JP5956664B2

JP5956664B2 - 脂肪異栄養症の処置

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Publication number: JP5956664B2
Application number: JP2015176597A
Authority: JP
Inventors: ディラジガンビーレ; ラジェンドラクマルハリプラサドジャニ; ビピンパンディ; カウシクサタ; ヒマンシュコサリ; パンカジラマンバイパテル
Original assignee: カディラヘルスケアリミテッド
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2015-09-08
Publication date: 2016-07-27
Anticipated expiration: 2032-01-30
Also published as: IL227266B; CN107056671A; AU2015249076A1; AP2013006988A0; US10017470B2; CA2825456A1; RS54735B1; EA025421B1; BR112013019352A2; ES2569248T3; IL262611A; MY191100A; MX350611B; CL2013002166A1; UA110813C2; ME02392B; EA201391108A1; EP2670486B1; MX2013008012A; EP3009136A1

Description

発明の分野
本発明は、脂肪異栄養症の予防および処置のための治療用化合物の開発に関する。具体的には、本発明は、HIV感染患者の脂肪異栄養症(LDHIV)の予防および処置のための治療用化合物の開発に関する。具体的に言えば、本発明は、HIV感染患者の脂肪異栄養症(LDHIV)の症状の処置または予防または軽減に有用である適切な組成物をさらに提供する。

発明の背景
脂肪異栄養症は、とても恐ろしい疾患であり、主要な世界規模の健康問題になっている。脂肪異栄養症は、脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常を引き起こす脂肪代謝の障害である。さらに、脂肪異栄養症は、頸背部脂肪体の肥大(一般に「野牛肩」と呼ばれている)、首回りの5〜10 cmの拡大、乳房に生じる肥厚、異常な内臓脂肪の蓄積から生じる中心体幹脂肪症(central truncal adiposity)、対称性および非対称性脂肪腫症を含む。脂肪蓄積の稀有なパターンは、対称的に乳房から側方へと腋窩部に至る帯状の脂肪腫症組織の形成、恥骨上部の脂肪体(陰部の脂肪種)および多発性血管脂肪腫の発現を伴う。

脂肪萎縮症には、側頭部のやせおよび頬からの皮下脂肪(頬脂肪体)の喪失が含まれ、これは顕著な鼻唇溝を伴って痩せ衰えた外観をもたらす。腕、肩、ももおよび尻からさらなる皮下組織が奪われ(末梢のやせ)、これらの部位で表在静脈が隆起している。

代謝異常には、コレステロールおよびトリグリセリドレベルの上昇、および高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールレベルの低下、インスリン抵抗性、2型糖尿病、ならびに高乳酸血症が含まれる。

脂肪異栄養症は、抗レトロウイルス薬で処置されているHIV患者と非常によく関連している。そのような医薬にはHIV-1プロテアーゼ阻害剤(PI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、融合阻害剤、侵入阻害剤 - CCR5共受容体アンタゴニスト、HIVインテグラーゼ鎖移転阻害剤などが含まれることがある。これらの医薬は、患者の生存を改善するが、しかしまた、脂肪肥大症、脂肪萎縮症および他の代謝異常ももたらす。

HIV-1プロテアーゼ阻害剤(PI)は、HIV感染患者の脂肪異栄養症LDHIVと最も強い関連性があるものと思われる。というのは、HIV-1プロテアーゼ阻害剤(PI)はステロール応答エレメント結合タンパク質(SREBP)の成熟を阻害し、このことが、細胞内脂肪酸およびグルコース代謝ならびに脂肪細胞分化に影響を与えるからである(Mallon et al, J Infect Dis, 2005（非特許文献1）)。さらに、PIはまた、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)、つまりSREBPの影響を受け、かつ脂肪細胞分化および機能ならびに脂肪酸代謝に必要とされる重要な核内転写因子を下方制御する。

HIV感染の期間、年齢および性別のような、他の要因もLDHIV発現のリスクの一因となりうる。LDHIVの分子的機序は依然として不明であり、LDHIVに対する特異的療法を利用することができない。

スタブジン、ディダノシンおよびジドブジンのような逆転写酵素阻害剤(nRTI)は、脂肪および他の組織中のミトコンドリアDNAポリメラーゼ-γを阻害し、したがって呼吸鎖複合体を妨害することにより、ミトコンドリア毒性を引き起こしうる。その結果、脂肪酸酸化の障害ならびにトリグリセリドおよび乳酸塩の細胞内蓄積が起こる。

さらに、脂肪異栄養症は急性HIV感染においても認められ、これにより直接的なウイルスの役割もまた支持している。潜在的な宿主リスク因子には、年齢、性別、および人種または民族性が含まれる。脂肪異栄養症は高齢患者に多くみられる; 女性では脂肪蓄積が多くみられ、男性では脂肪萎縮症が多くみられる; そして非ヒスパニック系黒人患者は脂肪萎縮症のリスクがいっそう低いものと思われる。遺伝的要素がAIDS臨床試験グループ(ACTG)のスタディ5005における最近の分析によって示されており、ミトコンドリアDNA多型と関連した素因または防御を示唆している。Hulgan et al, J Infect Dis, 2008（非特許文献2）には、HFE187遺伝子座でC/Cについてホモ接合性である患者(n = 71)は、48週目から64週目に四肢脂肪の0.6 kgおよび12.5%を喪失し、患者71人中37人(52%)が臨床的脂肪萎縮症と診断されたことが記述されている。比較して、HFE187C/Gを有するヘテロ接合性の患者は、四肢脂肪の0.2 kgおよび6.1%が増加し、患者23人中6人(26%)が臨床的脂肪萎縮症を有していた(全ての比較でP < .05)。

PI処置を中止することなどの、中心性肥満を低減するためのいくつかの戦略が調べられてはいるが、しかしそれは有効ではない。食事療法および運動の変更は改善をもたらしたが、しかし生活様式変更レジメンの順守は大部分の患者には困難である。脂肪吸引術は頸背部の脂肪蓄積、すなわち「野牛肩」で特に適用されうる。

いくつかの研究から、チアゾリジンジオンはVATの変化を示さないことが明らかである(Pathogenesis and treatment of lipodystrophy, vol.16, issue 4, Oct/November,2004（非特許文献3）)。

生理学的レベルまでテストステロンを補充することにより、上半身肥満および低テストステロンレベルを有する高齢の非HIV感染男性において内臓脂肪組織(VAT)、全脂肪および腹部脂肪が低減し、インスリン感受性および脂質プロファイルが改善される。最近の研究では、中心性肥満(胴囲>100 cm)および低テストステロンレベル(< 400 ng/dL)を有するHIV感染男性88名に24週間、毎日10 gの用量にて経皮ジェルとしてテストステロンまたはプラセボを無作為に与えた(Bhasin et al, J Clin Endocrinol Metab, 2007（非特許文献4）)。テストステロン群は腹部脂肪(-1.5% vs +4.3%)、腹部皮下脂肪組織(SAT) (-7.2% vs +8.1%)、胴体脂肪(-9.9% vs +4.6%)および四肢脂肪(-10.1% vs +3.1 %)が統計学的有意に低減した; 後者の所見は脂肪萎縮症の素因がある集団においては潜在的な関心事である。VATの変化(+0.9% vs +2.3%)には統計学的に有意な差異は認められず、脂質レベル、空腹時血中グルコースレベル、インスリンレベルまたはインスリン抵抗性の変化には統計学的に有意な差異は認められなかった。

テストステロン同様、成長ホルモン(GH)は脂肪酸化特性および脂肪分解特性を有する。中心性肥満を有するHIV患者のうちかなりの割合(およそ30%〜40%)が、GH大量分泌の低減、GH放出ホルモン(GHRH)および遊離脂肪酸に対する応答の低減、ならびに、ソマトスタチンがGHを抑制する傾向の増大を含めて、GH生物学の障害を有する。いくつかの最近の研究によって、脂肪蓄積を有するHIV患者におけるGH処置が評価されている。1回の研究で、ウエスト:ヒップ比の増大およびVAT測定値の増大を有するHIV患者325名が登録した。

成長ホルモン(GH)およびGH放出ホルモン(GHRH)療法は、脂肪酸化特性および脂肪分解特性を有するので、いくらか期待できる結果を示すが、しかしながら、その使用には限界がある。それらは非経口療法であり、高価である(rhGH)か、またはFDAに認可されていない(テサモレリン)かのどちらかである。これまでに、その中止後のVATの低減に関する持続性の漸減、rhGHによるインスリン抵抗性の短期的増加、および僅かな短期的低減が証明されている。

最近の研究出版物には、脂肪異栄養症に対しいくらかの有益な効果を有するとして2つの脂質低下薬群であるスタチンおよびフィブラートの使用、抗レトロウイルス薬の切り替え戦略、ならびにインスリン感作薬の使用が示されている。しかしながら、HIVに関連した脂肪異栄養症に対して望ましい臨床的エンドポイントに到達することができる単一の治療法はない。

ゆえに、先行技術に関連した上記の欠点を克服できる化合物を開発すること、およびHIVに関連した脂肪異栄養症に対する治療法を開発することが望ましい。

PPAR調節因子である脂質低下剤がWO 91/19702、WO 94/01420、WO 94/13650、WO 95/03038、WO 95/17394、WO 96/04260、WO 96/04261、WO 96/33998、WO 97/25042、WO 97/36579、WO 98/28534、WO 99/08501、WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/23451、WO 01/53257（特許文献1〜19）に開示されている。
WO 03009841（特許文献20）は以下の一般式の化合物について開示している。

これらの化合物は、脂質低下剤であることが報告されている。この書面には、その中に開示されている化合物のいくつかのナトリウムおよびカルシウム塩についても開示されている。しかしながら、本発明の化合物のナトリウム塩は、急速分解により単離することが困難であった一方で、カルシウム塩は吸収されにくく、その有効性およびさらなる開発の可能性を制限するものであった。さらに、カルシウム塩は長期貯蔵で分解することも分かった。驚くべきことに、今回、ある種の化合物および選択したその塩は、HIV患者における脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常の処置において有効であることが分かった。

WO 91/19702 WO 94/01420 WO 94/13650 WO 95/03038 WO 95/17394 WO 96/04260 WO 96/04261 WO 96/33998 WO 97/25042 WO 97/36579 WO 98/28534 WO 99/08501 WO 99/16758 WO 99/19313 WO 99/20614 WO 00/23417 WO 00/23445 WO 00/23451 WO 01/53257 WO 03009841

Mallon et al, J Infect Dis, 2005 Hulgan et al, J Infect Dis, 2008 Pathogenesis and treatment of lipodystrophy, vol.16, issue 4, Oct/November,2004 Bhasin et al, J Clin Endocrinol Metab, 2007

発明の態様
1つの態様において、本発明は、脂肪異栄養症の処置および予防に適した式(I)の化合物を提供する。

1つの態様において、脂肪異栄養症に関連した状態は、脂肪肥大症、脂肪萎縮症および他の代謝異常の症状を含む。

別の態様において、本発明は、HIV患者における脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常の症状の処置および予防または軽減のための式(I)の化合物を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、脂肪異栄養症の症状の処置および予防・軽減のための治療剤として、単独のまたは他の適切な薬剤と組み合わせた式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩の投与を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、脂肪異栄養症の症状の処置および予防・軽減に適した、式(I)の化合物を含む適切な組成物またはその適切な薬学的組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、式(I)の化合物のある種の薬学的塩を提供する。

発明の概要
本発明は、脂肪異栄養症の症状の予防および処置または軽減のための式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、HIV感染のためにまたは抗レトロウイルス薬での処置により引き起こされた脂肪異栄養症の症状の予防および処置または軽減のための式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する: そのような抗レトロウイルス薬には、HIV-1プロテアーゼ阻害剤(PI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、融合阻害剤、侵入阻害剤 - CCR5共受容体アンタゴニスト、HIVインテグラーゼ鎖移転阻害剤など、または1種もしくは複数種の抗レトロウイルス薬を伴う併用療法を含めることができる。式(I)の化合物は、HIV患者における脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常を中和する。さらに、本発明は同様に、HIV感染患者の脂肪異栄養症(LDHIV)の症状の処置または予防または軽減において有用な式(I)の化合物を含む適切な組成物を提供する。

さらなる態様において、MがKまたはMgを表す式(I)の化合物に対応したある種の新しい塩が開示される。
[本発明1001]
脂肪異栄養症の処置のための方法であって、それを必要とする患者に式(I)の化合物を投与する段階を含む、前記方法：

式中、「R」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、M⁺はNa⁺、K⁺、Ca⁺²、Mg⁺²から選択される適切な金属陽イオンを表す。
[本発明1002]
「R」がチオアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を表す、本発明1001の方法。
[本発明1003]
「R」が-SCH₃基または-OCH₃基を表す、本発明1001の方法。
[本発明1004]
M⁺がMg⁺²を表す、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記脂肪異栄養症がHIVに関連した脂肪異栄養症である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記HIVに関連した脂肪異栄養症が脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常を引き起こす、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
HIVに関連した脂肪異栄養症の処置用の医薬の調製のための、前記本発明のいずれかの式(I)の化合物の使用。
[本発明1008]
脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常の処置用の医薬の調製のための、前記本発明のいずれかの式(I)の化合物の使用。
[本発明1009]
前記式(I)の化合物が、単回でまたは複数の分割投与量で与えられる1 mg〜500 mgから選択される1日投与量範囲で投与される、前記本発明のいずれかの式(I)の化合物の使用。
[本発明1010]
単回でまたは複数の分割投与量で与えられる4 mg〜250 mgの範囲内である、本発明1009の1日投与量。
[本発明1011]
4 mg〜50 mgの範囲内である、本発明1009または1010の1日投与量。
[本発明1012]
他の適切な治療剤との組み合わせで投与される、前記本発明のいずれかの処置方法または式(I)の化合物の使用。
[本発明1013]
以下を含む、脂肪異栄養症の処置のための薬学的組成物：
(a) 本発明1001の式(I)の化合物またはその塩;
(b) 適切な安定剤;
(c) 適切な緩衝剤;
(d) 任意で用いられてもよい、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤。
[本発明1014]
前記適切な安定剤がポラクリリンカリウム、塩化カリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1015]
前記適切な安定剤が、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムから選択される、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1016]
前記適切な緩衝剤が酢酸ナトリウム、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ホウ酸ナトリウム、アジピン酸、グリシン、グルタミン酸ナトリウムから選択される、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1017]
前記適切な緩衝剤が、好ましくはアンモニア溶液から選択される、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1018]
そのような処置を必要とする患者において、HIVに関連した脂肪異栄養症を処置するための方法であって、そのような患者に本発明1013の薬学的組成物を提供する段階を含む、前記方法。
[本発明1019]
前記HIVに関連した脂肪異栄養症が脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常を引き起こす、本発明1019の方法。
[本発明1020]
HIVに関連した脂肪異栄養症の処置用の医薬の調製のための、前記本発明のいずれかの薬学的組成物の使用。
[本発明1021]
脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常の処置用の医薬の処理のための、前記本発明のいずれかの薬学的組成物の使用。
[本発明1022]
血中グルコースレベルを制御するために用いられる薬剤、脂質レベルを制御するために用いられる薬剤、コレステロールを低下させるかもしくは制御するために用いられる薬剤、抗酸化剤、食欲抑制剤、抗肥満剤、プロバイオティクス、または抗炎症剤から選択される別の適切な薬剤と組み合わせた、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1023]
式(Ia)の化合物：

式中、「R」はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、M⁺はK⁺、Mg⁺²から選択される適切な金属陽イオンを表す。
[本発明1024]
「R」がチオアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を表す、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
「R」が-SCH₃基または-OCH₃基を表す、本発明1023の化合物。
[本発明1026]
M⁺がMg⁺²を表す、本発明1023の化合物。
[本発明1027]
脂肪異栄養症の処置のための、本発明1023〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
前記脂肪異栄養症がHIVに関連した脂肪異栄養症である、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
トリグリセリド濃度、超低密度リポタンパク質レベル、Apo Bレベルを低下させる、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1030]
高密度リポタンパク質レベル、Apo A1レベルを上昇させる、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1031]
脂肪異栄養症の処置のための、式(Ia)の化合物を含む薬学的組成物。
[本発明1032]
前記脂肪異栄養症がHIVに関連した脂肪異栄養症である、本発明1031の薬学的組成物。

発明の説明
本発明は、脂肪異栄養症またはHIVに関連した脂肪異栄養症の処置に適した式(I)の化合物について記述する。

式中、「R」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、M⁺はNa⁺、K⁺、Ca⁺²、Mg⁺²などのような適切な金属陽イオンを表す。

好ましい態様において、「R」はチオアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を表す; さらに好ましい態様において、「R」は-SCH₃基または-OCH₃基を表す。

1つの態様において、式(I)の化合物を含む脂肪異栄養症またはHIVに関連した脂肪異栄養症の処置に適した薬学的組成物が提供される。本発明の薬学的組成物は、脂肪異栄養症またはHIVに関連した脂肪異栄養症の処置のために、以下に定義される適切な賦形剤とともに式(I)の化合物を含む。

別の態様において、本発明は、そのような治療法を必要とする患者の処置を含む、脂肪異栄養症またはHIVに関連した脂肪異栄養症に罹患している対象を、式(I)の化合物またはそれらを含有する適切な薬学的組成物で処置する方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、脂肪異栄養症またはHIVに関連した脂肪異栄養症の処置のための式(I)の化合物またはその適切な薬学的組成物の使用を提供する。

1つの態様において、本発明は、化学式(Ia)

のある種の新しい塩を提供し、式中、「R」はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、M⁺はK⁺、Mg⁺から選択される適切な金属陽イオンを表す。

好ましい態様において、「R」はチオアルキルおよびアルコキシまたはヒドロキシアルキル基を表す; さらに好ましい態様において、「R」は-SCH₃基または-OCH₃基を表す。別の好ましい態様において、M⁺はMg⁺²を表す。

式(I)の化合物の有効量は、1 mg〜500 mg、好ましくは1 mg〜250 mgおよびより好ましくは4 mg〜50 mgから選択される。式(I)の化合物またはその適切な塩は、処置を必要とする対象にて経口的に、静脈内に、非経口的に投与される。

1つの態様において、式(I)の化合物は脂肪異栄養症の症状の処置または予防または軽減に有用である。好ましい態様において、式(I)の化合物はHIVに関連した脂肪異栄養症の症状の処置または予防または軽減において有用である。そのような態様において、脂肪異栄養症は、脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常を引き起こす脂肪代謝の障害である。

1つの態様において、式(I)の化合物は、脂肪異栄養症の少なくとも1つの症状を治癒させるか予防するかまたは軽減し、例えば、限定されるものではないが、血中グルコースレベルを低下させかつ/もしくは制御するための薬剤として、脂質レベルを制御するために用いられる薬剤として、例えば、コレステロールを低下させ、制御するために用いられる薬剤として、抗酸化剤、食欲抑制剤、抗肥満剤、プロバイオティクスまたは抗炎症剤として作用することを含む。別の態様において、式(I)の化合物は、血清中のトリグリセリドレベル、VLDLレベルおよびApo Bレベルを含むが、これらに限定されない、脂肪異栄養症の少なくとも1つの症状を治癒させるか予防するかまたは軽減する。別の態様において、式(I)の化合物は、HDLレベル、Apo A1レベル、c-ペプチドに由来するβ細胞機能のHOMAから選択される状態の少なくとも1つを改善することにより脂肪異栄養症を治癒させるかまたは予防する。

1つの態様において、本発明は同様に、式(I)の化合物またはその誘導体の適切な薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は以下を本質的に含む:
- 薬学的に活性な物質;
- 適切な緩衝剤;
- 適切な安定剤;
- 任意で用いられてもよい、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤。

薬学的組成物において用いられる適切な安定剤は、ポラクリリンカリウム、塩化カリウム、フマル酸ステアリルナトリウムから選択され、好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される。適切な緩衝剤は酢酸ナトリウム、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ホウ酸ナトリウム、アジピン酸、グリシン、グルタミン酸ナトリウムから選択され、好ましくは、アンモニア溶液から選択される。

薬学的に許容される賦形剤は担体、結合剤、抗酸化剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、キレート剤、表面活性剤などから少なくとも1つ選択される。

希釈剤はラクトース一水和物、ラクトース、オイドラギット(Eudragit)から選択されるポリメタクリレート、塩化カリウム、スルホブチルエーテルb-シクロデキストリン、塩化ナトリウム、噴霧乾燥ラクトース、および好ましくはスルホブチルエーテルb-シクロデキストリンを含むが、これらに限定されることはない。担体はラクトース、白砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、でんぷん、炭酸カルシウムおよびカオリン、結晶セルロース、ならびにケイ酸を含むが、これらに限定されることはない。結合剤は、カルボポールから選択されるカルボマー、ジェラン、アラビアゴム、硬化植物油、オイドラギット(Eudragit)から選択されるポリメタクリレート、キサンタン、ラクトースおよびゼイン(Zein)を含むが、これらに限定されることはない。抗酸化剤は次亜リン酸、ホルムアルデヒドナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二酸化硫黄、酒石酸、チモールおよびメチオニンを含むが、これらに限定されることはない。崩壊剤は重炭酸塩、キチン、ジェランガム、ポラクリリンカリウムおよびドキュセートナトリウム(Docusate Sodium)を含むが、これらに限定されることはない。湿潤剤はグリセリン(Glycerin)、ラクトース、ドキュセートナトリウム(Docusate Sodium)およびグリシン(Glycine)を含むが、これらに限定されることはない。用いられる滑沢剤はグリセリンベヘネート(Glycerin behenate)、硬化植物油、フマル酸ステアリルナトリウムおよびミリスチン酸を含むが、これらに限定されることはない。キレート剤はマルトール(Maltol)およびペンテト酸(Pentetic Acid)を含むが、これらに限定されることはない。表面活性剤は、アルキルポリグルコシド、コカミドDEA、コカミドMBA、コカミドTEA、デシルマルトシドおよびオクチルグルコシドから選択される非イオン性界面活性剤; アラキジン酸およびアラキドン酸から選択される陰イオン性界面活性剤; 臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムから選択される陽イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されることはない。

1つの態様において、製剤は脂肪異栄養症の症状の処置または予防または軽減に有用である。好ましい態様において、製剤はHIVに関連した脂肪異栄養症の症状の処置または予防または軽減において有用である。

脂肪異栄養症は、脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常を引き起こす脂肪代謝の障害である。さらに、脂肪異栄養症は、頸背部脂肪体の肥大(一般に「野牛肩」と呼ばれている)、首回りの5〜10 cmの拡大、乳房に生じる肥厚、異常な内臓脂肪の蓄積から生じる中心体幹脂肪症、対称性および非対称性脂肪腫症を含む。脂肪蓄積の稀有なパターンは、対称的に乳房から側方へと腋窩部に至る帯状の脂肪腫症組織、恥骨上部の脂肪体(陰部の脂肪種)および多発性血管脂肪腫の発現を伴う。

脂肪萎縮症には、側頭部のやせおよび頬からの皮下脂肪(頬脂肪体)の喪失が含まれ、これは顕著な鼻唇溝を伴って痩せ衰えた外観をもたらし、腕、肩、ももおよび尻から皮下組織が奪われ(末梢のやせ)、これらの部位で表在静脈が隆起している。

本発明の化合物は脂肪異栄養症に対するその有益な効果により、体脂肪再分布(脂肪萎縮症(Lioatrophy)または肥大または異常分布)、脂質異常症、グルコース恒常性、炎症誘発性の状態に対する有益な効果、罹患率および死亡率に対する影響、生活の質に対する影響、自己認識のような患者報告結果などに対する影響を有するであろう。

さらに、この症候群の根底にある正確な機構は十分に理解されておらず、インビトロでのおよびヒトでの研究に基づくいくつかの仮説により変化の病因が説明されうる。現在、HIV 1型(HIV-1)プロテアーゼ阻害剤(PI)ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、特にスタブジンおよびジドブジンは、以下のように関係していると考えている専門家もいる:
(i) レチノイン酸の産生およびトリグリセリドの取り込みの減少: PIはHIV-1プロテアーゼの触媒部位に対して高い親和性を有し、これは、脂質代謝に関与する2種のタンパク質である、細胞質レチノイン酸結合タンパク質1型(CRABP-1)および低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質(LDLR-RP)と60%の配列相同性を共有する。CRABP-1の阻害はレチノイン酸の産生を損ない、これが脂肪貯蔵の減少および脂肪細胞のアポトーシスをもたらし、続いて血液循環への脂質の放出が起こる。LDLR-RPの阻害は、肝臓および内皮による血液循環からのカイロミクロンおよびトリグリセリドの除去の失敗に続発する脂質異常症をもたらす。
(ii) ミトコンドリアDNA (mtDNA)ポリメラーゼγの阻害: NRTIはmtDNAポリメラーゼγを阻害して、mtDNA枯渇、呼吸鎖機能不全およびエネルギー生産の低減をもたらし、これが次に、インスリン抵抗性および続発性脂質異常症を引き起こす。興味深いことに、mtDNAは通常の酸素レベルでのみ枯渇される−低酸素の脂肪細胞はNRTIによる処置後を除き、トリグリセリドを取り込まず、mtDNA誘導性の損傷に対して抵抗性である。
(iii) 脂質代謝の阻害: 一部のPI、具体的にはリトナビルは、脂質代謝の鍵となる酵素シトクロムP450 3Aを阻害する。
(iv) 脂肪細胞の発生の阻止: サキナビル、リトナビルおよびネルフィナビル(全てPI)は、幹細胞からの脂肪細胞の発達を直接阻害し、既存の脂肪細胞における脂肪の代謝破壊を増大する。

1つの態様において、式(I)の化合物または式(I)の化合物を含有する薬学的組成物は、脂肪異栄養症の少なくとも1つの症状を治癒させるか予防するかまたは軽減し、例えば、限定されるものではないが、血中グルコースレベルを低下させるための薬剤および/もしくは血中グルコースレベルを制御するために用いられる薬剤、脂質レベルを制御するために用いられる薬剤として、例えば、コレステロールを低下させ、制御するために用いられる薬剤として、抗酸化剤、食欲抑制剤、抗肥満剤、抗生物質/プロバイオティクスまたは抗炎症剤として作用する。別の態様において、薬学的組成物は、血清中のトリグリセリドレベル、VLDLレベルおよびApo Bレベルを含むが、これらに限定されない、脂肪異栄養症の少なくとも1つの症状を治癒させるか予防するかまたは軽減する。別の態様において、薬学的組成物は、HDLレベル、Apo A1レベル、c-ペプチドに由来するβ細胞機能のHOMAから選択される状態の少なくとも1つを改善することにより脂肪異栄養症を治癒させるかまたは予防する。

別の態様において、式(I)による化合物を単独で、または、例えば補助療法として、少なくとも1つの他の治療剤と組み合わせて、用いることができる。式(I)による化合物は、血中グルコースレベルを制御するために用いられる薬剤、脂質レベルを制御するために用いられる薬剤、例えば、コレステロールを低下させ、制御するために用いられる薬剤、抗酸化剤、食欲抑制剤、抗肥満剤、抗生物質/プロバイオティクスまたは抗炎症剤を含むが、これらに限定されない、脂肪異栄養症の症状の1つまたは複数を低減するために用いられる治療剤と同時に投与することができる。そのような併用処置は抗レトロウイルス療法の補助であってもよい。好ましい態様において、式(I)の化合物はHIV患者における脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常の処置のために単独でまたは組み合わせで投与される。

M+がK、Mgを表す場合の本発明の化合物は、当業者に公知の適切な変更を加えて本明細書において以下に開示するプロセスによって調製することができる。

実施例1 (S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼン-プロパン酸エチルエステルの調製
乾いた5 L丸底フラスコの中に、トルエン2.1 Lを窒素下で入れた。これに、(S)-α-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル366.1 gを室温で加えた。

ディーン・スターク装置を用いて、反応混合物を加熱下で撹拌して、水を共沸除去した。反応混合物を50℃に冷却した。これに無水炭酸カリウム319 gを加え、1時間90〜92℃で撹拌した。65℃に冷却し、メタンスルホン酸2-(2-メチル-5-(4-(メチルチオ)フェニル)-1H-ピロール-1-イル)エチル500 gおよび臭化テトラブチルアンモニウム22 gを加えた。反応混合物を87〜92℃に加熱し、46時間撹拌した。70〜75℃に冷却し、トルエン1.5 Lを加え、木炭75 gを用いて木炭処理し、室温に冷却した。ろ液をアルカリ溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して(S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼン-プロパン酸エチルエステルを得た。
収量: 650 g、HPLC純度: 84.10%; 収率% 76.0%。

実施例2 (S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸マグネシウム塩の調製
乾いた250 mL丸底フラスコの中に、メタノール80 mLを入れた。これに、(S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼン-プロパン酸エチルエステル20 gを窒素下、室温で加えた。これに、水20 mLに溶解した水酸化ナトリウム1.89 gを加え、3時間室温で撹拌して加水分解を完了した。溶媒を減圧下で除去した。水150 mLを加えて、材料を濃縮した。溶媒洗浄によって不純物を除去した。水層に酢酸マグネシウム四水和物5 g (水20 mLに溶解した)を加え、15分間撹拌した。粘着質をジクロロメタンで抽出し、その後、n-ヘプタンを加えて(S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸マグネシウム塩を沈殿させた。固形物をろ過し、乾燥させた。
収量: 10.3 g; HPLC純度: 98.32%; キラル純度: 97.64%。

実施例1および2に記述したものと類似のプロセスにしたがって、)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸マグネシウム塩の以下のバッチを調製した。

本発明はさらに、HIV患者における脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常の処置のための式(I)の化合物またはその適切な薬学的組成物の使用について開示する。

実施例9 (S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸カリウム塩
乾いた250 mL丸底フラスコの中に、酢酸エチル72 mLを入れた。これに、(S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸の(S)-(-)α-1-フェニルエチルアミン塩10 gを室温で加え、その後、水50 mLおよび希塩酸4.8 mL (水 1 : 1 :35% HCl)を加え、固形物が溶解するまで室温で撹拌した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。油塊9.2 gを得た。これに、メタノール50 mLを加え、窒素下で撹拌した。これに、カリウムt-ブトキシド1.81 gを加え、15分間室温で撹拌した。溶媒を除去し、n-ヘキサンを加えた。再度、n-ヘキサンを除去し、メタノールを加えた。溶媒を真空下で除去した。吸湿性物質を得た。これを真空下で乾燥させて、(S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸カリウム塩を得た。
収量- 7.6 g (92.77%)、HPLC純度98.60%、キラル純度99.56%

実施例10
試験のタイトル: HIVに関連した脂肪異栄養症における高トリグリセリド血症での式(I)の化合物4 mgの安全性および有効性を評価するための前向き、多施設、非盲検、単群試験
目的: この試験の目的は、HIVに関連した脂肪異栄養症における高トリグリセリド血症での式(I)の化合物4 mgの安全性および有効性を評価することであった。
方法論: これは、HIVに関連した脂肪異栄養症における高トリグリセリド血症での式(I)の化合物4 mgの安全性および有効性を評価するための前向き、多施設、非盲検、単群試験であった。

同意書を得た後に、少なくとも18ヶ月間HAARTで処置されておりかつ選択基準および除外基準を満足している、HIVに関連した脂肪異栄養症における高トリグリセリド血症を有する対象を試験に登録した。対象は12週の間、1日1回、式(I)の化合物の錠剤4 mgを経口的に服用した。この12週プログラムの間、安全性パラメータを第2週、第6週および第12週の時点で評価し、有効性を第6週および第12週の時点で評価した。
患者数: 計画患者数50名、分析患者数50名
試験品: 式(I)の化合物
用量 4 mg
処置の期間: 12週
投与の方法: 経口
バッチ番号: EMK328

評価基準: 有効性:
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第6週および第12週までのTGレベルの%変化を評価することであった。副次有効性エンドポイントは、LDL、VLDL、HDL、非HDLコレステロール、総コレステロール、Apo A1、Apo B、ならびにHOMAβおよびHOMA IRのためのC-ペプチドおよび空腹時インスリンの評価であった。

安全性:
臨床検査および有害事象(AE)の記録は全ての来院時に行った。心電図をスクリーニング来院の時点でおよび第12週の時点で記録した。尿妊娠検査をスクリーニング来院の時点で行った。

血液検査には、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球(RBC)数、鑑別を伴う白血球(WBC)数(好中球、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球)ならびに血小板数を含めた。

生化学検査には、AST、ALT、ALP、総ビリルビン、血清タンパク質、総アルブミンおよびグロブリン、γ-GTT、BUN、血清クレアチニン、血清尿酸、CPK、ならびに尿R/M (微量アルブミン尿およびケトン尿を含む)を含めた。

全ての検査パラメータは登録来院(第0週)の時点で、ならびに第2週、第6週および第12週の時点で評価した。

統計学的方法
有効性のエンドポイントのため、ベースラインおよび処置に対する要因での分散分析(ANOVA)モデルを用いて処置の効果を評価した。ANOVAモデルからの最小二乗平均(LSM)および95%信頼区間(CI)を用いて処置の効果を推定した。統計学的有意性は、両側p値<0.05と定義した。適切な統計学的方法を用いてその他全ての副次エンドポイントを評価した。

安全性分析のため、来院ごとに異常な身体検査パラメータおよび異常な臨床検査パラメータの度数表を提示した。来院ごとに臨床検査パラメータおよび生命兆候の簡易統計を提示した。試験期間中に服用した併用薬の一覧をまとめた。

国際医薬用語集(MedDRA) (バージョン14)を用いて有害事象をコード化した。有害事象およびSAEは、器官別大分類(SOC)により、および、治療下で発現した有害事象(TEAE)に関するMedDRA基本語により、全体をまとめた。処置の前または後に起きたものを含めて、全てのAEを一覧に含めた。試験の中止に至ったSAEおよびAEについて別個の一覧を提供した。

試験デザイン
これは、HIVに関連した脂肪異栄養症における高トリグリセリド血症での式(I)の化合物4 mgを評価するための安全性および有効性試験であった。これは、意図した集団における安全性および有効性の証拠を評価するためにデザインされた概念試験の探索的証明であった。脂質異常症の対象における第II相試験からの式(I)の化合物の結果から、式(I)の化合物4 mgが1日1回の投薬で耐容性良好であり、有効であることが実証された。第I相試験から、食料が式(I)の化合物の吸収に大きな影響を及ぼすことが実証されたので、薬物は、好ましくは空腹状態で摂取されることが推奨された。これらの知見に基づき、本試験には絶食状態で1日1回4 mgを選択した。

試験集団の選択
選択基準
以下の基準の全てを満たした対象が本試験での登録にふさわしかった:
1. 18〜65歳の男性および女性。
2. HIV1の確定診断および少なくとも18ヶ月間HAART下にある。
3. 本試験に含める少なくとも8週前の間に安定したARTレジメン下にあり、かつARTレジメンが今後3ヶ月のうちに変化しないと予想される。
4. HIV脂肪異栄養症(限局腹部肥満を除き、医師および患者によって特定された少なくとも1つの中等度または重度の脂肪異栄養症の特徴)と臨床的に診断された対象
5. トリグリセリド >200〜500 mg %。
6. >50/mm³のCD4数
7. 本試験に参加することを同意していた対象。

処置
処置施行
試験には単群を有した。対象は12週の間、朝食前の午前中に1日1回、経口的に式(I)の化合物4 mgを服用した。

治験薬の特性(identity)
式(I)の化合物は白色、非晶質粉末状のカルボン酸の二価マグネシウム塩であり、これはジメチルスルホキシド、ジクロロメタンに溶けやすく、メタノールに溶けにくく、かつ水に不溶である。この薬物は活性成分4 mgの素錠として供給された。

バッチ番号EMK328からの供給品を試験中に用いた。試験薬はcGMP施設内で製造され、包装された。

有効性の主要評価項目
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第6週および第12週までのTGレベルの%変化を判定することであった。

有効性の副次評価項目
副次有効性エンドポイントは、ベースラインから第6週および第12週までのLDL、VLDL、HDL、総コレステロール、非HDLコレステロール(測定値)、Apo A1およびApo B、HOMAβおよびHOMA IRレベルのためのC-ペプチドおよび空腹時インスリンの%変化を判定することであった。

プロトコルおよびサンプルサイズの判定で計画された統計学的方法
統計学的および分析的計画
式(I)の化合物4 mgの処置群について人口学的特性および基本特性をまとめた。年齢のような連続的測定の場合、平均、中央値、標準偏差(SD)および範囲を一覧にした。性別のような絶対的測定の場合、頻度を計算した。

有効性の分析:
有効性の主要評価項目は、ベースラインと比べた、処置期間の第6週および第12週の時点でのTGの低下であった。ベースラインからの変化を処置期間(第6週/第12週)の平均とベースラインの差異として判定した。

有効性のエンドポイントのため、ベースラインおよび処置に対する要因での分散分析(ANOVA)モデルを用いて処置の効果を評価した。ANOVAモデルからの最小二乗平均(LSM)および95%信頼区間(CI)を用いて処置の効果を推定した。統計学的有意性は、両側p値<0.05と定義した。適切な統計学的方法を用いてその他全ての副次エンドポイントを評価した。

試験のために治療企図(ITT)分析および/またはパー・プロトコル(PP)分析を行った。試験分析中にPP分析は決定的と見なされたが、ITT分析は支持的と見なされた。

有効性の結果および個々の患者データの一覧
有効性の分析
本試験においてEHT004と特定された対象1名（35歳の男性）は、第1来院日（Visit 1）の時点で異常に低いレベルのHDL (3.95 mg/L)およびLDL (6.25 mg/L)を有すると報告された。この対象は試験を完了し、有効性について評価可能であったが、この対象を有効性の分析から除外することを決めた。それゆえ、計49名の対象を有効性について分析した。

主要エンドポイント
式(I)の化合物4 mg後の第6週および第12週の時点での血清TGレベルのベースラインからの%変化は、統計学的に有意であった(それぞれ-40.98±4.89および-45.11±3.60 [p値: 各 <0.0001]) (表1)。

（表１）来院ごとのベースラインからのトリグリセリド(mg/dL)の変化の分析

略語一覧: LSM = 最小二乗平均; N = 処置群における対象の数; n = 非欠損(non-missing)ベースライン値およびベースライン後の値を有する対象の数; SD = 標準偏差; SE = 標準誤差; TG = トリグリセリド。
注記: p値 <0.05は有意およびANOVAモデル由来であることを示す。

副次エンドポイント
HDLコレステロール:
式(I)の化合物4 mgの投与後にHDLコレステロールレベルの増加が認められた。第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mg後のHDLコレステロールのベースラインからの%変化は、統計学的に有意であった(それぞれ29.92±5.73および34.56±6.13 [p値: 各 <0.0001]) (表2)。

（表２）来院ごとのベースラインからのHDLコレステロール(mg/dL)の変化の分析

略語一覧: LSM = 最小二乗平均; N = 処置群における対象の数; n = 非欠損(non-missing)ベースライン値およびベースライン後の値を有する対象の数; SD = 標準偏差; SE = 標準誤差; HDL = 高密度リポタンパク質。
注記: p値 <0.05は有意およびANOVAモデル由来であることを示す。

インスリン抵抗性のC-ペプチドHOMA:
式(I)の化合物による処置後にインスリン抵抗性の増加が認められた。第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mgの投与後のベースラインからのHOMA IRの%変化は、統計学的に有意であった(それぞれ27.87±4.22および58.29±5.74 [p値: 各 <0.0001]) (表3)。

（表３）来院ごとのベースラインからのC-ペプチドに対するインスリン抵抗性のHOMAの変化の分析

略語一覧: HOMA: 恒常性モデル評価、IR: インスリン抵抗性、LSM = 最小二乗平均; N = 処置群における対象の数; n = 非欠損(non-missing)ベースライン値およびベースライン後の値を有する対象の数; SD = 標準偏差; SE = 標準誤差
注記: p値 <0.05は有意およびANOVAモデル由来であることを示す。

インスリン(空腹時):
式(I)の化合物による処置後にインスリン抵抗性の増加が認められた。第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mgの投与後のベースラインからのインスリンの%変化は、統計学的に有意であった(それぞれ23.71±3.55および47.10±4.21 [p値: 各 <0.0001]) (表4)。

（表４）来院ごとのベースラインからのインスリン(空腹時)の変化の分析

略語一覧: LSM = 最小二乗平均; N = 処置群における対象の数; n = 非欠損(non-missing)ベースライン値およびベースライン後の値を有する対象の数; SD = 標準偏差; SE = 標準誤差
注記: p値 <0.05は有意およびANOVAモデル由来であることを示す。

β-細胞機能のインスリンHOMA:
式(I)の化合物による処置後にインスリンに由来するβ-細胞機能のHOMAの増加が認められた。第6週および第12週の時点でのベースラインからのインスリンに由来するβ-細胞機能のHOMAの%変化は、統計学的に有意であった(それぞれ52.50±14.94および45.64±6.22 [p値: それぞれ0.0010および<0.0001]) (表5)。

（表５）来院ごとのベースラインからのインスリンに対するβ細胞機能のHOMAの変化の分析

略語一覧: HOMA: 恒常性モデル評価、LSM = 最小二乗平均; N = 処置群における対象の数; n = 非欠損(non-missing)ベースライン値およびベースライン後の値を有する対象の数; SD = 標準偏差; SE = 標準誤差
注記: p値 <0.05は有意およびANOVAモデル由来であることを示す。

有効性の結論
主要エンドポイント:
・式(I)の化合物4 mg後の第6週および第12週の時点での血清TGレベルのベースラインからの統計学的に有意な低下が認められた(それぞれ-40.98±4.89および-45.11±3.60の%変化[p値: 各 <0.0001])。

副次エンドポイント:
・第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mgの投与後のベースラインからの非HDLコレステロールレベルの統計学的に有意な変化のないことが認められた(p値: それぞれ0.3963および0.4646)。
・第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mgの投与後のベースラインからのHDLコレステロールレベルの統計学的に有意な増加が認められた(%変化: それぞれ29.92±5.73および34.56±6.13 [p値: 各 <0.0001])。
・第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mgの投与後のベースラインからのC-ペプチドに由来するβ細胞機能のHOMAの統計学的に有意な増加が認められた(それぞれ68.25±25.58および71.67±16.20 [p値: それぞれ0.0104および<0.0001])。
・第6週および第12週の時点で式(I)の化合物による処置後のベースラインからのインスリンに由来するインスリン抵抗性のHOMAの統計学的に有意な増加が認められた(%変化: それぞれ29.10±3.94および42.65±3.79 [p値: 各 <0.0001])。

それゆえ、本発明の化合物は、それを含有する薬学的組成物を含めて、HIV患者における脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常の処置に有用であることが分かった。

Claims

式（Ｉ）の化合物を含む、ＨＩＶに関連した脂肪異栄養症の処置のための薬学的組成物：

式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ^＋はＭｇ^＋２から選択される適切な金属陽イオンを表す。
「Ｒ」がチオアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を表す、請求項１記載の薬学的組成物。
「Ｒ」が−ＳＣＨ_３基または−ＯＣＨ_３基を表す、請求項１記載の薬学的組成物。
前記ＨＩＶに関連した脂肪異栄養症が脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常を引き起こす、請求項１記載の薬学的組成物。
式（Ｉ）の化合物が他の適切な治療剤との組み合わせで投与されるように用いられる、請求項１〜４のいずれか一項記載の薬学的組成物。
ＨＩＶに関連した脂肪異栄養症の処置用の医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用：

式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ^＋はＭｇ^＋２から選択される適切な金属陽イオンを表す。
ＨＩＶに関連した脂肪異栄養症によって引き起こされた、脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常の処置用の医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用：

式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ^＋はＭｇ^＋２から選択される適切な金属陽イオンを表す。
前記式（Ｉ）の化合物が、単回でまたは複数の分割投与量で与えられる１ｍｇ〜５００ｍｇの１日投与量範囲で投与される、請求項６または７記載の使用。
１日投与量範囲が、単回でまたは複数の分割投与量で与えられる４ｍｇ〜２５０ｍｇである、請求項８記載の使用。
１日投与量範囲が、４ｍｇ〜５０ｍｇである、請求項８または９記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が他の適切な治療剤との組み合わせで投与される、請求項６〜１０のいずれか一項記載の使用。
以下を含む、ＨＩＶに関連した脂肪異栄養症の処置のための薬学的組成物：
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

（式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ^＋はＭｇ^＋２から選択される適切な金属陽イオンを表す。）またはその塩；
（ｂ）適切な安定剤；
（ｃ）適切な緩衝剤；
（ｄ）任意で用いられてもよい、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤。
前記適切な安定剤がポラクリリンカリウム、塩化カリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される、請求項１２記載の薬学的組成物。
前記適切な安定剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１３記載の薬学的組成物。
前記適切な緩衝剤が酢酸ナトリウム、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ホウ酸ナトリウム、アジピン酸、グリシンおよびグルタミン酸ナトリウムから選択される、請求項１２記載の薬学的組成物。
前記適切な緩衝剤が、アンモニア溶液である、請求項１５記載の薬学的組成物。
前記ＨＩＶに関連した脂肪異栄養症が脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常を引き起こす、請求項１２記載の薬学的組成物。
ＨＩＶに関連した脂肪異栄養症の処置用の医薬の調製のための、請求項１２〜１６のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
ＨＩＶに関連した脂肪異栄養症によって引き起こされた、脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常の処置用の医薬の調製のための、請求項１２〜１６のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
血中グルコースレベルを制御するために用いられる薬剤、脂質レベルを制御するために用いられる薬剤、コレステロールを低下させるかもしくは制御するために用いられる薬剤、抗酸化剤、食欲抑制剤、抗肥満剤、プロバイオティクス、または抗炎症剤から選択される別の適切な薬剤を更に含む、請求項１２〜１７のいずれか一項記載の薬学的組成物。
式（Ｉａ）の化合物：

式中、「Ｒ」はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ^＋はＭｇ^＋２から選択される適切な金属陽イオンを表す。
「Ｒ」がチオアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を表す、請求項２１記載の化合物。
「Ｒ」が−ＳＣＨ_３基または−ＯＣＨ_３基を表す、請求項２１記載の化合物。
請求項２１〜２３のいずれか一項記載の化合物を含む、ＨＩＶに関連した脂肪異栄養症の処置のための薬学的組成物。
請求項２１〜２３のいずれか一項記載の化合物を含む、トリグリセリド濃度、超低密度リポタンパク質レベル、および／またはＡｐｏＢレベルを低下させるための薬学的組成物。
請求項２１〜２３のいずれか一項記載の化合物を含む、高密度リポタンパク質レベル、および／またはＡｐｏＡ１レベルを上昇させるための薬学的組成物。