている。
本発明は、オキサゾール化合物の新規な製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の特許文献１の課題を解決するため鋭意研究を行った結果、後述する製造方法を採用することにより、上記の課題を解決し得ることを見出した。かかる知見に基づきさらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
本発明は以下に示すオキサゾール化合物の製造方法を提供する。
項１．一般式（１２）：
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基である。）
で表される化合物。
で表される化合物。
項２．一般式（１２）において、Ｒ１がメチル基又はジフルオロメチル基であり、Ｒ２がメチル基、イソプロピル基又はイソブチル基である、項１に記載の化合物。
項３．一般式（１２）で表される化合物の製造方法であって、
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ｒ１１は低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基又は式：−ＣＹ２ＣＯＯＲ１2（Ｙはハロゲン原子、Ｒ１2はアルカリ金属原子又は低級アルキル基を示す）で示される基であり、Ｘ２及びＸ３は同一又は異なってハロゲン原子である。）
（ａ）一般式（６）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（８）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（８）で表される化合物を脱ベンジル化させて、一般式（９）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｄ）一般式（１１）で表される化合物を還元させて、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
（ａ）一般式（６）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（８）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（８）で表される化合物を脱ベンジル化させて、一般式（９）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｄ）一般式（１１）で表される化合物を還元させて、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
項４．項３に記載の一般式（１２）で表される化合物の製造方法であって、一般式（６）で表される化合物が、
（式中、Ｘ１はハロゲン原子であり、Ｒ２は前記に同じ。）
（ａ’）一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（３’）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ’）一般式（３’）で表される化合物を加水分解して、一般式（５）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｃ’）一般式（５）で表される化合物をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させて、一般式（６）で表される化合物を製造する工程
を含む製法で製造される、製造方法。
（ａ’）一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（３’）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ’）一般式（３’）で表される化合物を加水分解して、一般式（５）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｃ’）一般式（５）で表される化合物をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させて、一般式（６）で表される化合物を製造する工程
を含む製法で製造される、製造方法。
項５．一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ｒ１１は低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基又は式：−ＣＹ２ＣＯＯＲ１2（Ｙはハロゲン原子、Ｒ１2はアルカリ金属原子又は低級アルキル基を示す）で示される基であり、Ａｒ１は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたフェニル基、又は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたピリジル基であり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ９は同一又は異なってハロゲン原子であり、Ｘ４は脱離基であり、Ｍはアルカリ金属原子である。）
（ａ）一般式（６）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（８）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（８）で表される化合物を脱ベンジル化させて、一般式（９）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（１１）で表される化合物を還元させて、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
（ｅ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｆ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｇ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｈ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
（ａ）一般式（６）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（８）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（８）で表される化合物を脱ベンジル化させて、一般式（９）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（１１）で表される化合物を還元させて、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
（ｅ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｆ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｇ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｈ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
項６．一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ａｒ１は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたフェニル基、又は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたピリジル基であり、Ｘ９はハロゲン原子であり、Ｘ４は脱離基であり、Ｍはアルカリ金属原子である。）
（ｅ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｆ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｇ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｈ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
（ｅ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｆ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｇ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｈ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
項７．一般式（１２）で表される化合物の製造方法であって、
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ７は低級アルカノイル基であり、Ｘ８はハロゲン原子である。）
（ａ）一般式（２８）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物とを反応させて、一般式（３３）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｂ）一般式（３３）で表される化合物を加水分解して、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
（ａ）一般式（２８）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物とを反応させて、一般式（３３）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｂ）一般式（３３）で表される化合物を加水分解して、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
項８．項7に記載の一般式（１２）で表される化合物の製造方法であって、一般式（２８）で表される化合物が、
（式中、Ｒ１１は低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基又は式：−ＣＹ２ＣＯＯＲ１2（Ｙはハロゲン原子、Ｒ１2はアルカリ金属原子又は低級アルキル基を示す）で示される基であり、Ｘ３はハロゲン原子であり、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）
（ａ’）一般式（３’）で表される化合物を脱ベンジル化して、一般式（２９）
で表される化合物を製造する工程、
（ｂ’）一般式（２９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（３０）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ’）一般式（３０）で表される化合物を加水分解して、一般式（３１）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｄ’）一般式（３１）で表される化合物をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させて、一般式（２８）で表される化合物を製造する工程
を含む製法で製造される、製造方法。
（ａ’）一般式（３’）で表される化合物を脱ベンジル化して、一般式（２９）
で表される化合物を製造する工程、
（ｂ’）一般式（２９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（３０）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ’）一般式（３０）で表される化合物を加水分解して、一般式（３１）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｄ’）一般式（３１）で表される化合物をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させて、一般式（２８）で表される化合物を製造する工程
を含む製法で製造される、製造方法。
項９．一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ７は低級アルカノイル基であり、Ａｒ１は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたフェニル基、又は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたピリジル基であり、Ｘ４は脱離基であり、Ｘ８及びＸ９は同一又は異なってハロゲン原子であり、Ｍはアルカリ金属原子である。）
（ａ）一般式（２８）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物とを反応させて、一般式（３３）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（３３）で表される化合物を加水分解して、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｅ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｆ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
（ａ）一般式（２８）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物とを反応させて、一般式（３３）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（３３）で表される化合物を加水分解して、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｅ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｆ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
項１０．一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ａｒ１は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたフェニル基、又は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたピリジル基であり、Ｘ２及びＸ９は同一又は異なってハロゲン原子であり、Ｘ４は脱離基であり、Ｍはアルカリ金属原子である。）
（ａ）一般式（２８）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（１１）で表される化合物を還元させて、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｅ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｆ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
（ａ）一般式（２８）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（１１）で表される化合物を還元させて、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｅ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｆ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
項１１．一般式（２）で表される化合物の製造方法であって、
（式中、Ｒ３は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ４は低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基又は低級アルケニル基であり、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ｒ６は低級アルキル基であり、Ａｒ２は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたフェニル基、又は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたピリジル基であり、Ｘ２及びＸ７は同一又は異なってハロゲン原子であり、Ｘ６は脱離基である。）
（ａ）一般式（２０）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（２２）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（２２）で表される化合物を還元させて、一般式（２３）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（２３）で表される化合物の水酸基を脱離基（Ｘ６）に変換させて、一般式（２４）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（２４）で表される化合物と一般式（２５）で表される化合物とを反応させた後、酸で処理して、一般式（２６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｅ）一般式（２６）で表される化合物と一般式（２７）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（２）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
（ａ）一般式（２０）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（２２）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（２２）で表される化合物を還元させて、一般式（２３）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（２３）で表される化合物の水酸基を脱離基（Ｘ６）に変換させて、一般式（２４）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（２４）で表される化合物と一般式（２５）で表される化合物とを反応させた後、酸で処理して、一般式（２６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｅ）一般式（２６）で表される化合物と一般式（２７）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（２）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
本発明は、オキサゾール化合物の新規な製造方法であり、全製造工程においてジハロケトン化合物及びヒドラジンを使用しないため、製造従事者の健康及び／又は安全性の観点から望ましい製造方法である。また、全製造工程において、高コストかつ煩雑なカラムクロマトグラフィーを用いずに目的物を単離及び精製することができるため、工業的スケールの効率的な製造方法として好適である。
以下、本発明を具体的に説明する。
１．一般式（１）で表される化合物の製法
一般式（１）で表される化合物は、反応式−１で示される反応工程を経て製造される。
１．一般式（１）で表される化合物の製法
一般式（１）で表される化合物は、反応式−１で示される反応工程を経て製造される。
反応式−１
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ｒ１１は低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基又は式：−ＣＹ２ＣＯＯＲ１2（Ｙはハロゲン原子、Ｒ１2はアルカリ金属原子又は低級アルキル基を示す）で示される基であり、Ａｒ１は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたフェニル基、又は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたピリジル基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ９は同一又は異なってハロゲン原子であり、Ｘ４は脱離基であり、Ｍはアルカリ金属原子である。）
（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ｒ１１は低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基又は式：−ＣＹ２ＣＯＯＲ１2（Ｙはハロゲン原子、Ｒ１2はアルカリ金属原子又は低級アルキル基を示す）で示される基であり、Ａｒ１は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたフェニル基、又は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたピリジル基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ９は同一又は異なってハロゲン原子であり、Ｘ４は脱離基であり、Ｍはアルカリ金属原子である。）
化合物（３）→（３’）：
化合物（３’）は、塩基の存在下に化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（３’）は、塩基の存在下に化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより製造することができる。
Ｒ２で示される低級アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６（特にＣ１−Ｃ４）の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル基が挙げられ、より好ましくはイソプロピル、イソブチル基が挙げられる。
Ｘ１で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
上記反応は、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属低級（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用することができる。好ましくは、炭酸アルカリ金属（特に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）である。
塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
上記反応は、必要に応じて、反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を反応系内に添加して行うことができる。
反応促進剤を使用する場合、その使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
化合物（３）と化合物（４）との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜８５℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
化合物（３’）→（５）：
化合物（５）は、化合物（３’）を加水分解することにより製造することができる。
化合物（５）は、化合物（３’）を加水分解することにより製造することができる。
化合物（３’）の加水分解反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、アセトニトリル等が挙げられる。好ましくは、水及びアルコール系溶媒（メタノール又はエタノール）の混合溶媒が挙げられる。好ましくは、アルコール系溶媒（特に、メタノール、エタノール）である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）が挙げられる。通常、アルカリ金属水酸化物はその水溶液として用いることができる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３’）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜８５℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
化合物（５）→（６）：
化合物（６）は、化合物（５）をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させることにより製造することができる。
化合物（６）は、化合物（５）をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させることにより製造することができる。
上記反応は、通常、溶媒中、縮合剤の存在下に、化合物（５）にアンモニアを反応させて行うことができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、アセトニトリルである。
縮合剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＷＳＣ）、ジフェニルリン酸アジド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート等）、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（ＣＤＭＴ）等が挙げられる。好ましくは、ＣＤＩである。
縮合剤の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
縮合剤と共に、必要に応じ添加剤（活性化剤）として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を用いることができる。
添加剤を使用する場合、その使用量は、縮合剤１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
該反応は、必要に応じて塩基を加えて行うこともでき、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の含窒素芳香族化合物類等が挙げられる。
塩基を使用する場合、その使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
アンモニアは通常アンモニア水として用いることができる。
アンモニアの使用量は、化合物（５）１モルに対し、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜１０モル程度である。
該反応は、典型的には、化合物（５）と縮合剤及び必要に応じ添加剤を反応させて活性エステルを調製し、これにアンモニアを反応させて行うことができる。
上記の活性エステルの調製及び続くアンモニアとの反応における反応温度は特に限定されず、いずれも、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、氷冷下〜室温程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
化合物（６）→（８）：
化合物（８）は、化合物（６）と化合物（７）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（８）は、化合物（６）と化合物（７）とを反応させることにより製造することができる。
Ｘ２で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。より好ましくは臭素原子である。
Ｒ５で示される低級アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６（特にＣ１−Ｃ３）の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル基が挙げられる。
上記反応は、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、アルコール系溶媒（特に、メタノール、エタノール）である。
化合物（６）と化合物（７）との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜８５℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
或いは、化合物（８）は、化合物（６）とピルビン酸エステル（２１）及びハロゲン化剤とを反応させることにより製造することもできる。ピルビン酸エステル（２１）及びハロゲン化剤との反応により一旦反応系中で化合物（７）が生成し、これが化合物（６）と反応して化合物（８）を与えると考えられる。ピルビン酸エステル（２１）及びハロゲン化剤との反応により生成した化合物（７）は、単離して又は単離することなく化合物（６）と反応させることができる。
該反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。溶媒としては、前述した化合物（６）と化合物（７）との反応で用いる溶媒が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン（Ｘ２ ２：Ｘ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す）、Ｎ−ハロコハク酸イミド（例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド等）等が挙げられる。好ましくは、臭素である。
化合物（６）とピルビン酸エステル（２１）との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。ピルビン酸エステル（２１）とハロゲン化剤の使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜溶媒の沸点程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
化合物（８）→（９）：
化合物（９）は、化合物（８）を脱ベンジル化することにより製造することができる。
化合物（９）は、化合物（８）を脱ベンジル化することにより製造することができる。
上記反応は、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール）である。
脱ベンジル化反応に使用される好適な触媒は、白金触媒（例えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄等）等である。好ましくは、パラジウム触媒（特に、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素）である。
脱ベンジル化反応に用いられる触媒の使用量は、特に制限はないが、化合物（８）１００重量部に対し、例えば５〜１０重量部が好ましい。
該反応は水素雰囲気下で行い、水素圧は通常０．１〜０．５ＭＰａ程度である。
反応温度は、通常０〜１２０℃である。反応時間は、通常３０分〜２４時間である。
化合物（９）＋（１０）→（１１）：
化合物（１１）は、塩基の存在下に化合物（９）と化合物（１０）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（１１）は、塩基の存在下に化合物（９）と化合物（１０）とを反応させることにより製造することができる。
Ｒ１１で示される低級アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６（特にＣ１−Ｃ４）の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル基である。
Ｒ１１で示されるハロゲン置換低級アルキル基としては、前記低級アルキル基の炭素原子に結合した水素原子がハロゲン原子により１個以上（好ましくは１〜７個、特に１〜３個）置換された低級アルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル基等が挙げられ、好ましくはジフルオロメチル基である。
Ｒ１１で示される式：−ＣＹ２ＣＯＯＲ１2（Ｙはハロゲン原子、Ｒ１2はアルカリ金属原子又は低級アルキル基を示す）において、Ｙで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子である。Ｒ１2で示されるアルカリ金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、好ましくはナトリウムである。Ｒ１2で示される低級アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６（特にＣ１−Ｃ４）の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル基である。
上記式で示される基として、例えば、−ＣＦ２ＣＯＯＮａ、−ＣＣｌ２ＣＯＯＮａ、−ＣＦ２ＣＯＯＣＨ３、−ＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３等が挙げられる。
Ｒ１で示される低級アルキル基及びハロゲン置換低級アルキル基としては、上記Ｒ１１で示される低級アルキル基及びハロゲン置換低級アルキル基が挙げられる。
Ｘ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
上記反応は、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属低級（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましくは、炭酸アルカリ金属（特に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）である。
塩基の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜６モルである。
上記反応は、必要に応じて、反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を反応系内に添加して行うことができる。
反応促進剤を使用する場合、その使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
化合物（９）と化合物（１０）との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜８５℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
化合物（１１）→（１２）：
化合物（１２）は、化合物（１１）を還元することにより製造することができる。
化合物（１２）は、化合物（１１）を還元することにより製造することができる。
該反応は、通常、溶媒中、化合物（１１）に還元剤を反応させて行う。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、エーテル系溶媒（特に、ジメトキシエタン）である。
還元剤としては、ヒドリド還元剤が挙げられ、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ４）２）、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、トリｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム、ボラン、ボラン・ＴＨＦ錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。好ましくは、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、ボラン・ＴＨＦ錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウムであり、より好ましくは水素化ホウ素亜鉛である。
還元剤の使用量は、化合物（１１）１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
上記還元剤のうち水素化ホウ素亜鉛は、通常、水素化ホウ素ナトリウム及びハロゲン化亜鉛（ＺｎＸ５ ２；Ｘ５は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示す）から調製することができる。ハロゲン化亜鉛と水素化ホウ素ナトリウムとの使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を１〜５モル、好ましくは１．５〜２．５モル、特に２モル程度とすればよい。また、ハロゲン化亜鉛の使用量は、化合物（１１）１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜１００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
化合物（１２）→（１３）：
化合物（１３）は、化合物（１２）の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換することにより製造することができる。
化合物（１３）は、化合物（１２）の水酸基を脱離基（Ｘ４）に変換することにより製造することができる。
Ｘ４で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、有機スルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等）等が挙げられる。好ましくはハロゲン原子、より好ましくは臭素原子である。
Ｘ４で示される脱離基が有機スルホニルオキシ基である化合物（１３’）の場合、当該化合物（１３’）は、溶媒中、化合物（１２）に塩基の存在下に、当該有機スルホニル基を含む有機スルホニルハライド又は有機スルホン酸無水物を反応させて製造することができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはエステル系溶媒（特に、酢酸エチル等）である。
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましくは、トリエチルアミンである。
有機スルホニルハライドとしては、例えば、ｐ−トルエンスルホニルハライド、メタンスルホニルハライド、トリフルオロメタンスルホニルハライド、ノナフルオロブタンスルホニルハライド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルハライド等が挙げられる。上記のハライドとしては、クロライド、ブロマイド等が挙げられ、好ましくはクロライドである。
有機スルホン酸無水物としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロスルホン酸無水物、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物、ｏ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜６モルである。
有機スルホニルハライド又は有機スルホン酸無水物の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜６０℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
上記の反応により、Ｘ４で示される脱離基が有機スルホニルオキシ基である化合物（１３’）が製造される。
Ｘ４で示される脱離基がハロゲン原子である化合物（１３’’）は、溶媒中、化合物（１３’）にハロゲン化剤を反応させて製造することができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物（例えば、リチウムクロライド、リチウムブロマイド、リチウムアイオダイド等）、第四級アンモニウムハライド（例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド等）等が挙げられる。好ましくはアルカリ金属ハロゲン化物（特に、リチウムブロマイド）が挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（１３’）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜６０℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
上記の化合物（１２）から化合物（１３’）を製造する工程、得られた化合物（１３’）から化合物（１３’’）を製造する工程は、それぞれ独立して実施することができ、或いは両工程をワンポットで実施することもできる。
得られた化合物（１３）（化合物（１３’）及び（１３’’）を含む）は、いずれも次の反応工程に供される。
化合物（１３）＋（１４）→（１５）：
化合物（１５）は、化合物（１３）と化合物（１４）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（１５）は、化合物（１３）と化合物（１４）とを反応させることにより製造することができる。
Ｍで示されるアルカリ金属原子としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、好ましくはカリウムである。
上記反応は、通常溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
化合物（１３）と化合物（１４）との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜１００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
化合物（１５）→（１６）：
化合物（１６）は、化合物（１５）をメチルアミンと反応させることにより製造することができる。
化合物（１６）は、化合物（１５）をメチルアミンと反応させることにより製造することができる。
上記反応は、通常溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、水及びアルコール系溶媒（特にメタノール又はエタノール）の混合溶媒である。
メチルアミンは通常メチルアミン水溶液として用いることができる。
メチルアミンの使用量は、化合物（１５）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜１００℃程度の温度条件下に１０分〜３０時間反応させるのがよい。
得られる化合物（１６）は第１級アミン化合物である。化合物（１６）は、取扱性の観点から、必要に応じ酸との塩に変換することができる。塩の形成は公知の方法を用いて行うことができる。酸としては広く有機酸又は無機酸を選択することができる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、乳酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられ、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。
化合物（１６）＋（１７）→（１）：
化合物（１）は、化合物（１６）を、化合物（１７）又は化合物（１７’）と縮合反応させることにより製造することができる。
化合物（１）は、化合物（１６）を、化合物（１７）又は化合物（１７’）と縮合反応させることにより製造することができる。
Ａｒ１で示される置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたフェニル基において、低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル基である。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル基である。
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ基である。
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等のハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、好ましくはジフルオロメトキシ基である。
フェニル基には、これらの置換基からなる群より選ばれる１〜３個（特に１個）が置換されている。
Ａｒ１で示される当該置換されたフェニル基の具体例として、低級アルキルフェニル基（例えば、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル基等）、ハロゲン置換低級アルキルフェニル基（例えば、２−フルオロメチルフェニル、２−ジフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル基等）、低級アルコキシフェニル基（例えば、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル基等）、ハロゲン置換低級アルコキシフェニル基（例えば、２−フルオロメトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル基等）等が挙げられる。このうち好ましくは２−メチルフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、２−エトキシフェニル基である。
Ａｒ１で示される置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたピリジル基において、低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル基である。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル基である。
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ基である。
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等のハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、好ましくはジフルオロメトキシ基である。
ピリジル基には、これらの置換基からなる群より選ばれる１〜３個（特に１個）が置換されている。
Ａｒ１で示される当該置換されたピリジル基の具体例として、低級アルキルピリジル基（例えば、３−メチルピリジン−２−イル、３−エチルピリジン−２−イル基等）、ハロゲン置換低級アルキルピリジル基（例えば、３−フルオロメチルピリジン−２−イル、３−ジフルオロメチルピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル基等）、低級アルコキシピリジル基（例えば、３−メトキシピリジン−２−イル、３−エトキシピリジン−２−イル基等）、ハロゲン置換低級アルコキシピリジル基（例えば、３−フルオロメトキシピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシピリジン−２−イル基等）等が挙げられる。このうち好ましくは３−メチルピリジン−２−イル基である。
化合物（１６）と化合物（１７）との反応は、通常、溶媒中、縮合剤の存在下に反応させる。なお、化合物（１６）が酸と塩を形成している場合には、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等）により塩から酸を除去して遊離の第１級アミンである化合物（１６）に変換してから反応させることができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、ケトン系溶媒（特に、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（特に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等）である。
縮合剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＷＳＣ）、ジフェニルリン酸アジド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート等）、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（ＣＤＭＴ）等が挙げられる。好ましくは、ＣＤＩ、ＥＤＣである。
縮合剤の使用量は、化合物（１７）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
縮合剤と共に、必要に応じ添加剤（活性化剤）として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を用いることができる。
添加剤の使用量は、縮合剤１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
該反応は、必要に応じて塩基を加えて行うこともでき、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の含窒素芳香族化合物類等が挙げられる。
塩基を用いる場合、その使用量は、縮合剤１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
化合物（１６）と化合物（１７）との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル程度とすればよい。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜１００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
化合物（１６）と化合物（１７’）との反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下に反応させる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル等）、ケトン系溶媒（特に、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（特に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等）である。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１７’）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
化合物（１６）と化合物（１７’）との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１．２〜２モル程度とすればよい。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜１００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
なお、化合物（１７’）は、化合物（１７）から公知の方法により調製することができる。例えば、溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、クロロベンゼン等）中、化合物（１７）にハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化スルフリル、オキサリルクロリド、三塩化リン、四塩化ケイ素、ホスゲン、トリホスゲン、臭化チオニル、三臭化リン、二臭化トリフェニルホスフィン等）を反応させて化合物（１７’）を製造できる。必要に応じ反応を促進するために添加剤（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等）を加えることもできる。
上記反応式−１において、化合物（１１）、（１２）、（１３）、（１５）及び（１６）は、まとめて、下記一般式（Ａ）：
（式中、ＲＡは、式：−ＣＯＯＲ５で示される基、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｘ４、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルメチル基又は−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＸ４は前記に同じ。）
で表すことができる。
で表すことができる。
上記反応式−１に示された中間体化合物（１２）は、別途、下記反応式−２に示すようにして製造することもできる。
（式中、Ｒ７はアルカノイル基であり、Ｘ８はハロゲン原子であり、他の記号は前記に同じ。）
化合物（３’）→（２９）：
化合物（２９）は、化合物（３’）を脱ベンジル化することにより製造することができる。この反応は、反応式−１の化合物（８）→（９）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（３’）→（２９）：
化合物（２９）は、化合物（３’）を脱ベンジル化することにより製造することができる。この反応は、反応式−１の化合物（８）→（９）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２９）→（３０）：
化合物（３０）は、化合物（２９）と化合物（１０）とを、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。この反応は、反応式−１の化合物（９）＋（１０）→（１１）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（３０）は、化合物（２９）と化合物（１０）とを、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。この反応は、反応式−１の化合物（９）＋（１０）→（１１）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（３０）→（３１）：
化合物（３１）は、化合物（３０）を加水分解することにより製造することができる。この反応は、反応式−１の化合物（３’）→（５）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。上記の化合物（２９）から化合物（３０）を経て化合物（３１）を製造する工程は、ワンポットで実施することもできる。
化合物（３１）は、化合物（３０）を加水分解することにより製造することができる。この反応は、反応式−１の化合物（３’）→（５）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。上記の化合物（２９）から化合物（３０）を経て化合物（３１）を製造する工程は、ワンポットで実施することもできる。
化合物（３１）→（２８）：
化合物（２８）は、化合物（３１）をアンモニアと縮合反応（アミド化）させることにより製造することができる。この反応は、反応式−１の化合物（５）→（６）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２８）は、化合物（３１）をアンモニアと縮合反応（アミド化）させることにより製造することができる。この反応は、反応式−１の化合物（５）→（６）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２８）→（１１）：
化合物（２８）から化合物（１１）を製造する反応は、反応式−１の化合物（６）→（８）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２８）から化合物（１１）を製造する反応は、反応式−１の化合物（６）→（８）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（１１）→（１２）：
本反応は反応式−１の化合物（１１）→（１２）の反応条件に従い行うことができる。
本反応は反応式−１の化合物（１１）→（１２）の反応条件に従い行うことができる。
化合物（２８）＋（３２）→（３３）：
化合物（３３）は、化合物（２８）と化合物（３２）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（３３）は、化合物（２８）と化合物（３２）とを反応させることにより製造することができる。
Ｒ７で示されるアルカノイル基としては、Ｃ１−Ｃ６（特にＣ１−Ｃ４）の直鎖状又は分岐状のアルカノイル基が挙げられる。具体的には、例えば、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｓｅｃ−ブチリル、ｔｅｒｔ−ブチリル、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくはホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル基が挙げられ、より好ましくはアセチル基が挙げられる。
Ｘ８で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
上記反応は、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）である。
化合物（２８）と化合物（３２）との使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度とすればよい。
必要に応じ、脱水剤を用いることができる。例えば、合成ゼオライト、具体的にはモレキュラーシーブス（ＭＳ）３Ａ、ＭＳ４Ａ、又はこれらに類する細孔を持つゼオライト等が挙げられる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温付近〜２００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。この方法を用いると、オキサゾール環を高収率で形成することができる。
化合物（３３）→（１２）：
化合物（１２）は、化合物（３３）を加水分解することにより製造することができる。この反応は、反応式−１の化合物（３’）→（５）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。上記の化合物（２８）から化合物（３３）を経て化合物（１２）を製造する工程は、ワンポットで実施することもできる。
化合物（１２）は、化合物（３３）を加水分解することにより製造することができる。この反応は、反応式−１の化合物（３’）→（５）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。上記の化合物（２８）から化合物（３３）を経て化合物（１２）を製造する工程は、ワンポットで実施することもできる。
なお、上記方法で得られた化合物（１２）を用いて、反応式−１に従い、化合物（１）へと導くことができる。
なお、上記の反応式−１及び反応式−２における各化合物において、Ｒ１がメチル又はジフルオロメチル基が好ましく、Ｒ２がメチル、イソプロピル又はイソブチル基が好ましい。
このうち、合成中間体である一般式（１２）で表される化合物のうち、Ｒ１がメチル又はジフルオロメチル基、Ｒ２がメチル、イソプロピル又はイソブチル基である化合物、即ち、一般式（１２Ａ）：
（式中、Ｒ１Ａがメチル又はジフルオロメチル基であり、Ｒ２Ａがメチル、イソプロピル又はイソブチル基である。）
で表される化合物が好ましい。
で表される化合物が好ましい。
特に、Ｒ１Ａがメチル基の場合には、Ｒ２Ａがイソプロピル又はイソブチル基が好ましく、Ｒ１Ａがジフルオロメチル基の場合には、Ｒ２Ａがメチル、イソプロピル又はイソブチル基が好ましい。
上記の反応式−１及び反応式−２の各工程では、反応終了後に反応混合物から公知の単離操作（例えば、濾過、濃縮、抽出等）を適用して目的とする化合物を得ることができる。本発明の方法によれば、特許文献１で必須とされる１，３−ジハロアセトンやヒドラジンを用いることなく、しかも全工程でカラムクロマトグラフィーを用いずに簡便かつ効率的に目的物を製造することができる。
さらに反応式−２は、一連の反応工程の中盤でオキサゾール環を効率よく形成することができるため、一般式（１）で表される化合物の大量合成法として適している。
２．一般式（２）で表される化合物の製法
一般式（２）で表される化合物は、反応式−３で示される反応工程を経て製造される。
２．一般式（２）で表される化合物の製法
一般式（２）で表される化合物は、反応式−３で示される反応工程を経て製造される。
（式中、Ｒ３は低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｒ４は低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基又は低級アルケニル基であり、Ｒ６は低級アルキル基であり、Ａｒ２は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたフェニル基、又は置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたピリジル基であり、Ｘ６は脱離基であり、Ｘ７はハロゲン原子である。Ｒ５及びＸ２は前記に同じ。）
化合物（１８）の合成：
エステル化合物（１８）は、カルボン酸化合物（１８’）を、公知の方法によりエステル化（メチルエステル化）することにより製造することができる。
エステル化合物（１８）は、カルボン酸化合物（１８’）を、公知の方法によりエステル化（メチルエステル化）することにより製造することができる。
Ｒ３で示される低級アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６（特にＣ１−Ｃ４）の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル基が挙げられ、より好ましくはメチル、エチル基が挙げられ、特にメチル基である。
Ｒ３で示されるハロゲン置換低級アルキル基としては、前記低級アルキル基の炭素原子に結合した水素原子がハロゲン原子により１個以上（好ましくは１〜７個、特に１〜３個）置換された低級アルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル基等が挙げられ、好ましくはジフルオロメチル基である。
上記の反応は、例えば、カルボン酸化合物（１８’）を酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸等）の存在下にメタノールを反応させて、エステル化合物（１８）を得ることができる。或いは、カルボン酸化合物（１８’）をハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル等）と反応させてカルボン酸ハライドとした後、これにメタノールを反応させて、エステル化合物（１８）を得ることもできる。これらの反応は、いずれも公知の方法に基づいて当業者が容易に実施することができる。
化合物（１８）→（１９）：
化合物（１９）は、化合物（１８）の水酸基をベンジルオキシ基に変換（ベンジル化反応）した後、エステル（メチルエステル）を加水分解することにより製造することができる。
化合物（１９）は、化合物（１８）の水酸基をベンジルオキシ基に変換（ベンジル化反応）した後、エステル（メチルエステル）を加水分解することにより製造することができる。
上記のベンジル化反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下に、化合物（１８）とベンジルハライドを反応させて行うことができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属低級（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用することができる。
塩基の使用量は、化合物（１８）１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
さらに、反応を促進させるために、必要に応じ相間移動触媒を添加することができる。相間移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）等の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
相間移動触媒を使用する場合、その使用量は、化合物（１８）１モルに対して、通常０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０５〜０．３モルである。
ベンジルハライドとしては、例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨーダイド等が挙げられる。
化合物（１８）とベンジルハライドとの使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜１００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
続く加水分解反応は、反応式−１の化合物（３’）→（５）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（１９）→（２０）：
化合物（２０）は、化合物（１９）をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させることにより製造することができる。上記反応は、反応式−１の化合物（５）→（６）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２０）は、化合物（１９）をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させることにより製造することができる。上記反応は、反応式−１の化合物（５）→（６）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２０）→（２２）：
化合物（２２）は、化合物（２０）と化合物（７）とを反応させることにより製造することができる。具体的には、化合物（２０）と化合物（７）を反応させることにより、或いは化合物（２０）にピルビン酸エステル（２１）及びハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。上記反応は、反応式−１の化合物（６）→（８）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２２）は、化合物（２０）と化合物（７）とを反応させることにより製造することができる。具体的には、化合物（２０）と化合物（７）を反応させることにより、或いは化合物（２０）にピルビン酸エステル（２１）及びハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。上記反応は、反応式−１の化合物（６）→（８）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２２）→（２３）：
化合物（２３）は、化合物（２２）を還元することにより製造することができる。上記反応は、反応式−１の化合物（１１）→（１２）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２３）は、化合物（２２）を還元することにより製造することができる。上記反応は、反応式−１の化合物（１１）→（１２）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２３）→（２４）：
化合物（２４）は、化合物（２３）の水酸基を脱離基（Ｘ６）に変換することにより製造することができる。
化合物（２４）は、化合物（２３）の水酸基を脱離基（Ｘ６）に変換することにより製造することができる。
Ｘ６で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、有機スルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフロロブタンスルホニルオキシ、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等）等が挙げられる。好ましくはハロゲン原子、より好ましくは臭素原子である。
上記反応は、反応式−１の化合物（１２）→（１３）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。具体的には、脱離基（Ｘ６）が有機スルホニルオキシ基である化合物（２４’）の場合は、化合物（１３’）を製造する反応に従い又は準じて行うことができ、脱離基（Ｘ６）がハロゲン原子である化合物（２４’’）の場合は、化合物（１３’’）を製造する反応に従い又は準じて行うことができる。
化合物（２４）＋（２５）→（２６）：
化合物（２６）は、化合物（２４）と化合物（２５）を反応させた後、酸で処理することにより製造することができる。
化合物（２６）は、化合物（２４）と化合物（２５）を反応させた後、酸で処理することにより製造することができる。
Ｒ６で示される低級アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６（特にＣ１−Ｃ３）の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル基が挙げられる。
Ａｒ２で示される置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたフェニル基において、低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル基である。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル基等のハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくはジフルオロメチル基である。
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ基である。
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等のハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
フェニル基には、これらの置換基からなる群より選ばれる１〜３個（特に１個）が置換されている。
Ａｒ２で示される当該置換されたフェニル基の具体例として、低級アルキルフェニル基（例えば、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル基等）、ハロゲン置換低級アルキルフェニル基（例えば、２−フルオロメチルフェニル、２−ジフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル基等）、低級アルコキシフェニル基（例えば、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル基等）、ハロゲン置換低級アルコキシフェニル基（例えば、２−フルオロメトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル基等）等が挙げられる。このうち好ましくは２−メチルフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、２−エトキシフェニル基である。
Ａｒ２で示される置換基として低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されたピリジル基において、低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル基である。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等のハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
ピリジル基には、これらの置換基からなる群より選ばれる１〜３個（特に１個）が置換されている。
Ａｒ２で示される当該置換されたピリジル基の具体例として、低級アルキルピリジル基（例えば、３−メチルピリジン−２−イル、３−エチルピリジン−２−イル基等）、ハロゲン置換低級アルキルピリジル基（例えば、３−フルオロメチルピリジン−２−イル、３−ジフルオロメチルピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル基等）、低級アルコキシピリジル基（例えば、３−メトキシピリジン−２−イル、３−エトキシピリジン−２−イル基等）、ハロゲン置換低級アルコキシピリジル基（例えば、３−フルオロメトキシピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシピリジン−２−イル基等）等が挙げられる。このうち好ましくは３−メチルピリジン−２−イル基である。
溶媒中、塩基の存在下、化合物（２４）と化合物（２５）を反応させた後、酸で処理することにより化合物（２６）を製造することができる。
化合物（２４）と化合物（２５）との反応において、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属低級（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましくは炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）である。
塩基の使用量は、化合物（２５）１モルに対して、通常０．５〜２０モル、好ましくは０．５〜５モルである。
化合物（２４）と化合物（２５）の使用割合は、通常前者１モルに対し、後者を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル程度である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜１００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。
上記反応により、化合物（２４）と化合物（２５）との付加生成物である一般式（２６’）：
（式中、Ｒ３、Ｒ６及びＡｒ２は前記に同じ。）
で表される化合物を得る。ついで化合物（２６’）は酸との反応に供される。
で表される化合物を得る。ついで化合物（２６’）は酸との反応に供される。
化合物（２６’）と酸との反応は、溶媒中、化合物（２６’）に酸を反応させて実施することができ、加水分解から脱炭酸及び脱ベンジル化を経て化合物（２６）を製造することができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン等）、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール）である。
酸としては、公知の無機酸及び有機酸を使用できる。無機酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。また、これらの酸が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの酸は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましくは無機酸であり、より好ましくはハロゲン化水素酸（特に、臭化水素酸）である。
酸の使用量は、化合物（２６’）１モルに対して、通常０．５〜１００モル、好ましくは１〜５０モルである。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、０〜１００℃程度の温度条件下に１〜３０時間反応させるのがよい。かくして化合物（２６）が製造できる。
なお、化合物（２５）は市販されているか、又は文献（Hong-yu Liら, Tetrahedron,2007, 63, 11763-11770）等に記載された合成法に従い又は準じて合成することができる。
化合物（２６）＋（２７）→（２）：
化合物（２）は、塩基の存在下に化合物（２６）と化合物（２７）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（２）は、塩基の存在下に化合物（２６）と化合物（２７）とを反応させることにより製造することができる。
Ｒ４で示される低級アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６（特にＣ１−Ｃ４）の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル基である。
Ｒ４で示されるシクロアルキル低級アルキル基としては、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピルメチル、２−（シクロプロピル）エチル、３−（シクロプロピル）プロピル、シクロブチルメチル、２−（シクロブチル）エチル、３−（シクロブチル）プロピル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル基である。
Ｒ４で示される低級アルケニル基としては、Ｃ２−Ｃ６（特にＣ２−Ｃ４）の直鎖状又は分岐状のアルケニル基が挙げられる。具体的には、ビニル、アリル、クロチル基等が挙げられ、好ましくはアリル基である。
Ｘ７で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
上記反応は、反応式−１の化合物（３）→（３’）又は化合物（９）→（１１）の反応条件に従い又は準じて行うことができる。
上記の反応式−３の各工程では、反応終了後に反応混合物から公知の単離操作（例えば、濾過、濃縮、抽出等）を適用して目的とする化合物を得ることができる。本発明の方法によれば、特許文献１で必須とされる１，３−ジハロアセトンを用いることなく、しかも全工程でカラムクロマトグラフィーを用いずに簡便且つ効率的に目的物を製造することができる。
次に、参考例及び実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
下記の反応式に従い、化合物（１ａ）を製造した。
下記の反応式に従い、化合物（１ａ）を製造した。
（1-1）化合物（５ａ）の合成
化合物（３） 50g（184mmol）とDMF 500ml、炭酸カリウム 76.1g（3eq.）を反応容器に仕込み、臭化イソプロピル（４ａ）51.7ml（3eq.）を加えて約80℃にて４時間加熱した。室温まで冷却後、水 500mlを加え、無機塩を溶解した後、AcOEt 500mlを加え、抽出分液した。有機層を水500mlで2回洗浄した後、濃縮乾固し、４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロポキシ安息香酸エチルの油状物を得た。得られた油状物にEtOH 500mlを加え溶解し、25%NaOH水溶液 50mlを加え、50℃以上で約1時間 加熱攪拌した。反応後、水250mlと濃塩酸 50mlを加え、反応混合物を冷却し、析出晶を濾取、80℃にて乾燥して化合物（５ａ）結晶 48.65gを得た。
化合物（３） 50g（184mmol）とDMF 500ml、炭酸カリウム 76.1g（3eq.）を反応容器に仕込み、臭化イソプロピル（４ａ）51.7ml（3eq.）を加えて約80℃にて４時間加熱した。室温まで冷却後、水 500mlを加え、無機塩を溶解した後、AcOEt 500mlを加え、抽出分液した。有機層を水500mlで2回洗浄した後、濃縮乾固し、４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロポキシ安息香酸エチルの油状物を得た。得られた油状物にEtOH 500mlを加え溶解し、25%NaOH水溶液 50mlを加え、50℃以上で約1時間 加熱攪拌した。反応後、水250mlと濃塩酸 50mlを加え、反応混合物を冷却し、析出晶を濾取、80℃にて乾燥して化合物（５ａ）結晶 48.65gを得た。
化合物（５ａ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.39(d, J = 6.0 Hz, 6H), 4.61(sept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 6.94(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.29-7.45(m, 5H), 7.65(d, J = 2.1Hz, 2H), 7.69(dd, J = 8.4Hz, 2.1 Hz, 2H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.39(d, J = 6.0 Hz, 6H), 4.61(sept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 6.94(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.29-7.45(m, 5H), 7.65(d, J = 2.1Hz, 2H), 7.69(dd, J = 8.4Hz, 2.1 Hz, 2H)。
（1-2）化合物（６ａ）の合成
化合物（５ａ） 48g（168mmol）をアセトニトリル 480mlに加え、次にＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）32.6g（1.2eq.）を加えて55℃にて1時間撹拌し、活性エステル溶液とした。この溶液を水432mlと25%アンモニア水 48mlの混合溶液に加えて攪拌し、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥し、化合物（６ａ） 45.83gを得た。
化合物（５ａ） 48g（168mmol）をアセトニトリル 480mlに加え、次にＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）32.6g（1.2eq.）を加えて55℃にて1時間撹拌し、活性エステル溶液とした。この溶液を水432mlと25%アンモニア水 48mlの混合溶液に加えて攪拌し、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥し、化合物（６ａ） 45.83gを得た。
化合物（６ａ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38(d, J = 6.3Hz, 6H), 4.62(sept, J = 6.3Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 6.91(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.27-7.49(m, 7H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38(d, J = 6.3Hz, 6H), 4.62(sept, J = 6.3Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 6.91(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.27-7.49(m, 7H)。
（1-3）化合物（８ａ）の合成
化合物（６ａ） 20g（70.1mmol）をEtOH 300mlに加え、ブロモピルビン酸エチル（７ａ）26.5ml（3eq.）を加えて5時間加熱還流した。反応後、水 150mlを加え冷却し、析出晶を濾取、60℃にて乾燥して化合物（８ａ） 15.96gを得た。
化合物（６ａ） 20g（70.1mmol）をEtOH 300mlに加え、ブロモピルビン酸エチル（７ａ）26.5ml（3eq.）を加えて5時間加熱還流した。反応後、水 150mlを加え冷却し、析出晶を濾取、60℃にて乾燥して化合物（８ａ） 15.96gを得た。
化合物（８ａ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.39(d, J = 6.3Hz, 6H), 1.41(t, J = 6.9Hz, 3H),4.43 (sept, J = 6.3Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 6.97(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.28 -7.46 (m, 5H),7.64 (dd, J = 8.4Hz, 1.8Hz, 1H),7.69 (d, J = 1.8Hz, 1H),8.22 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.39(d, J = 6.3Hz, 6H), 1.41(t, J = 6.9Hz, 3H),4.43 (sept, J = 6.3Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 6.97(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.28 -7.46 (m, 5H),7.64 (dd, J = 8.4Hz, 1.8Hz, 1H),7.69 (d, J = 1.8Hz, 1H),8.22 (s, 1H)。
（1-4）化合物（９ａ）の合成
化合物（８ａ） 32g（83.9mmol）とEtOH 640mLを加圧容器に加え、次に5%Pd-C（wet）6.9gを加え、約10℃に冷却し、H2ガス（理論量 1eq.）を吸収させた。吸収終了後、室温付近まで加熱し、触媒を濾去した後、濾液を約90mlまで濃縮した。濃縮した反応液に水96mlを加え、析出晶を濾取、60℃にて乾燥して化合物（９ａ） 22.9gを得た。
化合物（８ａ） 32g（83.9mmol）とEtOH 640mLを加圧容器に加え、次に5%Pd-C（wet）6.9gを加え、約10℃に冷却し、H2ガス（理論量 1eq.）を吸収させた。吸収終了後、室温付近まで加熱し、触媒を濾去した後、濾液を約90mlまで濃縮した。濃縮した反応液に水96mlを加え、析出晶を濾取、60℃にて乾燥して化合物（９ａ） 22.9gを得た。
化合物（９ａ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40(d, J = 6.0Hz, 6H), 1.41(t, J = 7.2Hz, 3H),4.43 (q,J = 7.2Hz, 2H),4.43 (sept, J = 6.0Hz, 1H), 6.04(s, 1H), 6.99(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.61(dd, J = 8.4Hz, 1.8Hz, 1H),7.65 (d, J = 1.8Hz, 1H),8.21 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40(d, J = 6.0Hz, 6H), 1.41(t, J = 7.2Hz, 3H),4.43 (q,J = 7.2Hz, 2H),4.43 (sept, J = 6.0Hz, 1H), 6.04(s, 1H), 6.99(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.61(dd, J = 8.4Hz, 1.8Hz, 1H),7.65 (d, J = 1.8Hz, 1H),8.21 (s, 1H)。
（1-5）化合物（１１ａ）の合成
化合物（９ａ） 40g（137mmol）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１０ａ）25.1g（1.2eq.）をDMF 400mlに溶解後、炭酸カリウム 22.8g（1.2eq.）を加え、約80℃にて1時間加熱攪拌した。室温付近まで冷却後、水 600mlとAcOEt 600mlを加え、抽出分液した。有機層を5%NaCl水溶液 400mlで洗浄した後、濃縮乾固し、化合物（１１ａ）の油状物を得た。得られた油状物をEtOH 200mlに溶かし、濃塩酸 20mlを加え、30分加熱還流した。反応後、EtOHを留去し、残渣オイルにCPME（シクロペンチルメチルエーテル）400mlを加え溶解し、1N-NaOH水溶液 240mlで2回洗浄した。有機層をさらに水400mlで2回洗浄した後、濃縮乾固し、化合物（１１ａ）の固体 24.4gを得た。
化合物（９ａ） 40g（137mmol）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１０ａ）25.1g（1.2eq.）をDMF 400mlに溶解後、炭酸カリウム 22.8g（1.2eq.）を加え、約80℃にて1時間加熱攪拌した。室温付近まで冷却後、水 600mlとAcOEt 600mlを加え、抽出分液した。有機層を5%NaCl水溶液 400mlで洗浄した後、濃縮乾固し、化合物（１１ａ）の油状物を得た。得られた油状物をEtOH 200mlに溶かし、濃塩酸 20mlを加え、30分加熱還流した。反応後、EtOHを留去し、残渣オイルにCPME（シクロペンチルメチルエーテル）400mlを加え溶解し、1N-NaOH水溶液 240mlで2回洗浄した。有機層をさらに水400mlで2回洗浄した後、濃縮乾固し、化合物（１１ａ）の固体 24.4gを得た。
化合物（１１ａ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40(d, J = 6.0Hz, 6H), 1.42(t, J = 7.2Hz, 3H),4.44 (q,J = 7.2Hz, 2H),4.72 (sept, J = 6.0Hz, 1H), 6.64(t, J = 75Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.66(dd, J = 8.1Hz, 1.8Hz, 1H),7.75 (d, J = 1.8Hz, 1H),8.26 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40(d, J = 6.0Hz, 6H), 1.42(t, J = 7.2Hz, 3H),4.44 (q,J = 7.2Hz, 2H),4.72 (sept, J = 6.0Hz, 1H), 6.64(t, J = 75Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.66(dd, J = 8.1Hz, 1.8Hz, 1H),7.75 (d, J = 1.8Hz, 1H),8.26 (s, 1H)。
（1-6）化合物（１２ａ）の合成
化合物（１１ａ） 0.5g（1.46mmol）と塩化亜鉛 0.2g（1eq.）、をDME 2.5mlに加えて冷却した。次にNaBH4 0.11g（2eq.）を加え、加熱還流下 1時間反応した。この反応液を冷却し、水5mlと濃塩酸0.75mlの混合溶液に加えた。冷却して攪拌を行い、析出晶を濾取、60℃にて乾燥して化合物（１２ａ） 0.37gを得た。
化合物（１１ａ） 0.5g（1.46mmol）と塩化亜鉛 0.2g（1eq.）、をDME 2.5mlに加えて冷却した。次にNaBH4 0.11g（2eq.）を加え、加熱還流下 1時間反応した。この反応液を冷却し、水5mlと濃塩酸0.75mlの混合溶液に加えた。冷却して攪拌を行い、析出晶を濾取、60℃にて乾燥して化合物（１２ａ） 0.37gを得た。
化合物（１２ａ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40(d, J = 5.7Hz, 6H), 2.33(br-s, 1H),4.64 -4.77 (m,3H),6.63(t, J = 75Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4Hz, 1.8Hz, 1H),7.65 (s, 1H),7.67 (d, J = 1.8Hz, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40(d, J = 5.7Hz, 6H), 2.33(br-s, 1H),4.64 -4.77 (m,3H),6.63(t, J = 75Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4Hz, 1.8Hz, 1H),7.65 (s, 1H),7.67 (d, J = 1.8Hz, 1H)。
（1-7）化合物（１３ａ）の合成
化合物（１２ａ） 13g（43.4mmol）をAcOEt 260mlに加えて加熱溶解し、冷却後トリエチルアミン12.1ml（2eq.）を加えて攪拌した。この溶液に塩化メタンスルホニル5.0ml（1.5eq.）を滴下し、室温で1時間攪拌した。次にLiBr 11.3g（3eq.）を加え、30℃で1時間反応（Br化）した。反応後、水260mlを加えて抽出した。有機層を濃縮乾固し、化合物（１３ａ）の固体 15.13gを得た。
化合物（１２ａ） 13g（43.4mmol）をAcOEt 260mlに加えて加熱溶解し、冷却後トリエチルアミン12.1ml（2eq.）を加えて攪拌した。この溶液に塩化メタンスルホニル5.0ml（1.5eq.）を滴下し、室温で1時間攪拌した。次にLiBr 11.3g（3eq.）を加え、30℃で1時間反応（Br化）した。反応後、水260mlを加えて抽出した。有機層を濃縮乾固し、化合物（１３ａ）の固体 15.13gを得た。
化合物（１３ａ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.41(d, J = 6.0Hz, 6H), 4.44(s, 2H),4.71 (sept,J = 6.0 Hz, 1H),6.63(t, J = 75Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1Hz, 2.4 Hz, 1H),7.70 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.41(d, J = 6.0Hz, 6H), 4.44(s, 2H),4.71 (sept,J = 6.0 Hz, 1H),6.63(t, J = 75Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1Hz, 2.4 Hz, 1H),7.70 (s, 1H)。
（1-8）化合物（１５ａ）の合成
化合物（１３ａ） 20g（55.2mmol）をDMF 200mlに溶解し、フタルイミドカリウム（１４ａ）15.34g（1.5eq.）を加え、80℃にて1時間加熱攪拌した。室温付近まで冷却後、水200mlを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を80℃にて乾燥し、化合物（１５ａ） 20.57gを得た。
化合物（１３ａ） 20g（55.2mmol）をDMF 200mlに溶解し、フタルイミドカリウム（１４ａ）15.34g（1.5eq.）を加え、80℃にて1時間加熱攪拌した。室温付近まで冷却後、水200mlを加え、析出晶を濾取した。得られた結晶を80℃にて乾燥し、化合物（１５ａ） 20.57gを得た。
化合物（１５ａ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38(d, J = 6.3Hz, 6H), 4.68(sept,J = 6.3 Hz, 1H),6.60(t, J = 75Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4Hz, 1.8 Hz, 1H),7.61 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.71-7.72(m, 2H), 7.85-7.90(m, 2H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38(d, J = 6.3Hz, 6H), 4.68(sept,J = 6.3 Hz, 1H),6.60(t, J = 75Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4Hz, 1.8 Hz, 1H),7.61 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.71-7.72(m, 2H), 7.85-7.90(m, 2H)。
（1-9）化合物（１６ａ）の合成
化合物（１５ａ） 10g（23mmol）と40%メチルアミン水溶液 20mlをMeOH 80mlに加え、30分加熱還流した。反応後、MeOHを留去し、1N-NaOH水溶液 120mlとAcOEt 100mlを加えて抽出した。有機層を5%NaCl水溶液 120mlで2回洗浄した後、濃縮乾固し、残渣にCPME 150mlを加え溶解した後に4N-HCl/CPME溶液 6ml（1.04eq.）を滴下した。反応液を冷却後、析出晶を濾取し、60℃にて乾燥して化合物（１６ａ） 6.39gを得た。
化合物（１５ａ） 10g（23mmol）と40%メチルアミン水溶液 20mlをMeOH 80mlに加え、30分加熱還流した。反応後、MeOHを留去し、1N-NaOH水溶液 120mlとAcOEt 100mlを加えて抽出した。有機層を5%NaCl水溶液 120mlで2回洗浄した後、濃縮乾固し、残渣にCPME 150mlを加え溶解した後に4N-HCl/CPME溶液 6ml（1.04eq.）を滴下した。反応液を冷却後、析出晶を濾取し、60℃にて乾燥して化合物（１６ａ） 6.39gを得た。
化合物（１６ａ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.37(d, J = 6.3Hz, 6H), 4.24 (br-s, 2H), 4.64 (sept,J = 6.3 Hz, 1H),6.59(t, J = 75Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 1H),7.56 (s, 1H), 7.90(s, 1H), 8.84 (br-s, 2H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.37(d, J = 6.3Hz, 6H), 4.24 (br-s, 2H), 4.64 (sept,J = 6.3 Hz, 1H),6.59(t, J = 75Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 1H),7.56 (s, 1H), 7.90(s, 1H), 8.84 (br-s, 2H)。
（1-10）化合物（１ａ）の合成
化合物（１６ａ） 20g（59.7mmol）をAcOEt 400mlに加え、次に5%重曹水200mlを加えて50℃で約10分撹拌した。分液した後に有機層を5%NaCl水溶液 200mlで洗浄し、濃縮乾固した。残渣にアセトン400ml、2-エトキシ安息香酸10.4g（1.05eq.）、WSC 12.6g（1.1eq.）、HOBt 8.88g（1.1eq.）を加え、1時間加熱還流した。反応終了後、25%NaOH水溶液 40mlを加え、さらに10分加熱還流した。次に反応液よりアセトンを200ml留去し、水200mlとAcOEt 200mlを加えて抽出した。有機層を1N-HCl水溶液 220ml、5%NaCl水溶液 200ml、水60mlで洗浄した後、濃縮乾固して油状物を得た。この油状物にEtOH 100mlと水40mlを加え溶解し、種晶を加えて冷却熟成した後、析出晶を濾取、35-40℃にて乾燥して化合物（１ａ） 18.58gを得た。
化合物（１６ａ） 20g（59.7mmol）をAcOEt 400mlに加え、次に5%重曹水200mlを加えて50℃で約10分撹拌した。分液した後に有機層を5%NaCl水溶液 200mlで洗浄し、濃縮乾固した。残渣にアセトン400ml、2-エトキシ安息香酸10.4g（1.05eq.）、WSC 12.6g（1.1eq.）、HOBt 8.88g（1.1eq.）を加え、1時間加熱還流した。反応終了後、25%NaOH水溶液 40mlを加え、さらに10分加熱還流した。次に反応液よりアセトンを200ml留去し、水200mlとAcOEt 200mlを加えて抽出した。有機層を1N-HCl水溶液 220ml、5%NaCl水溶液 200ml、水60mlで洗浄した後、濃縮乾固して油状物を得た。この油状物にEtOH 100mlと水40mlを加え溶解し、種晶を加えて冷却熟成した後、析出晶を濾取、35-40℃にて乾燥して化合物（１ａ） 18.58gを得た。
化合物（１ａ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.62-4.74(m, 3H), 6.63 (t, J = 75 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.57-7.65(m, 2H), 7.67 (1H, s), 8.24 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (br-s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.62-4.74(m, 3H), 6.63 (t, J = 75 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.57-7.65(m, 2H), 7.67 (1H, s), 8.24 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (br-s, 1H)。
実施例２
下記の反応式に従い、化合物（１ｂ）を製造した。
下記の反応式に従い、化合物（１ｂ）を製造した。
（2-1）化合物（５ｂ）の合成
化合物（３） 5.3gとエタノール 75ml、DBU 8.9gを仕込み、臭化イソブチル（４ｂ） 8ml（3eq.）を加えて終夜加熱還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧留去して反応液を濃縮し、AcOEt 50mlを加え、抽出分液した。有機層を水50mlで2回洗浄した後に有機層を濃縮乾固し、４−（ベンジルオキシ）−３−イソブトキシ安息香酸エチルの固体を得た。得られた固体にアセトニトリル 50mlを加え溶解し、10%NaOH水溶液 28mlを加え、40℃以上で終夜加熱攪拌した。反応後、濃塩酸を加え、析出晶を冷却熟成後、濾取、80℃にて乾燥して化合物（５ｂ）の白色結晶 4.67gを得た。
化合物（３） 5.3gとエタノール 75ml、DBU 8.9gを仕込み、臭化イソブチル（４ｂ） 8ml（3eq.）を加えて終夜加熱還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧留去して反応液を濃縮し、AcOEt 50mlを加え、抽出分液した。有機層を水50mlで2回洗浄した後に有機層を濃縮乾固し、４−（ベンジルオキシ）−３−イソブトキシ安息香酸エチルの固体を得た。得られた固体にアセトニトリル 50mlを加え溶解し、10%NaOH水溶液 28mlを加え、40℃以上で終夜加熱攪拌した。反応後、濃塩酸を加え、析出晶を冷却熟成後、濾取、80℃にて乾燥して化合物（５ｂ）の白色結晶 4.67gを得た。
化合物（５ｂ）:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.07(d, J = 6.9Hz, 6H), 2.18(sept, J = 6.9Hz, 1H),3.85(d,J = 6.9Hz, 2H),5.22(s, 2H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.47(m, 5H), 7.60(d, J = 1.8Hz, 1H),7.69 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8Hz, 1H)。
（2-2）化合物（１ｂ）の合成
化合物（５ａ）に代えて化合物（５ｂ）を用いること以外、実施例１の工程（1-2）〜（1-10）と同様に又は準じて処理することにより、化合物（１ｂ）を得た。各工程で製造される化合物の1H NMRデータを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.07(d, J = 6.9Hz, 6H), 2.18(sept, J = 6.9Hz, 1H),3.85(d,J = 6.9Hz, 2H),5.22(s, 2H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.47(m, 5H), 7.60(d, J = 1.8Hz, 1H),7.69 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8Hz, 1H)。
（2-2）化合物（１ｂ）の合成
化合物（５ａ）に代えて化合物（５ｂ）を用いること以外、実施例１の工程（1-2）〜（1-10）と同様に又は準じて処理することにより、化合物（１ｂ）を得た。各工程で製造される化合物の1H NMRデータを以下に示す。
化合物（６ｂ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.06(d, J = 6.6Hz, 6H), 2.16(sept, J = 6.6Hz, 1H),3.85 (d,J = 6.6Hz, 2H),5.19 (s, 2H), 6.91(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22-7.47(m, 7H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.06(d, J = 6.6Hz, 6H), 2.16(sept, J = 6.6Hz, 1H),3.85 (d,J = 6.6Hz, 2H),5.19 (s, 2H), 6.91(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22-7.47(m, 7H)。
化合物（８ｂ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.07(d, J = 6.6Hz, 6H), 1.41 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.19(sept, J = 6.6Hz, 1H),3.88 (d,J = 6.6Hz, 2H),4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19(s, 2H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.47(m, 5H), 7.60(dd, J = 8.4 Hz, 1.8Hz, 1H), 7.66(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.07(d, J = 6.6Hz, 6H), 1.41 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.19(sept, J = 6.6Hz, 1H),3.88 (d,J = 6.6Hz, 2H),4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19(s, 2H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.47(m, 5H), 7.60(dd, J = 8.4 Hz, 1.8Hz, 1H), 7.66(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H)。
化合物（９ｂ）：
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.06(d, J = 6.8Hz, 6H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.15 (sept, J = 6.8Hz, 1H),3.91 (d,J = 6.8Hz, 2H),4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.96(s, 1H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H),7.64 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.06(d, J = 6.8Hz, 6H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.15 (sept, J = 6.8Hz, 1H),3.91 (d,J = 6.8Hz, 2H),4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.96(s, 1H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H),7.64 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H)。
化合物（１１ｂ）：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.07(d, J = 6.4Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.15 (sept, J = 6.4Hz, 1H),3.88 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.45(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.63 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.4Hz, 2.0 Hz, 1H),7.73 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.07(d, J = 6.4Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.15 (sept, J = 6.4Hz, 1H),3.88 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.45(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.63 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.4Hz, 2.0 Hz, 1H),7.73 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)。
化合物（１２ｂ）：
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.06(d, J = 6.8Hz, 6H), 2.17(sept, J = 6.8Hz, 1H),2.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.62 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H),7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.06(d, J = 6.8Hz, 6H), 2.17(sept, J = 6.8Hz, 1H),2.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.62 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H),7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H)。
化合物（１３ｂ）：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.07(d, J = 6.8Hz, 6H), 2.17(sept, J = 6.8Hz, 1H),3.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.62 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H),7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.07(d, J = 6.8Hz, 6H), 2.17(sept, J = 6.8Hz, 1H),3.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.62 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H),7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H)。
化合物（１５ｂ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.06(d, J = 6.3Hz, 6H), 2.15(sept, J = 6.3Hz, 1H),3.86 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.59 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.61(m, 2H),7.68 (s, 1H), 7.72-7.91 (m, 4H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.06(d, J = 6.3Hz, 6H), 2.15(sept, J = 6.3Hz, 1H),3.86 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.59 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.61(m, 2H),7.68 (s, 1H), 7.72-7.91 (m, 4H)。
化合物（１６ｂ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.05(d, J = 6.6Hz, 6H), 2.17(sept, J = 6.6Hz, 1H),3.85(d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 6.62(t, J = 75 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.1Hz, 1 H), 7.56(s, 1H),7.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63(s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.05(d, J = 6.6Hz, 6H), 2.17(sept, J = 6.6Hz, 1H),3.85(d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 6.62(t, J = 75 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.1Hz, 1 H), 7.56(s, 1H),7.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63(s, 1H)。
化合物（１ｂ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.06(d, J = 6.3Hz, 6H), 2.11(sept, J = 6.3Hz, 1H),2.76 (s, 3H), 3.88(d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.60(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.61(t, J = 75 Hz, 1H), 7.20-7.33(m, 2H), 7.57-7.62(m, 3H),7.68(s, 1H), 8.39(br-s, 1H), 8.60 (br-s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.06(d, J = 6.3Hz, 6H), 2.11(sept, J = 6.3Hz, 1H),2.76 (s, 3H), 3.88(d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.60(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.61(t, J = 75 Hz, 1H), 7.20-7.33(m, 2H), 7.57-7.62(m, 3H),7.68(s, 1H), 8.39(br-s, 1H), 8.60 (br-s, 1H)。
実施例３〜６
相当する適切な原料化合物を使用して、実施例１及び２に記載された製造方法に従い、実施例３〜６において化合物（１ｃ）〜（１ｆ）を合成した（表１）。
相当する適切な原料化合物を使用して、実施例１及び２に記載された製造方法に従い、実施例３〜６において化合物（１ｃ）〜（１ｆ）を合成した（表１）。
なお、化合物（１ｃ）、（１ｅ）及び（１ｆ）は、公知の化合物（２８ａ）：
を原料に用いて、実施例１の工程（1-3）及び(1-6)〜(1-10)と同様に又は準じて処理することにより製造することもできる。
上記の本発明の製造方法によれば、全製造工程において人体に有害なジハロケトン化合物や爆発性のあるヒドラジンを使用しないため、製造従事者の健康及び／又は安全性の観点から好適な製造方法である。また、全製造工程において、カラムクロマトグラフィーを用いずに精製することができるため、工業的スケールの効率的な製造方法である。
実施例７
下記の反応式に従い、化合物（２ａ）を製造した。
下記の反応式に従い、化合物（２ａ）を製造した。
（7-1）化合物（１８ａ）の合成
イソバニリン酸 50g（0.3mol）とMeOH 500ml、塩化チオニル 23.6mlを反応容器に仕込み、2時間加熱還流した。冷却後、25％NaOH水溶液で中和し、水250ml、活性炭 2.5gを加え、室温攪拌後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、AcOEt 350mlで抽出した。有機層を分離後、溶媒を留去して化合物（１８ａ）の油状物 54gを得た。
イソバニリン酸 50g（0.3mol）とMeOH 500ml、塩化チオニル 23.6mlを反応容器に仕込み、2時間加熱還流した。冷却後、25％NaOH水溶液で中和し、水250ml、活性炭 2.5gを加え、室温攪拌後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、AcOEt 350mlで抽出した。有機層を分離後、溶媒を留去して化合物（１８ａ）の油状物 54gを得た。
化合物（１８ａ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.90 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.90 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H)。
（7-2）化合物（１９ａ）の合成
化合物（１８ａ） 2g（11mmol）とトルエン 10ml、塩化ベンジル 1.8g（1.3当量）TBAC 0.31g（0.1当量）を反応容器に仕込み、80℃で2時間加熱した。50℃まで冷却し、分液操作にて有機層を分離後、MeOH 4mlと25％NaOH水溶液 4mlを加えて2時間加熱還流した。冷却後、塩酸3mlを加えて攪拌し、析出晶をろ取した。得られた結晶を60℃にて乾燥し、化合物（１９ａ）の結晶 2.55gを得た。
化合物（１８ａ） 2g（11mmol）とトルエン 10ml、塩化ベンジル 1.8g（1.3当量）TBAC 0.31g（0.1当量）を反応容器に仕込み、80℃で2時間加熱した。50℃まで冷却し、分液操作にて有機層を分離後、MeOH 4mlと25％NaOH水溶液 4mlを加えて2時間加熱還流した。冷却後、塩酸3mlを加えて攪拌し、析出晶をろ取した。得られた結晶を60℃にて乾燥し、化合物（１９ａ）の結晶 2.55gを得た。
化合物（１９ａ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.48 (m, 5H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.48 (m, 5H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H)。
（7-3）化合物（２０ａ）の合成
化合物（１９ａ） 78.5g（0.3mol）とトルエン 400ml、塩化チオニル 39.8g（1.1当量）、NMP 7.9ml（0.1当量）を反応容器に仕込み、室温で2時間攪拌した。生成した酸クロリドの溶液を25％アンモニア水 157ml、水 235.5mlの混合液に氷冷攪拌下にて滴下した。反応液にアセトン157mlを加えて50℃にて30分攪拌し、室温まで冷却した。析出晶をろ取し、60℃にて乾燥後化合物（２０ａ）の結晶 68.6gを得た。
化合物（１９ａ） 78.5g（0.3mol）とトルエン 400ml、塩化チオニル 39.8g（1.1当量）、NMP 7.9ml（0.1当量）を反応容器に仕込み、室温で2時間攪拌した。生成した酸クロリドの溶液を25％アンモニア水 157ml、水 235.5mlの混合液に氷冷攪拌下にて滴下した。反応液にアセトン157mlを加えて50℃にて30分攪拌し、室温まで冷却した。析出晶をろ取し、60℃にて乾燥後化合物（２０ａ）の結晶 68.6gを得た。
化合物（２０ａ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.93 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.67 (br-s, 2H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28-7.85 (m, 7H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.93 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.67 (br-s, 2H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28-7.85 (m, 7H)。
（7-4）化合物（２２ａ）の合成
ピルビン酸エチル（２１ａ） 10gとDME 100mlを仕込み、臭素 4mlを滴下して60℃にて1時間加熱攪拌した。そこに工程（7-3）で合成した化合物（２０ａ） 8.9gを加え、8時間加熱還流した。反応終了後、水100mlを加えて冷却し、析出晶をろ取した。得られた結晶を60℃にて加熱乾燥し、化合物（２２ａ）の結晶 6.92gを得た。
ピルビン酸エチル（２１ａ） 10gとDME 100mlを仕込み、臭素 4mlを滴下して60℃にて1時間加熱攪拌した。そこに工程（7-3）で合成した化合物（２０ａ） 8.9gを加え、8時間加熱還流した。反応終了後、水100mlを加えて冷却し、析出晶をろ取した。得られた結晶を60℃にて加熱乾燥し、化合物（２２ａ）の結晶 6.92gを得た。
化合物（２２ａ）：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.41(d, J = 7.5Hz, 3H), 3.93(s, 3H),4.43 (q, J = 7.5Hz, 2H),6.96(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.49(m, 2H), 7.71 (d, J = 2.0Hz, 1H),8.22 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.41(d, J = 7.5Hz, 3H), 3.93(s, 3H),4.43 (q, J = 7.5Hz, 2H),6.96(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.49(m, 2H), 7.71 (d, J = 2.0Hz, 1H),8.22 (s, 1H)。
なお、化合物（２２ａ）は、実施例１の工程（1-3）に従い、化合物（２０ａ）にブロモピルビン酸エチル（７ａ）を反応させて製造することもできる。
（7-5）化合物（２３ａ）の合成
化合物（２２ａ） 6.92g（20mmol）とDME 70ml、塩化亜鉛 2.67g（1当量）、NaBH4 1.48g（2当量）を反応容器に仕込み、50℃にて5時間加熱攪拌した。冷却後、水 70ml、塩酸 3.5mlを加えて攪拌し、析出晶をろ取した。得られた結晶を60℃にて乾燥し、化合物（２３ａ） 6.1gを得た。
化合物（２２ａ） 6.92g（20mmol）とDME 70ml、塩化亜鉛 2.67g（1当量）、NaBH4 1.48g（2当量）を反応容器に仕込み、50℃にて5時間加熱攪拌した。冷却後、水 70ml、塩酸 3.5mlを加えて攪拌し、析出晶をろ取した。得られた結晶を60℃にて乾燥し、化合物（２３ａ） 6.1gを得た。
化合物（２３ａ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.72 (d, J = 4.8Hz, 1H),3.92 (s, 3H),4.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H),5.20 (s, 2H),6.95(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.67(m, 8H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.72 (d, J = 4.8Hz, 1H),3.92 (s, 3H),4.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H),5.20 (s, 2H),6.95(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.67(m, 8H)。
（7-6）化合物（２４ａ）の合成
化合物（２３ａ） 8.8gとアセトン88ml、トリエチルアミン4.3gを反応容器に仕込み、氷冷攪拌下にてMsCl 3.89gを滴下した。滴下終了後さらに1時間攪拌し、臭化リチウム12.3gを加えて2時間攪拌した。反応終了後、水88mlを加えて析出晶をろ取した。得られた結晶を60℃にて乾燥し、化合物（２４ａ） 9.5gを得た。
化合物（２３ａ） 8.8gとアセトン88ml、トリエチルアミン4.3gを反応容器に仕込み、氷冷攪拌下にてMsCl 3.89gを滴下した。滴下終了後さらに1時間攪拌し、臭化リチウム12.3gを加えて2時間攪拌した。反応終了後、水88mlを加えて析出晶をろ取した。得られた結晶を60℃にて乾燥し、化合物（２４ａ） 9.5gを得た。
化合物（２４ａ）：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3.93(s, 3H),4.43 (s, 2H),5.21 (s, 2H),6.95(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.49 (m, 2H), 7.62 (d, J = 2.0Hz, 1H),7.65 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3.93(s, 3H),4.43 (s, 2H),5.21 (s, 2H),6.95(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.49 (m, 2H), 7.62 (d, J = 2.0Hz, 1H),7.65 (s, 1H)。
（7-7）化合物（２６ａ）の合成
化合物（２４ａ） 9.25gと化合物（２５ａ）（市販されているか又はHong-yu Liら, Tetrahedron, 2007, 63, 11763-11770の記載に従い製造できる） 15.4gをDMF 92mlに溶かし、氷冷攪拌下K2CO3 5.1gを加えて2時間攪拌した。反応終了後、水 46mlと酢酸エチル 93mlを加えて抽出した。有機層を重曹水で洗浄後、MeOH 18.5ml、48％臭化水素酸 74mlを加え、2時間加熱還流した。反応終了後、水、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を重曹水で洗浄して分離し、濃縮乾固した。粗製物を50％含水エタノール93mlで再結晶し、得られた結晶を50℃にて乾燥することにより化合物（２６ａ） 4.74gを得た。
化合物（２４ａ） 9.25gと化合物（２５ａ）（市販されているか又はHong-yu Liら, Tetrahedron, 2007, 63, 11763-11770の記載に従い製造できる） 15.4gをDMF 92mlに溶かし、氷冷攪拌下K2CO3 5.1gを加えて2時間攪拌した。反応終了後、水 46mlと酢酸エチル 93mlを加えて抽出した。有機層を重曹水で洗浄後、MeOH 18.5ml、48％臭化水素酸 74mlを加え、2時間加熱還流した。反応終了後、水、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を重曹水で洗浄して分離し、濃縮乾固した。粗製物を50％含水エタノール93mlで再結晶し、得られた結晶を50℃にて乾燥することにより化合物（２６ａ） 4.74gを得た。
化合物（２６ａ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.57 (s, 3H),3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.41(m, 1H), 7.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.51-7.60(m, 3H), 8.49 (dd, J = 4.5 Hz, 1.2 Hz, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.57 (s, 3H),3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.41(m, 1H), 7.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.51-7.60(m, 3H), 8.49 (dd, J = 4.5 Hz, 1.2 Hz, 1H)。
（7-8）化合物（２ａ）の合成
化合物（２６ａ）2.95gと炭酸カリウム 3.6g、臭化イソプロピル（２７ａ）3.2gをDMF 30mlに加えて60℃にて3時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、水30mlを加えてさらに冷却した。析出晶をろ取し、50℃にて乾燥することにより化合物（２ａ） 3.17gを得た。
化合物（２６ａ）2.95gと炭酸カリウム 3.6g、臭化イソプロピル（２７ａ）3.2gをDMF 30mlに加えて60℃にて3時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、水30mlを加えてさらに冷却した。析出晶をろ取し、50℃にて乾燥することにより化合物（２ａ） 3.17gを得た。
化合物（２ａ）：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.65 (tt, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.53-7.59(m, 3H), 8.50 (dd, J = 4.5 Hz, 1.2 Hz, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.65 (tt, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.53-7.59(m, 3H), 8.50 (dd, J = 4.5 Hz, 1.2 Hz, 1H)。
実施例８
下記の反応式に従い、化合物（２ｂ）を製造した。
下記の反応式に従い、化合物（２ｂ）を製造した。
化合物（２０ａ）に代えて、公知の化合物（２０ｂ）を用いること以外、実施例７の工程（7-4）〜（7-8）と同様に又は準じて処理することにより、化合物（２ｂ）を得た。各工程で製造される化合物の1H NMRデータを以下に示す。
化合物（２２ｂ）：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.42(t, J = 7.2Hz, 3H), 4.44(q, J = 7.2Hz, 2H),5.22 (s, 2H), 6.64 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.24-7.48(m, 6H), 7.70(dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H),7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.42(t, J = 7.2Hz, 3H), 4.44(q, J = 7.2Hz, 2H),5.22 (s, 2H), 6.64 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.24-7.48(m, 6H), 7.70(dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H),7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)。
なお、化合物（２２ｂ）は、実施例１の工程（1-3）に従い、化合物（２０ｂ）にブロモピルビン酸エチル（７ａ）を反応させて製造することもできる。
化合物（２３ｂ）：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.06(br-s, 1H), 4.69(br-s, 2H),5.22 (s, 2H), 7.25-7.48 (m, 6H), 7.60-7.66(m, 2H),7.75 (s, 1H)。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.06(br-s, 1H), 4.69(br-s, 2H),5.22 (s, 2H), 7.25-7.48 (m, 6H), 7.60-7.66(m, 2H),7.75 (s, 1H)。
化合物（２４ｂ）：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ4.45(s, 2H),5.22 (s, 2H), 6.63 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.25-7.49(m, 6H), 7.64(dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H),7.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8Hz, 1H)。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ4.45(s, 2H),5.22 (s, 2H), 6.63 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.25-7.49(m, 6H), 7.64(dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H),7.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8Hz, 1H)。
化合物（２６ｂ）：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.57 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.58 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.45-7.67 (m, 4H), 8.50 (dd, J = 4.5 Hz, 1.2 Hz, 1H)。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.57 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.58 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.45-7.67 (m, 4H), 8.50 (dd, J = 4.5 Hz, 1.2 Hz, 1H)。
化合物（２ｂ）：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.69 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 8.51 (dd, J = 4.8 Hz, 0.9 Hz, 1H)。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.69 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 8.51 (dd, J = 4.8 Hz, 0.9 Hz, 1H)。
実施例９〜１７
相当する適切な原料化合物を使用して、実施例７及び８に記載された製造方法に従い、実施例９〜１７において化合物（２ｃ）〜（２ｋ）を合成した（表２）。
相当する適切な原料化合物を使用して、実施例７及び８に記載された製造方法に従い、実施例９〜１７において化合物（２ｃ）〜（２ｋ）を合成した（表２）。
実施例１８（化合物（１２ａ）の合成）
下記の反応式に従い、化合物（１２ａ）を製造した。
下記の反応式に従い、化合物（１２ａ）を製造した。
(18-1) 化合物（２９ａ）の合成
化合物（３）50.0g（184mmol）とDMF 200ml、炭酸カリウム50.8g （2eq.）を反応容器に仕込み、臭化イソプロピル 34.5ml（2eq.）を加えて約80℃にて３時間加熱した。室温まで冷却後、水300mlを加え、無機塩を溶解した後、EtOAc 300mlを加え、抽出分液した。有機層を水500mlで洗浄した後、濃縮乾固し、４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロポキシ安息香酸エチルの油状物を得た。得られた油状物とIPA 100mlを加圧容器に加え、次に5%Pd-C (wet) 1.00gを加え、室温にてH2ガス（理論量1eq.）を吸収させた。吸収終了後、触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固した。濃縮した反応液にMeOH 50mlと水100mlを加え、冷却熟成後、析出晶を濾取、40℃にて乾燥して化合物（２９ａ） 39.4gを得た。
化合物（３）50.0g（184mmol）とDMF 200ml、炭酸カリウム50.8g （2eq.）を反応容器に仕込み、臭化イソプロピル 34.5ml（2eq.）を加えて約80℃にて３時間加熱した。室温まで冷却後、水300mlを加え、無機塩を溶解した後、EtOAc 300mlを加え、抽出分液した。有機層を水500mlで洗浄した後、濃縮乾固し、４−（ベンジルオキシ）−３−イソプロポキシ安息香酸エチルの油状物を得た。得られた油状物とIPA 100mlを加圧容器に加え、次に5%Pd-C (wet) 1.00gを加え、室温にてH2ガス（理論量1eq.）を吸収させた。吸収終了後、触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固した。濃縮した反応液にMeOH 50mlと水100mlを加え、冷却熟成後、析出晶を濾取、40℃にて乾燥して化合物（２９ａ） 39.4gを得た。
化合物（２９ａ）:
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H)、1.36 (d, J=6.4 Hz, 6H)、4.32 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.67 (sept, J=6.4 Hz, 1H)、6.08（s, 1H）、6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H)、7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H)、7.60 (dd, J=8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H)。
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H)、1.36 (d, J=6.4 Hz, 6H)、4.32 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.67 (sept, J=6.4 Hz, 1H)、6.08（s, 1H）、6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H)、7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H)、7.60 (dd, J=8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H)。
(18-2) 化合物（３１ａ）の合成
化合物（２９ａ） 148g（660mmol）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム121g（1.2eq.）、炭酸カリウム109g（1.2eq.）にDMF 1480mlを加え、約90℃にて2時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、無機塩を濾去し、AcOEt 1480mlと水1480mlを加え、抽出分液した。再び水層をAcOEt 740mlで抽出した後、集めた有機層を濃縮乾固し、油状物を得た。得られたオイルにEtOH 740ml を加え溶解し、濃塩酸148mlを加え、1時間加熱還流した。反応後、EtOHを留去し、残渣に水740ml、トルエン1480ml、25%NaOH水溶液148mlを加え、抽出分液した。有機層を水740mlで洗浄した後、濃縮乾固し、油状物を得た。得られた油状物にMeOH 592mlを加え溶解し、25%NaOH水溶液104mlを加え、1時間加熱還流した。30℃以下に冷却後、水888ml、濃塩酸74.0mlを加え、冷却熟成後、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥して、化合物（３１ａ） 95.1gを得た。
化合物（２９ａ） 148g（660mmol）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム121g（1.2eq.）、炭酸カリウム109g（1.2eq.）にDMF 1480mlを加え、約90℃にて2時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、無機塩を濾去し、AcOEt 1480mlと水1480mlを加え、抽出分液した。再び水層をAcOEt 740mlで抽出した後、集めた有機層を濃縮乾固し、油状物を得た。得られたオイルにEtOH 740ml を加え溶解し、濃塩酸148mlを加え、1時間加熱還流した。反応後、EtOHを留去し、残渣に水740ml、トルエン1480ml、25%NaOH水溶液148mlを加え、抽出分液した。有機層を水740mlで洗浄した後、濃縮乾固し、油状物を得た。得られた油状物にMeOH 592mlを加え溶解し、25%NaOH水溶液104mlを加え、1時間加熱還流した。30℃以下に冷却後、水888ml、濃塩酸74.0mlを加え、冷却熟成後、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥して、化合物（３１ａ） 95.1gを得た。
化合物（３１ａ）:
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.38 (d, J=6.0 Hz, 6H)、 4.65 (sept, J=6.0 Hz, 1H)、6.65（t, J=75 Hz, 1H）、7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H)、7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H)、7.69 (dd, J=8.7 Hz, 2.0 Hz, 1H)。
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.38 (d, J=6.0 Hz, 6H)、 4.65 (sept, J=6.0 Hz, 1H)、6.65（t, J=75 Hz, 1H）、7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H)、7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H)、7.69 (dd, J=8.7 Hz, 2.0 Hz, 1H)。
(18-3) 化合物（２８ａ）の合成
化合物（３１ａ） 87.0g（353mmol）をアセトニトリル261mlに加え、次にCDI（１,１’−カルボジイミダゾール）68.8g（1.2eq.）を加えて室温にて１時間攪拌し、活性エステル溶液とした。この溶液を水1044mlと25%アンモニア水87.0mlの混合溶液に加え、0℃にて２時間攪拌し、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥して化合物（２８ａ） 79.5gを得た。
化合物（３１ａ） 87.0g（353mmol）をアセトニトリル261mlに加え、次にCDI（１,１’−カルボジイミダゾール）68.8g（1.2eq.）を加えて室温にて１時間攪拌し、活性エステル溶液とした。この溶液を水1044mlと25%アンモニア水87.0mlの混合溶液に加え、0℃にて２時間攪拌し、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥して化合物（２８ａ） 79.5gを得た。
化合物（２８ａ）:
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.36 (d, J=6.0 Hz, 6H)、 4.65 (sept, J=6.0 Hz, 1H)、5.64 (br-s, 1H)、6.03 (br-s, 1H)、6.61（t, J=75 Hz, 1H）、7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H)、7.23 (dd, J=8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H)、7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H)。
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.36 (d, J=6.0 Hz, 6H)、 4.65 (sept, J=6.0 Hz, 1H)、5.64 (br-s, 1H)、6.03 (br-s, 1H)、6.61（t, J=75 Hz, 1H）、7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H)、7.23 (dd, J=8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H)、7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H)。
(18-4) 化合物（１２ａ）の合成
化合物（２８ａ） 50.0g（204mmol）とモレキュラーシーブス３Ａ（MS 3A） 50.0gにトルエン50.0mlを加え、次に１−アセトキシ−３−クロロアセトン（1,3-ACA） 36.0ml（1.5eq.）を加え、２２時間加熱還流した。トルエン100mlを加え、室温まで冷却後、MS 3Aを濾去した。得られた溶液にトルエン250mlと水100ml、25%NaOH水溶液25mlを加え、抽出分液した。得られた有機層を濃縮乾固し、油状物を得た。得られた油状物をMeOH 250mlに溶かし、水200mlと25%NaOH水溶液50mlを加え、15分間加熱還流した。冷却熟成後、析出晶を濾取、得られた結晶を80℃にて乾燥して、化合物（１２ａ）の粗製物を得た。この粗製物をMeOH 100mlに加熱溶解し、水100mlを加えた。析出晶を冷却熟成後、濾取、80℃にて乾燥して化合物（１２ａ） 49.6gを得た。
化合物（２８ａ） 50.0g（204mmol）とモレキュラーシーブス３Ａ（MS 3A） 50.0gにトルエン50.0mlを加え、次に１−アセトキシ−３−クロロアセトン（1,3-ACA） 36.0ml（1.5eq.）を加え、２２時間加熱還流した。トルエン100mlを加え、室温まで冷却後、MS 3Aを濾去した。得られた溶液にトルエン250mlと水100ml、25%NaOH水溶液25mlを加え、抽出分液した。得られた有機層を濃縮乾固し、油状物を得た。得られた油状物をMeOH 250mlに溶かし、水200mlと25%NaOH水溶液50mlを加え、15分間加熱還流した。冷却熟成後、析出晶を濾取、得られた結晶を80℃にて乾燥して、化合物（１２ａ）の粗製物を得た。この粗製物をMeOH 100mlに加熱溶解し、水100mlを加えた。析出晶を冷却熟成後、濾取、80℃にて乾燥して化合物（１２ａ） 49.6gを得た。
化合物（１２ａ）:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.40(d, J = 6.0Hz, 6H), 2.33(br-s, 1H),4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.70(sept, J = 6.0 Hz, 1H),6.62(t, J = 75Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2Hz, 1.8Hz, 1H),7.64 (s, 1H),7.66 (d, J = 1.8Hz, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.40(d, J = 6.0Hz, 6H), 2.33(br-s, 1H),4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.70(sept, J = 6.0 Hz, 1H),6.62(t, J = 75Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2Hz, 1.8Hz, 1H),7.64 (s, 1H),7.66 (d, J = 1.8Hz, 1H)。
実施例１９（化合物（１２ｂ）の合成）
下記の反応式に従い、化合物（１２ｂ）を製造した。
下記の反応式に従い、化合物（１２ｂ）を製造した。
(19-1) 化合物（２９ｂ）の合成
化合物（３） 48.0g（176mmol）とDMF 192ml、炭酸カリウム48.8g （2eq.）を反応容器に仕込み、臭化イソブチル 38.3ml（2eq.）を加えて約80℃にて２時間加熱した。室温まで冷却後、水288mlを加え、無機塩を溶解した後、EtOAc 288mlを加え、抽出分液した。有機層を水480mlで洗浄した後、濃縮乾固し、４−（ベンジルオキシ）−３−イソブトキシ安息香酸エチルの油状物を得た。得られたオイルとTHF 96mlを加圧容器に加え、次に5%Pd-C (wet) 960mgを加え、室温にてH2ガス（理論量1eq.）を吸収させた。吸収終了後、触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固した。濃縮した反応液にMeOH 48mlと水96mlを加え、冷却熟成後、析出晶を濾取、40℃にて乾燥して化合物（２９ｂ） 41.2gを得た。
化合物（３） 48.0g（176mmol）とDMF 192ml、炭酸カリウム48.8g （2eq.）を反応容器に仕込み、臭化イソブチル 38.3ml（2eq.）を加えて約80℃にて２時間加熱した。室温まで冷却後、水288mlを加え、無機塩を溶解した後、EtOAc 288mlを加え、抽出分液した。有機層を水480mlで洗浄した後、濃縮乾固し、４−（ベンジルオキシ）−３−イソブトキシ安息香酸エチルの油状物を得た。得られたオイルとTHF 96mlを加圧容器に加え、次に5%Pd-C (wet) 960mgを加え、室温にてH2ガス（理論量1eq.）を吸収させた。吸収終了後、触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固した。濃縮した反応液にMeOH 48mlと水96mlを加え、冷却熟成後、析出晶を濾取、40℃にて乾燥して化合物（２９ｂ） 41.2gを得た。
化合物（２９ｂ）：
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6H)、1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H)、2.13 ( sept, J=6.4 Hz, 1H)、3.85 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 1H)、6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H)、7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H)、7.61 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H)。
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6H)、1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H)、2.13 ( sept, J=6.4 Hz, 1H)、3.85 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 1H)、6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H)、7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H)、7.61 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H)。
(19-2) 化合物（３１ｂ）の合成
化合物（２９ｂ） 39.0g（164mmol）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム29.9g（1.2eq.）、炭酸カリウム45.2g（2eq.）にDMF 390mlを加え、約90℃にて2時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、無機塩を濾去し、AcOEt 312mlと水312mlを加え、抽出分液した。再び水層をAcOEt 195mlで抽出した後、集めた有機層を濃縮乾固し、油状物を得た。得られた油状物にEtOH 195ml を加え溶解し、濃塩酸19.5mlを加え、1時間加熱還流した。反応後、EtOHを留去し、残渣に水195ml、トルエン351ml、25%NaOH水溶液39mlを加え抽出分液した。有機層を水195mlで洗浄した後、濃縮乾固し、油状物を得た。得られた油状物にMeOH 156mlを加え溶解し、25%NaOH水溶液27mlを加え、1時間加熱還流した。30℃以下に冷却後、水234ml、濃塩酸20mlを加え、冷却熟成後、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥して、化合物（３１ｂ）の粗製体24.7gを得た。この粗製体をMeOH 25mlに加熱溶解し、水25mlを加え、冷却熟成後、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥して化合物（３１ｂ） 22.8gを得た。
化合物（２９ｂ） 39.0g（164mmol）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム29.9g（1.2eq.）、炭酸カリウム45.2g（2eq.）にDMF 390mlを加え、約90℃にて2時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、無機塩を濾去し、AcOEt 312mlと水312mlを加え、抽出分液した。再び水層をAcOEt 195mlで抽出した後、集めた有機層を濃縮乾固し、油状物を得た。得られた油状物にEtOH 195ml を加え溶解し、濃塩酸19.5mlを加え、1時間加熱還流した。反応後、EtOHを留去し、残渣に水195ml、トルエン351ml、25%NaOH水溶液39mlを加え抽出分液した。有機層を水195mlで洗浄した後、濃縮乾固し、油状物を得た。得られた油状物にMeOH 156mlを加え溶解し、25%NaOH水溶液27mlを加え、1時間加熱還流した。30℃以下に冷却後、水234ml、濃塩酸20mlを加え、冷却熟成後、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥して、化合物（３１ｂ）の粗製体24.7gを得た。この粗製体をMeOH 25mlに加熱溶解し、水25mlを加え、冷却熟成後、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥して化合物（３１ｂ） 22.8gを得た。
化合物（３１ｂ）：
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6H)、2.15 ( sept, J=6.4 Hz, 1H)、3.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (t, J=74 Hz, 1H)、7.21 ( d, J=8.4 Hz, 1H)、7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H)、7.70 (dd, J=8.4Hz, 2.0 Hz, 1H)。
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6H)、2.15 ( sept, J=6.4 Hz, 1H)、3.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (t, J=74 Hz, 1H)、7.21 ( d, J=8.4 Hz, 1H)、7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H)、7.70 (dd, J=8.4Hz, 2.0 Hz, 1H)。
(19-3) 化合物（２８ｂ）の合成
化合物（３１ｂ） 22.4g（75.2mmol）をアセトニトリル112mlに加え、次にCDI（１,１’−カルボジイミダゾール）16.7g（1.2eq.）を加えて室温にて１時間攪拌し、活性エステル溶液とした。この溶液を水267mlと25%アンモニア水45mlの混合溶液に加え、0℃にて１時間攪拌し、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥して化合物（２８ｂ） 20.2gを得た。
化合物（３１ｂ） 22.4g（75.2mmol）をアセトニトリル112mlに加え、次にCDI（１,１’−カルボジイミダゾール）16.7g（1.2eq.）を加えて室温にて１時間攪拌し、活性エステル溶液とした。この溶液を水267mlと25%アンモニア水45mlの混合溶液に加え、0℃にて１時間攪拌し、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃にて乾燥して化合物（２８ｂ） 20.2gを得た。
化合物（２８ｂ）：
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ1.03 (d, J=6.4 Hz, 6H)、2.13 (sept, J=6.4 Hz, 1H)、3.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.58 (br-s, 1H), 6.01 (br-s, 1H), 6.61 (t, J=75 Hz, 1H)、7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H)、7.23 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H)、7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
1H NMR（CDCl3, 400MHz）δ1.03 (d, J=6.4 Hz, 6H)、2.13 (sept, J=6.4 Hz, 1H)、3.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.58 (br-s, 1H), 6.01 (br-s, 1H), 6.61 (t, J=75 Hz, 1H)、7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H)、7.23 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H)、7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
(19-4) 化合物（１２ｂ）の合成
化合物（２８ｂ） 19.5g（86.1mmol）とモレキュラーシーブス ３Ａ（MS 3A） 19.5gにトルエン20mlを加え、次に１−アセトキシ−３−クロロアセトン（1,3-ACA）13.3ml（1.5eq.）を加え、１５時間加熱還流した。トルエン39mlを加え、室温まで冷却後、MS 3Aを濾去した。得られた溶液にトルエン98mlと水98ml、25%NaOH水溶液20mlを加え、抽出分液した。得られた有機層を濃縮乾固し、油状物を得た。得られた油状物をMeOH 98mlに溶かし、水78mlと25%NaOH水溶液20mlを加え、15分間加熱還流した。冷却熟成後、析出晶を濾取、得られた結晶を80℃にて乾燥して、化合物（１２ｂ）の粗製体20.2gを得た。この粗製体をMeOH 78mlに加熱溶解し、水78mlを加えた。析出晶を冷却熟成後、濾取、80℃にて乾燥して化合物（１２ｂ） 19.4gを得た。
化合物（２８ｂ） 19.5g（86.1mmol）とモレキュラーシーブス ３Ａ（MS 3A） 19.5gにトルエン20mlを加え、次に１−アセトキシ−３−クロロアセトン（1,3-ACA）13.3ml（1.5eq.）を加え、１５時間加熱還流した。トルエン39mlを加え、室温まで冷却後、MS 3Aを濾去した。得られた溶液にトルエン98mlと水98ml、25%NaOH水溶液20mlを加え、抽出分液した。得られた有機層を濃縮乾固し、油状物を得た。得られた油状物をMeOH 98mlに溶かし、水78mlと25%NaOH水溶液20mlを加え、15分間加熱還流した。冷却熟成後、析出晶を濾取、得られた結晶を80℃にて乾燥して、化合物（１２ｂ）の粗製体20.2gを得た。この粗製体をMeOH 78mlに加熱溶解し、水78mlを加えた。析出晶を冷却熟成後、濾取、80℃にて乾燥して化合物（１２ｂ） 19.4gを得た。
化合物（１２ｂ）：
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.04(d, J = 6.4Hz, 6H), 2.15(sept, J = 6.4Hz, 1H),3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.60 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H),7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.04(d, J = 6.4Hz, 6H), 2.15(sept, J = 6.4Hz, 1H),3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.60 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H),7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H)。
実施例２０
下記の反応式に従い、化合物（１ａ）を製造した。
下記の反応式に従い、化合物（１ａ）を製造した。
化合物（１ａ）の合成
化合物（１６ａ） 10.0g（29.9mmol）をAcOEt 100mlに加え、次にトリエチルアミン 15.1ml（3.6eq.）を加えて室温で１時間攪拌した。この溶液を約0℃まで冷却した。別途、２−エトキシ安息香酸 5.95g（1.2eq.）にN−メチルピロリドン 200μl、AcOEt 50mlを加え、次に塩化チオニル 2.83ml （1.3eq.）を加えて１時間加熱還流して、２−エトキシ塩化ベンゾイル溶液を調製した。この２−エトキシ塩化ベンゾイル溶液を、先に調製した化合物（１６ａ）を含む溶液に０℃で加え、同温にて３０分間攪拌した。反応終了後、水50mlと濃塩酸5mlを加え、抽出分液した。次に有機層を水50mlと25%NaOH水溶液5mlで洗浄した後、濃縮乾固て油状物を得た。この油状物にEtOH 50mlと水 20mlを加えて溶解し、種晶を加えて冷却熟成した後、析出晶を濾取、45℃にて乾燥して化合物（１ａ）9.70gを得た。
化合物（１６ａ） 10.0g（29.9mmol）をAcOEt 100mlに加え、次にトリエチルアミン 15.1ml（3.6eq.）を加えて室温で１時間攪拌した。この溶液を約0℃まで冷却した。別途、２−エトキシ安息香酸 5.95g（1.2eq.）にN−メチルピロリドン 200μl、AcOEt 50mlを加え、次に塩化チオニル 2.83ml （1.3eq.）を加えて１時間加熱還流して、２−エトキシ塩化ベンゾイル溶液を調製した。この２−エトキシ塩化ベンゾイル溶液を、先に調製した化合物（１６ａ）を含む溶液に０℃で加え、同温にて３０分間攪拌した。反応終了後、水50mlと濃塩酸5mlを加え、抽出分液した。次に有機層を水50mlと25%NaOH水溶液5mlで洗浄した後、濃縮乾固て油状物を得た。この油状物にEtOH 50mlと水 20mlを加えて溶解し、種晶を加えて冷却熟成した後、析出晶を濾取、45℃にて乾燥して化合物（１ａ）9.70gを得た。
化合物（１ａ）：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.40 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H),4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H) 4.69(sept, J = 6.0 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 75 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.2 Hz 1H), 7.43(td, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H),7.59 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 7.67(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.56(br-s, 1H)
実施例２１
下記の反応式に従い、化合物（１ｂ）を製造した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.40 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H),4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H) 4.69(sept, J = 6.0 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 75 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.2 Hz 1H), 7.43(td, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H),7.59 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 7.67(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.56(br-s, 1H)
実施例２１
下記の反応式に従い、化合物（１ｂ）を製造した。
化合物（１ｂ）の合成
化合物（１６ａ）及び（１７ａ）に代えて、化合物（１６ｂ）及び（１７ｂ）を用いること以外、実施例２０に準じて処理することにより、化合物（１ｂ）を得た。
化合物（１６ａ）及び（１７ａ）に代えて、化合物（１６ｂ）及び（１７ｂ）を用いること以外、実施例２０に準じて処理することにより、化合物（１ｂ）を得た。
化合物（１ｂ）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.04(d, J = 6.9Hz, 6H), 2.14(sept, J = 6.9Hz, 1H),2.74 (s, 3H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30(dd,J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 1.8 Hz, 1H),7.66 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz 1H), 8.59 (br-s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.04(d, J = 6.9Hz, 6H), 2.14(sept, J = 6.9Hz, 1H),2.74 (s, 3H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30(dd,J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 1.8 Hz, 1H),7.66 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz 1H), 8.59 (br-s, 1H)。
上記の本発明の製造方法によれば、全製造工程において人体に有害なジハロケトン化合物を使用しないため、製造従事者の健康及び／又は安全性の観点から好適な製造方法である。また、全製造工程において、カラムクロマトグラフィーを用いずに精製することができるため、工業的スケールの効率的な製造方法である。
Claims (10)
- 一般式（１２）：
で表される化合物。 - 一般式（１２）において、Ｒ１がメチル基又はジフルオロメチル基であり、Ｒ２がメチル基、イソプロピル基又はイソブチル基である、請求項１に記載の化合物。
- 一般式（１２）で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）一般式（６）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（８）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（８）で表される化合物を脱ベンジル化させて、一般式（９）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｄ）一般式（１１）で表される化合物を還元させて、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 一般式（１２）で表される化合物の製造方法であって、一般式（６）で表される化合物が、
（ａ’）一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（３’）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ’）一般式（３’）で表される化合物を加水分解して、一般式（５）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｃ’）一般式（５）で表される化合物をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させて、一般式（６）で表される化合物を製造する工程
を含む製法で製造される、請求項３に記載の製造方法。 - 一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）一般式（６）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（８）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（８）で表される化合物を脱ベンジル化させて、一般式（９）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（１１）で表される化合物を還元させて、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
（ｅ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基をハロゲン原子、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、又はｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｆ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｇ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｈ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
（ｅ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基をハロゲン原子、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、又はｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｆ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｇ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｈ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 一般式（１２）で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）一般式（２８）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物とを反応させて、一般式（３３）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｂ）一般式（３３）で表される化合物を加水分解して、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 一般式（１２）で表される化合物の製造方法であって、一般式（２８）で表される化合物が、
（ａ’）一般式（３’）で表される化合物を脱ベンジル化して、一般式（２９）
で表される化合物を製造する工程、
（ｂ’）一般式（２９）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（３０）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ’）一般式（３０）で表される化合物を加水分解して、一般式（３１）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｄ’）一般式（３１）で表される化合物をアンモニアと縮合反応（アミド化反応）させて、一般式（２８）で表される化合物を製造する工程
を含む製法で製造される、請求項７に記載の製造方法。 - 一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）一般式（２８）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物とを反応させて、一般式（３３）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（３３）で表される化合物を加水分解して、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基をハロゲン原子、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、又はｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｅ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｆ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）一般式（２８）で表される化合物を、一般式（７）で表される化合物と反応させて、又は、ハロゲン化剤及び一般式（２１）で表される化合物と反応させて、一般式（１１）で表される化合物を製造する工程、
（ｂ）一般式（１１）で表される化合物を還元させて、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ）一般式（１２）で表される化合物の水酸基をハロゲン原子、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、又はｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（Ｘ４）に変換させて、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程、
（ｄ）一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させて、一般式（１５）で表される化合物を製造する工程、
（ｅ）一般式（１５）で表される化合物にメチルアミンを反応させて、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程、及び
（ｆ）一般式（１６）で表される化合物を、一般式（１７）で表される化合物又は一般式（１７’）で表される化合物と縮合反応させて、一般式（１）で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
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