JP5976843B2

JP5976843B2 - 改良された注射器

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Publication number: JP5976843B2
Application number: JP2014553808A
Authority: JP
Inventors: ローザー，ブルース
Original assignee: ステイブルファーマリミテッド
Priority date: 2012-01-27
Filing date: 2013-01-28
Publication date: 2016-08-24
Anticipated expiration: 2033-01-28
Also published as: EP2806854A1; US10821210B2; IN2014MN01411A; US20140350483A1; MX350159B; EP2806854B1; AP2014007896A0; BR112014018576B1; CA2896377A1; WO2013110956A1; CN104363889A; MX2014009081A; JP2015506243A; GB201201426D0; AP3655A; AU2013213448B2; CA2896377C; BR112014018576A8; ZA201406703B; BR112014018576A2

Description

本発明は薬剤の非経口注射の方法に関する。詳細には、薬物又はワクチンがシリンジのバレル内に収容される多孔質マトリックス中で安定化される、典型的には薬剤の投与に用いられる皮下シリンジ。

シリンジには長い歴史がある。バレル及びプランジャを備えた種類のシリンジはローマ時代に使用されていた。しかしながら、皮下注射針及びシリンジを用いて薬剤が日常的に注射されるようになったのは、わずか約160年前にそれらが発明されてからにすぎない。驚くべきことに、シリンジの外観と基本的設計は発明されてから一世紀半になるが、ほとんど変化していない。一連の改良により、依然として元来の装置と同様に動作する、今日の効率の高い標準使い捨てシリンジがもたらされた。年間160億本のシリンジが使用される。長く支持されていることは、すばらしく「目的に適合」していることを示す。しかしながら、深刻な欠点が存在しているが、黙認されているのみである。なぜならば、これらの欠点に対する効果的な解決策は未だに何ら考案されていないからである。

第1の欠点は、供給される標準シリンジは注射時に、手作業で薬剤の用量を正確に吸引して薬剤が充填されなければならないことである。これは通常、溶液中に薬物を含む別途供給されるバイアルから行われる。バイアルを供給するコスト及び不便は別にして、このプロセスは時に、不正確な用量の吸引、さらには誤ったバイアルから不正確な薬物が充填され注射されることにもつながる。

既に正確な用量が事前に内部に充填されて供給されたシリンジは、より安価で安全な代替手段となる。事前に充填されたシリンジ(WO96/40077、WO99/27983)を開発し、普及させるための試みはいくらかなされてきたが、事前に充填されたシリンジには深刻な欠点もある。第1に、空のシリンジは室温でいつまでも保管されることができるが、不安定な薬物を事前に充填すると、冷蔵保管が必要となる。標準プラスチックシリンジはわずかに水蒸気透過性であるため、短時間でない限り水に溶解した薬物を保管するためにシリンジを使用することはできない。そうでない場合には、薬物は過剰に濃縮することで損なわれてしまうことがあり、用量が正確かどうか確かめられない。あるいは、水蒸気不透過性であるガラスシリンジを使用することができるが、注射のコストが増し、また鋭利物ハザード(sharps hazard)にもなる。破損したガラスシリンジは患者と公衆衛生従事者の双方に傷害を負わせかねない。

第2に、非常に不安定な薬物を冷蔵する必要性は薬物を乾燥させる(通常、安定剤とともに)ことによって改善され得るが、その結果は決して完璧なものとはいえない。アンプル内で凍結乾燥された薬物は長期保管のためにはなお冷蔵され、また依然として、再水和した後にシリンジへと吸引される必要がある。すなわちシリンジ自体の内部の薬物溶液を乾燥させるという代替手段を採用することができる。有効な使用性のため、乾燥された薬物は、再水和の際にただちに溶解するために微粉化形態でなければならない。この乾燥形態は、凍結乾燥(WO99/27983)又は真空発泡乾燥(vacuum foam drying)(WO96/40077)のいずれかによって得ることができる。これらは難しく高価なプロセスである。このように凍結乾燥された薬物は通常、最適な安定性のため冷蔵保管される。しかし、注意深く考案され、処理された真空発泡乾燥によって、室温保管可能で、安全で便利な製品を提供することができる。しかし、発泡度合いは大きくばらつき、多くのシリンジではまったく発泡できない。液体形態の薬剤を含んだシリンジ内でうまく乾燥させるのはおそろしく製造が困難であること及び高いコストによって、このプロセスの採用が阻まれた。さらなる技術的な不都合は、この種の乾燥製品はなお完全に再溶解するのに数分必要とし、ただちに注射可能な製剤としては適していないということである。

この問題は特にワクチン産業において重大である。なぜならば、実質上すべてのワクチンはある程度不安定であり、冷蔵保管にて保持される必要があるからである。工場から地上の貯蔵所まで完全に延びていなければならないこの「コールドチェーン」は頼りにできず、また頻繁に機能停止してしまう。2008年には、170億ドル相当のワクチンが世界中で投与された。2006年から2015年の間に、世界中での新たなワクチンの適用範囲拡大及び運搬のコストが760億ドルに増加すると予測されている(WHO、UNICEF、世界銀行「State of the world's vaccines and immunization」第3版、ジュネーブ、世界保健機関(2009))。世界保健機関(WHO)は、これは標準ワクチンの形態を用いていては不可能であろうということを指摘している(「Revolutionizing Immunizations」Jodar L.、Aguado T、Lloyd J及びLambert P-H. Genetic Engineering News 2月15日(1998))。ワクチン産業及び予防接種キャンペーンを行う非政府保健組織にとってのコールドチェーンのコストは莫大なものである。WHOはコールドチェーンの維持コストだけで年間2億ドルを超すと見積もった。加えて、予防接種キャンペーンは、コールドチェーンの末端付近までの住人にしか到達できない。正しい温度での保管が機能停止することにより、全ワクチンの50〜70%が損なわれる(PATH「Preventing Accidental Freezing in the Cold Chain: An Introduction to Cold Chain Freezing and Some Options for Reducing It」(2003))。ワクチンを安定化させ運搬するためのいかなる新規プロセスにも最も重要とされる要件は、世界中のワクチン接種の取り組みの非常に大きなコストによって決定される。上述のようなコストのかかる技術はほとんどの分野において実際には役に立たない。

ワクチン接種キャンペーンには、正しい用量が注射されたこと及び劣化の明らかな徴候を示していないことを確実にするため医学的に訓練されたスタッフが必要とされる。麻疹、黄熱病及びBCG等のいくつかのワクチンのバイアルを現場で再構成する必要性があることもまた、深刻な懸念材料である。再水和に際して、これらのワクチンは再び不安定なものとなり、保管不能である。これらは再構成後即座に注射されねばならないが、これは集団ワクチン接種キャンペーンにおいてはしばしば不可能である。用量を確実に正しいものとするために再構成は正確になされねばならず、また再構成により取り込まれる潜在的な汚染源によって臨床的惨事をもたらした。

しばしば、1セッションにつき複数回ワクチンを投与する必要があり、一部成分の化学的不安定性によって多価ワクチンが使用できない場合は、2回以上の注射が必要となり得る。単一の注射にて付与され、且つ冷蔵の必要のない安定した次世代の多価ワクチンの研究を能動的に促進することによって、WHOはこれらの問題に焦点をあてた(J. Lloyd.「Technologies for vaccine delivery in the 21st century」世界保健機関ジュネーブ本部Department Of Vaccines And Biologicals、UNICEFとの共著(2000)、Lloyd J.及びAguado M.T.「Pre-Filled monodose Injection Devices: A safety standard for new vaccines, or a revolution in the delivery of immunizations?」WHO出版(1998年5月)、Aguado M.T.、Jodar L.、Lloyd J.、Lambert P.H.「General Policy issues: injectable solid vaccines: a role in future immunization?」WHO出版No.A59781)。

上述の問題を解決するため、本発明は、シリンジのバレル内のプランジャと針取付け部品との間に位置する、圧縮性多孔質マトリックス内の空隙表面をコーティングする可溶性乾燥ガラス中で安定化された薬剤材料を含む、標準型の薬剤シリンジを提案する。

シリンジ内に水を引き込むと、可溶性ガラスは迅速に溶解して、注射用の水に薬剤材料を放出する。注射行程の最後の多孔質マトリックスの圧縮によって確実にワクチンの全用量を送達する。

したがって、本発明のシリンジは患者への液体により運搬される(liquid-carried)薬剤の投与に好適である。シリンジが、担体液体(例えば、水、生理食塩水)に可溶性で、シリンジのバレル内に配置された圧縮性多孔質マトリックス内にあるガラス中で安定化された薬剤を含むことで、ガラスが担体液体に溶解し、それによって薬剤を患者に投与するための担体液体に放出する。

広範囲の生物活性分子が可溶性ガラス、特に糖ガラス内で乾燥されることで安定化させられる(例えば、米国特許第4,891,319号、英国特許第2187191号、米国特許第5,955,448号参照)。これらの乾燥した、安定化された活性物は、高温又は凍結温度による影響を受けない。特定の糖による分子の顕著な安定化の基本となるメカニズムとは、溶液を乾燥させて、結晶化の代わりにガラス形成する能力である。二糖のトレハロースは容易に安定したガラスを形成し(Green JL. & Angel CA.「Phase relations and vitrification in saccharide water solutions and the trehalose anomaly」J Phys. Chem. 93 2880-2882 (1989))、優れた安定化性質を有する。

本発明の利点の一つは、製造工程中で内部に薬剤含有ガラスを有する圧縮性多孔質マトリックスを、シリンジの外で乾燥させ、それから容易に且つ安価で製造でき、劣化させることなく周囲温度で保管できる形態でシリンジ内に挿入することができ、また該マトリックスがまったく組み立てをせずにただちに使用可能なことである。乾燥は、薬剤を含有するガラスを乾燥させるのに便利且つ安価な方法である、自然乾燥によって達成することができる。

他の器具のさらなる保管及び運搬コストが節減されるため、比較的安価でシリンジそれ自体に詰められる、安定した、すぐに注射可能な用量の製剤の供給によって大きくコストが低下される。これは、多価ワクチン等の2種以上の活性成分を含有する複数成分製剤に特に有利である。乾燥した安定した形態で保管されるため、複数成分の化学的不安定性に伴う困難が低減される。さらに、種々の活性成分を含んだ複数の小瓶を提供する必要性が回避される。

本発明は、本発明の付録の記述及び特許請求の範囲にてさらに定義される。

第1の態様では、本発明は、可溶性ガラス内に薬剤を含むシリンジを提供し、可溶性ガラスは圧縮性多孔質マトリックス中にある。第2の態様では、本発明は、可溶性ガラス中に薬剤を含む圧縮性多孔質マトリックス挿入物を提供し、この挿入物はシリンジのバレル内への挿入に好適である。

第1の態様と関連して、本発明は、シリンジバレルを含み、シリンジバレル内に圧縮性多孔質マトリックスを有する薬剤シリンジを提供し、圧縮性多孔質マトリックスはその内部に、可溶性グラスに入った薬剤を有する。

第2の態様と関連して、本発明は、その内部に可溶性ガラスに入った薬剤を有する圧縮性多孔質マトリックスの本体である圧縮性多孔質マトリックス挿入物を提供し、この挿入物は、薬剤を対象者に送達するためにシリンジのバレル内への挿入に好適である。

本発明の好ましい又は任意の特徴をここで述べる。これらは、文脈が別様に要求しない限り、単独で、又は本明細書に記載される発明の任意の態様又は拡張と任意に組み合わせて適用してもよい。

用語「シリンジ」とは薬剤シリンジを指すが、これは対象者への薬剤の送達、特に対象者への薬剤の非経口の送達に好適なシリンジである(対象者は本明細書においては、患者とも称してもよい)。本明細書で使用される用語「シリンジ」は任意の薬剤注射デバイス、例えば集団予防接種に使用されるデバイスを包含する。典型的には、シリンジは、注射用液体を保持又は受容する区画であるバレル、及び、対象者へ送達するバレルの液体の放出を作動させるプランジャを含む。プランジャはバレルの一端部内に嵌合されてもよいが、一方でバレルの他端部には、針(例えば、皮下注射針)若しくは管又はさらなる医療機器に接続される又は接続可能な出口を有する。シリンジプランジャは典型的には、一端にシール部材を有し、これはシリンジバレル内にぴったりと嵌まって水密シールを形成する。シール部材は、本明細書において、シールとも呼ばれる。使用時には、プランジャのバレル内への押下によって、バレルから流体(空気及び/又は液体)をシリンジの針端部の出口の外へと駆動し、これに対して、プランジャを外に向けて引くことで、流体をシリンジの針端部を通してバレル内へと引き込む。シリンジ内への流体の引き込みを吸引と呼ぶことができる。シリンジ外への流体の駆動は、排出若しくは放出、又は患者への流体の送達の文脈においては注射と呼ぶことができる。

本発明のシリンジは対象者への薬剤の送達のために使用される前は保管状態にある。保管状態にあるシリンジは、少なくとも一部にはバレル内にプランジャを有することができ、又はプランジャはバレルの外にあってもよい。プランジャはバレルとは別にパッケージ化されてもよい。その保管状態においては、シリンジの針端部は針に接続されていても若しくは取り付けられていてもよく、又は針は、シリンジの針端部に針が接続されていない若しくは取り付けられていない場合には別途供給され得る。保管状態のシリンジは、バレル内部に圧縮性多孔質マトリックスを含むことができ、且つ/又は、マトリックスはプランジャのシールに取り付けることができる。保管状態のシリンジは典型的には、空気中に保管され、バレル内に空気を有する。保管状態において、シリンジバレル内に担体液体がない。シリンジは、滅菌した及び/又は真空パックパッケージ内での保管状態にて提供されてよい。

多孔性は材料の空隙の割合である。材料の多孔性がφとすると、その密度ρはφ=(ρ₀-ρ)/ρ₀によってφと関係し、式中ρ₀は孔を含まない密度である。多孔性は0から1の間の値又は0から100%の間の百分率として表すことができ、ここで百分率は材料の空隙の割合を示す。本発明での使用に好適な多孔質マトリックスは、最大約70%、最大約80%、最大約85%、最大約90%、最大約95%又は最大約98%の多孔性を有することができる。本発明での使用に好適な多孔質マトリックスは少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、又は少なくとも約95%の多孔性を有することができる。本発明中での使用に好適な多孔質マトリックスは約40〜95%、約50〜95%、約60〜95%、約70〜95%、又は約80〜95%の多孔性を有することができる。

本発明の多孔質マトリックスは好ましくは、約1ミクロンから約2mmの間、約10ミクロンから約1mmの間、約10ミクロンから約100ミクロンの間の孔径を有する。孔径とは平均孔径を意味する。

発泡体等の多孔質マトリックスの比表面積は、発泡体の所定の容積又は質量内における表面積の量である。本発明で使用するための多孔質マトリックスは、その上でガラス形成材料の溶液が乾燥できる大きな表面積を提供し、内部にガラスを有するマトリックスを提供する。本発明の多孔質マトリックスは好ましくは、大きな比表面積を有する。本発明の多孔質マトリックスは好ましくは、約0.1〜100m²/g、約1〜100m²/g、約5〜100m²/g、約10〜100m²/g、約0.1〜20m²/g、約1〜20m²/g、約5〜20m²/g、約10〜20m²/g、約10〜50m²/g、約10〜500m²/g、約50〜500m²/g、少なくとも約0.1m²/g、少なくとも約1m²/g、少なくとも約10m²/g、又は約10m²/g又は約20m²/gの比表面積を有する。

圧縮性材料は、圧縮体を形成するための印加圧力による体積の減少を受ける。圧縮性材料又は製品は、柔軟材料又は製品と呼ぶこともできる。本発明の文脈における圧縮性は、元の非圧縮体積の、圧縮された圧縮体の体積に対する比として測定する及び/又は表すことができる。本発明で用いる圧縮性マトリックスは、約5:1以上の圧縮性を有してもよく、これは非圧縮状態の体積が、圧縮状態の体積よりも約5倍以上であることを意味する。本発明で用いる圧縮性マトリックスは、約2:1以上、約3:1以上、約4:1以上、約5:1以上、約10:1以上、約20:1以上、又は約50:1以上の圧縮性を有することができる。

圧縮性多孔質マトリックスは固体発泡体であることができ、これは固体内に気体のポケット又はセルを含む物体である。発泡体は、好ましくは連続気泡発泡体、すなわち、気体ポケット又はセルの一部又はほとんどが互いに、且つ発泡体の外部につながっている発泡体である。多孔質マトリックスのポケット又はセルは空隙と呼ぶこともできる。好ましい発泡体は、セルロース発泡体、メラミン発泡体及び親水性網目状ポリエーテル発泡体である。多孔質マトリックスは、セルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエーテルポリウレタン、ポリウレタン、ポリビニルアセテート、メラミンホルムアルデヒド樹脂又は天然スポンジから形成することができる。

圧縮性多孔質マトリックスは好ましくは不溶性である。すなわち、圧縮性多孔質マトリックスは担体液体(例えば、水、生理食塩水)に不溶性であり、具体的には、対象者へ薬剤を送達するために用いられる担体液体に不溶性である。好ましくは、圧縮性多孔質マトリックスは水に不溶性である。

圧縮性多孔質マトリックスは、ブロック、円筒形、又は角柱、任意で、細長いブロック、円筒形又は角柱の形態であることができ、これらは円形又は非円形(例えば、矩形)断面を有することができる。細長いブロック形態のマトリックスは、細長いブロックがシリンジバレルの長手軸に沿って縦になるようにシリンジバレル内に挿入される又は含まれてもよい。圧縮性多孔質マトリックスは圧縮性多孔質支持構造と呼ぶこともできる。

ガラスは非晶質固体である。特に、ガラスは硬質で脆性の非晶質固体である。ガラスは非晶質固体であり、これはその構造に結晶質固体の規則性が欠けていることを意味する。ガラスは、温度による転移挙動(ガラス転移)を呈する非晶質固体として定義してもよい。本明細書での用語「ガラス」は、任意のガラス質材料又はガラス質物質、すなわち、任意の非結晶又は非晶質固体を指す。特に、本明細書での用語「ガラス」は有機ガラスに関連し、有機ガラス形成材料から形成される任意の固体を指す。本発明での使用に好適なガラスは可溶性ガラスである。

ガラス形成材料としては、本明細書に記載されるアミノ酸、糖、糖アルコール、炭水化物、炭水化物誘導体及びポリオール(炭水化物ポリオール及び非炭水化物ポリオールを含む)が挙げられる。ガラス形成材料は、任意の非反応性ガラス形成糖、例えばトレハロース、ラフィノース若しくはスクロース又は糖混合物又は任意の他の炭水化物ガラス形成剤であることができる。ガラス形成材料は、本明細書において安定化剤、安定化賦形剤又は防腐剤とも呼ばれるが、これは変性、凝集又は他のメカニズムによる活性の実質的な損失なしにガラス形成材料から形成されるガラス中に薬剤を保管できるからである。

ガラスは溶媒中でガラス形成材料溶液を調製することによって製造してよいが、この溶液を防腐剤溶液又は安定化剤溶液と呼ぶことができる。例えば、ガラス形成材料を約5〜50%w/v、約10〜30%w/v若しくは約10〜50%w/v含む溶液、又はガラス形成材料を約5%、約7.5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、若しくは約50%w/v含む溶液。ガラス形成材料はトレハロースであってよい。本発明で用いるガラスは、ガラス形成材料の溶液を乾燥、例えば自然乾燥させることにより調製される。ガラス形成溶液中のガラス形成材料は乾燥するとガラス化する。特に、本発明のガラスは、10〜30%w/vトレハロース溶液を調製して、この溶液を乾燥、好ましくは自然乾燥することによって調製されてよい。本発明の実施形態にて使用するガラスの調製において、薬剤もガラス形成溶液に含まれる。ガラス形成溶液を乾燥させると、薬剤はガラス中で安定化される。このようなガラスは、薬剤含有ガラスと呼んでよい。

圧縮性多孔質マトリックスは、その内部に薬剤を含んだガラスを有することができる。多孔質マトリックスはその上でガラス形成溶液が乾燥できる大きな表面積を提供する。マトリックスの表面は、マトリックスの外部表面及びマトリックスの孔形成ポケット、セル又は空隙により形成される内部表面を含む。乾燥すると、ガラス形成溶液は多孔質マトリックス中にガラスを形成する。本文脈においては、多孔質中のガラスとは、マトリックスの内部表面、すなわち、マトリックスの孔形成ポケット、セル又は空隙により形成された表面の少なくとも一部の上のガラスである。マトリックスの内部表面はしたがってガラスでコーティングされる。マトリックスは、ガラスでコーティングされている、又はガラスが浸透していると言ってもよい。

ガラス中の薬剤は好ましくはガラス中で安定化される。このような薬剤は、本明細書でガラス安定性薬剤、安定化された薬剤又はガラス中で安定した薬剤と称することができる。用語「安定した」又は「安定化された」とは、保管時に本質的にその物理的及び化学的な安定性及び保全性を維持する薬剤等の物質を指す。特に、安定した又は安定化された物質とは、保管時にその活性、例えば生物学的又は治療的活性を維持する薬剤(治療用タンパク質又はワクチン)である。タンパク質の安定性を測定する種々の分析技術が公知であり、Jones, A. 「Adv. Drug Delivery Rev.」10:29-90 (1993)にて検討されている。安定性及び/又は活性は、選択した温度で選択した期間保管した後に測定することができる。生物学的又は治療的活性は、例えば酵素活性、結合活性(例えば、抗体のその抗原への結合)又は生体外若しくは生体内での特定の結果若しくは反応を誘導する能力として測定され得る。

本発明の安定した又は安定化された薬剤は、最大1、2、3、4、5、6又は7日、又は最大2、4、8又は12週間、又は最大1、2、3、4、6、8、12、24又は36ヶ月の期間、10から60℃の間、10から50℃の間、10から40℃の間、20から50℃の間、20から40℃の間又は約18℃、20℃、25℃、37℃、45℃、50℃、60℃、若しくは70℃の温度で保管した後、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%又は少なくとも約99%の活性を維持する薬剤であってよい。例えば、本発明の安定した又は安定化された薬剤は2、4、8若しくは12週間37℃で保管した後、少なくとも約80%の活性を維持する薬剤であることができる、又は2、4、8若しくは12週間45℃で保管した後、少なくとも約80%の活性を維持する薬剤であることができる。百分率活性とは、保管後の薬剤の活性を、新鮮な(非保管)形態での同一の薬剤の活性の割合として示す。

用語「可溶性」とは、流体に溶解できる、又はあたかも流体に溶解できる物質を意味する。本明細書での用語「可溶性」とは、水及び/又は生理食塩水等の水性溶媒等の溶媒に可溶性の、ガラス等の物質を意味してよい。本発明の文脈において、このような溶媒を担体液体と呼んでもよい。用語「可溶性」とは、油及び/又は有機溶媒に可溶性のガラス等の物質を意味してよい。本発明の文脈において、可溶性ガラスは好ましくは水に可溶性である。

逆に、用語「不溶性」とは、流体に溶解できない物質を意味する。本明細書での用語「不溶性」とは、水及び/又は生理食塩水等の水性溶媒等の溶媒に不溶性の、圧縮性多孔質マトリックスを意味してよい。本発明の文脈において、このような溶媒を担体液体と呼んでもよい。用語「不溶性」とは、油及び/又は有機溶剤に不溶性の圧縮性多孔質マトリックスを意味してよい。本発明の文脈において、圧縮性多孔質マトリックスは好ましくは水に不溶性である。

好ましくは、可溶性ガラスは乾燥可溶性ガラスである。用語「乾燥」とは、残存含水量約0.1〜10%w/w、0.1〜5%w/w、約0.1〜2.5%w/w、約0.1〜1%w/w、約0.05〜1%w/w、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約2.5%w/w、約5%w/w、又は約10%w/wを有するガラスを意味する。

用語「薬剤」とは、治療薬、薬物及びワクチン等の予防剤を含む、任意の薬剤材料、医薬品、又は医薬製品を意味する。薬剤は任意の生物活性物質であってよい。薬剤としては、ワクチン、抗炎症薬、鎮痛剤、抗関節炎剤、鎮痙薬、抗鬱剤、抗精神病薬、精神安定薬、抗不安薬、麻薬拮抗薬、抗パーキンソン病薬、コリン作動薬、化学療法薬、免疫抑制剤、抗ウイルス薬、抗菌剤、食欲抑制剤、抗コリン作用薬、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗片頭痛薬、冠動脈、脳血管、又は末梢血管拡張剤、ホルモン剤、避妊薬、抗血栓薬、利尿薬、降圧薬、心血管薬、オピオイド等が挙げられる。

薬剤は任意の種類の物質であってよい。このような物質としては、細胞より小さい組成物、細胞、細菌、ウイルス及び分子(脂質、有機物、タンパク質及びペプチド(合成及び天然)、ペプチドミメティクス、ホルモン(ペプチド、ステロイド及びコルチコステロイド)、D及びLアミノ酸ポリマー、オリゴ糖、多糖、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及び核酸(DNA及びRNAを含む)、タンパク質核酸混成物、小分子、並びにこれらの生理学的に活性状態の類似物が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、調節剤は、天然資源から入手されるか、又は組換え若しくは合成手段によって作製され、該調節剤としては、類似物、アゴニスト及び相同物が挙げられ得る。

薬剤は予防的に活性な物質であってよい。特に、このような物質は、ワクチン等の免疫原を含む。好適なワクチンとしては、生ウイルス及び弱毒化されたウイルス、抗原をコードしているヌクレオチドベクター、生の細菌及び弱毒化された細菌、抗原、抗原+担体に結合されているアジュバント及びハプテンが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、ジフテリア、破傷風、百日咳、ボツリヌス、コレラ、デング熱、A、B、C及びE型肝炎、ヘモフィルスインフルエンザb(Haemophilus influenza b)、ヘルペスウイルス、ヘリコバクターピロリ(Helicobacterium pylori)、インフルエンザ、日本脳炎、A型、B型及びC型髄膜炎、麻疹、流行性耳下腺炎、乳頭腫ウイルス、肺炎球菌、ポリオ、風疹、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、赤痢菌、結核菌、黄熱病並びにこれらの組み合わせに対して有効なワクチンである。ワクチンの抗原成分は、病原体から誘導されたタンパク質の1以上の部位を含む組換えペプチド又は融合タンパク質を生成する分子生物学技術により作製されてもよい。例えば、抗原及びコレラ毒素Bサブユニットを含有する融合タンパク質は抗原に対する免疫反応を誘導することが示された。Sanchezら(1989) Proc. Nat/. A cad Sci. USA 86:481-485。ワクチンは単回用量組成物に組み込むのに特に好適である。ワクチンは周囲条件下にていつまでも安定しており、接種の直前に滅菌希釈剤に再度溶解させることができる。好ましくは、免疫原性組成物は、免疫原に対する免疫反応を高めるのに十分な量のアジュバントを含有する。好適なアジュバントとして、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、スクアレン混合物(SAF-1)、ムラミールペプチド、サポニン誘導体、マイコバクテリウム細胞壁調製物、モノホスホリル脂質A、ミコール酸誘導体、非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤、クイルA(Quil A)、コレラ毒素Bサブユニット、ポルホスファゼン及び誘導体、並びに免疫刺激複合体(ISCOM)、例えば、Takahashiら(1990) Nature 344:873-875により記載されたものが挙げられるが、これらには限定されない。獣医学用途及び動物における抗体の生産を目的とする場合、フロインドのアジュバントの抗原成分を使用できる。あらゆる免疫原性組成物と同様に、免疫学的に有効な量の免疫原は実験的に決定せねばならない。考慮すべき要因として、免疫原性、免疫原をアジュバント又は担体タンパク質若しくはその他の担体と複合体化又は共有結合させるか否か、投与経路、並びに投与しようとする免疫用量の回数などが挙げられる。このような要因はワクチン分野では公知であり、免疫学者であれば、過度の実験を行うことなく容易に決定することができる。本発明のシリンジ又は挿入物に複数の薬剤を含ませられる。したがって、シリンジ又は挿入物は2種以上の異なるワクチン、例えば、2、3、4又は5種以上の異なるワクチンを含んでよい。

本発明の圧縮性多孔質マトリックス挿入物は、薬剤を含有するガラスをその内部に有する圧縮性多孔質マトリックスの本体であり、これはシリンジのバレル内への挿入に好適である。本発明のシリンジは、そのバレルに事前に挿入される圧縮性多孔質マトリックスを有する。圧縮性多孔質マトリックスは、ブロック、円筒形、又は角柱、任意で、細長いブロック、円筒形又は角柱の形態であることができ、これらは円形又は非円形(例えば、矩形)断面を有することができる。

圧縮性多孔質マトリックスは着色された物質を含んでよい。着色された物質は不活性で、非毒性の注射可能な物質であり、薬剤に加えてマトリックス上に存在するものである。あるいは、薬剤それ自体が着色された物質であってよい。着色された物質はマトリックスの外部表面上に存在してよく、又は、加えて若しくは別の方法として、マトリックスの内部表面上に存在してよい。着色された物質は、シリンジバレルが担体液体を含むとマトリックスに色を付与するが、この色はシリンジから担体液体を排出するためのシリンジバレル内におけるプランジャの押下後薄くなる。シリンジの使用中、薬剤を含む担体液体がシリンジバレルの針端部の出口から出され、少なくとも着色された物質の一部がマトリックスから流出し、これによってマトリックスの色が薄くなる。マトリックスの色が薄くなることはしたがって、薬剤の送達の成功に伴う。マトリックスを収容するシリンジの使用者は、薬剤が対象者へと送達されたかどうか確認できる。

本発明はまた、本発明のシリンジ及び挿入物の製造方法、並びに対象者への薬剤の送達の際のシリンジ及び挿入物の使用方法及び使用を提供する。

本発明は、薬剤シリンジ又は圧縮性多孔質マトリックス挿入物の製造方法を提供する。本方法は、圧縮性多孔質マトリックスを、薬剤を含有するガラス形成材料溶液と接触させることを含む。薬剤を含有するガラス形成材料溶液は毛管現象によってマトリックスのセルに入ることができ、このことによりマトリックスの内部表面(セルによって形成された表面)をコーティングする。マトリックスをガラス形成材料溶液と接触させることは、マトリックスを部分的に若しくは完全に溶液内に浸漬させること又はマトリックスにガラス形成溶液を噴霧することを含んでよい。それから、マトリックス中のガラス形成溶液が乾燥して薬剤を含むガラスを形成するように、マトリックスが乾燥、好ましくは自然乾燥される。本方法は、マトリックスをガラス形成溶液と接触させる前にブロック剤で処理することをさらに含んでよい。別の方法として又は加えて、本方法はマトリックスを界面活性剤で処理することをさらに含んでよい。

本発明はまた、本発明の圧縮性多孔質マトリックス挿入物をシリンジのバレル内へと挿入することを含む、シリンジに事前に薬剤を含ませる方法を提供する。任意の標準型のシリンジを用いてよく、したがって事前に薬剤を含ませてよい。圧縮性多孔質マトリックス挿入物上のガラス中に存在する薬剤の量は、薬剤の固定容量又は所定量に対応してよい。

本発明は、対象者への投与又は送達(例えば、注射)のための薬剤の調製方法もまた提供する。本方法では、本発明の圧縮性多孔質マトリックス挿入物は上記のようにシリンジのバレル内へと挿入され、それから担体液体が圧縮性多孔質マトリックスを通ることによって、患者への送達前に担体液体に薬剤が溶解又は分散するようになる。本方法では、挿入物をシリンジのバレル内に挿入した後、担体液体(例えば、水、生理食塩水)をシリンジ内に引き込む。担体液体は毛管現象によってマトリックスに入り、マトリックス上のガラスを溶解させる。薬剤はしたがって担体液体に溶解、懸濁又は分散するようになる。担体液体がプランジャの押下によりシリンジの外に出されるとき、マトリックスが圧縮されることにより担体液体がマトリックスの外に出、それによって該液体に溶解又は懸濁する薬剤がシリンジの外に出る。

本発明は、対象者(すなわち、患者)へ薬剤を送達又は投与する本発明のシリンジ又は挿入物の使用方法もまた提供する。本方法は、上記のように対象者へ投与又は送達するための薬剤を調製し、シリンジのプランジャを押下して多孔質マトリックスを圧縮し、薬剤を注射される液体、したがって患者へと排出する通常の注射プロセスによって薬剤を患者へ送達する方法を含んでよい。

本発明は、本発明の圧縮性多孔質マトリックス挿入物、シリンジバレル及びシリンジプランジャを含む部品キットもまた提供する。挿入物はシリンジバレル内への挿入に好適である。キットはさらに担体液体を含んでもよく、この担体液体は水性溶媒又は有機溶媒である。使用時には、担体液体はガラスを溶解する溶媒として作用し、これによりガラス中の薬剤が担体液体に溶解、懸濁又は分散するようになる。キットは、シリンジバレルの針端部に連結する針をさらに含んでよい。

担体液体は対象者に送達するための薬剤を運搬する液体である。担体液体は、内部に薬剤を含有するガラスの溶媒として作用する。担体液体は水性溶媒(水性液体)又は有機溶媒(有機液体)であってよい。好ましい担体液体は水(具体的には、注射用滅菌水又は注射用静菌水)及び生理食塩水(具体的には、生理学的含塩物)である。

本発明はまた、本明細書で記載される薬剤シリンジ又は圧縮性多孔質マトリックス挿入物を提供し、挿入物はシリンジプランジャのシールに固定される。挿入物はシールに任意の手段、例えば粘着剤又は留め具によって固定されてよい。挿入物を支持するシリンジプランジャはシリンジバレルと共に使用するのに適しており、操作可能なシリンジを提供する。

本発明の実施例及び本発明の基礎となる実験結果をここで、添付図面を参照することにより説明する。

バレルの多孔質マトリックス中に乾燥薬剤が供給された、改良されたシリンジを示す。再水和された多孔質マトリックス及びこれとバレルの壁部との関係を示す横断面図である。滅菌水又は生理食塩水によるシリンジの充填及び注射用ワクチンの再水和を示す。可溶化薬剤の注射及び圧縮による多孔質マトリックスからの該薬剤の圧出を示す。実験例3の結果を示す。図6Aは実験例5の結果を示す。図6Bは実験例5の結果を示す。図7Aは実験例6の結果を示す。図7Bは実験例6の結果を示す。

図1a:事前に組み込まれた多孔質マトリックスを含むシリンジの軸方向断面図。シリンジは保管時の構成にて示されている。シリンジバレル1は、該バレルと水密シールをなす付属シール部材4を備えるプランジャ3が通って挿入される開口端2を有する。該バレルはガラス安定性製品を含有する乾燥多孔質マトリックス5を収容する。多孔質マトリックスは、シール部材と、皮下注射針6が取り付けられた針端部との間のバレル内部に位置する。破線7は図1bの横断面図の位置である。

図1b:元の寸法まで再水和された後の多孔質マトリックスの一構成の横断面図であり、それぞれの側に円弧形状の空間を残して角のみでバレル内側表面と接触する断面矩形の多孔質スポンジ9を含むシリンジ8の円形バレルを示す。該空間によってシリンジの空気抜きの間、捕捉したいかなる空気も自由に通過させられる。図1a、2、3及び4の軸方向断面図は、破線10の位置の断面図である。

図2:針6が注射用滅菌水のバイアル11に挿入された後、プランジャ12を引き抜き、これにより吸引した水13で多孔質マトリックス9を再水和し、ガラス安定性ワクチンを溶解することで再水和された多孔質マトリックス9を含むシリンジの軸方向断面図。

図3:針を通して空気が排出された後の注射可能な状態の、多孔質マトリックスを含んだシリンジの倒立位置の軸方向断面図。

図4:針が皮下、筋肉内又は静脈内位置14に挿入されるときの、注射時の多孔質マトリックスを含むシリンジの軸方向断面図。プランジャを針端部まで完全に押し下げることによって、多孔質マトリックスが圧縮され15、全用量が注射部位16内へと排出される。

図5:水酸化アルミニウムが7.5%w/v、15%w/v及び30%w/vトレハロース緩衝液中で乾燥され、55℃で保管してから30日で回収された。回収率はカラム沈殿によって測定した。15%w/v以上のトレハロース濃度において、このアジュバントはまったく損なわれることなく回収される。

図6A:回収された乾燥B型肝炎は、半年間の様々な温度での保管後における長期的な安定性を示す。大半のワクチンは70℃での場合を除き、損なわれることなく回収される。対照は新鮮な(非保管)ワクチンである。

図6B:2ヶ月間55℃で保管した、新鮮な又はトレハロース中で安定化されたB型肝炎ワクチンを三つの異なる用量を投与された5匹のマウス群の抗体反応。すべての反応は、アッセイの変動の範囲内で新鮮なワクチンと同等である。

図7A:トレハロース緩衝液中で乾燥させ8ヶ月を超えて保管した後のアジュバント添加破傷風ワクチンの回収率。非安定化ワクチンは乾燥時に一部の活性を、保管時には完全に活性を失った一方で、安定化ワクチンは損なわれることなく回収された。損なわれてないワクチンの回収率は免疫測定法によって決定した。

図7B:新鮮な(非保管)ワクチン、又は注射前に37℃で保管されたトレハロース緩衝液(treh 1及びtreh 2)の二つの異なる乾燥製剤を注射してから4、8又は12週間後の10匹のマウスの三つの群の測定抗体レベル。乾燥調製物の双方に対するマウスの免疫反応は、アッセイの変動の範囲内で新鮮ワクチンと同等である。

明らかに、本発明の本旨から逸脱せずに、記述された形式に対して変形がなされ得る。例えば、本製品はワクチン薬物、又は溶液若しくは懸濁液内で保存した場合は通常劣化しやすい任意の生体物質であり得る。これにはホルモン、タンパク質及びウイルス性ワクチン等の製品並びに遺伝物質が含まれる。ガラス形成材料は、任意の非反応性ガラス形成糖、例えばトレハロース、ラフィノース若しくはスクロース又は糖混合物又は任意の他の炭水化物ガラス形成剤であることができる。またガラス形成アミノ酸、例えばグルタミン酸ナトリウム(MSG)、アスパラギン酸ナトリウム(MSA)若しくはMSG/MSAの混合物又はその他の可溶性安定化ガラス又は上記の混合物を用いることができる。また、シリンジは標準シリンジ若しくは自動無効シリンジ又はその他の液体送達デバイス又は集団予防接種用デバイスであることができる。代替的実施形態では、担体液体は水中油型又は油中水型のエマルションであることができ、またそのようなものであるから、水相によってガラスを溶解するときに活性製品はエマルションの水相と一体になり得るだろう。さらなる代替においては、油溶性ガラス内で安定化される疎水性薬剤とともに油溶剤を用いることができる。

本発明は、医薬品の非経口注射の提供のために通常用いられるシリンジに対する改良である。本発明はトレハロースのような安定化賦形剤の溶液中で乾燥させることによって安定化された薬剤材料を組み込み、従来のプラスチックシリンジのバレル内のプランジャと針取付け部品との間に配置される、立体の圧縮性多孔質マトリックス中にガラスを形成する。このシリンジは長期間にわたって周囲温度で保管することができ、いつでも即時の使用が可能である。注射のために水を引き込むと、毛管現象によって溶媒液が多孔質マトリックス内へと引き込まれ、その中の可溶性ガラスが迅速に溶解して薬剤が注射用液体内に放出される。本発明の重要な利点は、本発明がさらなる収容部材を用いず、既存の製造プロセスに対して最小限の変更がなされるよう設計されていることである。また使用時には、標準注射技術の変更を必要とせず、訓練も必要としない。したがってコストは最小限である。

本発明の好ましい実現例において、薬剤材料は幅広い可能なサイズの圧縮性多孔質マトリックス内にて乾燥され、次に適切にサイズ決めされたシリンジのバレル内に導入される。このシリンジは通常マトリックスよりも大きい内容積を有する。したがって、体積の大きい多孔質マトリックスであっても、シリンジ内に収容することができ、結果的に大容量の活性製品が内部で乾燥される。

例えば、非圧縮状態で6mm×6mm×10mmの矩形ブロック形態で内部に薬剤を含むガラスを有する圧縮性多孔質マトリックスが、2mlシリンジ(最大投与量2mlのシリンジ)のバレル内へ導入されてよい。この例において、非圧縮状態の圧縮性多孔質マトリックスはシリンジバレルの容積(シリンジの公称内容積)の18%を占める。非圧縮状態の圧縮性多孔質マトリックスは、使用するために内部に多孔質マトリックスが挿入されるシリンジバレルの容積の少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約10〜90%、約20〜90%、約30〜90%、約40〜90%、約50〜90%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、又は約90%を占めてよい。本発明で使用する典型的なシリンジは約1〜10mlの容積を有し、したがって、本発明で使用する典型的な圧縮性多孔質マトリックスブロックは、使用するために多孔質マトリックスが挿入されるシリンジがどのサイズかによって、約0.1〜9ml(100〜9000mm³)の体積を有することができる。シリンジの容積とは、シリンジのバレルの容積のことであり、すなわち、注射用液体を保持するシリンジ内の円筒形区画の内容積(よって、例えば、「2mlシリンジ」は2mlのバレル容積を有する)である。圧縮性多孔質マトリックスは非圧縮(拡張)状態に付勢されてもよいが、これは使用中に、多孔質マトリックスを無理矢理圧縮形態にさせるためにはシリンジプランジャの押下が必要とされることを意味する。

標準使い捨てプラスチックシリンジに加えて、種々の他の注射器を用いることができる。これらには、ガラスシリンジ、自動無効シリンジ、格納式針シリンジ及びその他の注射デバイスが挙げられるが、これらに制限されない。このようなデバイスは、本発明の圧縮性多孔質マトリックス挿入物を含む、注射用液体を保持する区画を有してよい。本発明の圧縮性多孔質マトリックスは、かかるデバイスの液体保持区画への挿入に好適であることができる。したがって、本発明は、担体液体に可溶性であるガラス内で安定化される薬剤を保管又は輸送する方法であって、担体液体を支持構造の空間又は孔内へと引き入れ、次に、多孔質支持構造が圧縮されるときに液体を前記液体が流れる通路へ、そこから患者へと排出させることによって薬剤が投与され得るように、該薬剤が該通路内の圧縮性多孔質支持構造内で保管される、方法を提供する。

多くの薬物及び高多価ワクチンは、前述の濃度で最小限の要件でシリンジ内にて容易に安定化され得る。施術者が針を滅菌水又は生理食塩水のバイアルへと挿入して、必要な量の液体をシリンジ内へ吸引し、次に活性製品を患者に注射する通常の注射手順が用いられる。これは現在用いられている手順であり、健康管理従事者にはよく知られているものである。したがって、さらなる訓練の必要性及び誤る機会が低減される。実際に、供給時のシリンジ内に既に適切な用量が入っているため、(液体の提供は薬剤を溶解するのに十分である限り)吸引される液体量の誤りによって患者へと送達される用量が変わることがない。

本発明の他の新規な実現例において、薬剤製品を含む多孔質マトリックスは再水和後容易に圧縮される。水を吸引すると、液体が毛管現象によって多孔質マトリックスに浸透するため、薬剤を含有する可溶性ガラスの溶解が始まる。注射するために、シリンジのプランジャを押下、好ましくは完全に押下して、多孔質マトリックスを圧縮し、したがって内部に含まれる液体を、好ましくはすべて、又は本質的にすべてを排出して薬剤の全用量が患者に送達される。注射プロセスはまた、自動無効シリンジの無効ステップを作動させて、再使用できないようにできる。

薬剤を含む圧縮性多孔質マトリックスは、薬剤の送達にて使用するシリンジのバレルへと挿入するのに適した圧縮性多孔質マトリックス挿入物である。使用時には、圧縮性多孔質マトリックスはシリンジプランジャの押下動作、すなわち、シリンジプランジャをシリンジバレルの針端部の方へと押しやる動作によって圧縮される。使用時には、シリンジプランジャが一定量の溶媒又は担体液体(例えば滅菌水、生理食塩水)をシリンジへのバレル内にプランジャを上げる動作、すなわち、シリンジプランジャをシリンジバレルの開口端の方へと(シリンジバレルの針端部から離れるように)押しやる動作によって引き込む。溶媒により多孔質マトリックスを再水和する。溶媒が多孔質マトリックス内へと引き込まれ、薬剤が中に含まれるガラスを溶解することで薬剤が担体液体に溶解する又は懸濁するようになる。次に、プランジャを押下して薬剤を対象者に送達する。このプランジャの押下によって多孔質マトリックスを圧縮して圧縮状態にする。

多孔質マトリックスの圧縮性は有利であるが、これは多孔質マトリックスを圧縮する動作によって薬剤が強制的に多孔質マトリックスの外に出るからである。そうでなければ薬剤は多孔質マトリックスの毛管現象によって担体液体内に保持されがちになるからである。多孔質マトリックスを圧縮する動作によって、対象者に送達するために薬剤をシリンジ外へと出す。好ましくは、使用時にシリンジプランジャの押下動作により、薬剤、すなわちガラス内にあった薬剤の少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は実質的に100%をシリンジの外に出す(すなわち、シリンジバレルから放出する又は排出する)ことができる。

本出願人は多孔質マトリックスによっては親水性だが水をゆっくりと吸収するということを発見した。この問題は克服可能であり、薬剤を備えたマトリックスを安定化溶液内に入れて乾燥させる前に少量の不活性生体適合性界面活性剤をガラス形成溶液に添加することによって水の取り込みが大いに促進される。このようなシリンジがやっと使用されるようになれば、マトリックス内で乾燥された界面活性剤によって溶媒の取り込み、及びガラス化製品の迅速な再水和が容易になる。同様に界面活性剤を使用すれば、水溶性製品にマトリックスとして好適な特定の疎水性発泡体を提供することさえ可能である。好適な界面活性剤の例としては、限定されないが、ポリオキシルヒマシ油、ポリソルベート及び規制当局によって承認されるその他の注射可能な界面活性剤が挙げられる。

しかし、場合によっては、製品の回収率が物質の多孔質マトリックス表面への物理化学的結合によって減少することがある。これはブロック剤で多孔質マトリックスを前処理し、任意で洗浄して過剰なブロック剤を取り除き再乾燥させることによって克服できる。ブロック剤の例には、限定されないが、カゼイン若しくは血清アルブミンのようなタンパク質、ポリソルベート界面活性剤Tween 20若しくはTween 80等の界面活性剤又はポリビニルピロリドン若しくはポリビニルアルコール等のポリマーが挙げられる。

本発明の製造において、薬剤製品は防腐剤溶液と混合され、溶解又は懸濁する。薬剤は多孔質マトリックス内へと毛管現象によって吸収され、自然乾燥、真空乾燥、凍結乾燥等の任意の簡単なプロセスによって乾燥される。好ましくは薬剤はシリンジの外で乾燥される。好ましくは、防腐剤溶液(ガラス形成用液)は自然乾燥によって乾燥されてガラス(すなわち、非晶質固体)を形成する。自然乾燥は便利で安価であり、任意の周囲温度(例えば、室温)、約15℃以上、約20℃以上、約25℃以上、約30℃以上、約40℃以上、約50℃以上、約60℃以上、約70℃以上、約10℃から約70℃、約10℃から約60℃、約10℃から約50℃、約20℃から約70℃、約20℃から約60℃、約20℃から約50℃、約20℃から約40℃、約15℃から約45℃、約20℃から約40℃、約18℃から約25℃で行ってよい。自然乾燥は大気圧(およそ100kPa)にて行ってよい。防腐剤溶液は一晩、又は約1、2、4、8、16若しくは24時間以上の期間にわたって自然乾燥することによって乾燥されてよい。乾燥中、低い相対湿度、例えば約0〜20%又は約2〜10%を用いてよい。ガラス形成は任意で、濾過及び/又は沸騰によって任意の可溶性でない固体を抜いた溶液を用いることによって容易にすることができる。シリンジの外で多孔質マトリックスの防腐剤溶液を乾燥させることは、シリンジのバレル内部にあるときに防腐剤溶液を乾燥させる方法と比較して便利で低コストである。これは少なくとも一部には、シリンジのバレルの外で多孔質マトリックスの防腐剤溶液を乾燥させることは真空乾燥又は凍結乾燥の代わりに自然乾燥によって行うことができることによるものである。

本発明において、薬剤は乾燥前のガラス形成溶液に含まれ、得られるガラス内にて安定化される。薬剤(生物学的治療を含む)等の製品を安定化させる方法は公知であり、例えば、米国特許第4,892,319号、英国特許第2187191号、米国特許第5,955,448号、WO96/40077及びWO2011/098837にて記述される。本発明において、安定化薬剤を含有するガラスは、圧縮性多孔質マトリックスの空隙又は気泡の表面上に層を形成することができる。この層の相対厚さは、薬剤含有ガラスが非常に迅速に、完全に乾燥し、次に注射のためにシリンジのバレル内へと引き込まれ得る溶媒(例えば、滅菌水又は生理食塩水)と接触して比較的素早く溶解することを意味する。

防腐剤の例としては、限定されないが、トレハロース、ラフィノース若しくはスクロース及びこれらの構造的異性体又はこれらの混合物又は任意の他の炭水化物ガラス形成剤、グルタミン酸ナトリウム(MSG)、アスパラギン酸ナトリウム(MSA)若しくはMSG/MSA混合物等のガラス形成アミノ酸を挙げることができ、あるいは他の可溶性安定化ガラスを使用してもよい。製造工程には現在使用されている設備に加えて、最小限の追加の設備が必要である。任意の特定製品とともに用いられる各多孔質マトリックスの量が同一であるため、毛管現象により均一に用量が分布するときに各乾燥マトリックス挿入物に正確に送達されることによって多孔質マトリックスには正確な用量の製品を含ませられる。

あるいは、正確に同じバッチから製造される各多孔質マトリックス挿入物の毛管現象は本質的に同じであるため、各挿入物はバルク溶液から同量の薬物を当然吸引するはずである。用量がそれほど重大でない薬剤に対しては、これによって薬剤の標準用量をシリンジに計量供給する簡単且つ安価な方法を提供することができる。本改良は、乾燥多孔質マトリックスを、使い捨てプラスチックシリンジ等の標準シリンジ内に単に挿入することによってなされ、これによりコストはほとんど影響を受けず、既存のものに対して価格競争力のある、これらの改良された安定した製品とすることができる。

シリンジ内で使用する多孔質マトリックス挿入物の性質は限定されておらず、代替も当業者に対しては明白であろう。多孔質の連続気泡発泡又はスポンジが理想的であると分かったが、活性製品がガラス乾燥(glass-dried)されて、折り畳まれるか又はしわくちゃにされてシリンジバレル内に入れられる可撓性織布又はフェルト生地もまた使用でき、実際、発泡によって又は織り繊維若しくはフェルト繊維から作られた任意の圧縮性多孔質マトリックスが好適である。多孔質マトリックスは、高品位で、滅菌可能、非経口注射可能物質を収容するのに好適であるべきであり、粒子又は繊維が剥がれ落ちるものではなく、また毒物抽出性(toxic extractable)化学物質を含有しない。多孔質マトリックスは不溶性であるべきである。マトリックスは、プランジャによって針の方へと開口に対して圧縮されるが、開口を塞いではならない。実際には、良好な連続気泡構造の適切なマトリックスは圧縮時も依然として完全に多孔性であり、この問題は起こらない。通常の水溶性薬剤であれば、好ましい特徴は、多孔質マトリックスが毛管現象によって薬剤の溶液を容易に吸収して注射のために再溶解させるために親水性であることである。多孔質マトリックスの製造における材料の例としては、限定はされないが、セルロース発泡体若しくはメラミン発泡体等の連続気泡発泡材料、ポリエステル繊維ロックニードルフェルト(locked needlefelt)等のフェルト材料又は絹、綿等の織物、又は折り畳む、しわくちゃにする、若しくは圧縮してシリンジバレル内に挿入されるのに十分柔軟な親水性合成生地が挙げられる。好ましいマトリックスはセルロース発泡体、ポリウレタン発泡体及びメラミン発泡体である。

本発明の好ましい実施形態において、多孔質マトリックスの単純な改善によってシリンジが使い易くなる。水を吸引した後、シリンジ内には吸引前から存在していた大量の空気が残っているが、これは注射前に抜いて除去せねばならない。また、注射前の空気抜きの際に空気が多孔質マトリックス挿入物中を通って液体に取って代わることを回避することが重要である。使用の簡便さ及び気安さを保つには、針を一番上にしてシリンジを垂直に保持し、シリンジに含まれるのが液体のみになるまでプランジャを押下して針を通して空気を追い出すことによって空気を排出するという通常の操作によって空気を抜かなければならない。したがって、好ましくは、圧縮性多孔質マトリックスはマトリックスがシリンジバレル内に挿入されているとき、マトリックスの中又は周りを空気が通過する間隙が備えられるように成形及び/又はサイズ決めされ、これによってシリンジのガス抜きの際に間隙を通って空気が通過することができる。

本発明のシリンジはシリンジのガス抜き時に空気を通過させるための間隙を有することができ、この間隙はマトリックスとシリンジバレルの内壁との間に存在する。シリンジが担体液体を含み、シリンジの針端部が一番上に保持されているとき、間隙によってシリンジの針端部の出口へと気泡が移動して、注射前にシリンジから排出される。このような間隙は、立方体若しくは矩形ブロック又は楕円形断面を有する円筒形等の非円形断面を有するブロック、円筒形又は角柱である圧縮性多孔質挿入物を提供することによって円形断面のシリンジバレルにて提供され得る。シリンジのガス抜きは、多孔質マトリックス挿入物を断面が非円形、例えば方形にし、横方向の圧縮なしに円形バレル内部に配置することを含めた種々の変形形態によってもまた容易にすることができる。例えば、多孔質マトリックス挿入物が断面方形のとき、多孔質マトリックス挿入物とプランジャとの間に捕捉された空気が、挿入物の平坦面とバレルの円形内表面との間の円弧形状の空隙を介して挿入物の周りから容易にガス抜きされる。マトリックスの毛細血管力によって、確実にこのガス抜きの間挿入物内に液体が残る。類似の改善が、多孔質マトリックスを外径がバレルの内径よりも小さい円筒形状又はバレルにぴったりと嵌まる中空円筒形として加工することによっても達成することができる。当業者にとって、容易な空気抜きを達成する多孔質マトリックスの他の形態が明らかに可能であり、また明白である。さらなる実現例において、ガス抜き操作の間混入空気が自然と挿入物上部に位置するように、安定化された薬剤材料を含む多孔質マトリックス挿入物がシリンジプランジャの端部のシールに固定される。多孔質マトリックス挿入物はシールに、例えば粘着剤又は留め具によって固定され得る。挿入物の幾何形状は中心に位置する円筒形、シリンジバレルの全直径を占める円筒形、又は含有される安定化された薬剤の迅速な放出が容易な代替の形状及びサイズと様々であることができる。多孔質マトリックス挿入物の断面直径又は断面最大幅(挿入時のシリンジの長手軸に水平な横断面の最も幅広な箇所の幅)は、シリンジバレルの内径よりも小さい、該内径とおよそ同じ、又は該内径よりも大きくてもよい。多孔質マトリックス挿入物の断面直径又は最大幅がシリンジバレルの内径よりも大きい場合、挿入物は横方向の圧縮でもってバレル内に挿入され得る。

さらなる改善は、不活性で非毒性、注射可能で着色された物質を活性製品に添加することであることができ、これによって活性製品が吸収され乾燥されると多孔質マトリックス挿入物の観察される色が変化する。色は特定の薬剤に対して特定のものとすることができ、したがってどの製品がシリンジ内に存在しているのかを確認し、正しい製品が注入されていることを確実にする。使用後は、色は活性製品とともに多孔質マトリックスから排出され、したがってマトリックスの元々の色が見えるようになる。色変化が完了することによって活性製品の全用量が注射されたことを示すことができる。また、多孔質マトリックスの色がなくなったことによって、シリンジが使用済みであることが示され、誤って再使用される可能性を低減させる。好適な着色された物質にはフルオレセインを含む。

もちろん、本明細書にて記述したこの方法で保管し、送達する薬剤材料の量は、任意のサイズのシリンジに適合するサイズの多孔質マトリックス挿入物を製作することによって、非常に多岐にわたることができる。多孔質マトリックスは(グラム当たり50ミリメートル程度の)水を吸収する非常に高い能力を有するように選択されるため、多孔質マトリックス挿入物を収容するためにシリンジのサイズ又は大きさをほとんど又はまったく増加させる必要がない。理論的には、シリンジ又は含まれる挿入物のサイズには物理的限界がない。

本発明は、例示的で、且つその範囲によって限定することを意図しない以下の七つの実施例によってさらに示される。

[実施例]
ガラス形成溶液のこれらの研究においては、10〜20%w/v又は10〜30w/vの濃度でトレハロースを用い、含み、溶解した。溶液は約50℃で自然乾燥又は約45℃で噴霧乾燥することによって乾燥させた。

[実施例1]
多孔質マトリックスとして好適な材料
最適な多孔質マトリックスの性質の選別プログラムとして、36の発泡体、スポンジ及び繊維性フェルトをふるいにかけたが、一部は非吸収性の独立気泡発泡体であるか、又は不適切な孔サイズであったため不合格とされた。必要とされる性質のほとんどを持つ発泡材料と決定された残った連続気泡マトリックス、セルロース発泡体、メラミン発泡体及び親水性網目状ポリエーテル発泡体の分析。これらの比較によって、セルロース発泡体(FT-SPXフォームテクニクス(FT-SPX Foam Techniques)、Northants、NN8 6GR、UK)は、吸収性が高く、洗浄して清浄にするのが容易で滅菌可能で、可塑剤及び他の毒性添加物を含まず、迅速且つ一様に乾燥し、安価である点で他に勝っていた。市販のメラミン発泡体(FT-11M Basotect、密度11kg/m³、フォームテクニクス(Foam Techniques)、Northants、NN8 6GR、UK)もまた、再度湿潤させると気泡を捕捉することなく即時に水和し、柔軟で、注射時に圧縮性が高く吸収した液体のほぼすべてを放出した。

[実施例2]
モデル製品の試験放出
モデルシステムを用いて、シリンジ内での多孔質マトリックスの挙動を調査した。6mm×6mm×10mmのセルロース発泡体の矩形ブロックを、赤色のカルモイシン染料を含有する10%w/v糖ガラス形成溶液で飽和させ、40℃のオーブン内に入れた。ブロックを2時間以内で完全に乾燥させると、わずかではあるが明らかに縮んだ。ブロックを2mlプラスチックシリンジ内に入れた。次に水0.8mlをシリンジに吸引させた。乾燥多孔質マトリックスはただちに毛管現象によって水で満たされ、湿ると以前の容積に戻り、染料は水中に溶解しはじめた。気泡がシリンジから通常の方法で容易に排出された。それからプランジャを押下して多孔質マトリックス挿入物を完全に圧縮させることによって、液体は滴下しながらガラス容器内に注入された。染料のすべて又はほぼすべてが受け容器内に入った。注射後にプランジャを引き抜くと、多孔質マトリックス挿入物が部分的に再び拡張し、カルモイシンが排出されたため多孔質マトリックスが薄いピンク色が残っただけの元の色にほとんど戻ったことが分かる。

[実施例3]
粒子状水酸化アルミニウムアジュバントの回収
コロイド粒子又はアグリゲートのマトリックスの孔内での可能な捕捉について、承認ワクチンアジュバントである水酸化アルミニウムを用いて試験した。この材料の回収は、シリンジ内でのワクチンの使用には必須である。というのも、ワクチン抗原の大部分が物理化学的にアジュバントに結合しており、顕著な捕捉が起こると失われてしまうからである。水性懸濁液中のこのコロイド状物質はトレハロース溶液と混合され、乾燥される。含まれるアジュバント量及び回収された量の測定により、アジュバントの約90%の回収が示された。この実験の結果は図5に示す。本発明の実施形態において、水性懸濁液中のコロイド状物質は、トレハロースと混合して多孔質セルロース多孔質マトリックスブロック内で乾燥してもよい。ブロックは2mlシリンジのバレル内へと挿入され得たが、水0.6mlを吸引して水酸化アルミニウムアジュバントの回収率を測定した。空気は排出してよく、シリンジの内容物はバイアル内へと注入された。図5に示す結果に基づき、多孔質マトリックス内に含まれるアジュバントの量の測定ではアジュバントの約90%の回収率を示すと期待される。

[実施例4]
モデルタンパク質薬剤の回収
アルカリホスファターゼ酵素を、安定性及び回収率の研究のためのモデルタンパク質として使用した。該酵素を多孔質マトリックス内に含ませ乾燥させた。次に、いくつかのマトリックスに対して安定性の研究を行った。マトリックスからのタンパク質の回収率を測定した。酵素活性により測定した際に実質的にすべてのタンパク質が、3ヶ月間37℃又は45℃で保管した後でさえ回収された。数値結果の変動は、アッセイにおける変動の結果である。これらの結果によって、活性タンパク質のおよそ100%の回収率が示される。この実験の結果は下の表1に示す。本発明の実施形態において、対象のタンパク質は多孔質マトリックスブロック(例えば、セルロース多孔質マトリックスブロック)内に含ませられ、乾燥される。次いでブロックはシリンジ内に置かれ得る。いくつかのシリンジに対して安定性の研究を行うことができ、マトリックスからのタンパク質の回収率を測定した。下の表1に示す結果に基づき、酵素活性により測定した際に実質的にすべてのタンパク質が、3ヶ月間45℃で保管した後でさえ回収されたと期待される。

[実施例5]
アジュバント添加B型肝炎ワクチンの回収率
アジュバント添加B型肝炎ワクチンはトレハロース緩衝液中で乾燥された。一部を安定性の研究のために用い(結果を図6Aに示す)、他を回収率実験に用い、3つ目のセットは安定性の研究を行って一定期間後にマウスのこれらの免疫原性について試験した(結果を図6Bに示す)。直接の回収率、安定性研究後の回収率及び、このワクチンの免疫原性はすべて新鮮なワクチンと同等であることが結果により示された。

[実施例6]
アジュバント添加破傷風トキソイドワクチンの回収率
本発見の一般性を裏付けるために、アジュバント添加破傷風トキソイドワクチンを多孔質マトリックスで上記のように乾燥させた。一部を安定性の研究のために用い、他を回収率実験に用い(結果を図7Aに示す)、3つ目のセットは安定性の研究条件に置いて一定期間後に血清抗体を測定することによってマウスの免疫原性を試験した(結果を図7Bに示す)。直接の回収率、安定性研究後の回収率及び、このワクチンの免疫原性はすべて新鮮なワクチンと同等であることが結果により示された。

[実施例7]
回収した安定化されたワクチンの潜在能
本技術を使うとワクチンの臨床的保護効果が維持されていることを確実にするため、実施例6のような安定化された破傷風ワクチンを含んだシリンジを用いてマウスに予防接種をするが、次にマウスを致死量の活性破傷風毒素で攻撃した。対照マウスは死亡したが、これに対して新鮮なワクチン又は安定化されたワクチンを接種したマウスは攻撃から生き残るという結果から、安定化されたワクチン及びシリンジは正常なレベルの保護を提供することが示される。

発明の記述
以下の番号付けした記述は本発明の態様について延べ、本明細書の一部をなす。

1. シリンジのバレル内のプランジャと針取付け部品との間に配置される、圧縮性多孔質マトリックス内の空隙表面をコーティングする可溶性乾燥ガラス中で安定化された薬剤材料を含む、薬剤シリンジ。

2. 多孔質マトリックスが圧縮性であることを特徴とする、記述1に記載の薬剤シリンジ。

3. 多孔質マトリックスがスポンジであることを特徴とする、記述1又は2に記載の薬剤シリンジ。

4. 多孔質マトリックスが繊維状体であることを特徴とする、記述1又は2に記載の薬剤シリンジ。

5. 多孔質体が天然材料から形成されることを特徴とする、記述2、3又は4に記載の薬剤シリンジ。

6. 多孔質マトリックスが合成プラスチック材料から形成されることを特徴とする、記述2、3及び/又は4に記載の薬剤シリンジ。

7. 多孔質体が天然スポンジから形成されることを特徴とする、記述5に記載の薬剤シリンジ。

8. 多孔質マトリックスがセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエーテルポリウレタン、ポリビニルアセテート又はメラミンホルムアルデヒド樹脂から形成されることを特徴とする、記述2、3及び/又は4に記載の薬剤シリンジ。

9. 多孔質マトリックスが1ミクロンから2mmの間の機能的孔径を有することを特徴とする、記述2、3、4、5、6、7又は8に記載の薬剤シリンジ。

10. 多孔質マトリックスが10ミクロンから1mmの間の機能的孔径を有することを特徴とする、記述2、3、4、5、6、7又は8に記載の薬剤シリンジ。

11. 多孔質マトリックスが10ミクロンから100ミクロンの間の機能的孔径を有することを特徴とする、記述2、3、4、5、6、7又は8に記載の薬剤シリンジ。

12. ガラス質物質が、繊維又は孔の表面上にコーティングを形成して、液体が通過することのできる空間を画定する物質であることを特徴とする、記述4に記載の薬剤シリンジ。

13. 担体液体が水性であることを特徴とする、記述1に記載の薬剤シリンジ。

14. 担体液体が有機溶媒であることを特徴とする、記述1に記載の薬剤シリンジ。

15. 多孔質マトリックスがブロック剤で処理されることを特徴とする、先行する記述のいずれかに記載の薬剤シリンジ。

16. 多孔質マトリックスが界面活性剤で処理されることを特徴とする、先行する記述のいずれかに記載の薬剤シリンジ。

17. 多孔質マトリックスが水溶性ガラス質物質の適用に対しては親水性であり、油溶性ガラス質物質の適用に対しては疎水性であることを特徴とする、記述1に記載の薬剤シリンジ。

18. ガラスがアミノ酸ガラス、糖ガラス、疎水変性糖ガラス、炭水化物ガラス、又はこれらの混合物であり、シリンジは、ガラス質材料が液体中に溶解することによって薬剤を液体中に放出するように、液体に可溶性であり、且つ通路内に配置された支持手段にコーティングを形成するガラス質材料中で安定化された活性薬剤材料によって特徴づけられる、患者への液体により運搬される薬剤の投与のためのものであることを特徴とする、先行する記述のいずれかに記載の薬剤シリンジ。

19. 担体液体を支持構造の空間又は孔内へと吸引し、次に、多孔質支持構造が圧縮されるときに液体を通路へ、そこから患者へと排出させることによって薬剤が投与され得るように、生物学的薬剤が前記液体の流れる通路内の圧縮性多孔質支持構造内で保管されることを特徴とする、担体液体に可溶性であるガラス質物質内で安定化される生物学的薬剤を保管又は輸送する方法。

20. 担体液体をガラス質物質によって安定化された活性成分を含む通路に沿って流すことで、患者への送達前に薬剤が液体中に溶解又は分散されるようになる、患者への投与前に薬剤を調製する方法。

21. 多孔質マトリックスの孔又は繊維状体の繊維上に堆積される活性成分を安定化させるスポンジ状若しくは繊維状体又はガラス質材料を画定する薬剤シリンジであって、コーティングされた孔又は繊維が孔間又は繊維間の空間を画定することによって、溶媒がマトリックス中を通過してガラス質物質を溶解することができる、薬剤シリンジ。

１シリンジバレル
２開口端
３プランジャ
４付属シール部材
５乾燥多孔質マトリックス
６針
８シリンジ
９多孔質スポンジ
１１バイアル
１２プランジャ

Claims

シリンジバレルを含む薬剤シリンジであって、前記シリンジバレルは圧縮性多孔質マトリックスを含み、前記圧縮性多孔質マトリックスは、その内部に可溶性ガラスに入った薬剤を有する、薬剤シリンジ。
非圧縮状態の前記圧縮性多孔質マトリックスは、前記シリンジバレルの容積の少なくとも約10%を占める、請求項１に記載の薬剤シリンジ。
前記圧縮性多孔質マトリックスが約2:1以上の圧縮性を有する、請求項１若しくは請求項２に記載の薬剤シリンジ。
前記薬剤シリンジのガス抜き時に空気を通過させるための間隙が前記圧縮性多孔質マトリックスと前記シリンジバレルの内壁との間に存在する、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤シリンジ。
前記圧縮性多孔質マトリックスが細長いブロックの形態である、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤シリンジ。
前記圧縮性多孔質マトリックスが非円形断面を有するブロックの形態である、請求項１から５のいずれかに記載の薬剤シリンジ。
前記ブロックが矩形断面を有する、請求項６に記載の薬剤シリンジ。
前記圧縮性多孔質マトリックスが発泡体、スポンジ又は繊維状体である、請求項１から７のいずれかに記載の薬剤シリンジ。
前記圧縮性多孔質マトリックスがセルロース発泡体、ポリウレタン発泡体又はメラミン発泡体である、請求項８に記載の薬剤シリンジ。
前記圧縮性多孔質マトリックスの機能的孔径が
a) 1ミクロンから2mmの間、
b) 10ミクロンから1mmの間、又は
c) 10ミクロンから100ミクロンの間
である、請求項１から９のいずれかに記載の薬剤シリンジ。
前記可溶性ガラスは、親水性の水溶性ガラス質物質からなることを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤シリンジ。
前記可溶性ガラスは、疎水性の油溶性ガラス質物質からなることを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤シリンジ。
前記薬剤が前記圧縮性多孔質マトリックスの可溶性乾燥ガラス中で安定化される、請求項１から１２のいずれかに記載の薬剤シリンジ。
前記可溶性ガラスが、アミノ酸ガラス、糖ガラス、疎水変性糖ガラス、炭水化物ガラス、又はこれらの混合物である、請求項１から１３のいずれかに記載の薬剤シリンジ。
前記可溶性ガラスがトレハロースガラスである、請求項１４に記載の薬剤シリンジ。
圧縮性多孔質マトリックスを、薬剤を含有するガラス形成材料の溶液と接触させることと、
前記溶液を乾燥させて、前記薬剤を含むガラスを前記圧縮性多孔質マトリックス中に形成することと
を含む、請求項１から１５のいずれかに記載の薬剤シリンジの製造方法。
前記圧縮性多孔質マトリックスを前記薬剤を含むガラス形成材料の前記溶液と接触させる前に、前記マトリックスをブロック剤で処理することを含む、請求項１６に記載の薬剤シリンジの製造方法。
前記多孔質マトリックスを界面活性剤で処理することを含む、請求項１６又は請求項１７に記載の薬剤シリンジの製造方法。
その内部に可溶性ガラスに入った薬剤を有する圧縮性多孔質マトリックスの本体である圧縮性多孔質マトリックス挿入物であって、前記挿入物は、前記薬剤を対象者に送達するために薬剤シリンジのシリンジバレル内への挿入に好適である、圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記圧縮性多孔質マトリックスが約2:1以上の圧縮性を有する、請求項１９に記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記圧縮性多孔質マトリックスが細長いブロックの形態である、請求項１９又は２０に記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記圧縮性多孔質マトリックスが非円形断面を有するブロックの形態である、請求項１９から２１のいずれかに記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記ブロックが矩形断面を有する、請求項２２に記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記圧縮性多孔質マトリックスが発泡体、スポンジ又は繊維状体である、請求項１９から２３のいずれかに記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記圧縮性多孔質マトリックスがセルロース発泡体、ポリウレタン発泡体又はメラミン発泡体である、請求項２４に記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記圧縮性多孔質マトリックスの機能的孔径が
a) 1ミクロンから2mmの間、
b) 10ミクロンから1mmの間、又は
c) 10ミクロンから100ミクロンの間
である、請求項１９から２５のいずれかに記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記可溶性ガラスは、親水性の水溶性ガラス質物質からなることを特徴とする請求項１９から２６のいずれかに記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記可溶性ガラスは、疎水性の油溶性ガラス質物質からなることを特徴とする請求項１９から２６のいずれかに記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記薬剤が前記圧縮性多孔質マトリックスの可溶性乾燥ガラス中で安定化される、請求項１９から２８のいずれかに記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記可溶性ガラスが、アミノ酸ガラス、糖ガラス、疎水変性糖ガラス、炭水化物ガラス、又はこれらの混合物である、請求項１９から２９のいずれかに記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
前記可溶性ガラスがトレハロースガラスである、請求項３０に記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。
圧縮性多孔質マトリックスを、薬剤を含有するガラス形成材料の溶液と接触させることと、
前記溶液を乾燥させて、前記薬剤を含むガラスを前記圧縮性多孔質マトリックス中に形成することと
を含む、請求項１９から３１のいずれかに記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物の製造方法。
前記圧縮性多孔質マトリックスを前記薬剤を含むガラス形成材料の前記溶液と接触させる前に、前記マトリックスをブロック剤で処理することを含む、請求項３２に記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物の製造方法。
前記多孔質マトリックスを界面活性剤で処理することを含む、請求項３２又は請求項３３に記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物の製造方法。
請求項１９から３１のいずれかに記載の前記圧縮性多孔質マトリックス挿入物を、前記薬剤シリンジの前記シリンジバレル内へと挿入することを含む、前記薬剤シリンジに事前に薬剤を含ませる方法。
対象者へ投与するための薬剤の調製方法であって、該方法は請求項１９から３１のいずれかに記載の前記圧縮性多孔質マトリックス挿入物を、前記薬剤シリンジの前記シリンジバレル内へと挿入することを含み、担体液体が強制的に前記圧縮性多孔質マトリックスを通されることで、前記薬剤は前記患者への投与前に前記担体液体に溶解又は懸濁するようになる、方法。
請求項１９から３１のいずれかに記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物、前記シリンジバレル及びシリンジプランジャを含む、部品キット。
さらに担体液体を含み、前記溶媒は
a) 水性溶媒又は
b) 有機溶媒である、請求項３７の部品キット。
前記挿入物がシリンジプランジャのシールに固定される、請求項１から１５のいずれかに記載の薬剤シリンジ。
前記挿入物がシリンジプランジャのシールに固定される、請求項１９から３１のいずれかに記載の圧縮性多孔質マトリックス挿入物。