JP6071083B2

JP6071083B2 - 安定性が改善された、アリピプラゾールを含有する散剤

Info

Publication number: JP6071083B2
Application number: JP2015119780A
Authority: JP
Inventors: 太一郎東郷
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-06-12
Filing date: 2015-06-12
Publication date: 2017-02-01
Anticipated expiration: 2035-06-12
Also published as: JP2017002001A

Description

本発明は、原薬としてアリピプラゾール（日本医薬品一般名称）を含有する散剤に関する。

アリピプラゾールはドパミンD2 受容体部分アゴニスト作用、ドパミンD3 受容体部分アゴニスト作用、セロトニン5-HT1A 受容体部分アゴニスト作用及びセロトニン5-HT2A 受容体アンタゴニスト作用を併せ持つ薬剤である（非特許文献１参照）。アリピプラゾールと薬理学的に関連する化合物又は化合物群としては、ハロペリドール、リスペリドン、モサプラミン塩酸塩、ゾテピン、クロルプロマジン塩酸塩、オランザピン、クエチアピンフマル酸塩、ペロスピロン塩酸塩、ブロナンセリン、クロザピン等が挙げられる。

アリピプラゾールは錠剤、散剤、内用液等の形態で医療現場に上記の治療薬として提供されている。アリピプラゾールを含有する散剤に関しては、流動化剤である軽質無水ケイ酸を含有する処方が非特許文献１で記載されている。流動化剤は、粉体の流動性改善、湿度による固結防止等のために、一般的に用いられる医薬添加剤である。

アリピプラゾールを含有する散剤の化学的な安定性向上に関しては、特許文献１に過酸化物含有量の低いクロスポピドンを使用する技術が紹介されている。しかしながら、記載された技術だけで流動化剤を含有する散剤中のアリピプラゾールの安定性を十分問題がないレベルまで改善できるかどうかは不明であり、本発明者はそのアリピプラゾールの安定性を改善する新たな技術の開発が必要であると考えた。そこで本発明者は、前記の課題を解決するため、アリピプラゾールを含有する散剤の処方及び製造方法に関する検討を開始した。

ＥＰ２６６６４６４号公報

医薬品インタビューフォーム「エビリファイ（登録商標）錠３ｍｇ、エビリファイ（登録商標）錠６ｍｇ、エビリファイ（登録商標）錠１２ｍｇ、エビリファイ（登録商標）ＯＤ錠３ｍｇ、エビリファイ（登録商標）ＯＤ錠６ｍｇ、エビリファイ（登録商標）ＯＤ錠１２ｍｇ、エビリファイ（登録商標）ＯＤ錠２４ｍｇエビリファイ（登録商標）散１重量％、エビリファイ（登録商標）内用液０．１重量％」、２０１５年５月（改訂第１７版）

本発明の課題は、アリピプラゾールを含有する散剤において、その安定性を改善し、アリピプラゾール由来の分解産物（類縁物質）の発生量を抑制することである。

本発明者は、アリピプラゾールの化学的な安定性を改善するため、アリピプラゾールを含有する散剤の処方や製造方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、塩基性の流動化剤を用いて製造されたアリピプラゾール含有散剤は、保存条件下でのアリピプラゾール由来の類縁物質の発生量が有意に低いことを発見した。その発見に基づいて、本発明者は更なる検討を重ね、安定性か改善された、アリピプラゾールを含有する散剤を完成させるに至った。

本発明の具体的な構成は、下記（１）〜（５）によって記述されているものである。
（１）アリピプラゾール及びｐＨ８以上の塩基性流動化剤を含有する散剤。
（２）塩基性流動化剤が、ケイ酸カルシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムより選ばれる、前記（１）に記載の散剤。
（３）塩基性流動化剤が、ケイ酸カルシウム又はタルクである、前記（１）に記載の散剤。
（４）散剤全重量に対して塩基性流動化剤が０．０５〜５．０重量％含有される、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の散剤。
（５）さらに結合剤を散剤全重量に対して０．１〜５．０重量％含有し、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールより選ばれる、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の散剤。

本発明によれば、アリピプラゾールを含有する散剤において、その安定性を改善し、アリピプラゾール由来の類縁物質の発生量を抑制することが可能である。

以下で本発明のアリピプラゾールを含有する散剤の処方及び製造方法を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。

本発明において使用されているアリピプラゾールのメディアン径(光散乱法による測定値）は５０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは０．１〜２０μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。本発明の散剤において、アリピプラゾールは散剤全重量に対して０．５〜５．０重量％の範囲で含有されていることが好ましい。アリピプラゾールの結晶形には、無水物結晶形態(Ｉ型又はＩＩ型)、水和物結晶形態、非晶質形態等が挙げられるが、好ましくは無水物結晶形態(Ｉ型又はＩＩ型)である。

本発明の散剤の製造に用いられる、医薬的に許容可能な添加剤としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、流動化剤等であり、流動化剤は塩基性であることが好ましい。

例えば賦形剤としては、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、結晶セルロース、D-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等を挙げる事ができ、好ましくはトウモロコシデンプン又は乳糖水和物である。賦形剤は、散剤全重量に対して５０．０〜９９．５重量％、好ましくは９５．０〜９９．５重量％含有される。

結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤は、散剤全重量に対して０．１〜０．５重量％の範囲で含有されていることが好ましい。

流動化剤としては、ケイ酸カルシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げる事ができ、より好ましくはケイ酸カルシウム又はタルクであり、最も好ましくはケイ酸カルシウムである。流動化剤はｐＨ８以上の塩基性であることが好ましく、散剤全重量に対して０．０５〜５．０重量％、好ましくは０．１〜２．０重量％含有される。

本発明の散剤の製造方法として具体的には、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法等が挙げられるが、好ましくは流動層造粒法である。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の散剤を製造することができる。例えば流動層造粒法では、流動層造粒機中に投入した添加剤に結合剤及び原薬を含有する液を噴霧して造粒した造粒物を乾燥・篩過し、得られた整粒品と流動化剤を混合する、一般的な方法で行われる。

乳糖水和物８８３ｇ（ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）１００Ｍ／ＤＦＥＰｈａｒｍａ製）及びトウモロコシデンプン１００ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ（ＨＰＣ‐Ｍ／日本曹達製）を精製水１９８ｇに溶解した液にアリピプラゾール１０g（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品４９７．５ｇをケイ酸カルシウム２．５ｇ（フローライトＲＥ／富田製薬製）と共に混合し散剤を得た。

乳糖水和物８６８ｇ（ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）１００Ｍ／ＤＦＥＰｈａｒｍａ製）及びトウモロコシデンプン１００ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ（ＨＰＣ‐Ｍ／日本曹達製）を精製水１９８ｇに溶解した液にアリピプラゾール１０g（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品４９０ｇをタルク１０ｇ（クラウンタルク／松村産業製）と共に混合し散剤を得た。

〔比較例１〕
乳糖水和物８７８ｇ（ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）１００Ｍ／ＤＦＥＰｈａｒｍａ製）及びトウモロコシデンプン１００ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ（ＨＰＣ‐Ｍ／日本曹達製）を精製水１９８ｇに溶解した液にアリピプラゾール１０g（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品４９５ｇを軽質無水ケイ酸５ｇ（アドソリダー（登録商標）１０１／フロイント産業製）と共に混合し散剤を得た。

〔比較例２〕
乳糖水和物８７８ｇ（ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）１００Ｍ／ＤＦＥＰｈａｒｍａ製）及びトウモロコシデンプン１００ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ（ＨＰＣ‐Ｍ／日本曹達製）を精製水１９８ｇに溶解した液にアリピプラゾール１０g（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品４９５ｇを含水二酸化ケイ素５ｇ（カープレックス（登録商標）＃８０／エボニック製）と共に混合し散剤を得た。

〔比較例３〕
乳糖水和物８８８ｇ（ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ１００Ｍ／ＤＦＥＰｈａｒｍａ製）及びトウモロコシデンプン１００ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（パウレック製／ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ（ＨＰＣ‐Ｍ／日本曹達製）を精製水１９８ｇに溶解した液にアリピプラゾール１０g（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過し散剤を得た。

＜試験例１＞
（安定性評価試験）
実施例１及び２、比較例１〜３で得られた各散剤を用い、そのＩｎｉｔｉａｌ（製造直後）品および６０℃７５％ＲＨガラス瓶開放１週間保存品について、アリピプラゾールの類縁物質の生成量をそれぞれ調べた。類縁物質の測定は散剤を水/アセトニトリル/酢酸（１００）混液（６０：３０：１０：１）で抽出してＨＰＬＣ法で行い、その詳細な試験条件は以下に示す。Ｉｎｉｔｉａｌおよび６０℃７５％ＲＨガラス瓶開放１週間保存後のアリピプラゾール類縁物質含有率を測定した結果は表２に示す。

（試験例１におけるＨＰＬＣ法測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−Ａ、３μｍ、４．６ｍｍｉ．ｄ．×１００ｍｍ（ワイエムシィ製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：薄めたトリフルオロ酢酸（１→２０００）／アセトニトリル混液（９：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／薄めたトリフルオロ酢酸（１→２０００）混液（９：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制
（表１）

試験例２（固結評価試験）
実施例１及び２比較例１〜３で調製した各散剤を用い、Ｉｎｉｔｉａｌ（製造直後）品および６０℃７５％ＲＨガラス瓶開放１週間保存品について、ビンを逆さまにした際に粉体が落下するか否かで固結状況を確認した。評価基準を以下に示した。固結状況（○：ほとんどが固結せずガラスビン内で粉体が容易に落下した。×：固結によりガラスビン内で粉体が容易に落下しなかった。）を確認し、表２に示した。

（表２）
＜実施例及び比較例の処方例と、其の安定性及び固結評価試験結果＞
中性〜酸性の流動化剤である軽質無水ケイ酸又は含水二酸化ケイ素添加では６０℃７５％ＲＨガラス瓶開放１週間保存において類縁物質の増加を認めた。また、流動化剤無添加では６０℃７５％ＲＨガラス瓶開放における類縁物質の増加は認めなかったものの、湿度により固結を生じた。一方で、塩基性流動化剤であるケイ酸カルシウム又はタルク添加においては６０℃７５％ＲＨガラス瓶開放１週間保存においても類縁物質の増加をほとんど認めず、湿度による固結も認めなかった。

本発明によれば、アリピプラゾール含有散剤を製剤操作上一般的な方法で製造しながら、アリピプラゾール由来の類縁体の発生量が抑制された高品質なアリピプラゾール含有散剤を医療現場に提供することが可能である。

Claims

アリピプラゾール及びｐＨ８以上の塩基性流動化剤を含有し、散剤全重量に対して塩基性流動化剤が０．０５〜５．０重量％含有され、塩基性流動化剤がケイ酸カルシウム又はタルクである、散剤。
散剤全重量に対して塩基性流動化剤が０．１〜２．０重量％含有される、請求項１に記載の散剤。
さらに結合剤を散剤全重量に対して０．１〜５．０重量％含有し、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールより選ばれる、請求項１又は２に記載の散剤。