JP6004128B2 - 清涼化剤を含有するコンタクトレンズ用点眼剤 - Google Patents

Description

本発明は、清涼化剤を含有するコンタクトレンズ用点眼剤に関し、更に詳しくは、コンタクトレンズ装用時に点眼することができる点眼剤に関する。

コンタクトレンズ装用時の不快感を解消するために、様々な人工涙液型点眼剤が市販されているが、これらの多くは、無機塩類や金属キレート剤を含んでいることから、涙液の減少に伴う目の乾燥感の解消には有用であっても、コンタクトレンズ装用者がしばしば訴える装用時の異物感や痒みなどの不快感を解消する効果はない。

コンタクトレンズは、薬物特に有機化合物を非常に吸着しやすく、レンズに蓄積しやすい性質をもち、また、コンタクトレンズに適用される用剤のｐＨや浸透圧により、レンズの物理的パラメーターが著しく影響を受けることが知られている。このような特殊性から、コンタクトレンズ装用時に適用しうる点眼剤には、通常、無機塩類のみが配合されている。しかし、そのような点眼剤では、既述のごとく、涙液補充による目の乾燥感は解消又は緩和されても装用時の異物感や痒みなどの不快感はなんら解消されない。従って、コンタクトレンズ装用者がよく訴える装用時の異物感や痒みなどの不快感を解消し、コンタクトレンズの快適な装用に有用なコンタクトレンズ用点眼剤が必要とされていた。

通常、点眼剤にメントール等を清涼化剤や香料として配合することは公知であり、特開平７−１１８１４７号公報や特開平９−１３２５２６号公報でも開示されている。しかしながら、これらの点眼剤は、コンタクトレンズ装用時の使用を前提としていないことから、上記の課題を解決しうるものではない。即ち、清涼化剤はコンタクトレンズに吸着しやすく、レンズの物理化学的パラメーターを変化させたり、濡れ性を低下させる等の影響が大きいために、通常、清涼化剤を配合した点眼剤はコンタクトレンズ装用時の使用には不適切とされている。一方、ソフトコンタクトレンズへの成分の吸着を防ぐ方法として、特公昭５５−１５００８号公報にはソフトコンタクトレンズへの殺菌剤の吸着を防止しうる殺菌剤組成物が開示されている。該公報には、非イオン性界面活性剤が、クロロヘキシジン、パラオキシ安息香酸エステル類及び４級アンモニウム塩類のコンタクトレンズへの吸着を防止することが示されているが、清涼化剤含有点眼剤によるコンタクトレンズの物理化学的パラメーターの変化及び／又は濡れ性の低下を防止する方法については、なんら示唆されていない。

コンタクトレンズ装用者は乾燥感のみでなく、装用時の異物感や痒みなども訴えるが、従来の涙液型点眼剤では異物感や痒みまで解消することは困難であった。このような不快感を解消する手段として、清涼化剤を配合した点眼剤の開発が考えられるが、そのような清涼化剤は、コンタクトレンズの物理的パラメータを変化させたり、濡れ性を低下させる等、コンタクトレンズの性能に悪影響を及ぼすことから、清涼化剤を含有するコンタクトレンズ用点眼剤の実用化は困難であった。

本発明者らは、上記課題を解決するべく、鋭意研究を重ねた結果、点眼剤に一定の条件下で清涼化剤を配合することにより、コンタクトレンズの物理化学的パラメーターの変化等の悪影響を及ぼさず、しかもレンズの濡れ性の良好なコンタクトレンズ用点眼剤を得ることに成功し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は清涼化剤を含有することを特徴とするコンタクトレンズ用点眼剤を提供するものである。

本発明の点眼剤は１種又はそれ以上の界面活性剤を含有しており、非イオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤を含有することが好ましく、これらを同時に含有することが特に好ましい。

本発明は、メントール等の清涼化剤を含有する点眼剤に、特定の界面活性剤を配合すると、該点眼剤を用いたときコンタクトレンズの物理化学的パラメーターが変化せず、レンズの濡れ性の低下を防ぎ、むしろ向上させることができるという知見に基づいている。

本発明の点眼剤に含有される清涼化剤として、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウィキョウ油、ハッカ油、ローズ油、クールミントが例示され、本発明の点眼剤は、これらを１又はそれ以上含有していてよい。

これらの化合物は、レンズの物理化学的パラメーターを変化させず、点眼時に眼刺激を生じることのない濃度で配合されることが好ましく、そのような濃度は、コンタクトレンズの材質等により変動するが、通常、０.０００１〜０.０５％の範囲で使用され、０.０
０１〜０.０１％の範囲であることが好ましい。０.０００１％未満の低濃度では、清涼化効果を期待できず、コンタクトレンズ装用時の不快感を解消することができない。

本発明の点眼剤に用いることができる界面活性剤としては、当該技術分野で既知の眼科的に許容される非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤等から、コンタクトレンズに悪影響を及ぼさないことを条件として任意に選択できる。

非イオン界面活性剤としてはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）・ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(9)ラウ
リルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4)セチルエーテル等の
ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。

両性界面活性剤としては、アルキルポリアミノエチルグリシン等のグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型、イミダゾリン型等の両性界面活性剤等が挙げられる。

また陰イオン界面活性剤としては、ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウム等のＮ-アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ-ココイルメチルタウリンナトリウム等のＮ-アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩、
ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3)ラウリルエーテル硫酸ナトリウ
ム等のＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩等が挙げられる。

本発明に用いる界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤と両性界面活性剤の組合せが好ましい。配合する量は、清涼化剤がコンタクトレンズに及ぼす物理的パラメータの変化を防止しうるに十分な量であれば、特に限定されない。通常、清涼化剤に対して１０から１００倍となるように配合でき、１０から５０倍となるように配合することが好ましい。１０倍未満の量ではレンズの物理的パラメータが変化してしまい、１００倍より多くな
ると界面活性剤自体がレンズに吸着する可能性があるので好ましくない。

本発明の点眼剤には、更に無機塩類、充血除去剤、消炎剤、収れん剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン類、アミノ酸類、細胞賦活剤、抗菌剤等の有効成分や、緩衝剤、等張化剤、増粘剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤等の各種添加剤をコンタクトレンズの物理化学的パラメーターに影響を及ぼさず、眼刺激等の問題がない範囲内で適宜配合することができる。

緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸塩等、等張化剤としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、プロピレングリコール、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。

増粘剤としては、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ソルビトール、デキストラン７０、トラガント末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール４０００等が挙げられる。これらのうち、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンは低濃度でも適切な粘度の溶液が得られる点で優れており、更に、ヒドロキシエチルセルロース又はポリビニルピロリドンはコンタクトレンズへの影響が無く、安全性が高い点で好ましいが、特に限定されるものではない。これらの増粘剤を配合することにより、目の表面での滞留性が増し、保湿効果が高まるとともに、界面活性剤によるレンズの水濡れ効果を持続させることができる。

キレート剤としては、エデト酸、エデト酸塩（エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム）、ニトリロ三酢酸及びその塩、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等、安定化剤としては、エデト酸塩類、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。

ｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸等が挙げられる。

また、防腐剤又は保存剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、グルコン酸クロロヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール等が挙げられる。

本発明のコンタクトレンズ用点眼剤は、上記ｐＨ調整剤等を用いてｐＨを約５.０〜９.０、好ましくは６.５〜８.５の範囲に調整する。ソフトコンタクトレンズに適用する場合は、特に５.５〜８.０の範囲で調整する。また、浸透圧比は上記の等張化剤等を用いて０.５〜２.０、より好ましくは１.０付近に調整する。

以下に、実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１〜６
以下の表１に記載の処方に従って、本発明のコンタクトレンズ用点眼剤を調製する。

比較例１
１００ｍｌ中
塩化ナトリウム ０.４４ｇ
塩化カリウム ０.０８ｇ
ホウ酸 ０.３０ｇ
ホウ砂 ０.０３５ｇ
滅菌精製水 適量
全量 １００ｍｌ
以上を無菌的に調合充填し、人工涙液型点眼剤とする。

試験例１ 水濡れ効果
（接触角の測定方法）
本発明の点眼剤のコンタクトレンズ表面の水濡れ効果を下記の実験系を用いて評価した。即ち、固体平面に液滴を一滴のせたときに、その固体材質と液滴及び空気層の組み合わせによって、液滴が固体平面上半球状になる。そのとき液滴の表面が固体面と交差する点で、水面に引いた切線と平面のなす角度（液滴を含む角）を測定する。その角度をシータ（θと略称する）で表すと、θが小さいほど、液滴の固体表面への親和性が大きく、液滴を構成する液体（例、点眼薬）が固体に対して、いわゆる濡れやすい溶液であること、または、コンタクトレンズ表面が濡れやすい状態であることを意味する。以下の実験例では、本発明の目的に沿ってこの評価法をさらに発展させた実験系を用いる。具体的には、コ
ンタクトレンズを水平に静置させてそのフロントカーブ（角膜と接触しない側）上に点眼薬の液滴を一滴のせ、そのθを測定することにより水濡れ効果を評価する。なお、コンタクトレンズ自体が一定の曲率を有する球の一部であるので、コンタクトレンズに由来する角度を予め測定しておき（θａとする）、後にコンタクトレンズ上で測定した液滴の角度（θｂとする）から差し引いて補正する必要がある。 （θ＝θｂ−θａ）

θの測定は、コンタクトレンズ上にのせた液滴を側面から写真撮影する方法やビデオカメラを用いる画像処理装置を用いる方法で、容易に行うことができる。

（試験方法）
表２に記載の処方で実施例７〜９と、比較例２の点眼剤を調製し、試験液とした。また、試験にはシードＡ−１（シード社製、酸素透過性ハードコンタクトレンズ）を用いた。
試験開始前に、蒸留水を１滴レンズ上にのせ、上記の評価法に従いθを測定した。その後、試験液５ｍｌを１５ｍｌ共栓付きガラス瓶に入れ、レンズを浸漬させ、３４℃の水槽中で７０回／分、２４時間浸とうした。浸とう後レンズを取り出し、蒸留水を１滴レンズ上にのせ、再び上記の評価法に従いθを測定した。θの測定は画像処理装置を用いて行い、試験開始前（浸漬前）及び浸漬後のθを比較して、水濡れ効果の評価を行った。

（結果）
結果を表２に示す。実施例７の点眼剤では、浸漬前に比べて浸漬後のθが低下しており、濡れ性がかなり向上していることがわかる。また、実施例８、９の点眼剤ではほとんど変化はなかった。それに対して比較例２の点眼剤では、θがかなり上昇しており、濡れ性が悪くなっている。

試験例２ 官能試験
（試験方法）
実施例１のコンタクトレンズ用点眼剤及び比較例１の人工涙液型点眼剤を調製し、酸素透過性ハードコンタクトレンズ装用者２１名に対して、コンタクトレンズ装用時の乾燥感、痒み、異物感、疲れ目改善効果に関する官能試験を実施した。試験期間中に症状が現れた回答者数に対し、何らかの改善効果があったと評価した回答者数の割合で評価した。

（結果）
結果を表３に示す。その結果、実施例１の点眼剤が眼乾燥感以外の全ての項目において比較例１の点眼剤よりも高い改善率を示し、本発明の点眼剤はコンタクトレンズ装用中の痒み、異物感、疲れ目などに対して優れた改善効果を有することが明らかとなった。

試験例３
コンタクトレンズのサイズに及ぼす影響
（試験方法）
表４に記載の処方で、実施例１０、１１及び比較例３の１-メントールと界面活性剤と
を含有する点眼剤を調製して試験液とした。
試験には、メニコンＥＸ（メニコン社製）、オーツーフレッシュ（ニチコン社製）、ボシュロムＥＸ−０２（ボシュロム社製）、ホヤハード／５８（ＨＯＹＡ社製）、シードＡ１（シード社製）を用いた。
各点眼剤にレンズ１枚を浸漬し、３４℃で１ケ月振とうした。なお試験液は、１週間毎に交換した。浸漬後、レンズを取り出してレンズサイズを万能投影機（Ｖ−１２Ａ（ＮＩＫＯＮ社製））で測定し、試験開始時のサイズと比較することにより、変化の有無を観察した。視力補正用コンタクトレンズ基準に準じ、試験開始時と終了時のレンズサイズの変化が±０.０５mm以上の場合に変化有りと判定した。

（結果）
結果を表４に示す。比較例３の点眼剤ではサイズ変化が認められたが、実施例１０及び１１の点眼剤では認められなかった。

Claims (4)

1. メントール、カンフル及びボルネオールからなる群より選択される１種以上の清涼化剤を含有する点眼剤に、非イオン界面活性剤及びグリシン型両性界面活性剤からなる群より選択される１種以上を含有させることを特徴とし、該非イオン界面活性剤がポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、該グリシン型両性界面活性剤がアルキルポリアミノエチルグリシンより選択される、ソフトコンタクトレンズ用点眼剤の製造方法。
2. メントール、カンフル及びボルネオールからなる群より選択される１種以上の清涼化剤のソフトコンタクトレンズへの吸着が防止された、請求項１に記載のソフトコンタクトレンズ用点眼剤の製造方法。
3. ソフトコンタクトレンズ用点眼剤に清涼化剤と共に含有させる界面活性剤であって、該界面活性剤がポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びアルキルポリアミノエチルグリシンからなる群より選択される１種以上を含むことを特徴とする、ソフトコンタクトレンズへの清涼化剤の吸着防止剤。
4. 清涼化剤がメントール、カンフル及びボルネオールからなる群より選択される１種以上である、請求項３に記載の吸着防止剤。