JP6219884B2 - (Z) -3-Methyl-2-cyclopentadecenone production method and (R)-(-)-3-methylcyclopentadecanone production method - Google Patents
(Z) -3-Methyl-2-cyclopentadecenone production method and (R)-(-)-3-methylcyclopentadecanone production method Download PDFInfo
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Description
本発明は、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法、および、この（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを合成中間体とする（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンの製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone, and (R)-( It relates to a process for producing-)-3-methylcyclopentadecanone.
従来、（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンの製造方法としては、特許文献１に記載されたように、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンまたは（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを不斉水素化する方法が知られている。 Conventionally, as a method for producing (R)-(−)-3-methylcyclopentadecanone, as described in Patent Document 1, (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone or (E ) A method for asymmetric hydrogenation of 3-methyl-2-cyclopentadecenone is known.
この方法にて、光学純度が良好な（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンを得るためには、高純度の（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンまたは（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを使用することが重要である。 In this method, in order to obtain (R)-(−)-3-methylcyclopentadecanone having good optical purity, (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone having high purity or ( E) It is important to use 3-methyl-2-cyclopentadecenone.
そして、高純度の（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを得る方法としては、特許文献２および特許文献３に記載された方法で得られる３−メチル−２−シクロペンタデセノン類の混合物を精密蒸留やカラムクロマトグラフィーにて分離する方法が知られている。 And as a method of obtaining high purity (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone, 3-methyl-2-cyclopentadecenone obtained by the methods described in Patent Document 2 and Patent Document 3 There are known methods for separating a mixture of a kind by precision distillation or column chromatography.
また、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法としては、特許文献４に記載されているように、３−メチル−１−トリメチルシロキシ−１−シクロペンタデセン等から合成する方法が知られている。 Moreover, as described in Patent Document 4, a method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone is synthesized from 3-methyl-1-trimethylsiloxy-1-cyclopentadecene or the like. How to do is known.
一方、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンではなく、（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法としては、特許文献５に記載されたように、３−メチル−２−シクロペンタデセノン類を異性化して、（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを得る方法が知られている。
On the other hand, as described in
また、特許文献６に記載されたように、類似化合物であるメチル基の無い２−シクロペンタデセノンと、３−シクロペンタデセノンとの混合物から異性化反応により、（Ｅ）−２−シクロペンタデセノンを製造する方法が知られている。 Further, as described in Patent Document 6, (E) -2-cyclo is obtained by isomerization from a mixture of 2-cyclopentadecenone having no methyl group, which is an analogous compound, and 3-cyclopentadecenone. Methods for producing pentadecenone are known.
上述の特許文献２および特許文献３に記載された方法で得られる３−メチル−２−シクロペンタデセノン類の混合物を、精密蒸留やカラムクロマトグラフィーにて分離する方法では、高純度の（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンが得られるが、収率が低く、精製により製造コストが上昇してしまう問題がある。 In a method of separating a mixture of 3-methyl-2-cyclopentadecenones obtained by the methods described in Patent Document 2 and Patent Document 3 by precision distillation or column chromatography, high purity (Z ) -3-methyl-2-cyclopentadecenone is obtained, but the yield is low, and there is a problem that the production cost increases due to purification.
上述の特許文献４に記載された（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法では、高価なパラジウム塩を使用するため、製造コストが上昇してしまうという問題がある。 In the method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone described in Patent Document 4 described above, since an expensive palladium salt is used, there is a problem that the production cost increases.
上述の特許文献５および特許文献６に記載された方法では、異性化によって（Ｅ）−体を選択的に得る方法であって、（Ｚ）−体の選択的な製造には適用できず、異性化によって（Ｚ）−体を選択的に得る方法は知られていない。
The methods described in
本発明はこのような点に鑑みなされたもので、低コストで高選択的に（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを製造できる（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法、および、この製造法により得られた（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを合成中間体とする（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンの製造方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of such a point, and (Z) -3-methyl-2-cyclopentanone can be produced with high selectivity at a low cost (Z) -3-methyl-2-cyclopentadenone. Method for producing decenone, and (R)-(−)-3-methylcyclopentadecanone having (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone obtained by this production method as a synthetic intermediate It aims at providing the manufacturing method of.
請求項１に記載された（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法は、３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンを含む混合物中の３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンにハロゲン化水素を付加する付加工程と、この付加工程後のハロゲン化水素付加物からハロゲン化水素を脱離させる脱離工程とを備え、脱離工程は、比誘電率１１以下の溶媒の存在下で行い、これら付加工程および脱離工程により、前記混合物中の（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンを（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンに異性化させるものである。 The method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone according to claim 1 is a mixture comprising 3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone. an adding step of adding a solution of 3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-hydrogen halide cyclopentadecenone, the hydrogen halide from the hydrogen halide adduct after this addition step de A desorption step, and the desorption step is performed in the presence of a solvent having a relative dielectric constant of 11 or less. By the addition step and the desorption step, (E) -3-methyl-2- This is an isomerization of cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone to (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone.
請求項２に記載された（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法は、請求項１記載の（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法において、脱離工程を、金属アルコキシドおよび金属アミドの少なくとも一方の存在下で行うものである。 The method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone described in claim 2 is the method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone according to claim 1 , The elimination step is performed in the presence of at least one of a metal alkoxide and a metal amide.
請求項３に記載された（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法は、請求項１または２記載の（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法において、異性化後の異性体混合物から（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを分離する分離工程を備えるものである。 The method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone according to claim 3 is the method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone according to claim 1 or 2. The method comprises a separation step of separating (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone from the isomer mixture after isomerization.
請求項４に記載された（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法は、請求項３に記載された（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法において、分離工程で分離された（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノン以外の成分を付加工程へ循環させる循環工程を備えるものである。 The method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone described in claim 4 is the method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone according to claim 3. In the above, a circulation step of circulating components other than (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone separated in the separation step to the addition step is provided.
請求項５に記載された（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンの製造方法は、請求項１ないし４いずれか一記載の（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法により得られた（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを不斉水素化するものである。
The method for producing (R)-(-)-3-methylcyclopentadecanone described in
本発明によれば、付加工程および脱離工程により、混合物中の（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンを（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンに異性化させるため、選択率を向上でき、低コストで高選択的に（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを製造できる。 According to the present invention, (E) -3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone in the mixture are converted to (Z) -3-methyl by the addition step and the elimination step. Since isomerization to 2-cyclopentadecenone can be achieved, selectivity can be improved, and (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone can be produced with high selectivity at low cost.
また、本発明によれば上述のように得られた（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを不斉水素化するため、低コストで（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンを製造できる。 In addition, according to the present invention, since (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone obtained as described above is asymmetrically hydrogenated, (R)-(−)-3-methyl is produced at low cost. Cyclopentadecanone can be produced.
以下、本発明の一実施の形態の構成について詳細に説明する。 Hereinafter, the configuration of an embodiment of the present invention will be described in detail.
本発明の一実施の形態である（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法は、３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンを含む混合物中の（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンを（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンに異性化する。 The method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone according to one embodiment of the present invention comprises 3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone. The (E) -3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone in the mixture containing are isomerized to (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone.
すなわち、例えば［化１］に示す化学式において、構造式１，２，３，４を含む３−メチルシクロペンタデセノン類の５種類の異性体混合物中の少なくとも構造式１，３，４の化合物を構造式２の化合物である（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンに異性化する。 That is, for example, in the chemical formula shown in [Chemical Formula 1], at least a compound of the structural formulas 1, 3, 4 in a mixture of five isomers of 3-methylcyclopentadecenones containing the structural formulas 1, 2, 3, 4 Is isomerized to (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone, a compound of structural formula 2.
構造式１，２，３，４の化合物を含む混合物には、構造式５の化合物が含まれていてもよい。また、構造式５の化合物が含まれている場合には、異性化工程において構造式５の化合物は、構造式１，３，４の化合物とともに構造式２の化合物に異性化される。
The mixture containing the compound of structural formula 1, 2, 3, 4 may contain the compound of
なお、異性化工程においては、構造式１，３，４，５の化合物が構造式２の化合物に完全に異性化される必要はなく、異性化工程後に構造式１，３，４，５の化合物が残留していてもよい。また、構造式３，４，５の化合物の一部が構造式２の化合物に異性化されていてもよい。
In the isomerization step, the compound of the
ここで、３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンを含む混合物中の（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンを（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンに異性化する異性化工程は、混合物にハロゲン化水素を付加する付加工程と、この付加工程後にハロゲン化水素を脱離させる脱離工程とを備える。 Here, (E) -3-methyl-2-cyclopentadenone and 3-methyl-3- in a mixture containing 3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone The isomerization step of isomerizing cyclopentadecenone to (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone includes an addition step of adding hydrogen halide to the mixture, and elimination of the hydrogen halide after this addition step. A desorption step.
付加工程では、３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンにハロゲン化水素を付加して、構造式６に示すハロゲン化水素付加物とし、脱離工程では、ハロゲン化水素付加物からハロゲン化水素を脱離させて、構造式２に示す（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを多く含む異性体混合物とする。 In the addition step, hydrogen halide is added to 3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone to form a hydrogen halide adduct represented by Structural Formula 6, and in the elimination step Then, the hydrogen halide is desorbed from the hydrogen halide adduct to obtain an isomer mixture containing a large amount of (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone represented by Structural Formula 2.
付加工程では、３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンにハロゲン化水素を反応させて、３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンにハロゲン化水素を付加する。 In the addition step, 3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone are reacted with hydrogen halide to give 3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3. -Add hydrogen halide to cyclopentadecenone.
付加工程にて用いるハロゲン化水素は、ガス状であることには限定されず、液体や溶液として用いることができ、経済性および安全性を考慮すると、溶液として用いることが好ましい。 The hydrogen halide used in the addition step is not limited to being in a gaseous state, and can be used as a liquid or a solution. In consideration of economy and safety, the hydrogen halide is preferably used.
ハロゲン化水素としては、例えば、塩化水素、臭化水素およびヨウ化水素等から適宜選択でき、経済性およびハロゲン化水素付加物の安定性を考慮すると、塩化水素を用いることが好ましい。 The hydrogen halide can be appropriately selected from, for example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide and the like, and it is preferable to use hydrogen chloride in consideration of economy and stability of the hydrogen halide adduct.
ハロゲン化水素の使用量は、３−メチル−２−シクロペンタデセノン類に対して１．０倍モルより少ないと反応が完結しない可能性があり、また一方、多すぎると経済的ではない。そのため、通常、ハロゲン化水素の使用量は３−メチル−２−シクロペンタデセノン類に対して１．０倍モル以上１００倍モル以下とし、好ましくは１．０倍モル以上１０倍モル以下である。 If the amount of hydrogen halide used is less than 1.0-fold mol with respect to 3-methyl-2-cyclopentadecenone, the reaction may not be completed. On the other hand, if it is too much, it is not economical. Therefore, usually, the amount of hydrogen halide used is 1.0 to 100 times mol, preferably 1.0 to 10 times mol with respect to 3-methyl-2-cyclopentadecenones. is there.
付加工程では、溶媒を用いても用いなくてもよいが、溶媒を用いないと副生成物の生成が多くなる可能性があるため、溶媒を用いる方が好ましい。用いる溶媒としては、例えば、カルボン酸類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化物類、アルコール類、エーテル類およびエステル類から適宜選択でき、具体的には、酢酸、ヘキサン、デカン、トルエン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラハイドロフランおよび酢酸エチル等を用いることができる。またこれらの中では、ハロゲン化水素の溶解性が高く、反応性も良好な、酢酸、メタノール、エタノール、テトラハイドロフランおよび酢酸エチルが好ましい。なお、溶媒は複数の溶媒を混合した混合溶媒を使用してもよい。 In the addition step, a solvent may or may not be used. However, it is preferable to use a solvent because a by-product may be generated without using a solvent. The solvent to be used can be appropriately selected from, for example, carboxylic acids, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halides, alcohols, ethers and esters. Specifically, acetic acid, hexane, decane, Toluene, dichloromethane, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like can be used. Of these, acetic acid, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, which have high hydrogen halide solubility and good reactivity, are preferred. Note that a mixed solvent obtained by mixing a plurality of solvents may be used as the solvent.
溶媒の使用量は、無添加であると副生成物の生成が多くなる可能性があり、また一方、多すぎると経済的ではない。そのため、通常は３−メチル−２−シクロペンタデセノン類に対して５０倍重量以下とし、好ましくは０．５倍重量以上２０倍重量以下である。 When the amount of the solvent used is not added, there is a possibility that a by-product is generated, and when it is too much, it is not economical. Therefore, the weight is usually 50 times or less, preferably 0.5 times or more and 20 times or less the weight of 3-methyl-2-cyclopentadecenone.
付加工程における反応温度は、−２０℃より低いと反応が進行しにくくなり、また一方、８０℃より高いと副反応を抑制できなくなる可能性がある。そのため、通常は−２０℃以上８０℃以下とし、好ましくは０℃以上４０℃以下である。 If the reaction temperature in the addition step is lower than −20 ° C., the reaction hardly proceeds, and if it is higher than 80 ° C., side reactions may not be suppressed. Therefore, it is normally -20 ° C or higher and 80 ° C or lower, and preferably 0 ° C or higher and 40 ° C or lower.
付加工程における反応時間は、０．５時間より短いと反応が完結しない可能性があり、また一方、４８時間より長いと副反応を抑制できなくなる可能性がある。そのため、通常は０．５時間以上４８時間以下とし、好ましくは１時間以上２４時間以下である。 If the reaction time in the addition step is shorter than 0.5 hours, the reaction may not be completed. On the other hand, if it is longer than 48 hours, side reactions may not be suppressed. Therefore, it is usually 0.5 hours or more and 48 hours or less, preferably 1 hour or more and 24 hours or less.
脱離工程では、溶媒や、金属アルコキシドおよび金属アミドの少なくとも一方を用いて、ハロゲン化水素付加物からハロゲン化水素を脱離する。 In the desorption step, hydrogen halide is desorbed from the hydrohalide adduct using a solvent or at least one of metal alkoxide and metal amide.
この脱離工程における溶媒は、比誘電率が１１より大きいと（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンが多く生成されて、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの選択率が低下する可能性がある。そのため、比誘電率１１以下の溶媒を用いることが好ましい。 When the relative permittivity is greater than 11, the solvent in this desorption step produces a large amount of (E) -3-methyl-2-cyclopentadecenone, and (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone. The selectivity may be reduced. Therefore, it is preferable to use a solvent having a relative dielectric constant of 11 or less.
比誘電率１１以下の溶媒としては、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化物類、アルコール類およびエーテル類等から適宜選択でき、具体的には、ヘキサン、ヘプタン、デカン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、クロロベンゼン、ｔ−ブタノール、ジブチルエーテルおよびジエチルエーテル等を用いることができる。なお、溶媒は複数の溶媒を混合した混合溶媒を使用してもよい。 The solvent having a relative dielectric constant of 11 or less can be appropriately selected from aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halides, alcohols, ethers and the like. Specifically, hexane, heptane, decane, benzene, Toluene, o-xylene, chlorobenzene, t-butanol, dibutyl ether, diethyl ether and the like can be used. Note that a mixed solvent obtained by mixing a plurality of solvents may be used as the solvent.
溶媒の使用量は、構造式６で示すハロゲン化水素付加物に対して０．５倍重量より少ないと副反応を抑制できなくなる可能性があり、また一方、多すぎると経済的ではない。そのため、通常はハロゲン化水素付加物（構造式６）に対して０．５倍重量以上１００倍重量以下とし、好ましくは１倍重量以上５０倍重量以下である。 If the amount of the solvent used is less than 0.5 times the weight of the hydrohalide adduct represented by the structural formula 6, side reactions may not be suppressed, and if too large, it is not economical. Therefore, it is usually 0.5 to 100 times the weight of the hydrogen halide adduct (Structural Formula 6), preferably 1 to 50 times the weight.
また、脱離工程では、金属アルコキシドおよび金属アミドの少なくとも一方の存在下で行うことで、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの選択率を向上できるので好ましい。 In addition, the elimination step is preferably performed in the presence of at least one of a metal alkoxide and a metal amide because the selectivity of (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone can be improved.
金属アルコキシドとしては、アルカリ金属アルコキシド類から適宜選択でき、具体的には、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシド等を用いることができる。またこれらの中では、ナトリウムｔ−ブトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドが好ましい。 As a metal alkoxide, it can select from alkali metal alkoxide suitably, Specifically, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, etc. can be used. Of these, sodium t-butoxide and potassium t-butoxide are preferred.
金属アミドとしてはアルカリ金属アミド類から適宜選択でき、具体的には、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。またこれらの中では、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが好ましい。 The metal amide can be appropriately selected from alkali metal amides. Specifically, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide and the like can be used. Of these, sodium bis (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethylsilyl) amide are preferred.
金属アルコキシドおよび金属アミドの使用量は、ハロゲン化水素付加物（構造式６）に対して１．０倍モルより少ないと反応が完結しない可能性があり、また一方、多すぎると経済的ではない。そのため、通常はハロゲン化水素付加物（構造式６）に対して１．０倍モル以上３．０倍モル以下とし、好ましくは１．０倍モル以上２．０倍モル以下である。 If the amount of the metal alkoxide and metal amide used is less than 1.0 mole relative to the hydrohalide adduct (Structural Formula 6), the reaction may not be completed. On the other hand, if it is too much, it is not economical. . Therefore, it is generally 1.0-fold mol to 3.0-fold mol, preferably 1.0-fold mol to 2.0-fold mol relative to the hydrohalide adduct (Structural Formula 6).
脱離工程における反応温度は、−８０℃より低いと反応が進行しにくくなり、６０℃より高いと副反応を抑制できなくなる可能性がある。そのため、通常は−８０℃以上６０℃以下とし、好ましくは−２０℃以上４０℃以下である。 If the reaction temperature in the desorption step is lower than −80 ° C., the reaction hardly proceeds, and if it is higher than 60 ° C., side reactions may not be suppressed. Therefore, it is normally −80 ° C. or more and 60 ° C. or less, preferably −20 ° C. or more and 40 ° C. or less.
反応時間は、１分より短いと反応が完結しない可能性があり、４８時間より長いと副反応を抑制できなくなる可能性がある。そのため、通常は１分以上４８時間以下とし、好ましくは１分以上３０時間以下である。 If the reaction time is shorter than 1 minute, the reaction may not be completed, and if it is longer than 48 hours, the side reaction may not be suppressed. Therefore, it is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 30 hours.
また、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法では、異性化後の異性体混合物から（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを分離する分離工程を備えることにより、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの純度を向上できるので好ましい。 Further, the method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone includes a separation step of separating (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone from the isomer mixture after isomerization. This is preferable because the purity of (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone can be improved.
すなわち、分離工程では、例えば蒸留およびクロマトグラフィー等の分離方法で、異性化後の異性体混合物から（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを分離する。 That is, in the separation step, (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone is separated from the isomer mixture after isomerization by a separation method such as distillation and chromatography.
さらに、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法では、分離工程で分離された（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノン以外の成分を付加工程へ返送して循環させる循環工程を備えることにより、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの収率を向上できるので好ましい。 Furthermore, in the method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone, the components other than (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone separated in the separation step are returned to the addition step. It is preferable to provide a circulation step for circulation because the yield of (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone can be improved.
そして、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法により得られた（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを合成中間体として、（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンを製造すると、比較的に低コストで（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンが得られるため好ましい。 Then, (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone obtained by the method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone was used as a synthetic intermediate, and (R)-(-) It is preferable to produce -3-methylcyclopentadecanone because (R)-(-)-3-methylcyclopentadecanone can be obtained at a relatively low cost.
具体的には、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを不斉水素化することで、（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンが得られる。 Specifically, (R)-(−)-3-methylcyclopentadecanone is obtained by asymmetric hydrogenation of (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone.
不斉水素化は、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化する方法等の既知の方法を適宜適用できる。 For asymmetric hydrogenation, a known method such as a method of asymmetric hydrogenation using a ruthenium-optically active phosphine complex as a catalyst can be appropriately applied.
次に、上記一実施の形態の効果等を説明する。 Next, effects and the like of the one embodiment will be described.
上記（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法によれば、付加工程および脱離工程により、３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノン混合物中の（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンを（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンに異性化させるため、例えば比較的に高価な化学製品等を用いることなく、選択率を向上でき、低コストで高選択的に（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを製造できる。 According to the above method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone, 3-methyl-2-cyclopentadecone and 3-methyl-3-cyclopentadenone are added by an addition step and a desorption step. In order to isomerize (E) -3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone and (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone in the senone mixture, For example, the selectivity can be improved without using a relatively expensive chemical product, and (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone can be produced with high selectivity at low cost.
また、（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンを（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンに異性化させるため、この異性化により得られた異性体混合物における（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの存在割合が高くなり、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを容易に分離できる。 In addition, (E) -3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone are isomerized to (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone. The presence ratio of (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone in the isomer mixture obtained by the conversion is increased, and (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone can be easily separated.
脱離工程では、比誘電率１１以下の溶媒を用いるため、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの選択率を向上できる。 In the desorption step, since a solvent having a relative dielectric constant of 11 or less is used, the selectivity of (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone can be improved.
また、脱離工程では、金属アルコキシドおよび金属アミドの少なくとも一方を用いるため、副反応を抑制でき、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの選択率を向上できる。 Moreover, since at least one of a metal alkoxide and a metal amide is used in the elimination step, side reactions can be suppressed and the selectivity of (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone can be improved.
分離工程では、異性化後の異性体混合物から（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを分離するため、高純度の（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを得ることができる。 In the separation step, (Z) -3-methyl-2-cyclopentadenone is separated from the isomer mixture after isomerization, so that high-purity (Z) -3-methyl-2-cyclopentadenone is obtained. be able to.
分離工程で（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを分離した後に残留した（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノン以外の成分を付加工程へ循環させることにより、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの収率を向上できる。 By circulating components other than (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone remaining after separating (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone in the separation step to the addition step, ( Z) The yield of 3-methyl-2-cyclopentadecenone can be improved.
また、上記（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法で得られた（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを不斉水素化することにより、低コストで（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンを製造できる。 In addition, by asymmetric hydrogenation of (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone obtained by the method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone, the cost can be reduced. (R)-(−)-3-methylcyclopentadecanone can be produced.
以下、本発明の具体的な実施例および比較例について説明する。 Hereinafter, specific examples and comparative examples of the present invention will be described.
［３−メチルシクロペンタデセノン類の異性体混合物の合成］
カラム（２２ｍｍφ、長さ４０ｃｍ）に３〜４ｍｍφの磁性ラシヒ３５ｍＬを上部に充填し、触媒として酸化亜鉛ペレット５０ｍＬを下部に充填し、磁性ラシヒ層の温度を３１５℃、触媒層の温度を３６０℃になるように加熱した。このカラムへ窒素（５Ｌ／時間）キャリア下にて、５重量％の２，１５−ヘキサデカンジオンのデカン溶液を２５ｇ／時間の速度で導入して、分子内縮合反応を行った。３時間の反応後の反応生成液をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて分析したところ、収率は５２％であった。次いで、反応生成液を粗蒸留し、３−メチルシクロペンタデセノン類の異性体混合物（構造式１，２，３，４，５）を得た。得られた異性体混合物を１Ｈ−ＮＭＲにより分析したところ、異性体の比率は、１：２：３：４：５＝２１：１５：３７：２２：５であった。
[Synthesis of Isomeric Mixtures of 3-Methylcyclopentadecenones]
A column (22 mmφ,
［ハロゲン化水素の付加］
（i）塩化水素の付加
３−メチルシクロペンタデセノン類の５種類の異性体混合物（２３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に９％塩化水素酢酸溶液（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。また、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、淡黄色の油状物を得た。この油状物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定したところ、塩化水素付加物（構造式６、Ｘ＝Ｃｌ）は２２０ｍｇ（収率８０％）であった。
[Addition of hydrogen halide]
(I) Addition of hydrogen chloride A 9% hydrogen chloride acetic acid solution (2.0 g, 5.0 mmol) was added to a mixture of five isomers (236 mg, 1.0 mmol) of 3-methylcyclopentadecenones, and room temperature was added. For 3 hours. Next, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give a pale yellow oil. When this oil was measured by high performance liquid chromatography (HPLC), the hydrogen chloride adduct (Structural Formula 6, X = Cl) was 220 mg (yield 80%).
（ii）臭化水素の付加
３−メチルシクロペンタデセノン類の５種類の異性体混合物（４７３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４．０ｍＬ）に２５％臭化水素酢酸溶液（７７７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。また、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、淡黄色の油状物を得た。この油状物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定したところ、臭化水素付加物（構造式６、Ｘ＝Ｂｒ）は５１１ｍｇ（収率８１％）であった。
(Ii) Addition of
［ハロゲン化水素の脱離］
（溶媒の検討）
上記塩化水素付加物（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（５．３ｍＬ）に室温でカリウムｔ−ブトキシド（１２３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。また、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、淡黄色の油状物を２８１ｍｇ得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）とガスクロマトグラフィー（ＧＣ）の結果から異性体混合物（構造式１，２，３，４，５）の比率は１：２：３：４：５＝３１．１：６８．３：痕跡：痕跡：０．６であった。また、異性体混合物（構造式１，２，３，４，５）と原料の塩化水素付加物（構造式６、Ｘ＝Ｃｌ）との比率はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、１００：０であった。この結果を表１のエントリー１および図１に示す。
[Desorption of hydrogen halide]
(Study of solvent)
To a hexane solution (5.3 mL) of the above hydrogen chloride adduct (273 mg, 1.0 mmol) was added potassium t-butoxide (123 mg, 1.1 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes. Next, an aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give 281 mg of a pale yellow oil. From the results of thin layer chromatography (TLC) and gas chromatography (GC), the ratio of the isomer mixture (structural formula 1, 2, 3, 4, 5) is 1: 2: 3: 4: 5 = 31.1: 68.3: Trace: Trace: 0.6. The ratio of the isomer mixture (Structural Formula 1, 2, 3, 4, 5) to the raw material hydrogen chloride adduct (Structural Formula 6, X = Cl) was 100: 0 by gas chromatography (GC). there were. The results are shown in entry 1 of Table 1 and FIG.
また、溶媒としてエントリー１のヘキサンの代わりにヘプタン、デカン、トルエン、ｏ−キシレン、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、クロロベンゼンおよびｔ−ブタノールを用いた場合について、エントリー１と同様に操作した。これら各溶媒を用いた場合の結果を表１のエントリー２ないし９および図１に示す。 Further, in the case of using heptane, decane, toluene, o-xylene, dibutyl ether, diethyl ether, chlorobenzene and t-butanol instead of hexane of entry 1, the same operation as in entry 1 was performed. The results when these solvents are used are shown in entries 2 to 9 in Table 1 and FIG.
上記実施例１に対する比較例１として、エントリー１のヘキサンの代わりに、比誘電率が１１より高い溶媒であるシクロヘキサノール、１−ブタノール、１−プロパノール、エタノールおよびメタノールを用いた場合について、エントリー１と同様に操作した。これらの結果を表１のエントリー１０ないし１４および図１に示す。
As Comparative Example 1 with respect to Example 1 above, in the case of using cyclohexanol, 1-butanol, 1-propanol, ethanol, and methanol, which are solvents having a relative dielectric constant higher than 11, instead of hexane of Entry 1, Entry 1 Was operated in the same way. These results are shown in
［脱離工程における塩基の検討］
塩化水素付加物（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のデカン溶液（７．８ｍＬ）に室温でカリウムｔ−ブトキシド（１２３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。また、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチルを留去し、異性体混合物のデカン溶液を５．８ｇ得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）とガスクロマトグラフィー（ＧＣ）の結果から異性体混合物（構造式１，２，３，４，５）の比率は１：２：３：４：５＝３１．３：６５．６：痕跡：３．１：０であった。また、異性体混合物（構造式１，２，３，４，５）と原料の塩化水素付加物（構造式６、Ｘ＝Ｃｌ）との比率はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、１００：０であった。この結果を、表２のエントリー１に示す。
[Examination of base in desorption process]
To a decane solution (7.8 mL) of hydrogen chloride adduct (273 mg, 1.0 mmol) was added potassium t-butoxide (123 mg, 1.1 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. Next, an aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then ethyl acetate was distilled off to obtain 5.8 g of a decane solution of the isomer mixture. From the results of thin layer chromatography (TLC) and gas chromatography (GC), the ratio of the isomer mixture (structural formula 1, 2, 3, 4, 5) is 1: 2: 3: 4: 5 = 31.3: 65.6: Trace: 3.1: 0. The ratio of the isomer mixture (Structural Formula 1, 2, 3, 4, 5) to the raw material hydrogen chloride adduct (Structural Formula 6, X = Cl) was 100: 0 by gas chromatography (GC). there were. This result is shown in entry 1 of Table 2.
また、塩基としてエントリー１のカリウムｔ−ブトキシドの代わりにナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いた場合について、エントリー１と同様に操作した。これら各塩基を用いた場合の結果を表２のエントリー２ないし４に示す。 In addition, when sodium t-butoxide, sodium ethoxide and sodium bis (trimethylsilyl) amide were used as the base instead of potassium t-butoxide of entry 1, the same operation as in entry 1 was performed. The results when these bases are used are shown in entries 2 to 4 in Table 2.
実施例２に対する比較例２として、エントリー１のカリウムｔ−ブトキシドの代わりに金属アルコキシドおよび金属アミド以外の塩基であるナトリウムフェノキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウムを用いた場合について、エントリー１と同様に操作した。これらの結果を表２のエントリー５ないし１１に示す。
As Comparative Example 2 with respect to Example 2, sodium phenoxide, triethylamine, diazabicycloundecene, 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] The same procedure as in entry 1 was performed for the case of using octane, sodium hydride, sodium hydroxide and potassium carbonate. These results are shown in
［分離および循環］
実施例１のエントリー１で得られた異性化後の異性体混合物（構造式１，２，３，４，５）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル９８／２（容積比））にて（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンを分離した後、残った（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノン以外の成分を付加工程に循環した。すなわち、（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノン以外の成分を異性化前の３−メチルシクロペンタデセノン類の５種類の異性体混合物（構造式１，２，３，４，５）と混合した。混合した後の５種類の異性体混合物（２３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様に塩化水素を付加し、塩化水素付加物（構造式６、Ｘ＝Ｃｌ）を２１８ｍｇ得た（収率８０％）。得られた塩化水素付加物（２１８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のエントリー１と同様に脱離操作を行い、異性体混合物（構造式１，２，３，４，５）１８８ｍｇを得た（収率１００％）。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）とガスクロマトグラフィー（ＧＣ）の結果から異性体混合物（構造式１，２，３，４，５）の比率は１：２：３：４：５＝３１．０：６８．０：痕跡：痕跡：1．０であった。
[Separation and circulation]
The isomer mixture (Structural Formula 1, 2, 3, 4, 5) obtained in Entry 1 of Example 1 was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate 98/2 (volume ratio)). ), (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone was separated, and the remaining components other than (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone were circulated in the addition step. That is, a component other than (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone is mixed with five isomers of 3-methylcyclopentadecenone (Structural Formula 1, 2, 3, 4, 5). Hydrogen chloride was added in the same manner as in Example 1 using the mixture of five isomers (236 mg, 1.0 mmol) after mixing to obtain 218 mg of a hydrogen chloride adduct (Structural Formula 6, X = Cl) ( Yield 80%). Using the obtained hydrogen chloride adduct (218 mg, 0.8 mmol), the desorption operation was performed in the same manner as in entry 1 of Example 1, and 188 mg of the isomer mixture (structural formula 1, 2, 3, 4, 5) was obtained. Obtained (yield 100%). From the results of thin layer chromatography (TLC) and gas chromatography (GC), the ratio of the isomer mixture (structural formula 1, 2, 3, 4, 5) is 1: 2: 3: 4: 5 = 31.0: 68.0: Trace: Trace: 1.0.
［（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンの合成］
実施例１のエントリー１で得られた異性化後の異性体混合物（構造式１，２，３，４，５）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル９８／２（容積比））にて分離精製した。得られた（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノン（２３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＲｕ２Ｃｌ４［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ］２ＮＥｔ３（１ｍｇ，０．０００５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）と共に、窒素置換した２５ｍＬのオートクレーブに入れ、５０ａｔｍ水素圧下にて、２５℃で２４時間反応させた。次いで、溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル２０／１（容積比））にて精製し、（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンを２２６ｍｇ（収率９５％）得た。
[Synthesis of (R)-(−)-3-methylcyclopentadecanone]
The isomer mixture (Structural Formula 1, 2, 3, 4, 5) obtained in Entry 1 of Example 1 was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate 98/2 (volume ratio)). ) And purified. The obtained (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone (236 mg, 1.0 mmol) was mixed with Ru 2 Cl 4 [(R) -Tol-BINAP] 2 NEt 3 (1 mg, 0.0005 mmol) and methanol. (1 mL) was added to a 25 mL autoclave purged with nitrogen, and reacted at 25 ° C. for 24 hours under 50 atm hydrogen pressure. Subsequently, after distilling off the solvent, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane /
本発明は、（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンや、（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンの合成中間体である（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造に利用できる。 The present invention relates to (R)-(−)-3-methylcyclopentadecanone and (Z) -3-methyl-, which is a synthetic intermediate of (R)-(−)-3-methylcyclopentadecanone. It can be used for the production of 2-cyclopentadecenone.
Claims (5)
この付加工程後のハロゲン化水素付加物からハロゲン化水素を脱離させる脱離工程とを備え、
脱離工程は、比誘電率１１以下の溶媒の存在下で行い、
これら付加工程および脱離工程により、前記混合物中の（Ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンおよび３−メチル−３−シクロペンタデセノンを（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンに異性化させる
ことを特徴とする（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法。 Halogenation to 3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone in a mixture containing 3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone An addition step of adding hydrogen;
A desorption step of desorbing hydrogen halide from the hydrogen halide adduct after this addition step,
The desorption step is performed in the presence of a solvent having a relative dielectric constant of 11 or less,
By these addition step and elimination step, (E) -3-methyl-2-cyclopentadecenone and 3-methyl-3-cyclopentadecenone in the mixture are converted to (Z) -3-methyl-2-cyclo A process for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone, characterized by isomerizing to pentadecenone.
ことを特徴とする請求項１記載の（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法。 The method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone according to claim 1 , wherein the desorption step is performed in the presence of at least one of a metal alkoxide and a metal amide.
ことを特徴とする請求項１または２記載の（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法。 A (Z) -3-methyl-2 according to claim 1 or 2, further comprising a separation step of separating (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone from the isomer mixture after isomerization. -Method for producing cyclopentadecenone.
ことを特徴とする請求項３記載の（Ｚ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法。 The (Z) -3-methyl according to claim 3, further comprising a circulation step of circulating components other than (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone separated in the separation step to the addition step. A process for producing 2-cyclopentadecenone.
ことを特徴とする（Ｒ）−（−）−３−メチルシクロペンタデカノンの製造方法。 Asymmetric hydrogenation of (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone obtained by the method for producing (Z) -3-methyl-2-cyclopentadecenone according to any one of claims 1 to 4 . A process for producing (R)-(−)-3-methylcyclopentadecanone, characterized in that:
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