JP6110124B2

JP6110124B2 - 運動神経活性化用皮膚塗布剤

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Publication number: JP6110124B2
Application number: JP2012271331A
Authority: JP
Inventors: 忠之徳永; 直人高柳
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2012-04-18
Filing date: 2012-12-12
Publication date: 2017-04-05
Anticipated expiration: 2032-12-12
Also published as: JP2013237660A

Description

本発明は、運動神経活性化用皮膚塗布剤に関する。

筋力は、スポーツ、行動体力、健康維持に重要な要素である。筋力は筋肉の量と筋肉につながる運動神経の状態によって決定される。従って、筋力を増大させるには、筋肉を増やしたり、筋力を調節するための運動神経を活性化したりして、筋肉と運動神経の関係をよくすることが必要となる。

筋力の調節は、一つの脊髄α−運動神経によって支配される筋線維群を一つの運動単位として制御されている。各運動単位において支配される筋線維数は約２０〜１０００本であるが、この運動単位のサイズ、すなわち筋線維数には大小が存在している。各運動単位には活動を開始する閾値張力があり、筋全体に加える張力を増大させていくと、遅筋線維等を支配するサイズの小さい運動単位から動員が開始され、順に速筋線維等を支配するサイズが大きい運動単位が動員されていくことが知られている。これはサイズの原理と呼ばれる。
運動神経を活性化するとは、速筋線維等を支配するサイズが大きく閾値張力が大きい運動単位をより効率的に参画させることである。サイズが大きく閾値張力が大きい運動単位を参画させるための一般的な方法として、上述のサイズの原理に従い、遅筋線維を支配するサイズが小さく閾値張力の小さい運動単位のみならず、速筋線維等を支配するサイズが大きく閾値張力が大きい運動単位も参画するような高い負荷をかけたトレーニングを行うことが挙げられる。

しかし、このような高負荷トレーニングはトレーニングする者の心理的負担が大きいため、トレーニングする者のモチベーションを維持できず、トレーニングが継続しない場合もある。そればかりか筋肉や関節の損傷を起こす危険もある。また、特に、運動神経の活性化が必要な高齢者にとって、継続して行うことが困難なものである。
そのため、低負荷で心理的負担の少なく、筋肉や関節に負担が少ないにもかかわらず運動神経を活性化し、速筋線維等を支配するサイズが大きく閾値張力が大きい運動単位をより効率的に参画させる技術が望まれていた。

一方、最近の研究により、冷水を用いた前脛骨筋および上腕二頭筋の皮膚冷却に対する運動単位の動員順序逆転が知られている（非特許文献１、２）。

Acta Physiol. scand. 1976. 96. 207-216 Physical Therapy. 1971. 51(2). 166-175

しかしながら、このような従来の方法では、皮膚冷却時に筋温も低下させてしまうため、筋伝導速度が低下したり、筋血流が低下することで、筋活動性を低下させたり、代謝が阻害されてしまう懸念がある。さらに皮膚を冷却する手段として冷水等を用いることは陸上での運動には不適である。すなわち、皮膚を冷却する手段として冷水等を用いる場合、持続的に冷却するには大掛かりな装置が必要となるため、装着して運動することは負担がかかり、運動の自由度も低いため、運動に影響を与えてしまう懸念もある。
従って、本発明の課題は、運動に影響を与え難く、かつ筋温にほとんど影響を及ぼさない手段により、負荷条件を高めることなく（高負荷トレーニングを行うことなく）容易に運動神経を活性化できる手段を提供することにある。

そこで、本発明者は、前記課題を解決すべく検討した結果、メントールに代表されるＴＲＰＭ８アゴニストを運動前又は運動中に特定量皮膚に塗布すれば、皮膚冷受容器を適度に化学的に刺激するため、運動に影響を与える懸念もなく、皮膚に対する過度な刺激もなく、筋温にほとんど影響を及ぼさずに、負荷条件を高めることなく筋放電量が増加し、運動神経が活性化することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、ＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する運動神経活性化用皮膚塗布剤を提供するものである。
また、本発明は、ＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する筋放電量増加用皮膚塗布剤を提供するものである。
さらに、本発明は、ＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、歩行前又は歩行中に皮膚に塗布して使用する歩行能力向上用皮膚塗布剤を提供するものである。
また、本発明は、ＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、歩行前又は歩行中に皮膚に塗布して使用する歩行速度上昇用皮膚塗布剤を提供するものである。
さらに、本発明は、ＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、皮膚に塗布して使用する日常生活動作改善用皮膚塗布剤を提供するものである。

本発明の皮膚塗布剤を用いれば、運動前及び／又は運動中に皮膚に塗布して運動を行うだけで、皮膚に対して過度な刺激を与えることなく、且つ、筋温にほとんど影響を及ぼさずに、負荷条件を高めることなく筋放電量が顕著に向上し、運動神経が活性化できる。従って、ウォーキング等の低負荷運動でも本発明の皮膚塗布剤を塗布して行うことで、高負荷運動に匹敵する筋放電量を得ることが可能となり、筋力向上に貢献できる。
さらに、歩行前又は歩行中に皮膚に塗布することにより歩行能力を向上させたり、歩行速度を上昇させたりすることも可能であり、また運動神経が活性化されることで日常生活動作を改善することも可能である。

本発明皮膚塗布剤の筋放電量に及ぼす作用を示す図である。負荷筋力を示す図である。試験例２において、実施例２のゲル剤を塗布する前と塗布した後において、負荷トルクを最大筋力（ＭＶＣ）の１０％、２０％及び３０％に設定して自転車こぎ運動をした際、最大筋力（ＭＶＣ）の１０％時における筋放電量増加率を基準（１００％）としたときの最大筋力（ＭＶＣ）の２０％時及び最大筋力（ＭＶＣ）の３０％時における筋放電量増加率（％）の偏移を表すグラフである。試験例２において、実施例８のゲル剤を塗布する前と塗布した後について、負荷トルクを最大筋力（ＭＶＣ）の１０％、２０％及び３０％に設定して自転車こぎ運動をした際、最大筋力（ＭＶＣ）の１０％時における筋放電量増加率を基準（１００％）としたときの最大筋力（ＭＶＣ）の２０％時及び最大筋力（ＭＶＣ）の３０％時における筋放電量増加率（％）の偏移を表すグラフである。試験例２において、実施例９のゲル剤を塗布する前と塗布した後について、負荷トルクを最大筋力（ＭＶＣ）の１０％、２０％及び３０％に設定して自転車こぎ運動をした際、最大筋力（ＭＶＣ）の１０％時における筋放電量増加率を基準（１００％）としたときの最大筋力（ＭＶＣ）の２０％時及び最大筋力（ＭＶＣ）の３０％時における筋放電量増加率（％）の偏移を表すグラフである。試験例２において、実施例１１のゲル剤を塗布する前と塗布した後について、負荷トルクを最大筋力（ＭＶＣ）の１０％、２０％及び３０％に設定して自転車こぎ運動をした際、最大筋力（ＭＶＣ）の１０％時における筋放電量増加率を基準（１００％）としたときの最大筋力（ＭＶＣ）の２０％時及び最大筋力（ＭＶＣ）の３０％時における筋放電量増加率（％）の偏移を表すグラフである。図７（ａ）は、試験例３で用いたフットスプレーを示す概略図である。図７（ｂ）は、試験例３でスプレー剤を噴霧する足裏の部位を示す概略図である。試験例３において、実施例１２のスプレー剤の使用日と未使用日について活動量計による測定値の解析結果を示す棒グラフである。図８（ａ）は歩数の結果を示し、図８（ｂ）は日常歩行速度の結果を示し、図８（ｃ）は中等度活動時間の結果を示す。は加速度センサで出力される歩行時の運動強度とシート式圧力センサ（ウォークWay MW-1000、アニマ株式会社製）を用いて測定される歩行速度との相関を表すグラフである。

本発明の皮膚塗布剤の有効成分は、ＴＲＰＭ８アゴニストである。ＴＲＰＭ８アゴニストは、身体に存在する温度感受性ＴＲＰチャネルのうち、冷受容体であるＴＲＰＭ８に作用するアゴニストである。ＴＲＰＭ８アゴニストは、皮膚に冷刺激を与えるが、皮膚温を低下させるわけではないため、筋肉の温度もほとんど影響を及ぼさない。

ＴＲＰＭ８アゴニストとしては、Ｌ−メントール、ＤＬ-メントール等のメントール、メンタンジオール、シネオール、メンチルグリセリルエーテル、乳酸メンチル、コハク酸メンチル、グルタル酸メンチル、メンチルピロリドンカルボン酸、エチルメンタンカルボキサミド、メンタンカルボニルグリシンエチルエステル、メンチルエチルアミノシュウ酸、メントングリセリンアセタール、ブチルシクロヘキサノン、イソプレゴール、トリメチルイソプロピルブタンアミド、イシリン等が挙げられ、ＴＲＰＭ８アゴニストを含有するハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、ユーカリ油等を使用してもよい。このうち筋放電量増加効果、運動神経活性化効果及び皮膚刺激の点から、Ｌ−メントール、乳酸メンチル、エチルメンタンカルボキサミド、メンチルグリセリルエーテル、トリメチルイソプロピルブタンアミド及びシネオールから選択されるものが好ましく、Ｌ−メントール、乳酸メンチル、エチルメンタンカルボキサミド、メンチルグリセリルエーテル及びトリメチルイソプロピルブタンアミドから選択されるものがより好ましい。これらのＴＲＰＭ８アゴニストは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

本発明の皮膚塗布剤は、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用するものである。当該皮膚塗布剤の形態としては、手や足への塗布性の点から、軟膏、クリーム剤、ゲル（ジェル）剤（以下単にゲル剤という）、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、スティック剤（例えばオイルゲルスティック）、オイル剤（例えばエッセンシャルオイル）等が挙げられる。中でも、塗布のしやすさの点から、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤が好ましい。これらの皮膚塗布剤を製造するには、各種皮膚塗布剤の基剤中にＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有せしめ、常法により製造すればよい。

本発明の皮膚塗布剤の具体的な基剤としては、例えば、軟膏剤の場合、白色ワセリン、ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、流動イソパラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン等の炭化水素、ステアリン酸グリセリン、オレイン酸グリセリン、ステアリン酸ソルビタン、デキストラン脂肪酸エステル等の界面活性剤、その他ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル、牛脂、ラノリン、ラノリンアルコール、シリコンオイル等の添加剤を含む油性軟膏基剤や、ポリエチレンを流動パラフィンにゲル化したプラスチベース軟膏基剤が挙げられる。

またクリーム剤の場合、例えば白色ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素、ミツロウ、ホホバ油等のロウ；ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸；セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコ−ル等の高級アルコ−ル；オリーブ油、マカデミアナッツ油、シア油、牛脂等の油脂；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル；フッ素系オイル；シクロメチコン、ジメチコン等のシリコーン油等の油剤、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ヒアルロン酸ナトリウム等の高分子化合物、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、ポリグリセリン等の多価アルコール、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等の中和剤、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等のｐＨ調節剤、メチルパラベン、プロピルパラベン等の防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、香料および水等の基剤が挙げられる。

またローション剤の場合、例えばエタノール等の低級アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキルグリセリルエーテル等の界面活性剤、中和剤、ｐH調整剤、キレート剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、香料および水等の基剤が用いられる。

またフォーム剤やスプレー剤の場合、ノンガスタイプのポンプフォーマーやポンプスプレー等、噴射剤として液化石油ガス、ジメチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガス等を用いたエアゾールフォームやエアゾールスプレー等が用いられる。

またゲル剤の場合、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ソーダ、アルギン酸、カラギーナン、寒天、ローカストビーンガム、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ジェランガム、プルラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カチオン化セルロース、デンプンリン酸エステル、カチオン化グァーガム、ヒドロキシプロピル化グァーガム、トレハロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、高重合ポリエチレングリコール、高分子シリコーン等のゲル基剤が用いられる。中でも皮膚に塗布した時点で使用性が好ましく本発明の効果を良好に発揮する観点から、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体をゲル基剤として用いることが好ましい。

本発明皮膚塗布剤中のＴＲＰＭ８アゴニストの含有量の下限は、筋放電量増加効果、運動神経活性化効果の点から０．１質量％以上であり、０．２質量％以上がより好ましく、０．５質量％以上がさらに好ましい。またＴＲＰＭ８アゴニストの含有量の上限は、皮膚に対する刺激性の点から１０質量％以下であり、８質量％以下が好ましく、７質量％以下がさらに好ましい。さらにＴＲＰＭ８アゴニストの含有量は、０．１〜１０質量％であり、０．２〜８質量％がより好ましく、０．５〜８質量％がさらに好ましく、０．５〜７質量％がさらに好ましい。

本発明の皮膚塗布剤は、運動前又は運動中、より具体的には運動前、又は運動中、又は運動前及び運動中に皮膚に塗布して使用する。運動前又は運動中に皮膚に塗布することにより皮膚温度及び筋肉温度にほとんど影響を及ぼすことなく、ＴＲＰＭ８チャネルが刺激され、速筋線維を支配する大きな運動単位が選択的に参画し、運動によって生じる筋放電量が増加する。その結果、運動神経を活性化させることができる。本発明の皮膚塗布剤の運動前の塗布タイミングとしては、運動開始時にＴＲＰＭ８アゴニストが経皮吸収されＴＲＰＭ８チャネルに到達しているタイミングであればより好ましい。このため、各ＴＲＰＭ８アゴニストの経皮吸収速度に依存するが、具体的にはたとえばＴＲＰＭ８アゴニストがメントールの場合、運動前の塗布については、好ましくは運動開始１分前〜３０分前、さらに望ましくは２分前〜１５分前に塗布することが好ましい。また、本発明の皮膚塗布剤の運動中の塗布タイミングとしては、運動開始した後の運動の途中が好ましいが、より好ましくは運動終了１分以上前、さらに望ましくは５分以上前の運動中に塗布することが好ましい。

皮膚の表面はデルマトーム（皮膚知覚帯）と呼ばれる特定の領域に分かれていて、各区分を１つの脊髄神経根の感覚神経線維が支配している。７個の頸椎には体の左右に８対の感覚神経根があり、１２個の胸椎、５個の腰椎、５個の仙椎のそれぞれにも、体の左右に１つずつ１対の脊髄神経根がある。このほかにもう１対、尾骨神経根があり、これは尾骨周囲の皮膚の狭い範囲を支配している。デルマトームの感覚情報は、感覚神経線維によってそれぞれ特定の椎骨の脊髄神経根へ伝えられる。たとえば腰部、大腿の外側、脚の内側、かかとの感覚情報は、座骨神経の感覚神経線維によって第５腰椎（Ｌ５）へ伝えられる。

従って塗布部位は、活性化させたい運動神経に繋がる脊髄神経が支配する皮膚知覚帯上であればよく、目的筋肉の上側の皮膚表面、又は目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面が好ましい。例えば大腿四頭筋を目的筋肉とする場合、大腿部前面に塗布するか、大腿四頭筋を支配する大腿神経に繋がった第２〜４腰椎（Ｌ２〜４）の皮膚知覚帯である下腿部前面や足部に塗布すればよい。こうした下腿部前面や足部のように、目的筋肉からかけ離れた部位であっても、かかる部位に塗布するだけで、第２〜４腰椎を介して大腿四頭筋の運動神経を容易に活性化させることができる。

塗布手段は、スプレー、手に取って塗布する等の手段が挙げられる。
塗布量は、皮膚塗布剤中のＴＲＰＭ８アゴニスト含有量にもよるが、通常０．００２〜０．０４８ｇ／cm²皮膚表面程度が好ましく、さらに０．００４〜０．０２４ｇ／cm²皮膚表面程度であるのが好ましい。また、ＴＲＰＭ８アゴニストの塗布量としては通常０．１〜４．８mg／cm²皮膚表面が好ましく、さらに０．２〜２．４mg／cm²皮膚表面であるのが好ましい。
また塗布回数は、運動前又は運動中に１〜３回程度が好ましい。
また塗布のタイミングは、運動前又は運動中であるが、好ましくは塗布後１〜３０分間、さらに好ましくは塗布後２〜２５分間放置してから運動するとよい。

運動としては、最大筋力（ＭＶＣ）の好ましくは１０〜４０％、より好ましくは１１〜３５％、更に好ましくは１２〜３０％にて筋肉を動かす活動、具体的には、スポーツ全般、例えば、筋力トレーニング、ランニング、ウォーキング、サイクリング等が含まれる。

本発明の皮膚塗布剤を用いれば、運動前及び／又は運動中に皮膚に塗布して運動を行うだけで、皮膚に対して過度な刺激を与えることなく、且つ、筋温にほとんど影響を及ぼさずに、負荷条件を高めることなく筋放電量が顕著に向上し、運動神経が活性化できる。したがって、筋放電量増加用皮膚塗布剤として非常に有用である。

また、歩行前及び／又は歩行中に皮膚に塗布することにより、運動神経が活性化される結果、筋活動が促通され、歩数に顕著な増加がないにも関わらず、歩行速度を上昇させ、かつ歩行能力を向上させることができる。したがって、歩行速度上昇用皮膚塗布剤や歩行能力向上用皮膚塗布剤としても有用である。

さらに、歩行前及び／又は歩行中に皮膚に塗布することにより、運動神経が活性化される結果、筋活動が促通され、歩数に顕著な増加がないにも関わらず、中等度活動時間を延ばすことができる。したがって、加齢や疾病等により立ち上がる動作や歩く動作等の移動、更衣や入浴等、日常生活を営む上で不可欠な様々な動作が低下しているような場合であっても、中等度以上の活動時間が増えることにより、これらの動作を容易に向上させ、日常生活動作改善用皮膚塗布剤としても十分な効果を発揮することができる。

次に、本発明の実施態様を挙げる。

＜１＞ＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する運動神経活性化用皮膚塗布剤。
＜２＞ＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する筋放電量増加用皮膚塗布剤。

＜３＞ＴＲＰＭ８アゴニストが、好ましくはＬ−メントール、乳酸メンチル、エチルメンタンカルボキサミド、メンチルグリセリルエーテル、トリメチルイソプロピルブタンアミド及びシネオールから選ばれる１種又は２種以上であり、より好ましくはＬ−メントール、乳酸メンチル、エチルメンタンカルボキサミド、メンチルグリセリルエーテル及びトリメチルイソプロピルブタンアミドから選ばれる１種又は２種以上である＜１＞又は＜２＞の皮膚塗布剤。
＜４＞剤形が、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、スティック剤及びオイル剤から選ばれるものである＜１＞〜＜３＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜５＞ＴＲＰＭ８アゴニストの含有量の下限が０．１質量％以上、好ましくは０．２質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上であり、上限が１０質量％以下、好ましくは８質量％以下、より好ましくは７質量％以下である＜１＞〜＜４＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜６＞ＴＲＰＭ８アゴニストの含有量が、０．１〜１０質量％、好ましくは０．２〜８質量％、より好ましくは０．５〜８質量％、さらに好ましくは０．５〜７質量％である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。

＜７＞運動開始１分前〜３０分前、好ましくは２分前〜１５分前、又は運動終了１分以上前、好ましくは５分以上前に塗布する＜１＞〜＜６＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜８＞塗布部位が、目的筋肉の上側の皮膚表面、又は目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面である＜１＞〜＜７＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜９＞塗布量が、０．００２〜０．０４８ｇ／cm²皮膚表面、好ましくは０．００４〜０．０２４ｇ／cm²皮膚表面である＜１＞〜＜８＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜10＞塗布量が、ＴＲＰＭアゴニスト８の塗布量として０．１〜４．８mg／cm²皮膚表面、好ましくは０．２〜２．４mg／cm²皮膚表面である＜１＞〜＜８＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜11＞ＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、歩行前又は歩行中に皮膚に塗布して使用する歩行速度上昇用皮膚塗布剤。
＜12＞ＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、歩行前又は歩行中に皮膚に塗布して使用する歩行能力向上用皮膚塗布剤。
＜13＞ＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、皮膚に塗布して使用する日常生活動作改善用皮膚塗布剤。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

試験例１
表１に示すゲル剤をそれぞれ、脚部全体（大腿部と下腿部）の外表面の皮膚に合計６ｇ（0.016ｇ／cm²）塗布した。このとき、剤の塗布前後で筋温度は変化しなかった。塗布後１０分経過の後にエルゴメータ（ストレングスエルゴ２４０、三菱電機エンジニアリング（株）製）により一定の負荷（１５０Ｎ・ｍ）を掛け、その時の負荷筋力と大腿四頭筋（内側広筋）の表面筋電図の測定を行った（この測定を運動前とする）。その後、同エルゴメータを用いて前述の一定の負荷（１５０Ｎ・ｍ）の１５％の自転車漕ぎ運動を１０分間行った後、再度一定の負荷（１５０Ｎ・ｍ）を掛け、その時の負荷筋力と大腿四頭筋（内側広筋）の表面筋電図の測定を行った（この測定を運動後とする）。なお、前述の一定の負荷（１５０Ｎ・ｍ）は、最大筋力（ＭＶＣ）発揮時の負荷条件である。このように、最大筋力（ＭＶＣ）発揮時の負荷条件を掛けながら筋電図を測定する理由は、常に一定の条件を得るためである。運動前と運動後の筋放電量（表面筋電図の平均振幅（ＲＭＳ；二乗平均平方根））を図１に示す。
さらに塗布１０分後の快適性について専門パネラー３名により評価した。快適性の指標は下記３段階の評価基準にて評価し、平均値を評点とした。
０：感じない
１：心地よく感じる
２：強く感じて痛い

その結果、図２記載のように負荷筋力は運動前と運動後の実施例１を使用した群（Ｎ＝３）及び比較例１を使用した群（Ｎ＝３）で負荷（１５０Ｎ・ｍ）と同等の１５０Ｎ・ｍと一定であったのに対して、図１に記載のように運動前、運動後共に実施例１を使用した群（Ｎ＝３）は、比較例１を使用した群（Ｎ＝３）に比べ、筋放電量が増加傾向を示した。さらに表１に記載のように快適性に関しては実施例１を使用した全員が「心地よく感じる」と答えたのに対して、比較例１は全員が「感じない」と答えた。さらに比較例２では全員が「強く感じて痛い」と答えた。なお、比較例２では全員が「強く感じて痛い」評価であったため、エルゴメータによる測定ができなかった。

本発明の皮膚塗布剤の処方例を表２〜表３に示す。

表２〜表３に示した処方例の皮膚塗布剤も、皮膚に対して過度な刺激を与えることなく、且つ、筋温にほとんど影響を及ぼすことなく、負荷条件を高めることなく筋放電量が顕著に向上し、運動神経が活性化できる。

試験例２
表４に示すゲル剤を用い、専門パネラー８名により、最大筋力（ＭＶＣ）の１０％、２０％又は３０％（負荷トルク）を負荷させた運動の際における各ゲル剤塗布による運動神経活性化効果の評価を行った。
各塗布部位において剤を塗布する前に、前述のエルゴメータを用い、あらかじめ最大筋力（ＭＶＣ）を測定した後、その最大筋力（ＭＶＣ）の１０％、２０％及び３０％の負荷トルクで前述エルゴメータを用いた自転車漕ぎ運動をそれぞれ１分間行い、大腿四頭筋（内側広筋）の表面筋電図を測定した。測定した表面筋電図から筋放電量に当たる平均振幅（ＲＭＳ：２乗平均平方根）を計算し、筋放電量Ｍ₀ ^10%、Ｍ₀ ^20%、Ｍ₀ ^30%を得た。１時間以上の休憩後、表４に示す各ゲル剤をそれぞれ、表４に示す塗布部位の外表面の皮膚に塗布した。塗布量は均一に、ムラなく、無駄なく塗布できる量として、大腿前面の場合３ｇ、下腿前面の場合２ｇ、足部の場合１．５ｇとした。これらはいずれも約０．００５ｇ／ｃｍ²に相当する量である。このとき、剤の塗布前後で筋温度は変化しなかった。次いで、１０分間放置した後、先ほどと同様の自転車漕ぎ運動（最大筋力（ＭＶＣ）の１０％、２０％及び３０％の負荷トルクでそれぞれ１分間）を行い、測定した表面筋電図から筋放電量をＭ^10%、Ｍ^20%、Ｍ^30%を計算した。
筋放電量の増減比較においては、最大筋力（ＭＶＣ）の１０％を負荷したときの筋放電量の値を１００％として正規化し、各々最大筋力（ＭＶＣ）の２０％及び３０％を負荷したときの値として求めた筋放電量増加率Ｅ^20%/10%及びＥ^30%/10%（Ｅ^20%/10%＝Ｍ^20%／Ｍ^10%×１００及びＥ^30%/10%＝Ｍ^30%／Ｍ^10%×１００）（％）で行うこととした。
剤を塗布したときにおける塗布前との筋放電量増加率の差ΔＥ^20%/10%及びΔＥ^30%/10%（％）（ΔＥ^20%/10%＝Ｅ^20%/10%−Ｅ₀ ^20%/10%及びΔＥ^30%/10%＝Ｅ^30%/10%−Ｅ₀ ^30%/10%）を算出して、これを評価の対象とした。

比較例３（ＴＲＰＭ８アゴニスト未配合ゲル剤の大腿前面塗布例）で算出したΔＥ^20%/10%（比較例３）及びΔＥ^30%/10%（比較例３）の値を基準として、実施例２〜１１（ＴＲＰＭ８アゴニスト配合ゲル剤）で算出したΔＥ^20%/10%（実施例）及びΔＥ^30%/10%（実施例）の値との増減値（％）を求め、専門パネラー８名による平均値を算出した。かかる増減値が増加方向に大きい値であるほど、効果的に運動神経を活性化していることを示す。
最大筋力（ＭＶＣ）の３０％を負荷した際における結果（ΔＥ^30%/10%（実施例）−ΔＥ^30%/10%（比較例３））を表４に示す。

また、各ゲル剤を塗布する前及び塗布した後の双方について、最大筋力（ＭＶＣ）の１０％、２０％及び３０％に設定した負荷トルクで自転車漕ぎ運動した際に測定した表面筋電図から計算した最大筋力（ＭＶＣ）の１０％を負荷したときの筋放電量の値を１００％として正規化し、各々最大筋力（ＭＶＣ）の２０％及び３０％で負荷したときの筋放電量に対する比として求めた筋放電量増加率（％）の偏移を表すグラフを図３〜６に示す。

表４及び図３〜６の結果によれば、実施例２及び５〜１１の皮膚塗布剤は、被検筋（大腿四頭筋）上の外表面の皮膚である大腿前面へ適用して運動した場合、ＴＲＰＭ８アゴニストを含有しない比較例３の塗布剤に比して、いずれも筋放電量が顕著に向上しており、大腿四頭筋を支配する運動神経が活性化できることがわかる。また、大腿四頭筋を支配する大腿神経に繋がった第２〜４腰椎（Ｌ２〜４）の皮膚知覚帯である下腿部前面や足部に塗布した場合にも（実施例３及び４）、大腿四頭筋を支配する運動神経が活性化できることがわかる。

試験例３
表６に示すスプレー剤を用い、図７（ａ）に示す口径０．３ｍｍの噴霧口が点在する開口部２を備えたフットスプレー容器１に充填した。次いで、ウォーキングを習慣とする専門パネラー１９名により、朝、出勤前の玄関にて、図７（ｂ）に示す足裏の各部位ａ〜ｅの全体に亘り、スプレー容器１の上部から足裏で開口部２をＡ方向に向けて押圧し、スプレー剤を足裏全体（足裏の各部位ａ〜ｅの全体）に噴霧した。
その後、各パネラーに活動量計（ライフコーダーＥｘ４秒版、（株）スズケン製）を就寝時以外のすべての時間で装着させたまま、通勤時のウォーキングを含めた通常の生活を送らせた。そして、各パネラーについて、歩数（歩）、日常歩行速度（ｋｍ／ｈ）、及び中等度活動時間（ｍｉｎ）の各測定項目の値を活動量計から計算し、各々平均値（使用日）を求めた。

上記活動量計は、内蔵した加速度センサにより、４秒ごとに運動強度（０〜９）を測定できる装置であり、各強度に対応する運動状態は、表５に示すとおりである。
ここで、中等度活動時間とは、中等度強度以上の活動である運動強度４以上の活動時間に費やした時間を意味する。なお、運動強度４以上の活動時間は、その活動が安静時のエネルギー消費量の何倍であるかを示すMets（Metabolic Equivalent）という身体活動強度の単位に換算すると、３Mets以上の活動時間に相当する。
また、図９に示すように、加速度センサで出力される歩行時の運動強度がシート式圧力センサ（ウォークWay MW-1000、アニマ株式会社製）を用いて測定される歩行速度と高い相関を有することがわかっている。日常歩行速度は高い相関性を有する運動強度から算出した。

なお、スプレー剤を噴霧することなく、同様にして通勤時のウォーキングを含めた通常の生活を送った際における上記各測定項目の値の専門パネラー１９名の平均値も求め、これを対照（未使用日）とした。
結果を図８に示す。

図８の結果によれば、スプレー剤を足裏に噴霧した場合、噴霧しなかった場合に比して、歩数に大差はないものの、日常歩行速度は顕著に上昇し、また中等度活動時間も増大していることがわかる。すなわち、本発明のスプレー剤によれば、足裏へのＴＲＰＭ８アゴニストによる刺激が大腿四頭筋などにつながる運動神経を活性化し、筋活動が促通された結果、通勤時のウォーキングを含めた通常の日常生活を送るなかで、日常歩行速度や歩行能力を効率的かつ容易に上昇させることができる。

１：フットスプレー容器
２：開口部
３：足裏
Ａ：押圧方向
ａ：踵
ｂ：土踏まず
ｃ：母趾球
ｄ：小趾球
ｅ：足の指の間

Claims

エチルメンタンカルボキサミド、メンチルグリセリルエーテル、及びトリメチルイソプロピルブタンアミドから選ばれる１種又は２種以上のＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、運動前又は運動中に、目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面に塗布して使用する、負荷条件を高めることなく運動神経を活性化するための運動神経活性化用皮膚塗布剤。
皮膚塗布剤が、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、スティック剤及びオイル剤から選ばれる剤形である請求項１記載の運動神経活性化用皮膚塗布剤。
塗布部位が、目的筋肉の上側の皮膚表面である請求項１又は２記載の運動神経活性化用
エチルメンタンカルボキサミド、メンチルグリセリルエーテル、及びトリメチルイソプロピルブタンアミドから選ばれる１種又は２種以上のＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、運動前又は運動中に、目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面に塗布して使用する、負荷条件を高めることなく筋放電量を増加するための筋放電量増加用皮膚塗布剤。
皮膚塗布剤が、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、スティック剤及びオイル剤から選ばれる剤形である請求項４記載の筋放電量増加用皮膚塗布剤。
塗布部位が、目的筋肉の上側の皮膚表面である請求項４又は５記載の筋放電量増加用皮膚塗布剤。
エチルメンタンカルボキサミド、メンチルグリセリルエーテル、及びトリメチルイソプロピルブタンアミドから選ばれる１種又は２種以上のＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、歩行前又は歩行中に、目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面に塗布して使用する、負荷条件を高めることなく筋活動を促進するための歩行速度上昇用皮膚塗布剤。
エチルメンタンカルボキサミド、メンチルグリセリルエーテル、及びトリメチルイソプロピルブタンアミドから選ばれる１種又は２種以上のＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、歩行前又は歩行中に、目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面に塗布して使用する、負荷条件を高めることなく筋活動を促進するための歩行能力向上用皮膚塗布剤。
エチルメンタンカルボキサミド、メンチルグリセリルエーテル、及びトリメチルイソプロピルブタンアミドから選ばれる１種又は２種以上のＴＲＰＭ８アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、日常生活動作前又は日常生活動作中に、目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面に塗布して使用する、負荷条件を高めることなく日常生活動作を向上するための日常生活動作改善用皮膚塗布剤。