JP6194127B2 - グルコース検出体及びグルコース検出方法 - Google Patents
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Description
本発明は、グルコース検出体及びグルコース検出方法に関する。
従来、グルコース検出体としては、例えば、シス型ジオール部含有検体を検出するためのセンサーであって、ボロン酸基を含むホログラフィック素子を有し、グルコースと反応し光学特性が変化するものが提案されている（例えば、特許文献１参照）。また、グルコース検出体としては、ボロン酸基を含むホログラフィック素子を有し、グルコースと反応し光学特性が変化するコンタクトレンズが提案されている（例えば、特許文献２参照）。このグルコース検出体では、光学的変化を、可視光の光源を利用してピーク波長の変化として検出するとしている。
しかしながら、上述の特許文献１、２の検出体では、ボロン酸基を含むホログラフィック素子の媒体として用いられるポリマーの構成成分については十分検討がなされておらず、ボロン酸基とグルコースの作用を、当該ポリマーの物性変化に十分に活用できていない。また、上述した特許文献１、２の検出体では、当該ポリマーの重合後に、ホログラムを発現させるような特殊なポリマー構造を形成する必要があった。また、例えば、このポリマーをコンタクトレンズに用いる場合などには、滅菌処理などを行う場合があるが、そのような外的要因によってポリマー構造が変性する可能性があり、その機能を十分に発現することができないおそれがあった。
本発明は、このような課題に鑑みなされたものであり、ボロン酸基とグルコースの作用をポリマーの物性変化により効果的に活用し、グルコースの検出をすることができるグルコース検出体及びグルコース検出方法を提供することを主目的とする。
上述した目的を達成するために鋭意研究したところ、本発明者らは、親水性モノマーと、疎水性モノマーと、ボロン酸含有モノマーとにより構成されるポリマーを用い、ボロン酸基とグルコースの作用と、ポリマー全体の親水疎水バランスを組み合わせることにより、ボロン酸基とグルコースの作用をポリマーの物性変化により効果的に活用し、グルコースを検出することができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明のグルコース検出体は、
少なくとも親水性モノマーと、疎水性モノマーと、化学式（１）で表されるボロン酸含有モノマーとにより構成されるポリマーを含み、グルコースの存在量に応じて前記ポリマーの濁度が変化するものである。
少なくとも親水性モノマーと、疎水性モノマーと、化学式（１）で表されるボロン酸含有モノマーとにより構成されるポリマーを含み、グルコースの存在量に応じて前記ポリマーの濁度が変化するものである。
また、本発明のグルコース検出方法は、
少なくとも親水性モノマーと、疎水性モノマーと、化学式（１）で表されるボロン酸含有モノマーとにより構成されグルコースの存在量に応じて濁度が変化するポリマーを含むグルコース検出体を用い、前記ポリマーの濁度変化に基づいてグルコースを検出するものである。
少なくとも親水性モノマーと、疎水性モノマーと、化学式（１）で表されるボロン酸含有モノマーとにより構成されグルコースの存在量に応じて濁度が変化するポリマーを含むグルコース検出体を用い、前記ポリマーの濁度変化に基づいてグルコースを検出するものである。
本発明のグルコース検出体及びグルコース検出方法は、ボロン酸基とグルコースの作用をポリマーの物性変化により効果的に活用し、グルコースの検出をすることができる。このような効果が得られる理由は、例えば、以下のように推測される。図１は、フェニルボロン酸基とグルコースとの平衡関係の一例を表すスキームである。ボロン酸基とグルコースとの結合及び解離に関しては、図１の平衡関係があり、ボロン酸基のホウ素原子は、四面体構造（図１（２））をとるときに、グルコースと最も結合しやすい資質を有する（例えば、非特許文献１：Tetrahedron 2002,58,5291-5300参照）。本発明では、例えば、親水性モノマーと、疎水性モノマーと、化学式（１）で表されるボロン酸含有モノマーとを組み合わせてポリマーにすることで、ポリマー鎖中の親水性モノマーや疎水性モノマーの側鎖がボロン酸基のホウ素原子に影響を与え、四面体構造で安定化することができると推察される。さらには、ボロン酸基とグルコースの結合及び解離に伴うポリマー鎖の親水疎水性の変化を、ポリマー全体の親水疎水性に影響を及ぼすように、その親水疎水バランスを適当に調整することで、ボロン酸基とグルコースの作用の検出感度をより高めることができると推察される。また、本発明のグルコース検出体は、ポリマー調製後に特殊な処理（ホログラムの形成等）が必要ないため、調製がより容易に行え、量産時の効率化につながる。
本発明のグルコース検出体は、少なくとも（Ａ）親水性モノマーと、（Ｂ）疎水性モノマーと、（Ｃ）化学式（１）で表されるボロン酸含有モノマーとにより構成されるポリマーを含むものである。なお、本願において親水性モノマーとは、オクタノール／水−分配係数（ＬｏｇＰｏｗ値）が１．０以下のモノマーをいい、疎水性モノマーとは、オクタノール／水−分配係数（ＬｏｇＰｏｗ値）が１．０より大きいモノマーをいうものとする。
親水性モノマーは、ＬｏｇＰｏｗ値が１．０以下のモノマーであるが、ＬｏｇＰｏｗ値は、−１．０以上であることが好ましく、−０．８以上であることがより好ましい。また、親水性モノマーのＬｏｇＰｏｗ値は、０．８以下であることが好ましく、０．６以下であることがより好ましい。親水性モノマーは、例えば、親水性基としての含窒素基（例えばアミノ基）やヒドロキシ基などのうち１以上を有すると共に、結合基としてのアクリロイル基、メタクリロイル基及びビニル基などのうち１以上を有するものとしてもよい。この親水性モノマーとしては、例えば、アクリルアミド（ＡＡ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、１−メチル−３−メチレン−２−ピロリジノンなどから選ばれる１以上が挙げられる。このうち、ＡＡ，ＨＥＡ，ＤＭＡＡなどが好ましい。
疎水性モノマーは、ＬｏｇＰｏｗ値が１．０を超えるモノマーであるが、ＬｏｇＰｏｗ値は、１．１以上であることが好ましく、１．２以上であることがより好ましい。また、疎水性モノマーのＬｏｇＰｏｗ値は、５．０以下であることが好ましく、３．０以下であることがより好ましい。疎水性モノマーは、例えば、疎水性であるアルキル基やアルキレン基、フェニル基などのうち１以上を有すると共に、結合基としてのアクリロイル基、メタクリロイル基及びビニル基などのうち１以上を有するものとしてもよい。この疎水性モノマーとしては、例えば、エチルアクリレート（ＥＡ）、Ｎ−フェニルアクリルアミド（ＮＰＡ）などから選ばれる１以上が挙げられる。
ボロン酸含有モノマーとしては、化学式（１）のものが挙げられる。また、ボロン酸含有モノマーとしては、例えば、化学式（２）のモノマーとしてもよい。あるいは、ボロン酸含有モノマーは、化学式（３）に示すＺ−アクリルアミドフェニルボロン酸（Ｚ−ＡＰＢ：但しＺは２〜４）などが挙げられる。
親水性モノマーの含有率Ｍｉは、例えば、３０（ｍｏｌ％）以上８０（ｍｏｌ％）以下の範囲が好ましい。疎水性モノマーの含有率Ｍｏは、例えば、１０（ｍｏｌ％）以上６０（ｍｏｌ％）以下の範囲が好ましい。ボロン酸含有モノマーの含有率Ｍｂは、例えば、４（ｍｏｌ％）以上３０（ｍｏｌ％）以下の範囲が好ましい。なお、各含有率は、親水性モノマーと疎水性モノマーとボロン酸含有モノマーとの総量（ｍｏｌ）に対する含有率をいうものとする。また、ボロン酸含有モノマーの含有率Ｍｂ（ｍｏｌ％）に対する親水性モノマーの含有率Ｍｉ（ｍｏｌ％）であるモル比Ｍｉ／Ｍｂは、１以上であることが好ましく、３．２以上であることがより好ましい。また、モル比Ｍｉ／Ｍｂは、１０以下であることが好ましく、７．６以下であることがより好ましい。モル比Ｍｉ／Ｍｂが１〜１０の範囲では、グルコースの存在量に対する濁度の変化が明瞭であり、好ましい。また、ボロン酸含有モノマーの含有率Ｍｂ（ｍｏｌ％）に対する疎水性モノマーの含有率Ｍｏ（ｍｏｌ％）であるモル比Ｍｏ／Ｍｂは、１以上であることが好ましく、１．５以上であることがより好ましい。また、モル比Ｍｏ／Ｍｂは、１５以下あることが好ましく、１１．４以下であることがより好ましい。モル比Ｍｏ／Ｍｂが１〜１５の範囲では、グルコースの存在量に対する濁度の変化が明瞭であり、好ましい。
なお、親水性モノマーがアクリルアミドであるときには、モル比Ｍｉ／Ｍｂが３．２以上７．６以下の範囲で且つモル比Ｍｏ／Ｍｂが５以上１１．４以下の範囲であることが特に好ましい。また、親水性モノマーが２−ヒドロキシエチルアクリレートであるときには、モル比Ｍｉ／Ｍｂが５以上７．５以下の範囲で且つモル比Ｍｏ／Ｍｂが１．５以上４以下の範囲であることが特に好ましい。また、親水性モノマーがＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドであるときには、モル比Ｍｉ／Ｍｂが４．５以上５以下の範囲で且つモル比Ｍｏ／Ｍｂが４以上４．５以下の範囲であることが特に好ましい。
本発明のグルコース検出体は、親水疎水バランス値ＨＨＢが２５以上であることが好ましく、３３以上であることがより好ましい。また、この親水疎水バランス値ＨＨＢが７５以下であることが好ましく、６９以下であることがより好ましい。親水疎水バランス値ＨＨＢが２５〜７５の範囲では、グルコースの存在量に対する濁度の変化が明瞭であり、好ましい。この親水疎水バランス値ＨＨＢは、親水性モノマーの分配係数Ｌｉ及び含有率Ｍｉ（ｍｏｌ％）と、疎水性モノマーの分配係数Ｌｏ及び含有率Ｍｏ（ｍｏｌ％）と、ボロン酸含有モノマーの分配係数Ｌｂ及び含有率Ｍｂ（ｍｏｌ％）とにより、数式（１）を用いて求められる値である。なお、親水性モノマーの分配係数Ｌｉは、親水性モノマーのオクタノール／水−分配係数（ＬｏｇＰｏｗ値）であり、疎水性モノマーの分配係数Ｌｏは、疎水性モノマーのオクタノール／水−分配係数（ＬｏｇＰｏｗ値）であり、ボロン酸含有モノマーの分配係数Ｌｂは、ボロン酸含有モノマーのオクタノール／水−分配係数（ＬｏｇＰｏｗ値）である。なお、ＬｏｇＰｏｗ値は、例えば、オンラインソフトウエアであるＡＬＧＯＰＳなどのソフトウエアを利用した計算値を使用することができる。また、公知文献から得られる実験値を使用することもできる。
（数１）
親水疎水バランス値ＨＨＢ＝Ｌｉ×Ｍｉ＋Ｌｏ×Ｍｏ＋Ｌｂ×Ｍｂ … 数式（１）
親水疎水バランス値ＨＨＢ＝Ｌｉ×Ｍｉ＋Ｌｏ×Ｍｏ＋Ｌｂ×Ｍｂ … 数式（１）
このグルコース検出体は、親水性モノマーとしてアクリルアミド（ＡＡ）、疎水性モノマーとしてエチルアクリレート（ＥＡ）、ボロン酸含有モノマーとしてＺ−フェニルアクリルアミドボロン酸（Ｚ−ＡＰＢ）を含有する場合、モル比Ｍｉ／Ｍｂは、３．２以上７．６以下の範囲が好ましく、モル比Ｍｏ／Ｍｂは、５以上１１．４以下の範囲が好ましい。また、このグルコース検出体において、親水疎水バランス値ＨＨＢは、４１以上５６以下の範囲が好ましい。
このグルコース検出体は、親水性モノマーとして２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、疎水性モノマーとしてエチルアクリレート（ＥＡ）、ボロン酸含有モノマーとしてＺ−フェニルアクリルアミドボロン酸（Ｚ−ＡＰＢ）を含有する場合、モル比Ｍｉ／Ｍｂは、５以上７．５以下の範囲が好ましく、モル比Ｍｏ／Ｍｂは、１．５以上４以下の範囲が好ましい。また、このグルコース検出体において、親水疎水バランス値ＨＨＢは、３３以上５７以下の範囲が好ましい。
このグルコース検出体は、親水性モノマーとしてＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）、疎水性モノマーとしてエチルアクリレート（ＥＡ）、ボロン酸含有モノマーとしてＺ−フェニルアクリルアミドボロン酸（Ｚ−ＡＰＢ）を含有する場合、モル比Ｍｉ／Ｍｂは、４．５以上５以下の範囲が好ましく、モル比Ｍｏ／Ｍｂは、４以上４．５以下の範囲が好ましい。また、このグルコース検出体において、親水疎水バランス値ＨＨＢは、６３以上６９以下の範囲が好ましい。
本発明のグルコース検出体は、ボロン酸含有モノマーのボロン酸基とグルコースとの作用により、グルコースの存在量に応じてポリマーの濁度が変化するものである。グルコース検出体の濁度変化は、例えば、無色透明、一部に濁りがある状態、全体に濁りがある状態など目視で判断することができる。ここでは、濁度Ｔは、グルコース検出体を撮像し、画像処理により求めた値とする。濁度Ｔは、以下のようにして求めるものとする。まず、所定の溶液に浸漬させたあとのグルコース検出体を撮像し、撮像した画像に対してパブリックドメインの画像処理ソフトであるＩｍａｇｅＪを使用し、撮像した画像のグレー値Ｇを測定する。濁度Ｔは、グルコース検出体のグレー値をＧｓ、試料の置かれた背景のグレー値をＧｂとし、数式（２）により求めるものとする。濁度Ｔが１．０のとき、グルコース検出体は無色透明であり、値が大きくなるに従い濁度は高くなる。
（数２）
濁度Ｔ＝Ｇｓ／Ｇｂ … 数式（２）
濁度Ｔ＝Ｇｓ／Ｇｂ … 数式（２）
グルコース検出体は、グルコース存在量による濁度変化（Turbidity Change Ratio：ＴＣＲ）をその指標とすることができる。濁度変化ＴＣＲは、例えば、グルコースの第１濃度での濁度をＴ（＋）、第１濃度より低い第２濃度での濁度をＴ（−）とした場合に、数式（３）により求めるものとする。濁度Ｔ（＋）は、第１濃度として１Ｍグルコースリン酸緩衝溶液中での値とし、濁度Ｔ（−）は、第２濃度としてリン酸緩衝溶液中での値とし、これらを基準として濁度変化ＴＣＲを求めるものとしてもよい。この濁度変化ＴＣＲは、１．３以上であることが好ましく、１．５以上であることがより好ましく、２．０以上であることが更に好ましい。濁度変化ＴＣＲの値が大きいほど濁度Ｔの変化が明瞭であり、好ましい。なお、リン酸緩衝液は、リン酸水素二ナトリウム・１２水和物０．６ｗ／ｖ％、リン酸二水素ナトリウム・２水和物０．０５ｗ／ｖ％、塩化ナトリウム０．８３ｗ／ｖ％から構成される。
（数３）
濁度変化ＴＣＲ＝Ｔ（−）／Ｔ（＋） … 数式（３）
濁度変化ＴＣＲ＝Ｔ（−）／Ｔ（＋） … 数式（３）
グルコース検出体に含まれるポリマーは、ハイドロゲルであるものとしてもよい。また、グルコース検出体は、眼科用部材に組み込まれているものとしてもよく、眼科用部材は、コンタクトレンズであるものとしてもよい。例えば、涙液に含まれるグルコース濃度は、血糖値と相関があることが知られている（非特許文献２参照：Current Eye Research,2006,Vol.31,No.11,895-901）。また、唾液に含まれるグルコース濃度は、血糖値と相関があることが知られている（非特許文献３参照：Journal of Biomedicine and Biotecnology,Vol2009,Article ID430426）。したがって、このグルコース検出体では、例えば、涙液や唾液などから血糖値を求めることが可能である。このため、本発明のグルコース検出体は、眼科用部材に組み込まれることにより、採血を要さずに血糖値の変化を把握することができる。
また、本発明のグルコース検出体は、架橋剤を更に含むものとしてもよい。架橋剤としては、例えば、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニル基及びアリル基のうち複数の重合基を有する化合物が挙げられる。また、本発明のグルコース検出体は、重合性色素を更に含むものとしてもよいし、紫外線吸収剤を更に含むものとしてもよいし、光重合開始剤を更に含むものとしてもよいし、光増感剤を更に含むものとしてもよい。そのほか、グルコース検出体は、非重合性である、水溶性有機溶媒、界面活性剤、清涼化剤、粘稠化剤などの添加剤を含むものとしてもよい。
グルコース検出体が組み込まれた眼科用部材は、グルコース検出体の濁度の変化が確認できるものであれば特にその様態は限定されないが、コンタクトレンズが好ましい。
グルコース検出体が組み込まれたコンタクトレンズは、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ハイドロゲルレンズ、シリコーンハイドロゲルレンズなど従来公知のコンタクトレンズであることが好ましく、ハイドロゲルレンズであることが更に好ましい。また、おしゃれ用コンタクトレンズに代表されるような着色部を有するコンタクトレンズと組合せ、濁度の変化をより効果的に確認できるようにすることも可能である。
酸素透過性ハードコンタクトレンズとは、フッ素含有メタクリレート系化合物、ケイ素含有メタクリレート系化合物、ケイ素含有スチレン系化合物等を主成分として少なくとも１種以上含む非含水性コンタクトレンズである。また、ハイドロゲルレンズとは、（メタ）アクリレート系化合物、ビニル系化合物等を主成分として少なくとも１種以上含む含水性コンタクトレンズであり、より具体的には、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、メタクリル酸、ＤＭＡＡ、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、エチレングリコールジメタクリレート、グリセロールメタクリレート等を主成分として少なくとも１種以上含むコンタクトレンズである。シリコーンハイドロゲルレンズとは、ケイ素含有（メタ）アクリレート系化合物、ケイ素含有マクロモノマー等を主成分として少なくとも１種以上含む含水性コンタクトレンズである。
本発明のグルコース検出体が組み込まれた眼科用部材を眼用レンズ用材料として用いる場合は、例えば、本発明のグルコース検出体をそのままレンズ形状とすることもできる。また、予め作製した本発明のグルコース検出体をコンタクトレンズ作製時に組み込むこともできる。更に、予め作製しておいたコンタクトレンズ上で、本発明のグルコース検出体を作製し組み込むこともできる。本発明のポリマーをそのまま成形する場合は、上記モノマーの組成物を鋳型法にて硬化させることができる。モノマー組成物に光を照射して重合させる場合には、所望の眼用レンズ材料の形状に対応した鋳型内に、上記光重合開始剤を含むモノマー組成物を充填した後、この鋳型に光を照射して重合を行えばよい。光照射による重合に用いられる鋳型の材質は、重合・硬化に必要な光を透過しうる材質である限り特に限定されるものではなく、ポリプロピレン、ポリスチレン、ナイロン、ポリエステルなどの汎用樹脂が好ましく、ガラスであってもよい。これらの材料を成形、加工することによって、所望の形状を有する鋳型とすることができる。
本発明のグルコース検出方法は、少なくとも親水性モノマーと、疎水性モノマーと、化学式（１）で表されるボロン酸含有モノマーとにより構成されグルコースの存在量に応じて濁度が変化するポリマーを含むグルコース検出体を用い、ポリマーの濁度変化に基づいてグルコースを検出するものである。このポリマーの濁度変化は、ボロン酸含有モノマーのボロン酸基とグルコースとの作用により生じるものとしてもよい。このグルコース検出方法において、グルコースの検出は、上述したグルコース検出体を検出対象である溶液に浸漬させ、濁度Ｔを測定することにより行うことができる。なお、濁度は、目視で確認することもできる。例えば、グルコース検出体の濁りが大きくなるとグルコース量が増加したことがわかり、透明になるとグルコース量が減少したことがわかる。グルコース検出体の大きさと検査対象の溶液の量は、その濃度などに応じて適宜設定すればよい。また、このグルコース検出方法では、上述した濁度Ｔや濁度変化ＴＣＲにより、グルコースの有無のほか、グルコースの濃度、含有量などを検出することができる。また、例えば、濁度の可視的観察だけでなく、電極上に本発明のポリマーを重合させ、電気的シグナル（電導度等）を検出することでグルコースを定量する方法も採用可能である。
以上詳述した本実施形態のグルコース検出体及びグルコース検出方法では、ボロン酸基とグルコースの作用をポリマーの物性変化により効果的に活用し、グルコースの検出をすることができる。このような効果が得られる理由は、例えば、親水性モノマーと、疎水性モノマーと、化学式（１）で表されるボロン酸含有モノマーとを組み合わせてポリマーにすることにより、ポリマー鎖中の親水性モノマーや疎水性モノマーの側鎖がボロン酸基のホウ素原子に影響を与え、四面体構造で安定化することができると推察される。さらには、ボロン酸基とグルコースの作用に伴うポリマー鎖の親水疎水性の変化を、ポリマー全体の親水疎水性に影響を及ぼすように、その親水疎水バランスを適当に調整することで、ボロン酸基とグルコースの作用の検出感度をより高めることができると推察される。このグルコース検出体は、眼科用部材、例えば、コンタクトレンズなどの眼用レンズに用いることが好適である。
なお、本発明は上述した実施形態に何ら限定されることはなく、本発明の技術的範囲に属する限り種々の態様で実施し得ることはいうまでもない。
以下には、本発明の重合性組成物を具体的に作製した例を実験例として説明する。なお、実験例２０〜２３、２６〜２８、３０〜３２、３４、３７、３９〜４１が本発明の実施例に相当し、実験例１〜１９、２４、２５、２９、３３、３５、３６、３８が比較例に相当する。
［使用成分］
実験例で用いた化合物の略称を以下に示す。
３ＡＰＢ：３−アクリルアミドフェニルボロン酸
４ＡＰＢ：４−アクリルアミドフェニルボロン酸
ＡＡ：アクリルアミド
ＨＥＡ：２−ヒドロキシエチルアクリレート
ＤＭＡＡ ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
ＥＡ：エチルアクリレート
ＮＰＡ：Ｎ−フェニルアクリルアミド
ＭＢＡ：Ｎ，Ｎ’−ジメチレンビスアクリルアミド
実験例で用いた化合物の略称を以下に示す。
３ＡＰＢ：３−アクリルアミドフェニルボロン酸
４ＡＰＢ：４−アクリルアミドフェニルボロン酸
ＡＡ：アクリルアミド
ＨＥＡ：２−ヒドロキシエチルアクリレート
ＤＭＡＡ ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
ＥＡ：エチルアクリレート
ＮＰＡ：Ｎ−フェニルアクリルアミド
ＭＢＡ：Ｎ，Ｎ’−ジメチレンビスアクリルアミド
［試験体の作製：実験例１〜１８］
親水性モノマーであるアクリルアミド（ＡＡ）と２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）とＮ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）とのうちいずれかと、ボロン酸含有モノマーである３−アクリルアミドフェニルボロン酸（３ＡＰＢ）とを任意の配合比（表１参照）になるよう量りとり、ジメチルスルホキシドに溶解した。また、架橋剤としてＮ，Ｎ’−ジメチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）をモノマー総量に対して１．５ｍｏｌ％、重合開始剤として２，２−メトキシ−２−アミノフェニルアセトフェノンをモノマー総量に対して２．０ｍｏｌ％添加した。この配合液をモールド型に流し込み、室温で紫外光（ＵＶ，３６５ｎｍ）を３０分間照射し、重合させた。重合後、モールド型からポリマーを取り出し、直径６ｍｍの円形に切り出したあと、エタノールに浸漬し、未重合モノマー及び溶媒を抽出した。その後、１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液にポリマーを１２時間以上浸漬し、ポリマーの写真を撮影した。その後、各ポリマーをリン酸緩衝溶液に移し、３〜４分後に再度ポリマーの写真を撮影した。
親水性モノマーであるアクリルアミド（ＡＡ）と２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）とＮ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）とのうちいずれかと、ボロン酸含有モノマーである３−アクリルアミドフェニルボロン酸（３ＡＰＢ）とを任意の配合比（表１参照）になるよう量りとり、ジメチルスルホキシドに溶解した。また、架橋剤としてＮ，Ｎ’−ジメチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）をモノマー総量に対して１．５ｍｏｌ％、重合開始剤として２，２−メトキシ−２−アミノフェニルアセトフェノンをモノマー総量に対して２．０ｍｏｌ％添加した。この配合液をモールド型に流し込み、室温で紫外光（ＵＶ，３６５ｎｍ）を３０分間照射し、重合させた。重合後、モールド型からポリマーを取り出し、直径６ｍｍの円形に切り出したあと、エタノールに浸漬し、未重合モノマー及び溶媒を抽出した。その後、１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液にポリマーを１２時間以上浸漬し、ポリマーの写真を撮影した。その後、各ポリマーをリン酸緩衝溶液に移し、３〜４分後に再度ポリマーの写真を撮影した。
［実験例１９〜３６］
親水性モノマーであるＡＡとＨＥＡとＤＭＡＡとのうちいずれかと、疎水性モノマーであるエチルアクリレート（ＥＡ）と、ボロン酸含有モノマーである３ＡＰＢとを任意の配合比（表２参照）になるようにした以外は実験例１と同様の工程を経て、得られたポリマーを実験例１９〜３６とした。
親水性モノマーであるＡＡとＨＥＡとＤＭＡＡとのうちいずれかと、疎水性モノマーであるエチルアクリレート（ＥＡ）と、ボロン酸含有モノマーである３ＡＰＢとを任意の配合比（表２参照）になるようにした以外は実験例１と同様の工程を経て、得られたポリマーを実験例１９〜３６とした。
［実験例３７，３８］
親水性モノマーであるＡＡとＨＥＡとＤＭＡＡとのうちいずれかと、疎水性モノマーであるＮ−フェニルアクリルアミド（ＮＰＡ）と、ボロン酸含有モノマーである３ＡＰＢとを任意の配合比（表２参照）になるようにした以外は実験例１と同様の工程を経て、得られたポリマーを実験例３７，３８とした。なお、各モノマーのＬｏｇＰｏｗ値は、オンラインソフトウエアのＡＬＧＯＰＳ２．１による計算値によれば、３ＡＰＢが０．５１、ＡＡが−０．６５、ＨＥＡが０．０４、ＤＭＡＡが０．１７、ＥＡが１．２４、ＮＰＡが１．６７である。
親水性モノマーであるＡＡとＨＥＡとＤＭＡＡとのうちいずれかと、疎水性モノマーであるＮ−フェニルアクリルアミド（ＮＰＡ）と、ボロン酸含有モノマーである３ＡＰＢとを任意の配合比（表２参照）になるようにした以外は実験例１と同様の工程を経て、得られたポリマーを実験例３７，３８とした。なお、各モノマーのＬｏｇＰｏｗ値は、オンラインソフトウエアのＡＬＧＯＰＳ２．１による計算値によれば、３ＡＰＢが０．５１、ＡＡが−０．６５、ＨＥＡが０．０４、ＤＭＡＡが０．１７、ＥＡが１．２４、ＮＰＡが１．６７である。
［実験例３９〜４１］
親水性モノマーであるＡＡとＨＥＡとＤＭＡＡとのうちいずれかと、疎水性モノマーであるＥＡと、ボロン酸含有モノマーである４ＡＰＢとを任意の配合比（表２参照）になるようにした以外は実験例１と同様の工程を経て、得られたポリマーを実験例３９〜４１とした。なお、４ＡＰＢのＬｏｇＰｏｗ値は、オンラインソフトウエアのＡＬＧＯＰＳ２．１による計算値によれば、０．４８である。
親水性モノマーであるＡＡとＨＥＡとＤＭＡＡとのうちいずれかと、疎水性モノマーであるＥＡと、ボロン酸含有モノマーである４ＡＰＢとを任意の配合比（表２参照）になるようにした以外は実験例１と同様の工程を経て、得られたポリマーを実験例３９〜４１とした。なお、４ＡＰＢのＬｏｇＰｏｗ値は、オンラインソフトウエアのＡＬＧＯＰＳ２．１による計算値によれば、０．４８である。
（親水疎水バランス値ＨＨＢ：Hydrophilic/Hydrophobic Balance Value）
親水疎水バランス値ＨＨＢは、親水性モノマーのＬｏｇＰｏｗ値をＬｉ、親水性モノマーの含有率をＭｉ（ｍｏｌ％）、疎水性モノマーのＬｏｇＰｏｗ値をＬｏ、疎水性モノマーの含有率をＭｏ（ｍｏｌ％）、ボロン酸含有モノマーのＬｏｇＰｏｗ値をＬｂ、ボロン酸含有モノマーの含有率をＭｂ（ｍｏｌ％）とし、上記数式（１）により算出した。なお、各含有率は、親水性モノマーと疎水性モノマーとボロン酸含有モノマーとの総量（ｍｏｌ）に対する含有率である。
親水疎水バランス値ＨＨＢは、親水性モノマーのＬｏｇＰｏｗ値をＬｉ、親水性モノマーの含有率をＭｉ（ｍｏｌ％）、疎水性モノマーのＬｏｇＰｏｗ値をＬｏ、疎水性モノマーの含有率をＭｏ（ｍｏｌ％）、ボロン酸含有モノマーのＬｏｇＰｏｗ値をＬｂ、ボロン酸含有モノマーの含有率をＭｂ（ｍｏｌ％）とし、上記数式（１）により算出した。なお、各含有率は、親水性モノマーと疎水性モノマーとボロン酸含有モノマーとの総量（ｍｏｌ）に対する含有率である。
（濁度）
濁度は、パブリックドメインの画像処理ソフトであるＩｍａｇｅＪを使用し、測定対象の写真からグレー値を測定し、試料のグレー値をＧｓ、試料の置かれた背景のグレー値をＧｂとし、上記数式（２）により算出した。濁度Ｔが１．０のとき、試料は無色透明であり、値が大きくなるに従い濁度は高くなる。また、グルコースの有無による濁度の変化（Turbidity Change Ratio：ＴＣＲ）は、１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液中での濁度をＴ（＋）、リン酸緩衝溶液中での濁度をＴ（−）とし、上記数式（３）により算出した。なお、表１，２には、目視により濁度Ｔ（＋）及び濁度変化ＴＣＲを確認した結果も示した。濁度Ｔ（＋）は、濁度の低い順に、Ａ（Ｔ≦１．２；目視でほぼ無色透明）、Ｂ（１．２＜Ｔ≦１．５；目視で確認できる濁り）、Ｃ（Ｔ＞１．５；目視で明らかに確認できる濁り）として評価した。また、濁度変化ＴＣＲは、１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液に浸漬させたのち、グルコースを含まないリン酸緩衝溶液に浸漬させた際の濁度変化において、濁度の変化が大きい順に、Ａ（ＴＣＲ≧２．０；目視で明確に確認できる濁度の変化）、Ｂ（１．２＜ＴＣＲ＜２．０；目視で確認できる濁度の変化）、Ｃ（ＴＣＲ≦１．２；目視でほぼ確認できない濁度の変化）として評価した。
濁度は、パブリックドメインの画像処理ソフトであるＩｍａｇｅＪを使用し、測定対象の写真からグレー値を測定し、試料のグレー値をＧｓ、試料の置かれた背景のグレー値をＧｂとし、上記数式（２）により算出した。濁度Ｔが１．０のとき、試料は無色透明であり、値が大きくなるに従い濁度は高くなる。また、グルコースの有無による濁度の変化（Turbidity Change Ratio：ＴＣＲ）は、１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液中での濁度をＴ（＋）、リン酸緩衝溶液中での濁度をＴ（−）とし、上記数式（３）により算出した。なお、表１，２には、目視により濁度Ｔ（＋）及び濁度変化ＴＣＲを確認した結果も示した。濁度Ｔ（＋）は、濁度の低い順に、Ａ（Ｔ≦１．２；目視でほぼ無色透明）、Ｂ（１．２＜Ｔ≦１．５；目視で確認できる濁り）、Ｃ（Ｔ＞１．５；目視で明らかに確認できる濁り）として評価した。また、濁度変化ＴＣＲは、１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液に浸漬させたのち、グルコースを含まないリン酸緩衝溶液に浸漬させた際の濁度変化において、濁度の変化が大きい順に、Ａ（ＴＣＲ≧２．０；目視で明確に確認できる濁度の変化）、Ｂ（１．２＜ＴＣＲ＜２．０；目視で確認できる濁度の変化）、Ｃ（ＴＣＲ≦１．２；目視でほぼ確認できない濁度の変化）として評価した。
（結果と考察）
実験例１〜１８のモノマーのモル比と親水疎水バランス値ＨＨＢ、１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液中での濁度Ｔ（＋）、リン酸緩衝溶液中での濁度Ｔ（−）及び濁度変化ＴＣＲをまとめて表１に示した。同様に、実験例１９〜３８の結果をまとめて表２に示した。表１に示すように、疎水性モノマーを用いない実験例１〜１８では、濁度変化ＴＣＲがほとんどなかったのに対し、実験例１９〜３８では、比較的良好な濁度変化が起きていることがわかった。なかでも、親水疎水バランス値ＨＨＢが２５以上７５以下の範囲、より好ましくは、３３以上６９以下の範囲において濁度変化が明確にわかりやすい結果であった。また、実験例１９〜２３，３３〜３６，３９では、モル比Ｍｉ／Ｍｂは３．２以上７．６以下の範囲が好ましく、モル比Ｍｏ／Ｍｂは５以上１１．４以下の範囲が好ましく、親水疎水バランス値ＨＨＢは４１以上５６以下の範囲が好ましかった。また、実験例２４〜２８，３７，３８，４０では、モル比Ｍｉ／Ｍｂは５以上７．５以下の範囲が好ましく、モル比Ｍｏ／Ｍｂは１．５以上４以下の範囲が好ましく、親水疎水バランス値ＨＨＢは３３以上５７以下の範囲が好ましかった。実験例２９〜３２，４１では、モル比Ｍｉ／Ｍｂは４．５以上５以下の範囲が好ましく、モル比Ｍｏ／Ｍｂは４以上４．５以下の範囲が好ましく、親水疎水バランス値ＨＨＢは６３以上６９以下の範囲が好ましかった。
実験例１〜１８のモノマーのモル比と親水疎水バランス値ＨＨＢ、１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液中での濁度Ｔ（＋）、リン酸緩衝溶液中での濁度Ｔ（−）及び濁度変化ＴＣＲをまとめて表１に示した。同様に、実験例１９〜３８の結果をまとめて表２に示した。表１に示すように、疎水性モノマーを用いない実験例１〜１８では、濁度変化ＴＣＲがほとんどなかったのに対し、実験例１９〜３８では、比較的良好な濁度変化が起きていることがわかった。なかでも、親水疎水バランス値ＨＨＢが２５以上７５以下の範囲、より好ましくは、３３以上６９以下の範囲において濁度変化が明確にわかりやすい結果であった。また、実験例１９〜２３，３３〜３６，３９では、モル比Ｍｉ／Ｍｂは３．２以上７．６以下の範囲が好ましく、モル比Ｍｏ／Ｍｂは５以上１１．４以下の範囲が好ましく、親水疎水バランス値ＨＨＢは４１以上５６以下の範囲が好ましかった。また、実験例２４〜２８，３７，３８，４０では、モル比Ｍｉ／Ｍｂは５以上７．５以下の範囲が好ましく、モル比Ｍｏ／Ｍｂは１．５以上４以下の範囲が好ましく、親水疎水バランス値ＨＨＢは３３以上５７以下の範囲が好ましかった。実験例２９〜３２，４１では、モル比Ｍｉ／Ｍｂは４．５以上５以下の範囲が好ましく、モル比Ｍｏ／Ｍｂは４以上４．５以下の範囲が好ましく、親水疎水バランス値ＨＨＢは６３以上６９以下の範囲が好ましかった。
［実験例４２］
本発明のポリマーをコンタクトレンズに組み込んだものを作製し、これを実験例４２とした。１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液に浸した実験例２６のポリマーを、レンズ型モールドの中心部に置き、その上から１ｍｏｌ％の２，２−メトキシ−２−アミノフェニルアセトフェノン及びＭＢＡを含む２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のモノマー溶液を注入した。その後、室温で紫外光（ＵＶ，３６５ｎｍ）を３０分間照射し、重合させた。重合後、レンズモールド型からコンタクトレンズを取り出し、１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液に浸漬した。このコンタクトレンズのポリマー部分のグルコース応答性を確認したところ、Ｔ（＋）は１．２、Ｔ（−）は３．７であった。また、濁度変化ＴＣＲは３．１であり、ＨＥＭＡを主成分とするコンタクトレンズ中において良好なグルコース応答性を得た。
本発明のポリマーをコンタクトレンズに組み込んだものを作製し、これを実験例４２とした。１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液に浸した実験例２６のポリマーを、レンズ型モールドの中心部に置き、その上から１ｍｏｌ％の２，２−メトキシ−２−アミノフェニルアセトフェノン及びＭＢＡを含む２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のモノマー溶液を注入した。その後、室温で紫外光（ＵＶ，３６５ｎｍ）を３０分間照射し、重合させた。重合後、レンズモールド型からコンタクトレンズを取り出し、１Ｍのグルコースを含むリン酸緩衝溶液に浸漬した。このコンタクトレンズのポリマー部分のグルコース応答性を確認したところ、Ｔ（＋）は１．２、Ｔ（−）は３．７であった。また、濁度変化ＴＣＲは３．１であり、ＨＥＭＡを主成分とするコンタクトレンズ中において良好なグルコース応答性を得た。
本発明のグルコース検出体は、グルコースの検出をする分野に利用することができ、コンタクトレンズなどの用途に用いることができる。
Claims (7)
- 親水性基としての含窒素基及びヒドロキシ基のうち１以上を有すると共に結合基としてのアクリロイル基とメタクリロイル基とビニル基とのうち１以上を有する親水性モノマーと、疎水性であるアルキル基とアルキレン基とフェニル基とのうち１以上を有すると共に結合基としてのアクリロイル基とメタクリロイル基とビニル基とのうち１以上を有する疎水性モノマーと、化学式（１）で表されるボロン酸含有モノマーとにより構成されるポリマーを少なくとも含み、
前記親水性モノマーは、アクリルアミド（ＡＡ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、１−メチル−３−メチレン−２−ピロリジノンから選ばれる１以上であり、
前記疎水性モノマーは、エチルアクリレート（ＥＡ）及びＮ−フェニルアクリルアミド（ＮＰＡ）から選ばれる１以上であり、
前記親水性モノマーのオクタノール／水−分配係数Ｌｉ（ＬｏｇＰｏｗ値）及び含有率Ｍｉ（ｍｏｌ％）と、前記疎水性モノマーのオクタノール／水−分配係数Ｌｏ（ＬｏｇＰｏｗ値）及び含有率Ｍｏ（ｍｏｌ％）と、前記ボロン酸含有モノマーのオクタノール／水−分配係数Ｌｂ（ＬｏｇＰｏｗ値）及び含有率Ｍｂ（ｍｏｌ％）とにより数式（１）を用いて求められる親水疎水バランス値ＨＨＢが２５以上７５以下の範囲であり、
前記ボロン酸含有モノマーの含有率Ｍｂ（ｍｏｌ％）に対する前記親水性モノマーの含有率Ｍｉ（ｍｏｌ％）であるモル比Ｍｉ／Ｍｂが１以上１０以下の範囲を満たし、前記ボロン酸含有モノマーの含有率Ｍｂ（ｍｏｌ％）に対する前記疎水性モノマーの含有率Ｍｏ（ｍｏｌ％）であるモル比Ｍｏ／Ｍｂが１以上１５以下の範囲を満たし、
グルコースの存在量に応じて前記ポリマーの濁度が変化する、グルコース検出体。
- 下記（１）〜（３）のいずれか１つの条件を満たす、請求項１に記載のグルコース検出体。
（１）前記親水性モノマーがアクリルアミド（ＡＡ）であり、前記モル比Ｍｉ／Ｍｂが３．２以上７．６以下の範囲であり、前記モル比Ｍｏ／Ｍｂが５以上１１．４以下の範囲であり、前記親水疎水バランス値ＨＨＢが４１以上５６以下の範囲である。
（２）前記親水性モノマーが２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）であり、前記モル比Ｍｉ／Ｍｂが５以上７．５以下の範囲であり、前記モル比Ｍｏ／Ｍｂが１．５以上４以下の範囲であり、前記親水疎水バランス値ＨＨＢが３３以上５７以下の範囲である。
（３）前記親水性モノマーがＮ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）であり、前記モル比Ｍｉ／Ｍｂが４．５以上５以下の範囲であり、前記モル比Ｍｏ／Ｍｂが４以上４．５以下の範囲であり、前記親水疎水バランス値ＨＨＢが６３以上６９以下の範囲である。 - 前記ポリマーは、ハイドロゲルである、請求項１又は２に記載のグルコース検出体。
- 眼科用部材に組み込まれている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のグルコース検出体。
- 前記眼科用部材は、コンタクトレンズである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のグルコース検出体。
- 親水性基としての含窒素基及びヒドロキシ基のうち１以上を有すると共に結合基としてのアクリロイル基とメタクリロイル基とビニル基とのうち１以上を有する親水性モノマーと、疎水性であるアルキル基とアルキレン基とフェニル基とのうち１以上を有すると共に結合基としてのアクリロイル基とメタクリロイル基とビニル基とのうち１以上を有する疎水性モノマーと、化学式（１）で表されるボロン酸含有モノマーとにより少なくとも構成され、前記親水性モノマーのオクタノール／水−分配係数Ｌｉ（ＬｏｇＰｏｗ値）及び含有率Ｍｉ（ｍｏｌ％）と、前記疎水性モノマーのオクタノール／水−分配係数Ｌｏ（ＬｏｇＰｏｗ値）及び含有率Ｍｏ（ｍｏｌ％）と、前記ボロン酸含有モノマーのオクタノール／水−分配係数Ｌｂ（ＬｏｇＰｏｗ値）及び含有率Ｍｂ（ｍｏｌ％）とにより数式（１）を用いて求められる親水疎水バランス値ＨＨＢが２５以上７５以下の範囲であり、前記ボロン酸含有モノマーの含有率Ｍｂ（ｍｏｌ％）に対する前記親水性モノマーの含有率Ｍｉ（ｍｏｌ％）であるモル比Ｍｉ／Ｍｂが１以上１０以下の範囲を満たし、前記ボロン酸含有モノマーの含有率Ｍｂ（ｍｏｌ％）に対する前記疎水性モノマーの含有率Ｍｏ（ｍｏｌ％）であるモル比Ｍｏ／Ｍｂが１以上１５以下の範囲を満たし、グルコースの存在量に応じて濁度が変化するポリマーを含むグルコース検出体を用い、前記ポリマーの濁度変化に基づいてグルコースを検出し、
前記親水性モノマーは、アクリルアミド（ＡＡ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、１−メチル−３−メチレン−２−ピロリジノンから選ばれる１以上であり、
前記疎水性モノマーは、エチルアクリレート（ＥＡ）及びＮ−フェニルアクリルアミド（ＮＰＡ）から選ばれる１以上である、
グルコース検出方法。
- 下記（１）〜（３）のいずれか１つの条件を満たす、請求項６に記載のグルコース検出方法。
（１）前記親水性モノマーがアクリルアミド（ＡＡ）であり、前記モル比Ｍｉ／Ｍｂが３．２以上７．６以下の範囲であり、前記モル比Ｍｏ／Ｍｂが５以上１１．４以下の範囲であり、前記親水疎水バランス値ＨＨＢが４１以上５６以下の範囲である。
（２）前記親水性モノマーが２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）であり、前記モル比Ｍｉ／Ｍｂが５以上７．５以下の範囲であり、前記モル比Ｍｏ／Ｍｂが１．５以上４以下の範囲であり、前記親水疎水バランス値ＨＨＢが３３以上５７以下の範囲である。
（３）前記親水性モノマーがＮ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）であり、前記モル比Ｍｉ／Ｍｂが４．５以上５以下の範囲であり、前記モル比Ｍｏ／Ｍｂが４以上４．５以下の範囲であり、前記親水疎水バランス値ＨＨＢが６３以上６９以下の範囲である。
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