JP6122427B2 - ダルナビル複合製剤 - Google Patents

Description

本発明は、ＨＩＶ阻害剤ダルナビルの固体経口剤形、およびその複合製剤に関する。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因として知られている、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療は、依然として主要な医療の挑戦である。ＨＩＶは免疫学的圧力を回避して、多様な細胞型および増殖条件に適応でき、目下利用できる薬剤療法に対する耐性を生じる。薬剤療法としては、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、およびより最近の融合阻害剤が挙げられる。

ＨＩＶの抑制には効果的ではあるが、これらの薬剤のそれぞれは、単独で使用すると、耐性変異株の出現に直面する。これは、通常異なる活性プロファイルを有する、いくつかの抗ＨＩＶ作用薬の併用療法の導入をもたらした。特に「ＨＡＡＲＴ」（高活性抗レトロウイルス療法）の導入は、抗ＨＩＶ治療法に顕著な改善をもたらし、ＨＩＶ関連の罹患率および死亡率の大幅な低下につながった。抗レトロウイルス療法に対する現行のガイドラインは、初期治療のためでさえもこのような三剤併用療法レジメンを推奨する。しかし目下利用できる薬剤療法のいずれも、ＨＩＶを完全に根絶できない。ＨＡＡＲＴでさえも、頻繁に抗レトロウイルス療法の非アドヒアランスと、非持続に起因する耐性出現に直面する。これらの場合、その成分の１つを別のクラスのものに置換することで、ＨＡＡＲＴを再度有効にし得る。正しく適用されれば、ＨＡＡＲＴ併用による治療は最高数１０年間の長年にわたり、もはやＡＩＤＳの大流行引き起こし得ないレベルまで、ウイルスを抑制し得る。

それらの薬物動態特性と、最小値レベルを超える血漿レベルを保つ必要性のために、目下使用される抗ＨＩＶ薬剤は、比較的高用量での頻繁な投与を必要とする。投与されなくてはならない剤形の数および／または体積は、通常「錠剤負担」と称される。高い錠剤負担は、摂取頻度などの多くの理由から、大型剤形を嚥下しなくてはならない不都合、ならびに多数のまたは大型の丸薬を貯蔵し輸送する必要性と頻繁に相まって、望ましくない。高い錠剤負担は、患者が彼らの全用量を服用せず、その結果処方される投薬計画に従わないリスクを増大させる。治療有効性を低下させるのみならず、これはまたウイルス耐性の出現をももたらす。高い錠剤負担に付随する問題は、患者が異なる抗ＨＩＶ作用薬の組み合わせ、または薬物動態特性を改善するためのいわゆるブースターと組み合わされた作用薬を服用しなくてはならない場合に、倍増する。

比較的小さなサイズを有する高用量形態を提供することは、摂取の便宜に寄与し、したがって錠剤負担の問題の克服もまた助ける。

したがって実用的サイズの剤形投与を伴い、さらに頻繁な投薬を要求しない、錠剤負担を低下させるＨＩＶ抑制療法を提供することが、望ましいであろう。

ＨＡＡＲＴで使用されるＨＩＶ薬剤の１つのクラスはＰＩに属し、米国、欧州連合、およびいくつかのその他の国々で認可され、商品名Ｐｒｅｚｉｓｔａ（商標）の下に入手できる、ダルナビル（ＴＭＣ１１４）が挙げられる。ダルナビルは、化学名［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルモノエタノレートを有する、ダルナビルモノエタノレートの形態で目下市販される。その分子式はＣ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_７Ｓ・Ｃ_２Ｈ_５ＯＨで、分子量は５９３．７３であり、以下の化学構造を有する：

ダルナビルならびにその調製方法は、全て参照によって本明細書に援用する、欧州特許第７１５６１８号明細書、国際公開第９９／６７４１７号パンフレット、米国特許第６，２４８，７７５号明細書、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．８、ｐｐ．６８７−６９０，１９９８，”Ｐｏｔｅｎｔ ＨＩＶ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｐ_２−ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ （Ｒ）（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ ｉｓｏｓｔｅｒｅ”で開示される。

例えば、ダルナビルと、チトクロームＰ_４５０阻害剤などの薬物動態学的ブースターとの改善された組み合わせ製剤が、国際公開第０３／０４９７４６号パンフレットで開示される。

適切なチトクロームＰ_４５０阻害剤の一例は、コビシスタットの名称の下でも知られるＧＳ−９３５０である。ＧＳ−９３５０は、好ましくはコロイド二酸化ケイ素である二酸化ケイ素上に装填され、以下の化学名を有する。１２−メチル−１３−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−９−［２−（４−モルホリニル）エチル］−８，１１−ジオキソ−３，６−ビス（フェニルメチル）−、５−チアゾリルメチルエステル、（３Ｒ，６Ｒ，９Ｓ）−。その分子式は、Ｃ_４０Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_５Ｓ_２であり、分子量７７６．０２３ｇ／ｍｏｌと、以下の化学構造を有する。

ＧＳ−９３５０ならびにその調製方法は、全て参照によって本明細書に援用する、国際公開第２００８／０１０９２１号パンフレット、国際公開第２００８／１０３９４９号パンフレット、および国際公開第２００９／１３５１７９号パンフレットで開示される。

ダルナビルの高用量形態は、不可避的にサイズが大型なので、より高用量のまたは併用剤形は、便宜障壁を上回るサイズになる。高い錠剤負担を低下させるために、剤形あたりのダルナビルの重量％が増大している剤形を実現することが、望ましいであろう。それによって、より高用量の錠剤の作成、または現在の用量の錠剤のサイズ低下のいずれかが容易になるであろう。１つの剤形中に、ダルナビル、特に高用量のダルナビルと、例えばＧＳ−９３５０などの薬物動態学的ブースター作用物質とを組み合わせることが、さらに望ましいであろう。

６００ｍｇの活性成分を含有して、錠剤あたり１２５０ｍｇの総重量を有するダルナビル錠剤が、国際公開第２００９／０１３３５６号パンフレットで開示される。経口剤形は、成分の直接圧縮によって形成される。

目下市販される６００ｍｇ錠剤から用量比例的に得られる、より高用量のダルナビル製剤は、それらの大型サイズのために、患者による使用に望ましいと見なされなかった。

さらに製剤中のダルナビル百分率を増大させると、直接圧縮法は粗悪な結果をもたらした。このような製剤の限定的な滑りと流動能力のために、粗悪な結果が得られる。これはまた、その他の活性種を製剤に添加した場合にも当てはまる。

本発明は、配合前のダルナビルの顆粒化によって、剤形あたり高重量％のダルナビルの装入が促進されるという、意外な発見に基づく。

したがって本発明によるダルナビル顆粒化は、なおも許容されるサイズの剤形を有する、単回投与形態中のダルナビルの高い装入量（＞８０％（ｗ／ｗ））、またはダルナビルと他の活性成分の組み合わせを容易にする。

したがって本発明は、潜在的に組み合わせ製剤としての、許容されるサイズのダルナビル剤形の投与を伴う抗ＨＩＶ治療法を提供し、それによって必要な投薬頻度が低下する。したがって本剤形は、患者の錠剤負担および薬剤服薬遵守の観点から、有益である。

一態様では、本発明は、約０．４〜０．６重量％（ｗ／ｗ）の潤滑剤、約３重量％（ｗ／ｗ）の崩壊剤、総量で約１５０ｍｇの遊離形態当量のＧＳ−９３５０に相当するＧＳ−９３５０が装填された１７〜２０重量％（ｗ／ｗ）の好ましくはコロイド二酸化ケイ素である二酸化ケイ素、および約５０〜６０重量％（ｗ／ｗ）のダルナビルおよび／またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和化合物、ヒプロメロース、および顆粒化からのあらゆる残留水からなる、ダルナビル顆粒を含んでなる、経口剤形に関する。

好ましくはヒプロメロースは、１５ｍＰａ．ｓのヒプロメロース２９１０である。

さらに別の態様では、本発明は、
−水とヒプロメロースを混合して、この最初の混合物をダルナビルおよび／またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和化合物粉末上に噴霧し、このように得られたダルナビル顆粒を乾燥させることで、顆粒化ダルナビルを提供するステップと；
ー微結晶セルロース、ＧＳ−９３５０が装填された好ましくはコロイド二酸化ケイ素である二酸化ケイ素、崩壊剤を含んでなる第２の混合物を提供するステップと、
−顆粒化ダルナビルを混合物に添加して、引き続き乾式混合するステップと、
−潤滑剤を添加して、均質になるまで混合するステップと、
−混合物を圧搾して経口剤形を提供し、次に前記経口剤形を任意選択的にフィルムコートするステップと
を含んでなる、本発明に従った経口剤形を調製する方法に関する。

さらに別の態様では、本発明は、医薬品で使用される、より具体的にはＨＩＶ感染症の治療で使用される、本発明に従った経口剤形に関する。

さらに別の態様では、本発明は、本発明に従った経口剤形の有効量を対象に投与するステップを含んでなる、対象においてＨＩＶ感染症を治療する方法に関する。

本発明は、ダルナビル顆粒を使用することで製造される、ダルナビルおよびＧＳ−９３５０の経口剤形を提供する。

この顆粒を利用することで、剤形あたりのダルナビルの重量百分率を増大させ、したがってダルナビルの遊離形態当量を高用量（例えば８００ｍｇ）で含む、経口剤形を作り出し得る。さらに既存の剤形（例えば４００または６００ｍｇ）のサイズおよび重量を約２５％低下させ得る。

有利には、固体経口剤形は、任意選択的に例えばＧＳ−９３５０などの薬物動態学的ブースターなどの追加的な活性成分を任意選択的に含み得て、なおも許容されるサイズである。本発明の剤形のサイズ、すなわち剤形の総重量は、患者の幾人かが剤形を服用する困難さを感じはじめるサイズ未満である、便宜限界未満であるべきである。本発明の剤形の総重量は、好ましくは約１７００ｍｇ未満、特に約１６５０ｍｇ未満である。

本発明の経口剤形は、好ましくは錠剤である。

本明細書の用法では、「ダルナビル」という用語は、基本形態、あらゆるその薬学的に許容可能な酸付加塩、ならびにあらゆるその薬学的に許容可能な溶媒和化合物を含んでなることが意図される。上で言及される薬学的に許容可能な付加塩、ダルナビルが形成できる治療効果のある無毒の酸付加塩形態。一実施形態では、「ダルナビル」という用語は、基本形態、ならびにあらゆるその薬学的に許容可能な溶媒和化合物を含んでなることが意図される。

薬学的に許容可能な溶媒和化合物という用語は、ダルナビルが形成し得る水和物および溶媒付加形態を含んでなる。このような形態の例は、例えば水和物、例えばメタノラート、エタノラート、およびプロパノラートなどのアルコラートである。

特定の溶媒和化合物は、例えばモノエタノラートなどのエタノラートである。

本明細書の用法では、「遊離形態当量」という用語は、遊離形態（または基本形態）中に、または塩または溶媒和化合物として存在するかどうかに関わりなく、所与の量の遊離形態ダルナビルまたはＧＳ−９３５０に相当する、ダルナビルまたはＧＳ−９３５０の量を指す。例えば６５０ｍｇのダルナビルモノエタノラートは、６００ｍｇの遊離形態当量ダルナビルに相当する。

成人における用途では、高い量の活性成分を使用してもよい。このような場合、本発明の剤形は、剤形単位当たり例えば約８００ｍｇなど、約５００〜約９００ｍｇ、特に約６００ｍｇ〜約８００ｍｇの遊離形態当量ダルナビルを含有する。

本発明の剤形中のダルナビルは、ダルナビルまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和化合物、ヒプロメロース、および顆粒化からのあらゆる残留水からなる、ダルナビル顆粒組成物の形態で、調合工程に添加される。

好ましくは、ダルナビルはそのエタノレートの形態で存在し、ヒプロメロースは１５ｍＰａ．ｓ．のヒプロメロース２９１０である。

顆粒組成物中のダルナビルの量は、ダルナビルと１５ｍＰａ．ｓのヒプロメロース２９１０を含んでなる顆粒組成物の総重量に対して、重量で約９５％〜約１００％、特に約９７％〜約９９．９％、または約９８％〜約９９％の範囲であってもよい。顆粒組成物は、加工中に完全に除去されない残留水をさらに含有してもよい。

顆粒の平均粒度は、１００〜５００μｍ、より好ましくは１５０〜４００μｍ、なおもより好ましくは約３００μｍである。

本明細書の用法では、平均粒度という用語は、当業者に知られているその従来の意味を有し、例えば沈降場流動分画、光子相関分光法、レーザー回折またはディスク遠心分離などの技術分野で既知の粒度測定技術によって、測定され得る。本明細書で言及される平均粒子サイズは、粒子の重量分布に関連していてもよい。その場合、「約１５０μｍの平均粒度」とは、粒子重量の少なくとも５０％が平均で１５０μｍ未満の粒度を有し、言及される他の粒子サイズにもそれが当てはまることを意味する。同様に、平均粒子サイズは粒子の体積分布に関連してもよいが、通常これは、平均有効粒度について同一のまたはほぼ同一の値をもたらす。

ダルナビルの顆粒化は、好ましくは流動床造粒機内で実施される。好ましくは、ダルナビルはヒプロメロースを使用して顆粒化される。より好ましくは、１５ｍＰａ．ｓのヒプロメロース２９１０が使用される。本発明に従って、ダルナビルは、錠剤コアの調合前に、いかなる増量剤またはその他の賦形剤もなしに顆粒化される。

好ましくは、本発明に従った経口剤形は、チトクロームＰ_４５０阻害剤などの薬物動態学的ブースターを含んでなる。チトクロームＰ_４５０阻害剤の好ましい例は、ＧＳ−９３５０である。ＧＳ−９３５０は、好ましくはコロイド二酸化ケイ素である二酸化ケイ素上に（ｏｎｓｉｌｉｃｏｎ）装填されて提供される。ＧＳ−９３５０が装填された、好ましくはコロイド二酸化ケイ素である二酸化ケイ素を調製する適切な方法は、参照によって本明細書に援用する、国際公開第２００９／１３５１７９号パンフレットに記載される。本発明の剤形は、剤形単位当たり約１５０ｍｇの遊離形態当量ＧＳ−９３５０を含んでなる。

ＧＳ−９３５０は、基本形態で、または薬学的に許容可能な付加塩形態として、特に酸付加塩形態として、または薬学的に許容可能な溶媒和化合物として使用し得る。薬学的に許容可能な付加塩は、治療効果のある無毒の塩形態を含んでなることが意図される。

ダルナビル：ＧＳ−９３５０の重量／重量比は変動してもよいが、一実施形態ではそれは約１０：１〜約４：５の範囲であり、特に前記比率は約５：１であってもよい。

本発明に従った経口剤形は、好ましくは薬学的に許容可能な担体および賦形剤を含んでなる。特にバインダー、増量剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤などの不活性成分が添加されて、錠剤をまとめるのを助け、それに強度を与える。

多種多様なバインダーが使用されてもよく、いくつかの一般的なものとしては、乳糖、第二リン酸カルシウム、スクロース、コーン（トウモロコシ）スターチ、微結晶セルロース、および変性セルロース（例えばヒドロキシメチルセルロース）が挙げられる。その他のこのような物質は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、滑石、カオリン、粉末セルロース、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、乳糖、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性物質である。このような作用物質は、時に「増量剤」と称されることもある。

使用し得る微結晶セルロースとしては、以下が挙げられる。特にＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０５（登録商標）（２０μｍ）、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（登録商標）（５０μｍ）、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ３０１（登録商標）（５０μｍ）などのＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒから入手できるＡｖｉｃｅｌ（商標）シリーズ製品；特にＶｉｖａｐｕｒ（登録商標）１０５（２０μｍ）、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）１０１（５０μｍ）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）ＳＰ １５（１５μｍ）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）５０Ｍ １０５（５０μｍ）、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ５０（５０μｍ）などのＪＲＳ Ｐｈａｒｍａから入手できる微結晶セルロース製品；特にＰｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）１０５（２０μｍ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）１０１（５０μｍ）などのＤＭＶから入手できる微結晶セルロース製品；特にＴａｂｕｌｏｓｅ（Ｍｉｃｒｏｃｅｌ）（登録商標）１０１（５０μｍ）、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（Ｍｉｃｒｏｃｅｌ）（登録商標）１０３（５０μｍ）などのＢｌａｎｖｅｒから入手できる微結晶セルロース製品；Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（２０μｍ）、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＰＨ−１０１（５０μｍ）、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＰＨ−３０１（５０μｍ）、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＫＧ−８０２（５０μｍ）などの旭化成株式会社から入手できる微結晶セルロース製品。

特に好ましい微結晶セルロースは、平均粒度（５０μｍ）のＣｅｏｌｕｓ（登録商標）ＫＧ−８０２である。Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標）ＫＧ−８０２の追加的な特性は、約０．２（ｇ／ｃｍ^３）の嵩密度と、約４９度の安息角である。

微結晶セルロースの平均粒度は、例えば約２０μｍなどの５μｍ〜６０μｍ、特に１０μｍ〜５０μｍの範囲であってもよい。

上に示される成分のいずれかの存在に加えて、本発明に従った錠剤処方は、潤滑剤を含有する。これは、医薬品混合物を錠剤に圧搾する際の錠剤固着などの製造上の問題を回避する製剤を提供する。

潤滑剤は好ましくはステアリン酸マグネシウムであり、通常０．４〜０．６％ｗ／ｗ、特に約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。

錠剤処方はまた崩壊剤も含有して、患者に投与した際の製剤の崩壊と溶解を助ける。好ましい崩壊剤は、クロスポビドン、すなわちポリプラスドンＸＬ−１０として市販される架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの合成ホモポリマーであり、好ましくは１〜４％ｗ／ｗ、特に約３％ｗ／ｗの量で存在する。使用してもよいその他の崩壊剤としては、Ａｃｄｉｓｏｌとして市販されるクロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩）が挙げられる。

上の錠剤処方を使用して、例えば好ましくは篩掛けされる成分を最初に乾式混合して、従来の様式で錠剤コアを製造し得る。引き続いて、錠剤コア混合物全部の最終乾式混合のために、乾式混合された混合物に潤滑剤を添加して、次にそれを所望のサイズと重量を有する錠剤に圧搾した。

味覚マスキングおよび審美的理由から、本発明に従った錠剤コアは、通常、錠剤コアを基準にして約４％ｗ／ｗの量で通常使用される、例えばＯｐａｄｒｙフィルムコーティングなどのフィルムコーティングと共に提供される。錠剤強度を識別するために、フィルムコーティング中で異なる着色剤を使用してもよい。

コーティングは、例えば精製水などのコーティング懸濁液中でコアに塗布し得て、被覆コアの乾燥がそれに続く。

本発明に従った剤形の投与は、ＨＩＶ感染症を治療するのに十分であってもよいが、その他のＨＩＶ阻害剤の同時投与が推奨されることもある。後者は、好ましくは、特にＮＲＴＩまたはＮＮＲＴＩである、その他のクラスのＨＩＶ阻害剤を含むが、融合阻害剤もまた添加し得る。選択によって同時投与されてもよいＨＩＶ阻害剤は、ＨＡＡＲＴ組み合わせで使用されるものである。

場合によっては、ＨＩＶ感染症の治療は、さらなるＨＩＶ阻害剤の同時投与なしに、本発明の剤形のみに限定されてもよい。このオプションは、例えばウイルス負荷（規定体積の血清中のウイルスＲＮＡのコピー数として表される）が、約２００コピー／ｍｌ未満、特に約１００コピー／ｍｌ未満、より特には５０コピー／ｍｌ未満、明確にウイルス検出限界未満の場合など、例えばウイルス負荷が比較的低い場合に推奨されてもよい。このタイプの単剤療法は、血漿中のウイルス負荷が、上述の低ウイルスレベルに達するまでの一定期間内のＨＡＡＲＴ組み合わせのいずれかなどのＨＩＶ薬剤組み合わせによる最初の治療後に、適用されてもよい。

さらなる態様では、本発明は、ＨＩＶ感染対象の維持療法のための薬剤を製造するための本発明に従った剤形の使用に関する。本発明はまた、ＨＩＶ感染対象を治療するための薬剤を製造するための本発明に従った剤形の使用にも関し、剤形は、２つの異なるＮＲＴＩまたはＮＮＲＴＩと組み合わされる。

本明細書の用法では、「ＨＩＶ感染症の治療」という用語は、ＨＩＶ感染対象の治療状況に関する。「対象」という用語は、特にヒトに関する。

本発明の剤形中のダルナビルとＧＳ−９３５０の用量は、２回の投与の間に、ダルナビルの血漿濃度が最小血漿レベルを超えて維持されるように選択される。この文脈で「最小血漿レベル」という用語は、最低の有効血漿レベルを指し、後者は、ＨＩＶの効果的な治療を提供する活性血漿レベルである。より低いレベルでは、薬剤はもはや効果的でなく、その結果、変異リスクを増大させるので、抗ＨＩＶ化合物の血漿レベルは、これらの閾値血漿レベルを超えて維持されるべきである。

本発明の剤形は、ＨＩＶ感染症の効果的な治療を提供し、ウイルス複製の抑制を維持しながら、ウイルス負荷を低下させる。限定された薬剤投与回数は、処方される治療法への患者の服薬遵守を高める。

本明細書の用法では、「実質的に」と言う語は、「完全に」を除外せず、例えばＹを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを全く含まなくてもよい。必要に応じて、「実質的に」と言う語は、本発明の定義から省かれてもよい。数値との関連で「約」という用語は、数値の文脈におけるその通常の意味を有することが意図される。必要ならば「約」と言う語は、数値±１０％、または±５％、または±２％、または±１％によって置き換えられてもよい。本明細書で引用される全ての文献は、その内容全体を参照によって援用する。

概要
実施例全体を通じて使用される賦形剤を表１に列挙する。

凹型押および錠剤サイズの違いに組み合わされたフィルムコーティングは、錠剤強度の識別を助ける。フィルムコーティングの二次機能は、味覚マスキングである。

Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ｒｅｄ ８５Ｆ２５０００１で使用される賦形剤を表２に列挙する。

実施例１：ダルナビル顆粒化
１：顆粒化
目下市販される６００ｍｇ錠剤から用量比例的に誘導される、例えば８００ｍｇダルナビル製剤などの高用量製剤は、その大型サイズのために、患者による使用に適すると認識されなかった。さらに８００ｍｇ製剤の直接圧縮は、極度に限定的な滑りと流動能力のために、可能でないことが判明した。研究された製剤を表３に示す。

直接圧縮製剤Ａ：
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を０．９５ｍｍのステンレス鋼スクリーン上で篩掛けし、実験室規模遊星形ミキサーを使用して１０分間混合した。第２の混合ステップでは、ステアリン酸マグネシウムを篩掛けして５分間混合した。混合物は、流動性（安息角）が悪いため圧搾されなかった。

湿式造粒製剤Ｂ：
内相（ＡＰＩ／ＭＣＣ）の粉末を、篩孔０．９５ｍｍのステンレス鋼スクリーグ上で篩掛けして、流動床造粒機ＧＰＣＧ１の顆粒化インサート内に移し入れた。

精製水（バインダーなし）を粉末混合物上に噴霧した。顆粒化の加工条件を下の表に報告する。

外相の乾燥顆粒および賦形剤を篩掛けし（０．９５ｍｍ）、１０分間混合した。第２のステップでは、ステアリン酸マグネシウムを篩掛けして添加し、５分間混合した。篩掛け後に、粒度分析およびＬＯＤについて顆粒を試験した。

単発式打錠機を使用して、異なる圧搾力（７５０−−＞２０００ｋｇ）でこの最終混合物を圧搾した。得られた錠剤（公称重量１２００ｍｇ、パンチＡＣ２７／４２：２０ｍｍ×９．５ｍｍ、半径３ｍｍ、長円形）を硬度、崩壊時間、および溶出について分析した。

湿式造粒製剤Ｃ：
ＡＰＩを篩孔０．９５ｍｍのステンレス鋼スクリーグ上で篩掛けして、流動床造粒機ＧＰＣＧ１の顆粒化インサート内に移し入れた。

バインダー溶液（１５ｃｐｓのＨＰＭＣの４％水溶液）を粉末混合物上に噴霧した。顆粒化の加工条件を下の表に報告する。

外相の乾燥顆粒および賦形剤を篩掛けし（０．９５ｍｍ）、１０分間混合した。第２のステップでは、ステアリン酸マグネシウムを篩掛けして添加し、５分間混合した。

圧搾混合物（ＢおよびＣの錠剤特性を表６に示す。混合物の不十分な流動性（高い安息角）のために、直接圧縮構想Ａは圧搾されなかった。産業基準に従って、錠剤硬度を測定した。

１５ｍＰａ．ｓの水性ＨＰＭＣバインダー溶液およびＰｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０増量材と共に、ダルナビルが単独で顆粒化される構想（Ｃ）は、追加的顆粒状（ｅｘｔｒａ−ｇｒａｎｕｌａｒｌｙ）（すなわち最終乾燥混合物中で）を付け加えて、優れた加工を提供した。

２：ダルナビル８００ｍｇ代表的製剤
顆粒化をはじめとする優れた方法に基づいて、８００ｍｇのダルナビル遊離形態（ｆｒｅｅ ｆｒｏｍ）当量を含んでなる、代表的な経口剤形を調合した。このような代表的な経口剤形の定性的および定量的組成を表７に提供する。

３：本発明に従った大規模製造工程
以下の仕様に従って、いくつかの大規模飾り名板（ｂａｄｇｅｓ）を製造した。

４％バインダー溶液の調製：
−精製水全量の１／３を７５〜８５°Ｃに加温した。
−強力なボルテックスで混合しながら、１５ｍＰａ．ｓのヒプロメロース２９１０を添加した。
−１０〜２０分の混合後、ボルテックスで５〜１０分間混合しながら、（冷）精製水の残りを添加した。容器壁に沿って水を緩慢に注ぐことで、気泡の発生を回避した。
−溶液を冷却し、透明で温度が３０°Ｃ以下になるまで脱気した。
−顆粒化開始前に、穏やかな混合を１〜２分間実施した

湿式顆粒化条件（ＧＰＣＧ−３０造粒機上）
ダルナビルを流動床造粒機ＧＰＣＧ−３０の顆粒化インサートに移し入れ、予備加温した。バインダー溶液（１５ｃｐｓのＨＰＭＣの４％水溶液）を粉末混合物上に噴霧して、最終的に顆粒を乾燥させた。それぞれ標的条件、乾式条件、および湿式条件における、バッチ顆粒化のために使用されたＧＰＣＧ−３０流動床パラメータを以下の表に列挙する。

混合および圧搾条件
０．９５ｍｍ孔サイズの手動篩を通して乾燥顆粒を篩掛けし、引き続いてＧａｌｌａｙ箱型ブレンダー内で、（０．９５ｍｍ孔サイズの手動篩を通して篩掛けした）外相賦形剤と９ｒｐｍで１０分間混合した。第２のステップでは、ステアリン酸マグネシウムを篩掛けして添加し、５分間混合した。

顆粒および最終混合物（圧搾混合物）の物理的特性を以下の表に列挙する。

圧搾結果
寸法１９×９．５ｍｍのデモパンチ（卵型）セットを使用して、ＣｏｕｒｔｏｙモジュールＳ高速ロータリー式打錠機（１０〜１６個のパンチ）上で、バッチの最終配合物を異なる圧搾力と速度で、名目上の重量（１１００ｍｇ）で圧搾した。得られた錠剤を重量、硬度、厚さ、縦横比、崩壊時間、および脆砕性について分析した。圧搾中に、突出力をはじめとする圧搾設定をモニターした。

標的圧縮力（１３Ｎ）で圧搾された錠剤コアはまた、最終製剤組成に従って（４％レベルのＯｐａｄｒｙ Ｉ ｒｅｄで）実験室規模コーター上で被覆した。

使用されたＧＰＣＧ−３０流動床顆粒化条件の適度に幅広い変動にもかかわらず、全例において、顆粒および最終混合物の許容される物理的特性が得られる（表１２および１３）。予期されたように、乾燥機熱力学条件を使用すると、より微細で密度の低い顆粒が得られる。混合物流動性は、エアロシルの添加によって改善し［（バッチＥ（エアロシルあり）では３７°４０’であるのに対し、バッチＤ（エアロシルなし）では４３°２０’］、エアロシル流動促進材の機能性が確認される。外相賦形剤の添加は、材料流動性に対して有益な効果を有する。

（ほぼ）同一の顆粒化条件下で製造されたバッチＤおよびＥの顆粒について、非常に良く似た物理的特性が得られ、流動床顆粒化工程の再現性が確認される。

流出空気温度が３７°Ｃに達するまでの顆粒の乾燥は、顆粒では５．２〜６．０％、最終混合物では５．６〜６．１％の狭いＬＯＤ結果範囲をもたらし、使用される顆粒化（熱力学の）条件にかかわらず、乾燥工程の再現性が確認される。

実施例２：ダルナビルＧＳ−９３５０共製剤
２．１ ダルナビル顆粒の調製
バインダー溶液を湿式顆粒化形態Ｃと類似性に調製した。

記載される工程によって得られた、１０００ｍｇの代表的なダルナビル顆粒の定量的および定性的組成を表１４に提供する。

２．２ ダルナビルおよびＧＳ−９３５０を含んでなる経口剤形
２．２． ８００／１５０ｍｇ当量のダルナビル／ＧＳ−９３５０経口フィルムコート錠（Ｉ）：
１．適切なスクリーンを通して、４．８９６ｋｇのコロイド二酸化ケイ素上装填ＧＳ−９３５０、２．８４６ｋｇのケイ化微結晶セルロース、１．８９７ｋｇの微結晶セルロース、および７６５ｇのクロスポビドンと共に、１４．９７ｋｇの乾燥ダルナビル顆粒を篩掛けした
２．混合物を適切なブレンダー内に収集して、均質になるまで混合した
３．適切なスクリーンを通して、１２７．５ｇのステアリン酸マグネシウムを篩掛けし、ブレンダー内容物に添加した
４．均質になるまで混合した
５．適切な打錠機上で錠剤に圧搾した

２．２．２ ８００／１５０ｍｇ当量のダルナビル／ＧＳ−９３５０経口フィルムコート錠（ＩＩ）：
１．適切なスクリーンを通して、４．６０８ｋｇのコロイド二酸化ケイ素上装填ＧＳ−９３５０、６．００８ｋｇのケイ化微結晶セルロース、および７６８ｋｇのクロスポビドンと共に、１４．０９ｋｇの乾燥ダルナビル顆粒を篩掛けした
２．混合物を適切なブレンダー内に収集して、均質になるまで混合した
３．適切なスクリーンを通して、１２８ｇのステアリン酸マグネシウムを篩掛けし、ブレンダー内容物に添加した
４．均質になるまで混合した
５．適切な打錠機上で錠剤に圧搾した

２．３ コーティング
錠剤コアを適切なコーティング装置に移し入れ、暖かい空気を供給して錠剤コアを加温する。引き続いて錠剤上へのコーティング懸濁液の噴霧を開始して、被覆テーブルド（ｔａｂｌｅｄ）をコーティング装置内で乾燥した。

２．４．結果
２．４．１ ８００／１５０ｍｇ経口フィルムコート錠（Ｉ）の定量的および定性的組成を表１５に提供する。

２．４．２ ８００／１５０ｍｇ経口フィルムコート錠（ＩＩ）の定量的および定性的組成を表１６に提供する。

観察し得るように、微結晶セルロース（Ｋｅｏｌｕｓ ＫＧ８０２）の添加は、なおもさらに経口剤形の重量を低下させる。

Claims (10)

1. 約０．４〜０．６重量％（ｗ／ｗ）の潤滑剤、約３重量％（ｗ／ｗ）の崩壊剤、総量で約１５０ｍｇの遊離形態当量のＧＳ−９３５０に相当する１７〜２０重量％（ｗ／ｗ）のＧＳ−９３５０が装填された二酸化ケイ素、および約５０〜６０重量％（ｗ／ｗ）のダルナビルおよび／またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和化合物、ヒプロメロース、および顆粒化からのあらゆる残留水からなる、ダルナビル顆粒を含んでなる、経口製剤。
2. 前記ＧＳ−９３５０装填二酸化ケイ素がコロイド二酸化ケイ素である、請求項１に記載の経口製剤。
3. 前記ヒプロメロースが１５ｍＰａ．ｓのヒプロメロース２９１０である、請求項１または２に記載の経口製剤。
4. 約０．５重量％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含んでなる、請求項１、２または３に記載の経口製剤。
5. 前記崩壊剤（ｄｅｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）が、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの合成ホモポリマーであり、前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口製剤。
6. 約８００ｍｇの遊離形態当量のダルナビルを含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口製剤。
7. −水とヒプロメロースを混合して、この最初の混合物をダルナビルおよび／またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和化合物粉末上に噴霧し、このように得られたダルナビル顆粒を乾燥させることで、顆粒化ダルナビルを提供するステップと、
   −微結晶セルロース、ＧＳ−９３５０装填二酸化ケイ素、崩壊剤を含んでなる第２の混合物を提供するステップと、
   −顆粒化ダルナビルを前記混合物に添加して、引き続き乾式混合するステップと、
   −潤滑剤を添加して、均質になるまで混合するステップと、
   −前記混合物を圧搾して経口製剤を提供し、次に前記経口製剤を任意選択的にフィルムコートするステップと、
   を含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口製剤を調製する方法。
8. 前記ＧＳ−９３５０装填二酸化ケイ素がコロイド二酸化ケイ素である、請求項７に記載の経口製剤を調製する方法。
9. 医薬品で使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口製剤。
10. ＨＩＶ感染症の治療で使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口製剤。