JP6023630B2

JP6023630B2 - チアゾロン誘導体

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Publication number: JP6023630B2
Application number: JP2013077378A
Authority: JP
Inventors: 淳博安倍; 理之前; 竜太山崎; 俊雄笹井; 西山　裕之; 裕之西山; 正人長岡; 健松▲崎▼
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 2013-04-03
Filing date: 2013-04-03
Publication date: 2016-11-09
Anticipated expiration: 2033-04-03
Also published as: JP2014201533A

Description

本発明は、Ｐｉｍキナーゼ阻害（以下、Ｐｉｍ阻害という）作用を有し、抗がん剤等の医薬として有用な化合物及びそれを含有する医薬に関する。

プロテインキナーゼは、細胞内や細胞間での情報伝達の制御に重要な役割を果たしており、がんをはじめとする様々な疾患に関与している。近年では、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤のゲフィチニブやエルロチニブ、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤のイマチニブや、多種類のプロテインキナーゼを阻害するソラフェニブなど、プロテインキナーゼを標的とした阻害剤が分子標的治療薬としてがんの治療分野で広く臨床使用されており、高い有効性が示されている。ヒトのプロテインキナーゼは５００種類以上あるとも言われており、今後も新しいがん分子標的治療薬の開発を目的としたターゲットとして大きな可能性を秘めているものと考えられる。

Ｐｉｍ−１は、細胞周期の進行やアポトーシスを制御する種々の細胞内因子をリン酸化することにより、細胞の生存や増殖を正に制御するセリン・スレオニンキナーゼである。例えば、Ｐｉｍ−１は、アポトーシス促進因子であるＢＡＤをリン酸化することにより不活性化し、抗アポトーシス因子として働くことが知られている。また、Ｐｉｍ−１は、細胞周期の進行を正に制御するＣＤＣ２５ＡやＣＤＣ２５Ｃをリン酸化することによりホスファターゼ活性を上昇させるとともに、細胞周期の進行を負に制御するｐ２１をリン酸化することにより不活性化させて、細胞周期の進行を加速させることが報告されている。さらにＰｉｍ−１は、蛋白質の合成制御因子である４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化することにより蛋白合成を増加させ、細胞の増殖を促進させることが知られている。Ｐｉｍ−１には、相同性の高いＰｉｍ−２とＰｉｍ−３の２種類のアイソザイムが知られているが、これらについてもＰｉｍ−１と同様に、上記の機能を部分的に共有していると考えられている。

以上のように、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３は、細胞の生存や増殖に関わる様々な因子の活性制御に関与しており、がんなどの細胞の異常増殖を特徴とする疾患に深く関与していると考えられている。実際に、Ｐｉｍは、急性骨髄性白血病をはじめとする血液がんや、前立腺がんをはじめとする固形がんなど、種々のがんの進展に関与していることが報告されている（非特許文献１〜５）。また、血管新生（非特許文献６）や化学療法における抗がん剤に対する耐性（非特許文献７）にも関与することが示唆されており、Ｐｉｍはがん治療において魅力的な分子標的と考えられ、それを阻害する化合物は新しいがんの治療薬として期待される。さらに、Ｐｉｍの関与はがん以外の領域にも及んでいる。例えば、Ｐｉｍは、炎症性サイトカインの作用を増強させるとともに、産生量を増加させることが報告されており（非特許文献８）、関節リウマチなどの炎症性疾患の治療を目的とした分子標的になり得ると考えられる。
これまでに幾つかのＰｉｍ阻害剤が報告されている（非特許文献９〜１２）。

Hammerman PS et al., Blood, 105, 4477-83 (2005) Amson R et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 86, 8857-61 (1989) Nieborowska-Skorska M et al., Blood, 99, 4531-9 (2002) Dhanasekaran SM et al., Nature, 412, 822-6 (2001) Ellwood-Yen K et al., Cancer Cell, 4, 223-38 (2003) Zhang P et al., J Cell Physiol, 220, 82-90 (2009) Xie Y et al., Mol Pharmacol, 78, 310-18 (2010) Yang J et al., Immunology, 131, 174-82 (2010) Mumenthaler SM et al., Mol Cancer Ther, 8, 2882-93 (2009) Li Y-Y et al., Int J Cancer, 127, 474-84 (2010) Holder S et al., Mol Cancer Ther, 6, 163-72 (2007) Blanco-Aparicio C et al., Cancer Lett, 300, 145-53 (2011)

しかしながら、これまで報告されているＰｉｍ阻害剤のＰｉｍ阻害作用及び具体的な薬理作用は十分なものでなく、さらに強力なＰｉｍ阻害剤が望まれている。
従って、本発明の課題は、優れたＰｉｍ阻害作用を有し、医薬として有用な化合物を提供することにある。

そこで本発明者は、種々のチアゾロン誘導体を合成し、そのＰｉｍ阻害作用を検討してきたところ、下記一般式（１）で表される２−置換チアゾロン構造と二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基とを有する化合物が、優れたＰｉｍ阻害作用を示し、かつ強いがん細胞増殖抑制作用等の優れた薬理作用を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式（１）

（式中、Ｘは、フェニル基、チアゾリル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、又はピロリジニル基を示し；
Ａは、次式（Ａ１）又は（Ａ２）で示される縮合二環を示し；

破線は、少なくとも一つが二重結合であることを示し；
Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｚ⁵、Ｚ⁶、Ｚ⁷及びＺ⁸は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ又はＮを示し；
Ｚ⁹、Ｚ¹⁰、Ｚ¹¹、Ｚ¹²、Ｚ¹³及びＺ¹⁴は、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｙは、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｏ−基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｏ−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基−Ｏ−基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｏ−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基を示し；
Ａｍは、二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基を示し；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、又はトリクロロメチル基を示す。）
で表されるチアゾロン誘導体又はその塩を提供するものである。

また本発明は、上記一般式（１）で表されるチアゾロン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表されるチアゾロン誘導体又はその塩を含有する医薬を提供するものである。

一般式（１）で表されるチアゾロン誘導体又はその塩は、優れたＰｉｍ阻害作用を有し、かつがん細胞増殖抑制作用、アポトーシス誘導作用等を有し、Ｐｉｍの働きに起因する種々の疾患、例えばがん、関節リウマチ等の予防及び治療薬として有用である。

本発明のチアゾロン誘導体は、上記一般式（１）で表される。
一般式（１）中、Ｘは、フェニル基、チアゾリル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、又はピロリジニル基を示し、ピペリジニル基、モルホリニル基、又はピロリジニル基がより好ましい。具体的には、Ｘは、好ましくはフェニル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、Ｎ−ピペリジニル基、Ｎ−モルホリニル基、Ｎ−ピロリジニル基が挙げられ、このうち、Ｎ−ピペリジニル基、Ｎ−モルホリニル基、Ｎ−ピロリジニル基が特に好ましい。

（Ａ）で示される構造中、破線は、当該破線の少なくとも一つが二重結合であることを示す。このうち、Ｚ¹〜Ｚ⁸を含む縮合二環は芳香族環であるのが好ましい。また、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｚ⁵、Ｚ⁶、Ｚ⁷及びＺ⁸は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ、又はＮを示し、Ｚ⁴、Ｚ⁵及びＺ⁶はＣ又はＣＨであるのが好ましい。また、Ｚ⁹、Ｚ¹⁰、Ｚ¹¹、Ｚ¹²、Ｚ¹³及びＺ¹⁴は、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示す。

一般式（１）中の（Ａ１）で表される構造のうち、より好ましい構造としては、Ｚ⁴、Ｚ⁵及びＺ⁶がＣ又はＣＨである式（Ａ１ａ）

（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁷及びＺ⁸はＣ、ＣＨ又はＮを示し、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁷及びＺ⁸のうち少なくとも１個はＮである）
で示される構造が挙げられる。ここで、Ｚ¹はＣ、ＣＨ又はＮが好ましく、Ｚ²はＣ又はＮが好ましく、Ｚ³、Ｚ⁷及びＺ⁸はＣ、ＣＨ又はＮであって、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁷及びＺ⁸のうち１〜４個がＮであるのが好ましい。ここで破線の少なくとも一つは二重結合であり、（Ａ１ａ）環は芳香族複素環であるのが好ましい。

前記構造（Ａ１）の具体例としては、次の（Ａ１−１）〜（Ａ１−１３）の構造が挙げられ、このうち（Ａ１−１）、（Ａ１−２）、（Ａ１−４）、及び（Ａ１−７）がより好ましく、（Ａ１−１）及び（Ａ１−２）がさらに好ましい。

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

一般式（１）中の（Ａ２）で表される構造は芳香族複素環であることが好ましく、具体例としては、（Ａ２−１）〜（Ａ２−１４）が挙げられるが、このうち（Ａ２−１）〜（Ａ２−３）、及び（Ａ２−８）が好ましく、（Ａ２−１）及び（Ａ２−２）がより好ましい。

（式中、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ）

一般式（１）中、Ｙは、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｏ−基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｏ−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素−Ｏ−基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｏ−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基を示す。
前記の２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基としては、フェニレン基、ナフチレン基等が挙げられる。

前記の２価のＣ_1-10脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルケニレン基、炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキニレン基、炭素数３〜１０のシクロアルキレン基等が挙げられる。より具体的には、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、ｎ−ヘキシレン基等の炭素数１〜１０のアルキレン基；エテニレン基、プロペニレン基等の炭素数２〜１０のアルケニレン基；エチニレン基、プロピニレン基、ヘキシニレン等の炭素数２〜１０のアルキニレン基；シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基等の炭素数３〜１０のシクロアルキレン基が挙げられる。

前記のＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の芳香族複素環式基における、単環性の芳香族複素環式基としては、５〜６員のものが好ましい。これら単環性又は二環性の芳香族複素環式基の具体例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられ、特にチエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基が好ましい。

一般式（１）中、Ｙとしては、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基がより好ましい。
また、Ｙとしては、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基がさらに好ましく、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基が特に好ましい。
具体的には、Ｙとしては、置換基を有していてもよいフェニレン基、置換基を有していてもよい２価のフェニレン−Ｃ_1-10アルキレン基、置換基を有していてもよい２価のピリジル基、置換基を有していてもよい２価のチアゾリル基、又は置換基を有していてもよい２価のベンゾチアゾリル基が好ましく、置換基を有していてもよいフェニレン基が特に好ましい。

Ｙ上に置換し得る基としては、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、チオアルコキシ基、ハロゲノチオアルコキシ基等が挙げられる。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲノＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、ハロゲノＣ_1-6チオアルコキシ基が好ましい。これらの置換基の好ましい具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基等が挙げられる。なお、これらの置換基は、Ｙ上に１〜５個有していてもよい。

また、Ｙ上の置換基は、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲノＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、及びハロゲノＣ_1-6チオアルコキシ基から選ばれる１〜３個が好ましい。
また、Ｙ上の置換基は、がん細胞増殖抑制作用の点から、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個がさらに好ましい。

さらに、本発明化合物（１）においては、がん細胞増殖抑制作用が優れる点から、Ｙは、置換基を有していてもよいフェニレン基が好ましく、Ｙ上の置換基は、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１個であることが好ましい。

一般式（１）中、Ａｍは、二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基を示す。

二置換アミノ基の好ましい例としては、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、ジ（アミノ−Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、（Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル）（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、（ジＣ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル）（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル）アミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、（エチル）（n-プロピル）アミノ基、ジ（アミノエチル）アミノ基、（ジメチルアミノエチル）（メチル）アミノ基、（ジエチルアミノエチル）（メチル）アミノ基、（ジエチルアミノエチル）（エチル）アミノ基、ジ（アミノプロピル）アミノ基、ジ（アミノブチル）アミノ基等が挙げられる。

窒素含有飽和複素環式基としては、窒素原子を１又は２個有し、さらに酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい５員〜７員の飽和複素環式基が挙げられる。当該飽和複素環式基の好ましい例としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１,１-ジオキシドチオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ケトピペラジニル基、ジケトピペラジニル基等が挙げられる。このうち、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１,１-ジオキシドチオモルホリニル基、ホモピペラジニル基等が好ましく、ピペリジニル基、又はピペラジニル基がさらに好ましく、ピペラジニル基であることが特に好ましい。

当該窒素含有飽和複素環式基に置換し得る基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、シアノ基、シアノアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アシルオキシアルキル基等が挙げられる。これらの置換基の好ましい例としては、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、シアノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ジＣ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基等が挙げられ、特に好ましい例としては、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基等が挙げられる。さらに置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n-ペンチル基、n-へキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、又はトリクロロメチル基を示す。より好ましいＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基である。より具体的には、水素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基が挙げられる。

一般式（１）中、
ＸがＮ−ピペリジニル基、Ｎ−モルホリニル基、又はＮ−ピロリジニル基であり；
Ａが（Ａ１−１）、（Ａ１−２）、（Ａ１−４）、（Ａ１−７）、（Ａ２−１）、（Ａ２−２）、（Ａ２−３）又は（Ａ２−８）であり；より好ましくは（Ａ１−１）、（Ａ１−２）、（Ａ２−１）又は（Ａ２−２）であり；
Ｙが、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基であり、そのＹ上の置換基が、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲノＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、及びハロゲノＣ_1-6チオアルコキシ基から選ばれる１〜３個であり；
Ａｍが、置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基であり、Ａｍの置換基が、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、シアノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基、及びジＣ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基から選ばれる１〜５個であるチアゾロン誘導体又はその塩がより好ましい。

さらには、一般式（１）中、
ＸがＮ−ピペリジニル基、Ｎ−モルホリニル基、又はＮ−ピロリジニル基であり；
Ａが（Ａ１−１）、（Ａ１−２）、（Ａ２−１）又は（Ａ２−２）であり；
Ｙが置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニレン基であり、Ｙ上の置換基がハロゲン原子、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個であり；
Ａｍが、置換基を有していてもよいピペラジニル基であり、当該置換基が、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、及びヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基から選ばれる１〜５個であるチアゾロン誘導体又はその塩がさらに好ましい。

本発明化合物（１）の塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸塩が挙げられ、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩が好ましい。

さらに、本発明化合物（１）又はその塩には水和物等の溶媒和物が含まれる。本発明化合物には、二重結合の存在により異性体があるが、Ｚ体、Ｅ体のいずれも含まれる。また、本発明化合物に不斉炭素原子が含まれる場合、それらの光学異性体及びラセミ体も含まれる。

一般式（１）で表される化合物（本発明化合物（１））のうち、Ｐｉｍ阻害作用やがん細胞増殖抑制作用の強さ、代謝安定性の高さ等の理由から特に好ましい化合物は次のとおりである。

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン（化合物１）

5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン（化合物２）

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン（化合物３）

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン（化合物４）

5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン（化合物５）

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-フェニルチアゾール-4(5H)-オン（化合物６）

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-[2,4'-ビチアゾール]-4(5H)-オン（化合物７）

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン（化合物８）

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

2-(ピペリジン-1-イル)-5-((3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

2-モルホリノ-5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

2-モルホリノ-5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

2-(ピペリジン-1-イル)-5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

2-(ピペリジン-1-イル)-5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。

（式中、Ａ、Ｙ、ＡｍおよびＸは、前記と同じ）

すなわち、式（２）で表されるアルデヒドと式（３）で表される化合物と式（４）で表される化合物をエタノール等のアルコール中で加熱還流させることにより、本発明化合物（１）が得られる。なお、本反応は、Ｘがピリペリジニル基、モルホリニル基、若しくはピロリジニル基の場合に好適に用いられる。

より詳細には、エタノール中、化合物（３）に対して、０．８〜１．２当量のアルデヒド（２）及び０．５〜５当量の化合物（４）を用い、還流条件で２０時間加熱還流するのが好ましい。

（式中、Ａ、Ｙ、ＡｍおよびＸは、前記と同じ）

また、本発明化合物（１）は、式（２）で表されるアルデヒドと式（５）で表される化合物を反応させることにより得ることもできる。

アルデヒド（２）と化合物（５）との反応は、（Ａ）酢酸及び炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させる方法、（Ｂ）ピペリジンやピロリジンの存在下に反応させる方法、（Ｃ）酢酸及びピペリジン存在下に反応させる方法により行うことができる。より詳細には、アルデヒド（２）と化合物（５）とを（Ａ）酢酸及び炭酸水素ナトリウムの存在下に加熱還流する方法；（Ｂ−１）ピペリジンの存在下にエタノール等のアルコール中で加熱還流する方法；（Ｂ−２）ピロリジンの存在下にエタノール等のアルコール、炭酸水素ナトリウム水溶液中で加熱還流する方法；（Ｃ）酢酸及びピペリジン存在下、アセトニトリル中で加熱還流する方法により本発明化合物（１）を製造することができる。

ここで（Ａ）法は、例えば酢酸中、化合物（５）に対して、０．８〜１．２当量のアルデヒド（２）及び２．５当量の炭酸水素ナトリウムを用い、１００℃で１８時間加熱還流するのが好ましい。また（Ｂ）法は、化合物（５）に対して、０．８〜１．２当量のアルデヒド（２）及び０．２〜０．５当量のピペリジン又はピロリジンを用い、７０℃で２０時間加熱還流するのが好ましい。また（Ｃ）法は、化合物（５）に対して、０．８〜１．２当量のアルデヒド（２）及び０．０５〜０．５当量のピペリジン及び０．０５〜０．５当量の酢酸を用い、還流条件で２０時間加熱還流するのが好ましい。

また原料であるアルデヒド（２）は、公知の手段によって製造することができる。（Ａ１−１）の構造を有するアルデヒド（２ａ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｙ、Ａｍ及びＲ²は前記と同じ）

化合物（６）をアミン化合物（Ｈ₂Ｎ−Ｙ−Ａｍ）と反応させて化合物（７）とする。化合物（７）のニトロ基を還元した後、環化反応により化合物（９）が得られる。化合物（９）にビニル基を導入して化合物（１０）とし、化合物（１０）のビニル基を酸化的に開裂してアルデヒド（２ａ）が得られる。

化合物（６）とアミン化合物（Ｈ₂Ｎ−Ｙ−Ａｍ）との反応は、加熱条件下、エタノール等のアルコール溶媒中、塩基の存在下で行われる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好ましい。

化合物（７）の還元反応は、例えば、鉄粉と塩化アンモニウムを用いて加熱することにより行われる。

化合物（８）の環化反応は、酸触媒の存在下に亜硝酸ナトリウム等を反応させることにより行われる。酸触媒としては酢酸等が用いられる。

化合物（９）のビニル化反応は、加熱条件下、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、トリブチルビニルスズを反応させることにより行われる。また、加熱条件下、塩基として、リン酸三カリウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウム存在下、パラジウム触媒として酢酸パラジウムを用い、配位子として２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２′,６′-ジメトキシビフェニルや２-ジシクロへキシルホスフィノ-２′,６′-ジイソプロポキシビフェニル等を用い、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン等を反応させてもよい。

化合物（１０）の二重結合開裂反応は、例えば四酸化オスミウム、および過ヨウ素酸ナトリウムを作用させればよい。

Ａｍの末端がアミノ基の場合は、適宜保護基を用いて合成を行い、脱保護した後に置換基を導入してもよい。
（Ａ１−２）の構造を有するアルデヒド（２ｂ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（１１）とＱ−Ｙ−Ａｍを鈴木−宮浦カップリングにより反応させて化合物（１２）とする。化合物（１２）に対し前記化合物（９）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｂ）が得られる。

化合物（１１）とＱ−Ｙ−Ａｍとの鈴木−宮浦カップリング反応は、加熱条件下、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムや１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体を用い、塩基として炭酸ナトリウムや炭酸カリウムを用いることにより行われる。

Ａｍの末端がアミノ基の場合は、適宜保護基を用いて合成を行い、脱保護した後に置換基を導入してもよい。

（Ａ２−１）の構造を有するアルデヒド（２ｃ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ）

化合物（１４）とＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（１１）から化合物（１２）への反応と同様に反応させることにより化合物（１５）とし、化合物（１５）に前記化合物（９）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｃ）が得られる。

（Ａ２−２）の構造を有するアルデヒド（２ｄ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ）

化合物（１７）のエステルをアルコールへと還元し、次いで酸化することでアルデヒド（１９）が得られる。化合物（１９）に対しＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（１１）から化合物（１２）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｄ）が得られる。

化合物（１７）の還元反応は、例えば水素化アルミニウムリチウムや水素化ジイソブチルアルミニウム等により行われる。

化合物（１８）の酸化反応は、デス−マーチンペルヨージナン、二酸化マンガン等の酸化剤を用いることにより行われる。

なお、化合物（１９）からアルデヒド（２ｄ）への変換において、Ａｍの末端がアミノ基の場合は、化合物（１９）のアルデヒドをアセタール等で保護した後、末端アミンを適宜保護したＱ−Ｙ−Ａｍを用いて反応させ、アミンの保護基を脱保護した後に置換基を導入し、アルデヒドの保護基を脱保護してアルデヒド（２ｄ）へと誘導してもよい。化合物（１９）のアセタール保護は、酸触媒の存在下、エチレングリコールや１，３-プロパンジオール等を反応させることにより行われる。また、アセタールの脱保護は、塩酸等を作用させてやればよい。

また原料である化合物（５）は、国際公開ＷＯ２００６/１２２７７７パンフレットおよびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５３，１６６２（２０１０）に記載の方法と同様の方法で製造することができる。

また、本発明化合物（１）の塩は、本発明化合物（１）より既知の方法により製造することができる。

本発明化合物（１）又はその塩は、後記実施例に示すように優れたＰｉｍ阻害作用を有し、がん細胞増殖抑制作用及びアポトーシス誘導作用を有することから、ヒトを含む動物用の抗がん剤、関節リウマチ治療薬、血管新生抑制剤、抗がん剤耐性克服剤や抗がん剤効果増強剤等の医薬として有用である。また、本発明においてＰｉｍ阻害作用はＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２又はＰｉｍ−３のうちいずれか１つのアイソザイムに効果があればよい。さらに、Ｐｉｍ阻害作用は後述の方法（試験例１）により求められるＰｉｍに対する阻害作用（ＩＣ₅₀）（Ｐｉｍ活性を５０％阻害する化合物の濃度）が１μＭ以下であるものが好ましい。また、がん細胞増殖抑制作用は後述の方法（試験例２）により求められる増殖抑制作用（ＩＣ₅₀）（細胞増殖を５０％抑制する化合物の濃度）が、少なくとも一種のがん細胞について１μＭ以下であるものが特に好ましい。また、代謝安定性とは例えば肝ミクロソーム中での化合物の安定性を指し、安定性が高い方が好ましい。

本発明化合物（１）は、そのままでも投与することができるが、効果を低減させない範囲内で、分散補助剤、賦形剤等の通常製剤化に使用されるような担体と混合し、粉剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、リモネーデ剤等の経口剤又は注射剤等の剤形で使用することができる。
この様な担体としては、例えば、マンニトール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類ないしオリゴ糖類もしくは多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例えば結晶性セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの誘導体等の架橋ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソーム等分子集合体を形成する脂質類等を挙げることができる。
本発明化合物（１）の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施すことができる。可溶化処理としては通常医薬に適用できる方法、例えば、ポリオキシエチレンアルコールエーテル類、ポリオキシエチレンアシルエステル類、ソルビタンアシルエステル類、ポリオキシエチレンソルビタンアシルエステル類等の界面活性剤を添加する方法、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子を使用する方法等が挙げられる。また、必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も使用できる。

本発明の医薬の投与量は、投与法や患者の症状等に合わせて適宜調整すればよいが、本発明化合物（１）又はその塩として成人１日あたり１ｍｇ〜１０ｇ、さらに１００ｍｇ〜１０ｇ、特に５００ｍｇ〜１０ｇ投与するのが好ましい。

また、本発明のＰｉｍ阻害剤は、上記のような医薬品製剤として用いるだけでなく、飲食品等として用いることもできる。この場合には、本発明化合物（１）又はその塩をそのまま、または各種の栄養成分を加えて、飲食品に含有せしめればよい。この飲食品は、がんの転移及び装飾、関節リウマチ等の改善、予防等に有用な保健用食品又は食品素材として利用でき、これらの飲食品又はその容器には、前記の効果を有する旨の表示を付してもよい。具体的に本発明のＰｉｍ阻害剤を飲食品に配合する場合は、飲食品して使用可能な添加剤を適宜使用し、慣用の手段を用いて食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペースト等に成形してもよく、また各種の食品、例えば、ハム、ソーセージ等の食肉加工品、かまぼこ、ちくわ等の水産加工物、パン、菓子、バター、粉乳、乳酸菌飲料、発酵乳、発酵豆乳などの発酵飲食品に添加して使用してもよい。なお、飲食品には動物飼料も含まれる。

次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。

実施例１
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (化合物１)

工程１
1-(4-ブロモフェニル)-4-エチルピペラジン

ブロモ-4-ヨードベンゼン (2 g, 7.07 mmol)、1-エチルピペラジン (1.79 mL, 14.14 mmol)、リン酸三カリウム (4.56 g, 26.2 mmol)、ヨウ化銅 (269 mg, 1.41 mmol) の2-プロパノール (20 mL) 溶液中に、エチレングリコール (1.18 mL, 21.2 mmol) を室温で添加した。アルゴン置換した後、還流条件下、2 日間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 ( 808 mg, 34%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.30-3.17 (4H, m), 2.74-2.62 (4H, m), 2.61-2.47 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz).

工程２
1-エチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

1-(4-ブロモフェニル)-4-エチルピペラジン (300 mg, 1.11 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液中に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (1.60 M, 1.05 mL, 1.67 mmol) を-78 ℃で滴下した。1 時間撹拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (270 μL, 1.34 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液を滴下した。室温に昇温し一晩撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 ( 283 mg, 80%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.36-3.31 (4H, m), 2.67-2.61 (4H, m), 2.57-2.47 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.16 (3H, t, J = 6.3 Hz).

工程３
6-クロロ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (173 mg, 0.90 mmol) の1,4-ジオキサン (6 mL)、水 (1 mL) の混合溶液中に、1-エチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (283 mg, 0.75 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (35 mg, 0.03 mmol)、炭酸ナトリウム (277 mg, 2.61 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (152 mg, 60 %) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.24 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.51 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程４
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

6-クロロ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (571 mg, 1.74 mmol) の 1,4-ジオキサン (20 mL)、水 (4 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (447 μL, 2.61 mmol)、酢酸パラジウム (39 mg, 0.17 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (143 mg, 0.35 mmol)、リン酸三カリウム (2.77 g, 13.06 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) にて精製し、標記化合物 (354 mg, 64 %) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.10 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 11.0 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.51 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程５
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (354 mg, 1.06 mmol) の 1,4-ジオキサン (10 mL)、水 (3 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (267 μL, 0.021 mmol)、2,6-ルチジン (247 μL, 2.12 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (908 mg, 4.25 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で 4 時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (95 mg, 27 %) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.02 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.29-3.21 (4H, m), 2.55-2.50 (4H, m), 2.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz).

工程６
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (化合物１)

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (34 mg, 0.1 mmol)、2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (18 mg, 0.1 mmol) のアセトニトリル (3 mL) 溶液にピペリジン (1.8 mg, 0.02 mmol)、酢酸 (2.4 mg, 0.04 mmol) を加え 90 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄して標記化合物 (30 mg, 60%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.12 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.23 (4H, br s), 2.53 (4H, br s), 2.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.75-1.60 (6H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 502[M+H]⁺.

実施例２
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (化合物２)

工程１
1-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン

アルゴン雰囲気下、1-(2-フルオロフェニル)ピペラジン (800 mg, 4.44 mmol) の塩化メチレン (10 mL) 溶液に、 0 ℃でトリエチルアミン (968 μL, 7.10 mmol) を加えた。無水トリフルオロ酢酸 (668 μL, 4.88 mmol) を滴下し、0 ℃で 4 時間撹拌した。反応液に水を加え、1 規定塩酸を用いて酸性にした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣 (1.37 g) を酢酸 (15 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ臭素 (240 μL, 4.66 mmol) を滴下し、0 ℃で 10 分撹拌後、室温で 1 時間撹拌した。反応液に水および 1 M メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.50 g, 95%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.49 (1H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 7.03 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.73 (4H, t, J = 8.9 Hz), 3.11-3.07 (4H, m).

工程２
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン

アルゴン雰囲気下、1-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン (1.50 g, 4.22 mmol) のジメチルスルホキシド (10 mL) 溶液にビス(ピナコラ-ト)ジボロン (1.23 g, 5.06 mmol)、酢酸カリウム (1.47 g, 15 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (0.31 g, 0.38 mmol) を加え、反応容器内を脱気した。アルゴン雰囲気下、120 ℃で 3 時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.50 g、88%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 13.4, 1.2 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.76-3.72 (4H, m), 3.18-3.15 (4H, m), 1.28 (12H, s).

工程３
6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

アルゴン雰囲気下、 3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (721 mg, 3.10 mmol) の 1,4-ジオキサン (25 mL)、水 (5 mL) の懸濁液に 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン (1.50 g, 3.72 mmol)、炭酸ナトリウム (1.15 g, 10.9 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (143 mg, 0.124 mmol) を加え脱気し、アルゴン置換した。100 ℃で 17 時間撹拌した。反応終了後、反応液に1 規定水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、乾燥して標記化合物 (788 mg, 77%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.01 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.86 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.37-2.32 (1H, m).

工程４
6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

アルゴン雰囲気下、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (150 mg, 0.452 mmol) をジクロロメタン (4.5 mL) に溶解した。そこへプロピオンアルデヒド (65 μL, 0.904 mmol)、酢酸 (2.6 μL, 0.0452 mmol) を加え、室温で30分撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (144 mg, 0.678 mmol) を加え、室温で 17 時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加えクエンチし、1 規定水酸化ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (121 mg, 72%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.93-7.88 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.11 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.54 (4H, t, J = 4.1 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.43 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).

工程５
3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (121 mg, 0.324 mmol) および 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (61 μL, 0.356 mmol) から標記化合物 (76 mg, 64%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01-7.96 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.44 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz).

工程６
3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (76 mg, 0.208 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (52 μL, 4.16 μmol) から標記化合物 (29 mg, 38%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08-8.02 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.12 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.54 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.44 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz).

工程７
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (化合物２)

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オンの合成と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (37 mg, 0.1 mmol) および2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (18 mg, 0.1 mmol) から標記化合物 (35 mg, 66%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.25 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 14.7, 1.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.76 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18 (1H, m), 3.94 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.10 (4H, br s), 2.55 (4H, br s), 2.32 (2H, m), 1.75-1.60 (6H, m), 1.49 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 534[M+H]⁺.

実施例３
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン (化合物３)

工程１
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オンの合成と同様の手法で、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (34 mg, 0.1 mmol) および2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン (20 mg, 0.11 mmol) から標記化合物 (33 mg, 66%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.94 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.23 (4H, br s), 2.54 (4H, br s), 2.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 504[M+H]⁺.

実施例４
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (化合物４)

工程１
2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン

チオカルボニルジイミダゾール (713 mg, 4 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液にピロリジン (256 mg, 3.6 mmol) を加え、50 ℃で 3 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に、アンモニアメタノール溶液 (2.0 M, 7 mL, 14 mmol) を加え、40 ℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に、エタノール (33 mL)、酢酸ナトリウム (1.48 g, 18 mmol) およびブロモ酢酸エチル (1.20 g, 7.2 mmol) を加え 60 ℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水、クロロホルムを加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (381 mg, 62%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.98-3.90 (2H, m), 3.88-3.66 (4H, m), 2.20-2.02 (4H, m).

工程２
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (化合物４)

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オンの合成と同様の手法で、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド(34 mg, 0.1 mmol) および 2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (20 mg, 0.12 mmol) から標記化合物 (4 mg, 8%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.72 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.24 (4H, br s), 2.54 (4H, br s), 2.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.10-1.97(4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 488[M+H]⁺.

実施例５
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (化合物５)

工程１
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オンの合成と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (37 mg, 0.1 mmol) および 2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (20 mg, 0.12 mmol) から標記化合物 (8 mg, 15%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.22 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 14.7, 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.22 (1H, m), 3.73 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.10 (4H, br s), 2.54 (4H, br s), 2.33 (2H, m), 2.08-1.98 (4H, m), 1.48 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 520[M+H]⁺.

実施例６
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-フェニルチアゾール-4(5H)-オン (化合物６)

工程１
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オンの合成と同様の手法で、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (34 mg, 0.1 mmol) および 2-フェニルチアゾール-4(5H)-オン (80 mg, 0.45 mmol) から標記化合物 (32 mg, 65%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.93-7.86 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72-7.65 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.28 (4H, br s), 2.54 (4H, br s), 2.49 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 495[M+H]⁺.

実施例７
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-[2,4'-ビチアゾール]-4(5H)-オン (化合物７)

工程１
[2,4'-ビチアゾール]-4(5H)-オン

チアゾール-4-カルボチオアミド (432 mg, 3 mmol) のエタノール (3 mL) 溶液に、酢酸ナトリウム (1.23 g, 15 mmol) およびブロモ酢酸エチル (1.0 g, 6 mmol) を加え 60 ℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物に水、クロロホルムを加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.09 g, 6%) を得た。
ESI-MS(m/z): 185[M+H]⁺.

工程２
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-[2,4'-ビチアゾール]-4(5H)-オン (化合物７)

5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オンの合成と同様の手法で、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (34 mg, 0.1 mmol) および [2,4'-ビチアゾール]-4(5H)-オン (0.09 g, 0.18 mmol) から標記化合物 (45 mg, 90%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 9.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.28 (4H, br s), 2.54 (4H, br s), 2.49 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 502[M+H]⁺.

実施例８
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (化合物８)
工程１
tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

アルゴン雰囲気下、2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン (1.18 g, 4.20 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解した。そこへ tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.40 g, 5.04 mmol)、トリエチルアミン (1.14 mL, 8.40 mmol) を加え、室温で 18 時間撹拌した。生じた析出物をろ取し、少量のエタノールとヘキサンで洗浄後、乾燥して標記化合物 (1.91 g, 95%) を得た。紫色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ : 10.0 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.11 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.43 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.91 g, 4.00 mmol) をエタノール (60 mL)、水 (24 mL) に溶解した。鉄粉 (670 mg, 12.0 mmol)、塩化アンモニウム (428 mg, 8.00 mmol) を加え、3 時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水および酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.46 g, 82%) を得た。茶色アモルファス状固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.79 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.17 (2H, s), 3.46 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.01 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.42 (9H, s).

工程３
tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

0 ℃で tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.5 g, 3.35 mmol) の塩化メチレン (5 mL)、水（5 mL）、酢酸 (8 mL) 溶液に亜硝酸ナトリウム (608 mg, 12.66 mmol) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し目的とする標記化合物 (1.56 g, quant.) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.50 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.5 Hz), 1.44 (9H, s).

工程４
5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.56 g, 3.40 mmol) のクロロホルム (3 mL）溶液に 0 ℃でトリフルオロ酢酸 (15 mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去し、残渣にクロロホルムを加え、飽和重層水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した後、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、減圧下、溶媒を留去し、目的とする標記化合物 (358 mg, 30%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.35 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.17 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.78 (1H, br s).

工程５
5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (358 mg, 1.0 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に 37% ホルムアルデヒド水溶液 (508 mg, 7.0 mmol) を加え室温で 1 時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (625 mg, 3.0 mmol) を加え、一晩室温で撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (164 mg, 45%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.35 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.70 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.41 (3H, s).

工程６
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

アルゴン気流下、5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (164 mg, 0.44mmol)、トリブチルビニルスズ (152 mg, 0.48 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (46 mg, 0.04 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液を一晩還流した。反応終了後反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリルに溶かし、アセトニトリル層をヘキサンで洗浄した。アセトニトリル層を回収し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (60 mg, 44%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 17.6, 10.9 Hz), 6.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.33 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.39 (3H, s).

工程７
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (60 mg, 0.19 mmol) から標記化合物 (19 mg, 32%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.19 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.36 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).

工程８
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン (化合物８)

3-(4-(4-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5カルボアルデヒド (10 mg, 0.031 mmol)、ロダニン (4 mg, 0.033 mmol) のエタノール (3 mL) 溶液にピペリジン (10 mg, 0.06 mmol) を加え 80 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄して標記化合物 (2 mg, 13%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.70-8.67 (1H, m), 8.00-7.91 (3H, m), 7.88-7.85 (1H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 3.89 (2H, br s), 3.61 (2H, br s), 3.46-3.38 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.23-1.59 (10H, m).
ESI-MS(m/z): 489[M+H]⁺.

化合物１〜８以外の前述の化合物も、本願に明記される方法または類似の方法により容易に合成される。

試験例１
Ｐｉｍ活性に対する阻害作用
蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）法を利用したＰｉｍ活性測定法により、表１に示す本発明化合物のｉｎｖｉｔｒｏにおけるＰｉｍ１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３阻害作用を評価した。ＤＭＳＯに溶解した被験化合物をＡＴＰ含有Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で希釈後、３８４ウェル黒色プレートに５μＬ／ｗｅｌｌ加えた。さらに２ｘｋｉｎａｓｅｂｕｆｆｅｒ（１００ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，２０ｍＭＭｇＣｌ₂，２ｍＭＥＧＴＡ，０．０２％Ｂｒｉｊ−３５）で調製したＰｉｍおよびＳｅｒ／Ｔｈｒ７ｐｅｐｔｉｄｅ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を５μＬ／ｗｅｌｌ加え、２５℃にて１時間インキュベートした。インキュベート後、DｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＳｏｌｕｔｉｏｎ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を５μＬ／ｗｅｌｌ加えて、さらに２５℃にて１時間インキュベート後、蛍光強度（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：４００ｎｍ／ｅｍｉｓｓｉｏｎ：４４５ｎｍおよびｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：４００ｎｍ／ｅｍｉｓｓｉｏｎ：５２０ｎｍ）を測定し、ペプチド基質のリン酸化率（％）を算出した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。表１に、本発明化合物のＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３活性に及ぼす作用をＩＣ₅₀値（Ｐｉｍ活性を５０％阻害する化合物の濃度）で表した。本発明の化合物は、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２またはＰｉｍ−３に対して強力な阻害作用を示した。

試験例２
がん細胞の増殖に対する抑制作用
本発明化合物について、ヒト大腸がんＨＴ−２９細胞の増殖に及ぼす作用をｉｎｖｉｔｒｏにて評価した。なお、本実験では、Ｐｉｍ阻害作用を有することが知られているＳＧＩ−１７７６（ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ, ８, ２８８２−９３（２００９）（非特許文献９）に記載の化合物）を陽性対照薬として用いた。各細胞を１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０に浮遊させ、９６ウェルプレートに播種して５％ＣＯ₂、３７℃にてプレート底面に接着させた後、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物を１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０で希釈して加え、さらに９６時間培養した。培養後、細胞数測定用ＷＳＴ−８キット（キシダ化学）を使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。表２に、本発明化合物のＨＴ−２９細胞の増殖に及ぼす作用をＩＣ₅₀値（細胞増殖を５０％抑制する化合物の濃度）で表した。本発明の化合物は、ＨＴ−２９細胞の増殖に対して強力な抑制作用を示した。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｘは、フェニル基、チアゾリル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、又はピロリジニル基を示し；
Ａは、次式（Ａ１）又は（Ａ２）で示される芳香族縮合二環を示し；

破線は、少なくとも一つが二重結合であることを示し；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７及びＺ^８は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ又はＮを示し；
Ｚ^９、Ｚ^１０、Ｚ^１１、Ｚ^１２、Ｚ^１３及びＺ^１４は、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲノＣ _１-６アルキル基、Ｃ _１-６アルコキシ基、ハロゲノＣ _１-６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ _１-６アルキル基、Ｃ _１-６チオアルコキシ基、及びハロゲノＣ _１-６チオアルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニレン基を示し；
Ａｍは、Ｃ _１−１０アルキル基、Ｃ _３−６シクロアルキル基、Ｃ _１−６アルコキシ−Ｃ _１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ _１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、シアノ−Ｃ _１−６アルキル基、Ｃ _１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ _１−６アシルオキシ−Ｃ _１−６アルキル基、及びジＣ _１−６アルキルアミノ−Ｃ _１−６アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいピペラジニル基を示し；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−６チオアルコキシ基、又はトリクロロメチル基を示す。）
で表されるチアゾロン誘導体又はその塩。
Ａが、次式（Ａ１−１）、（Ａ１−２）、（Ａ２−１）又は（Ａ２−２）から選ばれる芳香族複素環式基である請求項１記載のチアゾロン誘導体又はその塩。

(式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ)
Ｘが、ピペリジニル基、モルホリニル基、又はピロリジニル基である請求項１又は２記載のチアゾロン誘導体又はその塩。
下記から選ばれるチアゾロン誘導体又はその塩。
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-フェニルチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-[2,4'-ビチアゾール]-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピロリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
2-(ピペリジン-1-イル)-5-((3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
2-モルホリノ-5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
2-モルホリノ-5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-モルホリノチアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
2-(ピペリジン-1-イル)-5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
2-(ピペリジン-1-イル)-5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-4(5H)-オン
請求項１〜４のいずれか１項記載のチアゾロン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤。
請求項１〜４のいずれか１項記載のチアゾロン誘導体又はその塩を含有する医薬。
がん予防治療薬である請求項６記載の医薬。