JP6160813B2 - 高含量レボフロキサシン錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、抗菌薬であるレボフロキサシンを高含量に配合し、服用性の向上した小型化レボフロキサシン錠剤に関する。

レボフロキサシンはニューキノロン系抗菌薬で、呼吸器感染症を初め各科領域感染症に対して広く使用され、その効果については高い評価がなされている。しかし、抗菌薬の使用促進に伴い、耐性菌の出現が問題となっている。新規な抗菌薬の開発が容易ではなくなる中、有用な抗菌薬を適正に使用し耐性菌の出現を抑制することは感染症治療の将来に向けた課題である。

この観点からレボフロキサシンにはＰＫ／ＰＤ理論に基づく耐性菌出現抑制を目的とした高投与量製剤（レボフロキサシン無水物として２５０ｍｇ、５００ｍｇ含有製剤）が開発された。しかし、投与量の増量に伴う錠剤の大型化は治療対象となる患者の飲み易さを損ない、服薬コンプライアンスを低下させる可能性が示唆される。服薬コンプライアンスの低下は抗菌薬において治療効果の低減、および耐性菌出現リスクを高めることにつながることから、錠剤の小型化による服用性の向上は感染症治療、耐性菌出現抑制の両観点から有効な手段となる。

一方、錠剤を小型化することは添加物を減らすことを意味する。特に、小型化しつつ高含量の錠剤を開発するには、錠剤を成型する上で重要な添加物の使用量、種類に制限がかかるため、圧縮成型時の打錠障害の発生、得られた錠剤の崩壊性や溶出性などの製剤機能が低下するといった問題が生じやすく、製剤化が困難となる。

これまでに開発されたレボフロキサシン錠剤としては、素錠重量に対しレボフロキサシン水和物の含有量が６０．４重量％である錠剤（特許文献１）、７８．４重量％である錠剤（特許文献２，３）などが知られている。ところが、特許文献１には、レボフロキサシン、崩壊剤、結合剤及び賦形剤等の医薬用添加剤を含むレボフロキサシン錠剤において、単に崩壊剤および結合剤の使用量の調整だけでは、実用的な錠剤硬度及び薬剤放出性を得ることができない旨が記載されている。また、特許文献２，３において、最も高含量にあたる７８．４重量％となる製剤技術を用いて治療上の最大投与量にあたるレボフロキサシン水和物５１２．５ｍｇ（レボフロキサシン無水物として５００ｍｇ）を含有する錠剤を製造した場合、その重量は６５４ｍｇと大きな錠剤となっており、服用性の向上のためには、錠剤の小型化が望まれる。

特開２００９−３５５０５ 特開２００７−２５４４６１ 特開２００８−１５０３６４

本発明の課題は、高投与量であるレボフロキサシン錠剤の服用性向上を目的として、レボフロキサシンを高含量に配合した新規な小型化レボフロキサシン錠剤を提供するものである。

本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、レボフロキサシン水和物を素錠重量に対し８５重量％以上の高含量にした小型化レボフロキサシン錠剤を完成させた。さらにこの小型化レボフロキサシン錠剤は、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを用いることにより、少ない添加物使用量においても圧縮成形性が向上し、これまでにない高含量製剤とすることができることを見出した。そして、当該製剤は圧縮成型時の打錠障害がなく、得られた錠剤の崩壊性低下などの問題もない、実用性に優れた錠剤であることを見出した。

すなわち本発明は、
（１）素錠重量に対するレボフロキサシン水和物の含有量が８５重量％以上であるレボフロキサシン含有錠剤、
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを結合剤として含有することを特徴とする上記（１）の錠剤、
（３）素錠重量に対し８重量％未満のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを含有する上記（２）の錠剤、
（４）素錠重量に対するレボフロキサシン水和物の含有量が８５〜９５重量％である、上記（１）〜（３）のいずれか１つの錠剤、
（５）素錠重量に対し２〜６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを含有する上記（４）の錠剤、
（６）素錠が、素錠重量に対し８５重量％以上のレボフロキサシン水和物、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース、崩壊剤及び滑沢剤のみからなる、上記（２）の錠剤、
（７）素錠が、さらに流動化剤を含有する上記（６）の錠剤、
（８）流動層造粒法によって製造することを特徴とする、上記（１）〜（７）のいずれか１つの錠剤、に関する。

本発明により、耐性菌の出現を抑制するために高い投与量を必要とするレボフロキサシン錠剤を小型化することで、治療を必要とする患者の服用性を向上した固形製剤の提供が可能となった。

本発明の錠剤に含まれるレボフロキサシン水和物は１／２水和物の形態が好ましい。

錠剤の小型化のため、素錠重量に対するレボフロキサシンの含有量は８５重量％以上であることが好ましく、８５〜９５重量％であることが更に好ましく、８５〜９０重量％であることが特に好ましい。

本発明において結合剤として用いるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルである。この置換度のタイプにより１８２８、２２０８、２９０６及び２９１０の４グレードが知られている。なかでも、本実施形態における錠剤を製造するにあたっては２２０８または２９１０のグレードがより好ましい。

錠剤の小型化のため、素錠重量に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は８重量％未満であることが好ましく、２〜８重量％であることが更に好ましく、２〜６重量％であることが特に好ましい。

本発明において結合剤として用いるメチルセルロースは、セルロースのメチルエーテルである。なかでも、本実施形態における錠剤を製造するにあたっては表示粘度６００ｍＰａ・ｓ未満のグレードがより好ましい。

錠剤の小型化のため、素錠重量に対するメチルセルロースの含有量は８重量％未満であることが好ましく、２〜８重量％であることが更に好ましく、２〜６重量％であることが特に好ましい。

本発明の錠剤を製造するにあたっては、結合剤以外にも、任意に賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などの添加剤を用いることができる。しかしながら、錠剤の小型化のためには、任意の添加剤は使用しないか若しくは少ないことが好ましい。
本発明の錠剤においては、レボフロキサシン水和物、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース、崩壊剤及び滑沢剤のみからなる素錠が好ましく、さらに流動化剤を含有する素錠すなわち、レボフロキサシン水和物、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース、崩壊剤、滑沢剤及び流動化剤のみからなる素錠がより好ましい。

本明細書において「賦形剤」としては、乳糖、白糖、果糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ブドウ糖、トレハロース、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マルチトース、結晶セルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられ、特に乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトールまたは結晶セルロースが好ましい。

本明細書において「崩壊剤」としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、などが挙げられ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースが好ましく、特にカルメロースが好ましい。錠剤の小型化のため、素錠重量に対する崩壊剤の含有量は８重量％未満であることが好ましく、２〜８重量％であることが更に好ましく、２〜６重量％であることが特に好ましい。

本明細書において「滑沢剤」としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが好ましく、特にフマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。錠剤の小型化のため、素錠重量に対する滑沢剤の含有量は６重量％未満であることが好ましく、０．５〜６重量％であることが更に好ましく、０．５〜４重量％であることが特に好ましい。

本明細書における「ｐＨ調整剤」の例としては、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸などが挙げられる。

本明細書における「界面活性剤」の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリソルベート類などが挙げられる。

本明細書における「安定化剤」の例としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。

本明細書における「酸味料」の例としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。

本明細書における「香料」の例としては、メントール、ハッカ油、オレンジ油、レモン油などが挙げられる。

本明細書における「流動化剤」の例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられ、特に軽質無水ケイ酸が好ましい。錠剤の小型化のため、素錠重量に対する流動化剤の含有量は４重量％未満であることが好ましく、０．５〜４重量％であることが更に好ましく、０．５〜２重量％であることが特に好ましい。

上記した添加剤は、２種以上を任意の割合で混合して用いても良い。

本実施形態における錠剤を製造する際には、湿式法によって製造することが好ましい。湿式法とは、製造プロセス中に乾燥工程を含む方法を意味する。一例として有効成分，及び添加剤を混合しながら、適当な溶媒を用いて造粒し、この造粒物を乾燥し、圧縮成形して錠剤を製造する方法である。必要に応じて、得られた造粒物に更に添加剤を添加することもできる。

本実施形態における錠剤を製造する際には、流動層造粒法によって製造することが特に好ましい。流動層造粒法としては、慣用されている当該技術の全てを含むが、たとえば「気流により原料粉体の流動層を形成させ、乾燥させながら結合剤溶液を噴霧して造粒する方法で、溶液の噴霧と熱風による乾燥の繰り返しで造粒される」（薬剤学（改定第５版）、株式会社南江堂、１９９７年４月２５日発行）方法のように定義される。

本実施形態における錠剤を製造するにあたっては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを溶液として用いることが好ましい。
溶液を調製する場合に用いることができる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどが挙げられ、好ましくは水またはエタノールが挙げられ、より好ましくは水／エタノールの混合溶媒が挙げられる。

溶液を調製する際の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースの濃度は任意に設定することができるが、好ましくは１〜１５ｗ／ｗ％、更に好ましくは３〜１０ｗ／ｗ％である。

本実施形態における錠剤は、適切なコーティング剤によりフィルムコーティング錠としてもよい。適切なコーティング剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、酸化チタン、タルク、カルナウバロウなどが挙げられる。また、コーティング剤に食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などを添加して着色することもできる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。

レボフロキサシン１／２水和物４３５．６ｇ、カルメロース２７．２ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学製、置換度タイプ２９１０）１７．２ｇを水／エタノールの混合溶媒に溶解して３４３．４ｇとした液をスプレーし造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ１８メッシュの篩にて篩過した。
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム５．３ｇを混合しロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用いて圧縮成形し、１錠あたり５７１ｍｇの錠剤を得た。

レボフロキサシン１／２水和物４３５．６ｇ、カルメロース２４．７ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学製、置換度タイプ２９１０）１９．４ｇを水／エタノールの混合溶媒に溶解して３８７．６ｇとした液をスプレーし造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）にて整粒した。
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム４．８ｇを混合しロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用いて圧縮成形し、１錠あたり５７０ｍｇの錠剤を得た。

レボフロキサシン１／２水和物４３５．６ｇ、カルメロース２４．７ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＳＢ−４、信越化学製、置換度タイプ２２０８）１９．４ｇを水／エタノールの混合溶媒に溶解して３８７．６ｇとした液をスプレーし造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ１８メッシュの篩にて篩過した。
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム４．８ｇを混合しロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用いて圧縮成形し、１錠あたり５７０ｍｇの錠剤を得た。

レボフロキサシン１／２水和物４３５．６ｇ、カルメロース２４．９ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、メチルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ−４、信越化学製）１９．４ｇを水／エタノールの混合溶媒に溶解して３８７．６ｇとした液をスプレーし造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ１８メッシュの篩にて篩過した。
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム３．７ｇを混合しロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用いて圧縮成形し、１錠あたり５６９ｍｇの錠剤を得た。

レボフロキサシン１／２水和物５１２４．６ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５Ｍ型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学製、置換度タイプ２９１０）２３８ｇを水／エタノールの混合溶媒に溶解して４７６０ｇとした液をスプレーし造粒した。得られた造粒物を乾燥し、軽質無水ケイ酸６０ｇを加え、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）にて整粒した。得られた整粒品にカルメロース（ＮＳ−３００）２８９．４ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム１８８ｇを混合しロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＡＰ１８型）を用いて圧縮成形し、１錠あたり２９５ｍｇの錠剤を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース８６ｇ、マクロゴール６０００の６４ｇ、酸化チタン２０ｇ、タルク１９ｇ、黄色三二酸化鉄１．４ｇ及びカルナウバロウ０．０６ｇを用いて、常法によりフィルムコーティングを被覆し、１錠あたりのレボフロキサシン１／２水和物含有量２５６．２ｍｇ、１錠重量３０４ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。

レボフロキサシン１／２水和物５１２４．６ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５Ｍ型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学製、置換度タイプ２９１０）２３８ｇを水／エタノールの混合溶媒に溶解して４７６０ｇとした液をスプレーし造粒した。得られた造粒物を乾燥し、軽質無水ケイ酸６０ｇを加え、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）にて整粒した。得られた整粒品にカルメロース（ＮＳ−３００）２８９．４ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム１８８ｇを混合しロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＡＰ１８型）を用いて圧縮成形し、１錠あたり５９０ｍｇの錠剤を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース６９ｇ、マクロゴール６０００の５０ｇ、酸化チタン１６ｇ、タルク１５ｇ、三二酸化鉄０．１７５ｇ、黄色三二酸化鉄０．３５ｇ及びカルナウバロウ０．０６ｇを用いて、常法によりフィルムコーティングを被覆し、１錠あたりのレボフロキサシン１／２水和物含有量５１２．５ｍｇ、１錠重量６０５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。

（比較例１）

レボフロキサシン１／２水和物４３５．６ｇ、カルメロース２４．７ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルピロリドン（プラスドン Ｋ−２９／３２、ＩＳＰ製）１９．４ｇを水に溶解して３８７．６ｇとした液をスプレーし造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）にて整粒した。
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム４．８ｇを混合しロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用いて圧縮成形し、１錠あたり５７０ｍｇの錠剤を得た。

（比較例２）

レボフロキサシン１／２水和物４３５．６ｇ、カルメロース２４．７ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）１９．４ｇを無水エタノールに溶解して３８７．６ｇとした液をスプレーし造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）にて整粒した。
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム４．８ｇを混合しロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用いて圧縮成形し、１錠あたり５７０ｍｇの錠剤を得た。

［試験例］
＜打錠障害、錠剤硬度、崩壊時間＞
実施例及び比較例で得られた錠剤につき、打錠障害の有無、錠剤硬度、崩壊時間を測定した。
硬度試験はロードセル式錠剤硬度計を用いて行った。また、崩壊試験は試験液に水を用いて第十六改正日本薬局方記載の崩壊試験法に従い行った。
以下に、試験結果を示す。

− 打錠障害なし
＋ スティッキングが発生した
＋＋ 激しいスティッキングにより打錠不能であった

比較例では打錠障害の発生が顕著であったが、本発明による製剤では打錠障害は起こらなかった。更に、錠剤の硬度、水中での崩壊性、溶出性は市販品と同程度を示した。
＜錠剤の小型化＞
レボフロキサシンを無水物に換算して５００ｍｇ含有する市販のフィルムコーティング錠は、長径１８．２ｍｍ×短径８．２ｍｍであるところ、本願発明の実施例６のフィルムコーティング錠は、長径１５．５ｍｍ×短径６．８ｍｍである。また、特許文献２、３において、レボフロキサシンを無水物に換算して５００ｍｇ含有する素錠の重量は６５４ｍｇであるところ、本願発明の実施例１〜４及び実施例６の素錠の重量は５６９〜５９０ｍｇである。これらのことから、本願発明のフィルムコーティング錠及び素錠には、従来知られていた錠剤と比較して小型化の効果が認められる。

本発明によれば、これまでにない高含量の小型化レボフロキサシン錠剤を得ることができる。本製剤は圧縮成型時の打錠障害がなく、得られた錠剤の崩壊性低下などの問題もない、実用性に優れた錠剤である。

Claims (7)

1. ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを結合剤として含有することを特徴する、素錠重量に対するレボフロキサシン水和物の含有量が８５重量％以上であるレボフロキサシン含有錠剤。
2. 素錠重量に対し８重量％未満のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを含有する請求項１記載の錠剤。
3. 素錠重量に対するレボフロキサシン水和物の含有量が８５〜９５重量％である、請求項１または２記載の錠剤。
4. 素錠重量に対し２〜６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを含有する請求項３記載の錠剤。
5. 素錠が、素錠重量に対し８５重量％以上のレボフロキサシン水和物、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース、崩壊剤及び滑沢剤のみからなる、請求項１記載の錠剤。
6. 素錠が、素錠重量に対し８５重量％以上のレボフロキサシン水和物、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース、崩壊剤、滑沢剤及び流動化剤のみからなる、請求項１記載の錠剤。
7. 流動層造粒法によって製造することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の錠剤の製造方法。