JP6111072B2 - 精製ポリロタキサンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、精製ポリロタキサンの製造方法に関する。

近年、物理ゲル、化学ゲルのいずれにも分類されない新しい種類のゲルとして、「環動ゲル」が提案されており、このような環動ゲルに用いられる化合物として、架橋ポリロタキサンが注目を集めている。
架橋ポリロタキサンは、直鎖状分子に串刺し状に貫通されている環状分子が、当該直鎖状分子に沿って移動可能（滑車効果）なために粘弾性を有し、張力が加わっても滑車効果によりその張力を均一に分散させることができるため、クラックや傷が生じにくいなど、従来の架橋ポリマーにない優れた特性を有している。このような架橋ポリロタキサンは、環状分子の開口部を直鎖状分子で串刺し状に貫通して直鎖状分子を環状分子で包接した擬ポリロタキサンにおいて、環状分子が脱離しないように直鎖状分子の両末端に封鎖基を配置して成るポリロタキサンを複数架橋することにより、得ることができる。

特許文献１には、カルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、シクロデキストリン分子の開口部に前記カルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンの両末端を封鎖基により封鎖してポリロタキサンを得る方法が開示されている。

特開２００５−１５４６７５号公報

本発明者らは、精製が不充分なポリロタキサンは、保存安定性が必ずしも満足のいくものではないことを見出しており、特に３０〜４０℃での保存温度では、分解が生じやすくシクロデキストリンが遊離することを確認している。ポリロタキサンの分解によるシクロデキストリンの遊離は、結果として架橋ポリロタキサンの滑車効果などの特性を低下させ、各種用途への適応範囲に制限が生じる。
また、従来公知のポリロタキサンの精製方法では、ろ過速度の低下などにより過大な時間を要するだけでなく、精製効率が悪く、架橋ポリロタキサンの滑車効果などの特性を充分に発現させることができない場合があった。
本発明は、前記の課題を解決し、保存安定性に優れるポリロタキサンを工業的に優位な方法で製造する精製ポリロタキサンの製造方法を提供することを目的とする。

本発明は、両末端に、アミノ基、カルボキシル基及びチオール基からなる群より選択される少なくとも１種の反応性基を有するポリエチレングリコールとシクロデキストリンとを水性媒体中で混合し、複数のシクロデキストリン分子の開口部に該ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサン水性分散体を得る包接工程と、前記擬ポリロタキサン水性分散体を乾燥し、乾燥擬ポリロタキサンを得る乾燥工程と、得られた乾燥擬ポリロタキサンを、該擬ポリロタキサンを溶解しない媒体中に分散させ、擬ポリロタキサンにおけるポリエチレングリコールの両末端に封鎖基を導入する封鎖工程と、前記シクロデキストリンと、前記シクロデキストリンの開口部に串刺し状に貫通して包接された前記ポリエチレングリコールと、前記ポリエチレングリコールの両末端に配置され、シクロデキストリンの脱離を防止する封鎖基とを有するポリロタキサンを、洗浄媒体により加熱洗浄する工程とを有し、前記洗浄媒体が、水又は低級アルコールであり、加熱洗浄する温度が４０〜１２０℃である精製ポリロタキサンの製造方法である。
以下に本発明を詳述する。

前記ポリロタキサンが分解し、遊離した状態のシクロデキストリン（以下、遊離シクロデキストリンともいう）が生成した場合、これを使用した架橋ポリロタキサンは滑車効果などの特性が低下するため、従来、ポリロタキサンを加熱することは避けられていたが、本発明者らは、分解を誘発しない温度範囲で、加熱洗浄することが効率的に洗浄する上で非常に重要であることを見出した。
即ち、本発明者らは、ポリロタキサンを洗浄媒体を用いて加熱洗浄することにより、保存安定性に優れる精製ポリロタキサンを工業的に優位に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。

本発明の精製ポリロタキサンの製造方法において加熱洗浄するポリロタキサンは、ポリエチレングリコールとシクロデキストリンとを水性媒体中で混合し、複数のシクロデキストリン分子の開口部に該ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサン水性分散体を得る包接工程と、前記擬ポリロタキサン水性分散体を乾燥し、乾燥擬ポリロタキサンを得る乾燥工程と、得られた乾燥擬ポリロタキサンを、該擬ポリロタキサンを溶解しない媒体中に分散させ、擬ポリロタキサンにおけるポリエチレングリコールの両末端に封鎖基を導入する封鎖工程とを行うことにより、得ることができる。

前記ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧともいう）の重量平均分子量は１０００〜５０万であることが好ましく、１万〜３０万であることがより好ましく、１万〜１０万であることがさらに好ましい。前記ＰＥＧの重量平均分子量が１０００未満であると、得られる精製ポリロタキサンを架橋して得られる架橋ポリロタキサンが特性の低いものとなることがある。前記ＰＥＧの重量平均分子量が５０万を超えると、得られるポリロタキサンを加熱洗浄する際にポリロタキサンが大きく膨潤し、洗浄効率が低下することがある。
なお、本明細書において、前記重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定を行い、ポリエチレングリコール換算により求められる値である。ＧＰＣによってポリエチレングリコール換算による重量平均分子量を測定する際のカラムとしては、例えば、ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＡＷＭ−Ｈ（東ソー社製）などが挙げられる。

前記ＰＥＧは、両末端に反応性基を有することが好ましい。前記反応性基は、従来公知の方法によりＰＥＧの両末端に導入することが出来る。
前記反応性基は、採用する封鎖基の種類により適宜変更することができ、特に限定されないが、例えば、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基などが挙げられ、とりわけ、カルボキシル基であることが好ましい。前記ＰＥＧの両末端にカルボキシル基を導入する方法としては、例えば、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル）と次亜塩素酸ナトリウムとを用いてＰＥＧの両末端を酸化させる方法などが挙げられる。

前記包接工程において、ＰＥＧとシクロデキストリンとの重量比は１：２〜１：５であることが好ましく、１：２．５〜１：４．５であることがより好ましく、１：３〜１：４であることがさらに好ましい。シクロデキストリンの重量がＰＥＧの重量の２倍未満であると、ＰＥＧを包接するシクロデキストリンの個数（包接量）が低下する場合がある。シクロデキストリンの重量がＰＥＧの重量の５倍を超えても、包接量は増加せず経済的でない。

前記シクロデキストリンとしては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびこれらの誘導体などが挙げられる。とりわけ、包接性の観点より、α−シクロデキストリンであることが好ましい。これらのシクロデキストリンは、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

前記水性媒体としては、例えば、水、水とＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの水性有機溶媒との水性混合物などが挙げられ、とりわけ水が好ましく用いられる。

前記包接工程におけるＰＥＧとシクロデキストリンとの混合条件としては、両者を前記水性媒体中に添加して混合すればよいが、ＰＥＧとシクロデキストリンとを水性媒体に溶解させることが好ましい。具体的には、通常５０〜１００℃、好ましくは６０〜９０℃、より好ましくは７０〜８０℃に加熱、溶解することによりほぼ透明な混合溶液を得ることが出来る。

得られたＰＥＧとシクロデキストリンとの混合溶液を冷却することにより、ＰＥＧとシクロデキストリンからなる擬ポリロタキサン粒子が析出し、概ね白色状の擬ポリロタキサン水性分散体が得られる。

前記混合溶液を冷却する際に、混合溶液を流動させながら連続的または断続的に冷却し、擬ポリロタキサン粒子を析出させることにより、流動性がよく、経時的に流動性が低下しない擬ポリロタキサン水性分散体を得ることができ、後述する噴霧乾燥などに適した擬ポリロタキサン水性分散体を得ることが出来る。
なお、前記混合溶液を冷却する際に、静置下で冷却して擬ポリロタキサン粒子を析出させた場合には、極めて流動性の低いペースト状やクリーム状、または流動性のないゲル状の擬ポリロタキサン水性分散体が得られる。ペースト状やクリーム状で得られた擬ポリロタキサン水性分散体であっても経時的に流動性を失うため、噴霧乾燥する場合には、事前に適当な条件下で攪拌、混合するなどにより、流動性を付与しておくことが好ましい。

前記混合溶液を冷却する際、冷却後の到達温度は、０〜３０℃であることが好ましく、１〜２０℃であることがより好ましく、１〜１５℃であることがさらに好ましい。前記混合溶液を０℃未満まで冷却した場合、凍結などにより得られる擬ポリロタキサン水性分散体の流動性が低下することがある。前記冷却後の到達温度が３０℃を超える場合、擬ポリロタキサン粒子が充分に析出しないことがある。

前記混合溶液を冷却する際の冷却速度は、０．０１〜３０℃／分であることが好ましく、０．０５〜２０℃／分であることがより好ましく、０．０５〜１０℃／分であることがさらに好ましい。前記混合溶液を冷却する際の冷却速度が０．０１℃／分未満であると、析出する擬ポリロタキサン粒子が微細となりすぎるため、ポリロタキサンの加熱洗浄時のろ過性が悪化する場合がある。前記混合溶液を冷却する際の冷却速度が３０℃／分を越えると、擬ポリロタキサン粒子が大きくなり、ポリロタキサンの加熱洗浄時に洗浄が不充分となるため得られる精製ポリロタキサンの保存安定性が低下する場合がある。

また、上述したように、擬ポリロタキサン粒子をより完全に析出させるため、断続的に冷却することも可能であり、冷却の過程で冷却速度や前記混合溶液の流動状態を変化させることも可能である。

前記混合溶液を冷却し、所望の温度に到達した後、得られた擬ポリロタキサン水性分散体の流動状態を保持する時間は、通常数秒〜１週間、好ましくは数時間〜３日である。

前記混合溶液を冷却する際に、混合溶液を流動させる方法としては、攪拌翼による攪拌、超音波照射など従来公知の方法を使用することができる。
前記混合溶液を流動させる程度は特に限定されず、緩やかな攪拌により混合溶液が僅かに流動する程度からホモジナイザーなどでの強攪拌による激しい流動状態まで任意に選択することが出来るが、過小な流動状態では析出する擬ポリロタキサン粒子が大きくなるため、加熱洗浄時に洗浄が不充分となり保存安定性が低下する場合があり、過大な流動状態では析出する擬ポリロタキサン粒子が微細となりすぎるため加熱洗浄時のろ過性が悪化する場合がある。
一方、混合溶液を流動させない状態で冷却した場合、極めて流動性が低いか流動性のないゲル状の擬ポリロタキサン水性分散体となるため、そのまま封鎖剤を添加し、ＰＥＧの両末端と反応させる場合には、反応が均一に進行しないことがある。

後述する封鎖工程において、例えば、擬ポリロタキサン水性分散体にそのまま封鎖剤を添加して、ＰＥＧの両末端と反応させポリロタキサンとした場合、得られるポリロタキサンの粒子径は、擬ポリロタキサン水性分散体中の擬ポリロタキサンの粒子径とほぼ同じものとなる。このため、擬ポリロタキサン水性分散体中の擬ポリロタキサンの粒子径は、得られるポリロタキサンの加熱洗浄時のろ過性、洗浄効率に影響する場合がある。

前記擬ポリロタキサン水性分散体中の粒子の体積平均粒子径は、冷却速度、冷却後の到達温度、冷却する際の混合溶液の流動状態などにより変化するが、得られるポリロタキサンの加熱洗浄時のろ過性、洗浄効率、および、噴霧乾燥する際の擬ポリロタキサン水性分散体の流動性の観点より、１〜２００μｍであることが好ましく、１〜１００μｍであることがより好ましく、１〜５０μｍであることがさらに好ましい。前記擬ポリロタキサン水性分散体中の粒子の体積平均粒子径が１μｍ未満であると、分散体の流動性が低下するか流動性を示さない場合がある。前記擬ポリロタキサン水性分散体中の粒子の体積平均粒子径が２００μｍを超えると、擬ポリロタキサン水性分散体中の粒子が沈降分離することがある。なお、本明細書において前記擬ポリロタキサン水性分散体中の粒子の体積平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置により分析することが出来る。

擬ポリロタキサン水性分散体に占める擬ポリロタキサンの濃度（以下、擬ポリロタキサン水性分散体の固形分濃度ともいう）は、５〜２５重量％であることが好ましく、５〜２０重量％がより好ましく、１０〜２０重量％がさらに好ましい。前記擬ポリロタキサン水性分散体の固形分濃度が５重量％未満であると、経済的でない。前記擬ポリロタキサン水性分散体の固形分濃度が２５重量％を超えると、擬ポリロタキサン水性分散体の流動性が低下するため、噴霧乾燥などの工業的に有利な方法で乾燥することが難しくなる場合がある。

前記乾燥工程を行うことにより、得られるポリロタキサンは、加熱洗浄時のろ過性がよく、洗浄効率が高いものとなる。
前記擬ポリロタキサン水性分散体を乾燥せず、そのまま封鎖剤を添加して反応させてポリロタキサンとした場合、得られたポリロタキサンの粒子径は、擬ポリロタキサン水性分散体中の擬ポリロタキサンの粒子径とほぼ同じで比較的小さい粒子であるため、加熱洗浄時のろ過性が悪くなる場合がある。擬ポリロタキサン水性分散体を封鎖基と反応させる前に乾燥させ、必要に応じて粉砕して、所望の粒子径に調整することにより、加熱洗浄時のろ過性がよく、高い洗浄効率で洗浄することができる。
擬ポリロタキサン水性分散体の乾燥により得られる擬ポリロタキサンを粉砕する場合、ハンマーミル、ピンミル、ボールミルなど従来公知の粉砕装置を使用することができる。

前記乾燥工程では、凍結乾燥、７０℃以下での減圧乾燥などの方法を使用して擬ポリロタキサン水性分散体を乾燥し、得られる塊状の擬ポリロタキサンを粉砕することにより、りん片状等の形状の粒子を得ることもできるが、噴霧乾燥を行うことが好ましい。前記噴霧乾燥によれば、乾燥後に粉砕を要さず、乾燥粒子の表面に凹凸のある多孔質の粉末状の乾燥擬ポリロタキサンが得られ、封鎖工程後の加熱洗浄の効率が高くなるため、保存安定性に優れたポリロタキサンが得られる。さらに、擬ポリロタキサン水性分散体中の粒子よりも比較的大きな粉末状のポリロタキサンが得られるため、加熱洗浄時のろ過性が良好となる。

前記噴霧乾燥において、擬ポリロタキサン水性分散体を噴霧する方法としては、例えば、圧力ノズル、二流体ノズル、四流体ノズル、超音波ノズルなどを用いるノズル法や、回転ディスク法などが挙げられる。

前記ノズル法は、擬ポリロタキサン水性分散体の流動性が高い場合に好適に用いることができる。
前記ノズル法に用いられる装置としては、例えば、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置などが挙げられる。前記ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置では、熱風の吹き出し方向に対向して擬ポリロタキサン水性分散体を噴霧する並向流式、熱風の吹出し方向と同一方向に擬ポリロタキサン水性分散体を噴霧する並流式に大別され、並向流式では噴霧した擬ポリロタキサン水性分散体の滞留時間を長く、並流式では噴霧した擬ポリロタキサン水性分散体の滞留時間を短くすることが出来る。前記ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置では、ノズル径を変化させるなどにより、噴霧する液滴径を調整し、得られる擬ポリロタキサンの粒子径を任意に調整することが出来る。

前記回転ディスク法は、擬ポリロタキサン水性分散体の流動性が低かったり、擬ポリロタキサン水性分散体中の擬ポリロタキサン粒子が比較的大きかったりする場合に好適に用いることができる。
前記回転ディスク法に用いられる装置としては、例えば、ロータリーアトマイザー式噴霧乾燥装置が挙げられる。前記ロータリーアトマイザー式噴霧乾燥装置では、ディスクの回転数を変化させることにより、噴霧する液滴径を調整し、得られる粉末状擬ポリロタキサンの粒子径を任意に調整することが出来る。

前記噴霧乾燥において、気流には空気、または窒素などのガスを使用することが出来る。
前記乾燥工程における気流の温度は７０〜２００℃であることが好ましく、７０〜１８０℃であることがより好ましく、７０〜１７０℃であることがさらに好ましい。前記乾燥工程における気流の温度が７０℃未満であると、乾燥が不充分となる場合がある。前記乾燥工程における気流の温度が２００℃を超えると、擬ポリロタキサンが分解し、包接率が低下するおそれがある。

前記噴霧乾燥における系の圧力は特に限定されないが、通常、大気圧に近い圧力で乾燥を行う。また、減圧下で乾燥することも可能であり、大気圧以下の圧力で乾燥を行うことが好ましい。

噴霧した擬ポリロタキサン水性分散体の滞留時間は、通常数秒から数分であり、シクロデキストリンの遊離を抑制するため、３分以下であることが好ましく、２分以下であることがより好ましい。また、噴霧した擬ポリロタキサン水性分散体の滞留時間が短すぎると、乾燥が不充分となる。

前記擬ポリロタキサン水性分散体を噴霧する際の液滴の直径は、１〜２０００μｍであることが好ましく、５〜５００μｍであることがより好ましい。前記液滴の直径が１μｍ未満であると、気流との同伴により乾燥収率が低下する場合がある。前記液滴の直径が２０００μｍを超えると、全液滴の総表面積が小さくなり、乾燥速度が遅くなることがある。

前記擬ポリロタキサン水性分散体を噴霧乾燥して得られる乾燥擬ポリロタキサンの体積平均粒子径は１〜３００μｍであることが好ましく、５〜７０μｍであることがより好ましく、５〜５０μｍであることがさらに好ましい。得られる乾燥擬ポリロタキサンの体積平均粒子径が１μｍ未満であると、気流との同伴により乾燥収率が低下する場合がある。得られる乾燥擬ポリロタキサンの体積平均粒子径が３００μｍを超えると、乾燥装置内に付着が生じるおそれがある。

前記乾燥擬ポリロタキサンの含水率は、１０重量％以下であることが好ましく、７重量％以下であることがより好ましく、５重量％以下であることがさらに好ましい。得られる粉末状擬ポリロタキサンの含水率が１０重量％を超えると、封鎖工程における擬ポリロタキサンのＰＥＧの両末端に封鎖基を導入する反応において、反応を失活させる反応系中の水分が多くなるため、反応が進行しなかったり、封鎖基の導入率が低下したりする場合がある。

シクロデキストリンに包接されるＰＥＧの両末端に封鎖基を導入する封鎖工程としては、従来公知の方法を用いることが出来、とりわけ反応性と化学結合の安定性という観点より、ＰＥＧの両末端をカルボキシル基とした擬ポリロタキサンに、封鎖剤としてアダマンタンアミンまたはその塩を反応させ封鎖する方法が好ましい。

前記封鎖工程では、擬ポリロタキサンを溶解しない媒体中に擬ポリロタキサンが分散した状態で、封鎖剤と反応させてＰＥＧの両末端に封鎖基を導入し、ポリロタキサンを得る方法を用いることにより、粉末状のポリロタキサンが得られ、加熱洗浄の効果を高くすることができる。

前記ポリロタキサンの体積平均粒子径は１〜３０００μｍであることが好ましく、１〜３００μｍであることがより好ましく、５〜７０μｍであることがさらに好ましい。前記ポリロタキサンの体積平均粒子径が１μｍ未満であると、加熱洗浄時のろ過性が悪くなる場合がある。前記ポリロタキサンの体積平均粒子径が３０００μｍを超えると、洗浄が不充分となり保存安定性が低下する場合がある。

本発明の精製ポリロタキサンの製造方法は、ポリロタキサンを洗浄媒体により加熱洗浄する工程を有する。加熱洗浄によるポリロタキサンの精製の方法としては、前記封鎖工程後のポリロタキサン分散体を遠心分離、ろ過などにより固液分離し、含液ケーキ状のポリロタキサンを得た後、洗浄媒体中に該含液ケーキ状のポリロタキサンを投入し、ポリロタキサンが分散した状態で加熱洗浄する方法が好ましい。

本発明者らは、架橋ポリロタキサンの製造に用いられるポリロタキサンに、遊離シクロデキストリンが含まれる場合、この遊離シクロデキストリンが架橋ポリロタキサンの特性を低下させることを見出している。即ち、本発明の精製ポリロタキサンの製造方法において、加熱洗浄に使用する洗浄媒体としては、シクロデキストリンを溶解し、かつポリロタキサンを溶解しない洗浄媒体が好ましく、ポリロタキサンを膨潤させる洗浄媒体が洗浄の効果が高くより好ましい。
なお、本明細書において、２０℃の洗浄媒体１００ｇ中にポリロタキサン０．５ｇを投入し、２時間混合したとき、固体状のポリロタキサンが肉眼で確認できなくなる洗浄媒体を、ポリロタキサンを溶解する洗浄媒体といい、固体状のポリロタキサンが肉眼で確認できる洗浄媒体を、ポリロタキサンを溶解しない洗浄媒体という。

前記シクロデキストリンを溶解し、かつポリロタキサンを溶解しない洗浄媒体としては、具体的には例えば、水、メタノールなどの低級アルコール、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。なかでも、シクロデキストリンの溶解度が高く、ポリロタキサンを適度に膨潤させるため、水が好ましい。

本発明の精製ポリロタキサンの製造方法において加熱洗浄に使用する前記洗浄媒体の使用量は、前記ポリロタキサンの重量に対して５〜１００倍であることが好ましく、１０〜７０倍であることがより好ましく、２０〜５０倍であることがさらに好ましい。前記洗浄媒体の使用量が前記ポリロタキサンの重量に対して５倍未満である場合には、得られたポリロタキサンの保存安定性が低い場合がある。前記ポリロタキサンの重量の１００倍を超える量の前記洗浄媒体を使用してもそれ以上の効果が得られず経済的でない。

前記ポリロタキサンが前記洗浄媒体中に分散した状態で加熱洗浄する際には、機械的攪拌、超音波照射などにより混合することが好ましい。混合の時間は、通常１０分〜５時間であり、好ましくは３０分〜２時間である。混合の時間が１０分未満であると、洗浄が不充分となるため遊離シクロデキストリンが残留する場合がある。５時間を超えて混合しても洗浄効果はそれ以上上がらず経済的でない。

前記ポリロタキサンが分解し、遊離シクロデキストリンが生成した場合、これを使用した架橋ポリロタキサンは滑車効果などの特性が低下するため、従来、ポリロタキサンを加熱することは避けられていたが、本発明者らは、分解を誘発しない温度範囲で、加熱洗浄することが効率的に洗浄する上で非常に重要であることを見出した。
前記ポリロタキサンを加熱洗浄する際の温度は、４０〜１２０℃であることが好ましく、５０〜１００℃であることがより好ましく、６０〜９０℃であることがさらに好ましい。前記ポリロタキサンを加熱洗浄する際の温度が４０℃未満では洗浄効率が低く、遊離シクロデキストリンが残留する場合がある。前記ポリロタキサンを加熱洗浄する際の温度が１２０℃を超えると、ポリロタキサンの分解により新たな遊離のシクロデキストリンが生成することがある。
前記ポリロタキサンを加熱洗浄した後、遠心分離、ろ過などにより固液分離することにより、含液ケーキ状の精製ポリロタキサンを得ることが出来る。ここで、加熱洗浄を繰り返してさらに精製することも可能である。

加熱洗浄により得られた含液ケーキ状の精製ポリロタキサンを乾燥する場合、その乾燥方法は、凍結乾燥、減圧乾燥など従来公知の方法を用いることが出来る。乾燥して得られた精製ポリロタキサンに含有される遊離シクロデキストリンは、１０重量％以下であることが好ましく、７重量％以下であることがより好ましく、５重量％以下であることがさらに好ましい。遊離シクロデキストリンの含有量が１０重量％を超える場合、この精製ポリロタキサンを使用した架橋ポリロタキサンの滑車効果などの特性が低下する場合がある。

得られる精製ポリロタキサンや架橋ポリロタキサンの用途、使用目的によるが、本発明によれば、得られる精製ポリロタキサンの包接率を６〜６０％とすることができる。前記包接率が６％未満であると、得られる架橋ポリロタキサンに滑車効果が充分に発現しないことがある。前記包接率が６０％を超えると、環状分子であるシクロデキストリンが密に配置され過ぎてシクロデキストリンの可動性が低下することがある。シクロデキストリンが適度な可動性を有しつつ、より高い包接率とするためには、前記包接率は１５〜４０％であることが好ましく、２０〜３０％であることがより好ましい。
なお、本明細書において前記包接率とは、ＰＥＧへのシクロデキストリンの最大包接量に対するＰＥＧを包接しているシクロデキストリンの包接量の割合であり、ＰＥＧとシクロデキストリンの混合比、水性媒体の種類などを変化させることにより、任意に調整することが出来る。また、前記最大包接量とは、ＰＥＧ鎖の繰り返し単位２つに対し、シクロデキストリンが１つ包接された最密包接状態とした場合のシクロデキストリンの個数をいう。

前記包接率は、^１Ｈ−ＮＭＲにより測定することが出来る。具体的には、包接率は、ＤＭＳＯ−ｄ_６に得られた精製ポリロタキサンを溶解し、ＮＭＲ測定装置（バリアン・テクノロジーズ・ジャパン社製、「ＶＡＲＩＡＮ Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００ＢＢ」）により測定し、４〜６ｐｐｍのシクロデキストリン由来の積分値と３〜４ｐｐｍのシクロデキストリンおよびＰＥＧの積分値の比較で算出することができる。

本発明によれば、保存安定性に優れる精製ポリロタキサンを工業的に優位な方法で得ることができる精製ポリロタキサンの製造方法を提供することができる。

以下に実施例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されない。以下、ＰＥＧを酸化して両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧの製造方法について、国際公開第０５／０５２０２６号パンフレットに記載された方法を参考にして行った。

（実施例１）
（１）ＰＥＧのＴＥＭＰＯ酸化による両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧの調製
１Ｌ容のフラスコ内で、ＰＥＧ（重量平均分子量３５０００）２０ｇ、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル）０．２ｇ、臭化ナトリウム２ｇを水２００ｍＬに溶解させた。次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度５％）１０ｍＬを添加し、室温で３０分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノールを１０ｍＬ添加して反応を終了させた。
分液ロートを用い、１００ｍＬの塩化メチレンを用いた抽出を３回繰り返して有機層を分取した後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、５００ｍＬの温エタノールに溶解させてから冷凍庫（−４℃）中で一晩静置し、両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧのみを析出させ、回収し、減圧乾燥することにより両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧ２０ｇを得た。

（２）両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧとα−シクロデキストリンとを用いた擬ポリロタキサン水性分散体の調製
攪拌機付きの１Ｌ容のフラスコ内に、水６５０ｍＬを加え、調製した両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧ２０ｇおよびα−シクロデキストリン８０ｇを加え、攪拌翼を用いて、２００ｒｐｍの回転速度で攪拌しながら、７０℃まで加熱し、溶解させた。
攪拌翼の回転速度を７００ｒｐｍとし、同回転速度で攪拌しながら、０．４℃／分の冷却速度にて５℃まで冷却し、さらに同温度にて１０時間攪拌し続けることにより、流動性のよい乳液状の擬ポリロタキサン水性分散体（固形分濃度１３重量％）を得た。
レーザー回折式粒子径測定装置を用いて測定した結果、擬ポリロタキサン水性分散体中の粒子の体積平均粒子径は１０μｍであった。

（３）擬ポリロタキサン水性分散体の乾燥
調製した擬ポリロタキサン水性分散体７５０ｇを、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置（大川原化工機社製、「Ｌ−８」）を用いて、乾燥機気流入口温度１６０℃、出口温度７０℃にて常圧下で乾燥し（滞留時間１分）、粉末状の乾燥擬ポリロタキサン９３ｇ（表面に凹凸のある多孔質粒子）を得た。得られた乾燥擬ポリロタキサンの含水率は２．２重量％、体積平均粒子径は３５μｍであった。

（４）擬ポリロタキサンの封鎖
１Ｌ容のフラスコ内で、室温でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１７０ｍＬにアダマンタンアミン０．５ｇを溶解し、得られた擬ポリロタキサン５０ｇに添加した後、速やかによく振りまぜた。続いて、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート）１．３ｇをＤＭＦ８０ｍＬに溶解したものを添加し、速やかによく振りまぜた。さらに、ジイソプロピルエチルアミン０．５０ｍＬをＤＭＦ８０ｍＬに溶解したものを添加し、速やかによく振り混ぜた。得られた混合物を冷蔵庫中で一晩静置した後ろ過し、含液ケーキ状のポリロタキサンを得た。ろ過性は良好であり、ろ過に要した時間は１５分であった。得られた含液ケーキ状のポリロタキサンの体積平均粒子径は４０μｍであった。

（５）ポリロタキサンの洗浄
得られた含液ケーキ状のポリロタキサンに、水３００ｇを加えて攪拌下で７０℃まで昇温し、同温度で６０分間攪拌して、再度ろ過した。この洗浄操作をさらに２回繰り返し、含液ケーキ状の精製ポリロタキサンを得た。ろ過性は良好であり、ろ過に要した時間は各バッチ１５分であった。得られた含液ケーキ状の精製ポリロタキサンを凍結乾燥（−１０〜２０℃にて４８時間乾燥）し、精製ポリロタキサン４３ｇを得た。
精製ポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は２重量％であった。
なお、遊離シクロデキストリンの含有率とは、遊離シクロデキストリンの精製ポリロタキサンに対する重量百分率比を意味し、以下の計算式により算出される。
遊離シクロデキストリン含有率［重量％］＝（（精製ポリロタキサン中の遊離シクロデキストリンの重量）／（精製ポリロタキサンの重量））×１００
精製ポリロタキサン中の遊離シクロデキストリンの重量は、液体クロマトグラフ分析における絶対検量線法により定量した。

（実施例２）
「（５）ポリロタキサンの洗浄」において、１００℃まで昇温した以外は実施例１と同様にして、精製ポリロタキサン４２ｇを得た。「（４）擬ポリロタキサンの封鎖」において得られた含液ケーキ状のポリロタキサンの体積平均粒子径は４０μｍであった。
「（５）ポリロタキサンの洗浄」におけるろ過性は良好であり、ろ過に要した時間は各バッチ１２分であった。
精製ポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は１重量％であった。

（実施例３）
「（５）ポリロタキサンの洗浄」において、４０℃まで昇温した以外は実施例１と同様にして、精製ポリロタキサン４５ｇを得た。「（４）擬ポリロタキサンの封鎖」において得られた含液ケーキ状のポリロタキサンの体積平均粒子径は４０μｍであった。
「（５）ポリロタキサンの洗浄」におけるろ過性は良好であり、ろ過に要した時間は各バッチ２０分であった。
精製ポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は４重量％であった。

（実施例４）
「（５）ポリロタキサンの洗浄」において、洗浄操作を１回しか行わなかった以外は実施例１と同様に、精製ポリロタキサン４７ｇを得た。「（４）擬ポリロタキサンの封鎖」において得られた含液ケーキ状のポリロタキサンの体積平均粒子径は４０μｍであった。
「（５）ポリロタキサンの洗浄」におけるろ過性は良好であり、ろ過に要した時間は各バッチ２０分であった。
精製ポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は８重量％であった。

（実施例５）
「（３）擬ポリロタキサン水性分散体の乾燥」において、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置を用いず、棚段式真空乾燥機（タバイエスペック社製、「ＬＨＶ−１１２」）を用いて、６０℃で７２時間乾燥し、得られた塊状の擬ポリロタキサンを粉砕して体積平均粒子径１２０μｍのりん片状粒子とした以外は実施例１と同様にして、精製ポリロタキサン４２ｇを得た。「（５）ポリロタキサンの洗浄」におけるろ過性は良好であり、ろ過に要した時間は各バッチ７分であった。また、「（４）擬ポリロタキサンの封鎖」において得られた含液ケーキ状のポリロタキサンの体積平均粒子径は１２５μｍであった。
精製ポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は９重量％であった。

（実施例６）
得られた塊状の擬ポリロタキサンを粉砕して体積平均粒子径４８０μｍのりん片状粒子とした以外は実施例５と同様にして、精製ポリロタキサン４２ｇを得た。「（５）ポリロタキサンの洗浄」におけるろ過性は良好であり、ろ過に要した時間は各バッチ３分であった。また、「（４）擬ポリロタキサンの封鎖」において得られた含液ケーキ状のポリロタキサンの体積平均粒子径は４８０μｍであった。
精製ポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は１０重量％であった。

（実施例７）
「（３）擬ポリロタキサン水性分散体の乾燥」において、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置を用いず、凍結乾燥機（東京理化器械社製、「ＦＤＵ−２１００」）を用いて、−１０〜２０℃で４８時間乾燥し、得られた塊状の擬ポリロタキサンを粉砕して体積平均粒子径２０μｍの多孔質粒子とした以外は実施例１と同様にして、精製ポリロタキサン４３ｇを得た。「（５）ポリロタキサンの洗浄」におけるろ過性は良好であり、ろ過に要した時間は各バッチ６０分であった。また、「（４）擬ポリロタキサンの封鎖」において得られた含液ケーキ状のポリロタキサンの体積平均粒子径は２５μｍであった。
精製ポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は６重量％であった。

（比較例１）
「（５）ポリロタキサンの洗浄」において、含液ケーキ状のポリロタキサンに水３００ｇを加えた後に昇温を行わず、常温（２０℃）で攪拌したこと以外は実施例１と同様にして、精製ポリロタキサン４５ｇを得た。「（４）擬ポリロタキサンの封鎖」において得られた含液ケーキ状のポリロタキサンの体積平均粒子径は４０μｍであった。
「（５）ポリロタキサンの洗浄」におけるろ過性は良好であり、ろ過に要した時間は２０分であったが、精製ポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は１５重量％であった。

（比較例２）
実施例１と同様にして擬ポリロタキサン水性分散体を得た後、「（３）擬ポリロタキサン水性分散体の乾燥」を行わず、遠心分離により上澄み液を除去して含液擬ポリロタキサンとし、これにアセトン５００ｍＬを加えた後、さらに遠心分離により上澄み液を除去する操作を５回繰り返して得られた擬ポリロタキサンを「（４）擬ポリロタキサンの封鎖」に供し、体積平均粒子径が１０μｍの含液ケーキ状のポリロタキサンを得た以外は比較例１と同様にして、精製ポリロタキサン３０ｇを得た。「（５）ポリロタキサンの洗浄」におけるろ過性が悪く、５時間を要した。
精製ポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は１２重量％であった。

＜評価＞
実施例および比較例で得られた精製ポリロタキサンを４０℃の恒温槽に保管し、遊離シクロデキストリンの含有率を高速液体クロマトグラフにより経時的に分析した。結果を表１に示した。

本発明によれば、保存安定性に優れる精製ポリロタキサンを工業的に優位な方法で得ることができる精製ポリロタキサンの製造方法を提供することができる。

Claims (6)

1. 両末端に、アミノ基、カルボキシル基及びチオール基からなる群より選択される少なくとも１種の反応性基を有するポリエチレングリコールとシクロデキストリンとを水性媒体中で混合し、複数のシクロデキストリン分子の開口部に該ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサン水性分散体を得る包接工程と、
   前記擬ポリロタキサン水性分散体を乾燥し、乾燥擬ポリロタキサンを得る乾燥工程と、
   得られた乾燥擬ポリロタキサンを、該擬ポリロタキサンを溶解しない媒体中に分散させ、擬ポリロタキサンにおけるポリエチレングリコールの両末端に封鎖基を導入する封鎖工程と、
   前記シクロデキストリンと、前記シクロデキストリンの開口部に串刺し状に貫通して包接された前記ポリエチレングリコールと、前記ポリエチレングリコールの両末端に配置され、シクロデキストリンの脱離を防止する封鎖基とを有するポリロタキサンを、洗浄媒体により加熱洗浄する工程とを有し、
   前記洗浄媒体が、水又は低級アルコールであり、
   加熱洗浄する温度が４０〜１２０℃である
   ことを特徴とする精製ポリロタキサンの製造方法。
2. 洗浄媒体の重量がポリロタキサンの重量の５〜１００倍である請求項１記載の精製ポリロタキサンの製造方法。
3. 洗浄媒体は、水である請求項１または２記載の精製ポリロタキサンの製造方法。
4. ポリロタキサンの体積平均粒子径が１〜３０００μｍである請求項１、２または３記載の精製ポリロタキサンの製造方法。
5. ポリエチレングリコールの重量平均分子量が、１０００〜５０万である請求項１、２、３または４記載の精製ポリロタキサンの製造方法。
6. 乾燥工程において、擬ポリロタキサン水性分散体を噴霧乾燥することにより粉末状の乾燥擬ポリロタキサンを得る請求項１、２、３、４または５記載の精製ポリロタキサンの製造方法。