JP5941592B1 - Colored solid preparation with film coating - Google Patents
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Abstract
【課題】色素を含有する内核にフィルムコーティング層を形成した固形製剤の変色を抑制したフィルムコーティング固形製剤を提供する。【解決手段】水溶性色素を含有する内核と、該内核を被覆するフィルムコーティング層を有する、固形製剤であって、水溶性色素の量が製剤全体の０．１重量％以上であり、フィルムコーティング層が可塑剤を実質的に含有しない固形製剤を製造する。【選択図】図１The present invention provides a film-coated solid preparation in which discoloration of a solid preparation having a film coating layer formed on an inner core containing a dye is suppressed. A solid preparation having an inner core containing a water-soluble dye and a film coating layer covering the inner core, the amount of the water-soluble dye being 0.1% by weight or more of the whole preparation, and film coating A solid formulation is produced in which the layer is substantially free of plasticizer. [Selection] Figure 1
Description
本発明はフィルムコーティングを施した固形製剤に関する。さらに、本発明はフィルムコーティングを施すことによる医薬製剤の変色を抑制する方法に関する。 The present invention relates to a solid preparation with a film coating. Furthermore, this invention relates to the method of suppressing discoloration of a pharmaceutical formulation by giving a film coating.
日本及び海外において、昏睡強盗などの犯罪目的で睡眠導入剤を他人の飲料に混入する事件が報告されている。睡眠導入剤はその多くが無色であるため、睡眠導入剤を混入した飲料と、睡眠導入剤を混入していない飲料との区別が目視ではできない。このような悪用防止のための措置としては、飲料に混入された場合に発色して異物の混入を知らせることを目的として、色素を含有する固形製剤について研究が行われている（特許文献１）。 In Japan and overseas, there have been reports of cases in which sleep inducers are mixed into other people's beverages for criminal purposes such as coma robbery. Since most of the sleep-introducing agents are colorless, it is not possible to visually distinguish between a beverage mixed with a sleep-inducing agent and a beverage not mixed with a sleep-inducing agent. As a measure for preventing such misuse, research has been conducted on solid preparations containing pigments for the purpose of notifying foreign substances by coloring when mixed in beverages (Patent Document 1). .
医薬製剤の特性を向上させるために、医薬製剤にフィルムコーティングを施すことは広く行われている。
可塑剤は通常フィルムコーティング層に柔軟性を持たせる、及び／又は強度を高めるなどのよりよい特性を付与するために、フィルムコーティング層の基剤の添加剤として用いられる。特に、ポリエチレングリコールなどの可塑剤は、一般に有効成分と相互作用しない特性を有するため広く用いられている。
In order to improve the properties of pharmaceutical preparations, it is widely practiced to apply film coatings to the pharmaceutical preparations.
The plasticizer is usually used as an additive for the base of the film coating layer in order to give the film coating layer flexibility and / or impart better properties such as increasing strength. In particular, plasticizers such as polyethylene glycol are widely used because they generally have properties that do not interact with active ingredients.
例えば、主薬の光や湿気に対する安定性向上を目的として、水溶性高分子化合物を含む水系コーティング液を用いたフィルムコーティング方法が知られており、水溶性高分子化合物としてポリエチレングリコールを使用できることが記載されている（特許文献２）。 For example, a film coating method using an aqueous coating liquid containing a water-soluble polymer compound is known for the purpose of improving the stability of the active ingredient against light and moisture, and it is described that polyethylene glycol can be used as the water-soluble polymer compound. (Patent Document 2).
クエン酸モサプリドの保存安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠に関する報告がされており、フィルムコーティング製剤化成分としてポリエチレングリコールを使用できることが記載されているものである（特許文献３）。 There is a report on a fast-dissolving film-coated tablet excellent in storage stability of mosapride citrate, and it is described that polyethylene glycol can be used as a film-coating formulation component (Patent Document 3).
一方で、フィルムコーティングによりマレイン酸フルボキサミン含有固形製剤を服用する際に不快な味を感じさせにくくすることを目的とした錠剤のフィルムコーティングについて報告がされている（特許文献４）。この時、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに可塑剤としてポリエチレングリコールを添加してマレイン酸フルボキサミン含有裸錠を被覆すると、一旦は不透明化したフィルムコーティング層が、フィルムコーティング層中のポリエチレングリコールとマレイン酸フルボキサミンとが反応することによって、コーティング層が透明化の方向に経時変化して隠蔽効果がなくなり、被覆されている錠剤が経時的に変色することから、可塑剤としてのポリエチレングリコールを含有しないヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆することが記載されている。 On the other hand, there has been a report on film coating of tablets for the purpose of making it difficult to feel an unpleasant taste when taking a solid preparation containing fluvoxamine maleate by film coating (Patent Document 4). At this time, when polyethylene glycol is added as a plasticizer to hydroxypropylmethylcellulose and a bare tablet containing fluvoxamine maleate is coated, once the film coating layer becomes opaque, polyethylene glycol in the film coating layer reacts with fluvoxamine maleate. By doing so, the coating layer changes with time in the direction of clearing and the concealment effect disappears, and the coated tablet discolors with time, so it is coated with hydroxypropylmethylcellulose not containing polyethylene glycol as a plasticizer. It is described.
これらはいずれも、保存時の主薬の安定化や不快な味・外観などのマスキングといった効果を主眼に置いている。
本明細書において引用される参考文献は以下のとおりである。これらの文献に記載される内容はすべて本明細書に参照として取り込まれる。なお、これらの文献のいずれかが、本明細書に対する先行技術であると認めるものではない。
All of these focus on effects such as stabilization of the main drug during storage and masking of unpleasant taste and appearance.
References cited in this specification are as follows. All the contents described in these documents are incorporated herein by reference. It should be noted that any of these documents is not admitted to be prior art to this specification.
本発明者らは、色素を含有する内核をフィルムコーティング層で被覆する固形製剤を検討したところ、意外にも、医薬品に通常用いられる可塑剤を含有したフィルムコーティング剤を用いてフィルムコーティングを施した製剤が、経時的に内核からの色素の移り込みによって、変色することを見出した。従来、フィルムコーティング層の形成に用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの基剤は、他の薬剤との相互作用が少なく、また、安定性に優れていることが知られている。本発明はこのような問題を解決するためのものであり、したがって、本発明の目的は、色素を含有する内核にフィルムコーティング層を形成した固形製剤の変色を抑制したフィルムコーティング固形製剤を提供することである。 The present inventors examined a solid preparation in which a core containing a pigment is coated with a film coating layer. Surprisingly, the film coating was performed using a film coating agent containing a plasticizer usually used in pharmaceuticals. It has been found that the formulation changes color over time due to dye transfer from the inner core. Conventionally, it is known that a base such as hydroxypropylmethylcellulose used for forming a film coating layer has little interaction with other drugs and is excellent in stability. The present invention is intended to solve such problems. Accordingly, an object of the present invention is to provide a film-coated solid preparation in which discoloration of the solid preparation having a film coating layer formed on the inner core containing a dye is suppressed. That is.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、可塑剤を含有しないフィルムコーティング層を用いて、色素を含有する内核を被覆した固形製剤を開発するに至った。すなわち、ポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング層を用いることにより、水溶性色素を含有する内核から、フィルムコーティング層への色素の移り込みによって経時的に引き起こされる変色を抑制することを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have developed a solid preparation coated with an inner core containing a pigment using a film coating layer containing no plasticizer. That is, by using a film coating layer that does not contain polyethylene glycol, it was found that the discoloration caused over time by the transfer of the dye from the inner core containing the water-soluble dye to the film coating layer was suppressed, and the present invention was developed. Completed.
すなわち、本発明は、以下の発明を提供する。
［１］睡眠導入剤と固形製剤全体の０．１重量％を超える水溶性色素とを含有する固形製剤であって、該睡眠導入剤と該水溶性色素とを含む内核を被覆するフィルムコーティング層が実質的に可塑剤を含有しない、前記固形製剤。
That is, the present invention provides the following inventions.
[1] A film preparation layer containing a sleep-inducing agent and a water-soluble pigment that exceeds 0.1% by weight of the total solid formulation, and covering the inner core containing the sleep-inducing agent and the water-soluble pigment Wherein said solid preparation is substantially free of plasticizer.
［２］錠剤である、［１］に記載の固形製剤。
［３］分割線を有する錠剤である、［２］に記載の固形製剤。
［４］睡眠導入剤がベンゾジアゼピン系化合物を含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の固形製剤。
[2] The solid preparation according to [1], which is a tablet.
[3] The solid preparation according to [2], which is a tablet having a parting line.
[4] The solid preparation according to any one of [1] to [3], wherein the sleep inducer contains a benzodiazepine compound.
［５］睡眠導入剤がフルニトラゼパム（５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）を含む、［１］〜［４］のいずれかに記載の経口固形製剤。 [5] The sleep inducer includes flunitrazepam (5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one) [1] -The oral solid formulation in any one of [4].
［６］可塑剤がポリエチレングリコールである、［１］〜［５］のいずれかに記載の固形製剤。
［７］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．３重量％以上である、［１］〜［６］のいずれかに記載の固形製剤。
[6] The solid preparation according to any one of [1] to [5], wherein the plasticizer is polyethylene glycol.
[7] The solid preparation according to any one of [1] to [6], wherein the amount of the water-soluble pigment is 0.3% by weight or more of the entire solid preparation.
［８］フィルムコーティング層が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体から選ばれる１種以上を含有する、［１］〜［７］のいずれかに記載の固形製剤。 [8] The film coating layer is composed of methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, and polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer. The solid preparation according to any one of [1] to [7], which contains one or more selected from coalescence.
［９］内核に色素吸着材を含有する、［１］〜［８］のいずれかに記載の固形製剤。
［１０］色素吸着材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を含有する、［９］に記載の固形製剤。
[9] The solid preparation according to any one of [1] to [8], wherein the inner core contains a dye adsorbent.
[10] The dye adsorbent contains at least one selected from calcium silicate, silicon dioxide (silicic acid), magnesium aluminate metasilicate, aluminum silicate, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. The solid preparation described.
［１１］色素吸着材が、ＳｉＯ２を５０．０％以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有するケイ酸カルシウムである、［９］に記載の固形製剤。
［１２］実質的にポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング層を用いることにより、睡眠導入剤と水溶性色素を含む内核を被覆することを含む、固形製剤の変色を抑制する方法。
[11] The solid preparation according to [9], wherein the dye adsorbing material is calcium silicate containing 50.0% or more of SiO 2 and 22.0% or more of CaO.
[12] A method for suppressing discoloration of a solid preparation, comprising coating an inner core containing a sleep-inducing agent and a water-soluble pigment by using a film coating layer substantially free of polyethylene glycol.
［１３］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．１重量％を超える量である、［１２］に記載の方法。
［１４］固形製剤が錠剤である、［１２］又は［１３］に記載の方法。
[13] The method according to [12], wherein the amount of the water-soluble dye exceeds 0.1% by weight of the entire solid preparation.
[14] The method according to [12] or [13], wherein the solid preparation is a tablet.
［１５］固形製剤が分割線を有する錠剤である、［１４］に記載の方法。
［１６］睡眠導入剤がベンゾジアゼピン系化合物を含む、［１３］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
[15] The method according to [14], wherein the solid preparation is a tablet having a parting line.
[16] The method according to any one of [13] to [15], wherein the sleep inducer comprises a benzodiazepine compound.
［１７］睡眠導入剤がフルニトラゼパム（５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）を含む、［１３］〜［１６］のいずれかに記載の方法。 [17] The sleep inducer comprises flunitrazepam (5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one) [13] -The method in any one of [16].
［１８］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．５重量％以上である、［１３］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］フィルムコーティング層が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体から選ばれる１種以上を含有する、［１２］〜［１８］のいずれかに記載の方法。
[18] The method according to any one of [13] to [17], wherein the amount of the water-soluble dye is 0.5% by weight or more of the entire solid preparation.
[19] The film coating layer comprises methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, and polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer. The method according to any one of [12] to [18], comprising one or more selected from coalescence.
［２０］固形製剤の内核に色素吸着材が含有される、［１２］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］色素吸着材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を含有する、［２０］に記載の方法。
[20] The method according to any one of [12] to [19], wherein a dye adsorbent is contained in the inner core of the solid preparation.
[21] The dye adsorbent contains at least one selected from calcium silicate, silicon dioxide (silicic acid), magnesium aluminate metasilicate, aluminum silicate, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. The method described.
［２２］色素吸着材が、ＳｉＯ２を５０．０％以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有するケイ酸カルシウムである、［２０］に記載の固形製剤。
［２３］色素を含有する内核と、それを被覆する可塑剤を含有しないフィルムコーティング層を有し、可塑剤を含有したフィルムコーティング層と含有しないフィルムコーティング層において、経時的な変色度を比較した場合に、フィルムコーティング層に生じる経時的な変色が抑制される固形製剤。
[22] The solid preparation according to [20], wherein the dye adsorbing material is calcium silicate containing 50.0% or more of SiO 2 and 22.0% or more of CaO.
[23] The color change over time was compared between the inner core containing the pigment and the film coating layer not containing the plasticizer that coats the inner core, and the film coating layer containing the plasticizer and the film coating layer not containing the plasticizer. In some cases, a solid preparation in which discoloration over time occurring in the film coating layer is suppressed.
［２４］色素が水溶性色素である、［２３］に記載の固形製剤。
［２５］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．１重量％を超える量である、［２４］に記載の固形製剤。
[24] The solid preparation according to [23], wherein the dye is a water-soluble dye.
[25] The solid preparation according to [24], wherein the amount of the water-soluble pigment exceeds 0.1% by weight of the whole solid preparation.
［２６］睡眠導入剤を含有する、［２３］〜［２５］のいずれかに記載の固形製剤。
［２７］錠剤である、［２３］〜［２６］のいずれかに記載の固形製剤。
［２８］分割線を有する錠剤である、［２７］に記載の固形製剤。
[26] The solid preparation according to any of [23] to [25], comprising a sleep inducer.
[27] The solid preparation according to any one of [23] to [26], which is a tablet.
[28] The solid preparation according to [27], which is a tablet having a parting line.
［２９］睡眠導入剤がベンゾジアゼピン系化合物を含む、［２６］〜［２８］に記載の固形製剤。
［３０］睡眠導入剤がフルニトラゼパム（５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）を含む、［２６］〜［２９］に記載の固形製剤。
[29] The solid preparation according to [26] to [28], wherein the sleep inducer comprises a benzodiazepine compound.
[30] The sleep inducer comprises flunitrazepam (5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one) [26] -The solid formulation as described in [29].
［３１］可塑剤がポリエチレングリコールである、［２３］〜［３０］のいずれかに記載の固形製剤。
［３２］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．５重量％以上である、［２４］〜［３１］のいずれかに記載の固形製剤。
[31] The solid preparation according to any one of [23] to [30], wherein the plasticizer is polyethylene glycol.
[32] The solid preparation according to any one of [24] to [31], wherein the amount of the water-soluble pigment is 0.5% by weight or more of the entire solid preparation.
［３３］フィルムコーティング層が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体から選ばれる１種以上を含有する、［２３］〜［３２］のいずれかに記載の固形製剤。 [33] The film coating layer is made of methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, and polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer. The solid preparation according to any one of [23] to [32], which contains one or more selected from a combination.
［３４］内核に色素吸着材を含有する、［２３］〜［３３］のいずれかに記載の固形製剤。
［３５］色素吸着材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を含有する、［３４］に記載の固形製剤。
[34] The solid preparation according to any of [23] to [33], wherein the inner core contains a dye adsorbent.
[35] The dye adsorbent contains one or more selected from calcium silicate, silicon dioxide (silicic acid), magnesium aluminate metasilicate, aluminum silicate, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. The solid preparation described.
［３６］色素吸着材が、ＳｉＯ２を５０．０％以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有するケイ酸カルシウムである、［３４］のいずれかに記載の固形製剤。
［３７］医薬製剤の製造に用いられる可塑剤を含有しないフィルムコーティング組成物であって、該組成物により形成されるフィルムコーティング層により被覆された内核が色素で着色された内核であり、該色素が該フィルムコーティング層へ色移りすることによって引き起こされる変色が、可塑剤を含有するフィルムコーティング組成物と比較した場合に相対的に抑制される、フィルムコーティング組成物。
[36] The solid preparation according to any of [34], wherein the dye adsorbing material is calcium silicate containing 50.0% or more of SiO 2 and 22.0% or more of CaO.
[37] A film coating composition containing no plasticizer used in the manufacture of a pharmaceutical preparation, wherein the inner core covered with the film coating layer formed by the composition is an inner core colored with a dye, and the dye A film coating composition in which discoloration caused by the color transfer to the film coating layer is relatively suppressed when compared to a film coating composition containing a plasticizer.
［３８］色素が水溶性色素である、［３７］に記載のフィルムコーティング組成物。
［３９］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．１重量％を超える量である、［３８］に記載のフィルムコーティング組成物。
[38] The film coating composition according to [37], wherein the dye is a water-soluble dye.
[39] The film coating composition according to [38], wherein the amount of the water-soluble pigment exceeds 0.1% by weight of the whole solid preparation.
［４０］内核が睡眠導入剤を含有する、［３７］〜［３９］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
［４１］医薬製剤が錠剤である、［３７］〜［４０］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
[40] The film coating composition according to any one of [37] to [39], wherein the inner core contains a sleep inducer.
[41] The film coating composition according to any of [37] to [40], wherein the pharmaceutical preparation is a tablet.
［４２］医薬製剤が分割線を有する錠剤である、［４１］に記載のフィルムコーティング組成物。
［４３］睡眠導入剤がベンゾジアゼピン系化合物である、［４０］〜［４２］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
[42] The film coating composition according to [41], wherein the pharmaceutical preparation is a tablet having a parting line.
[43] The film coating composition according to any one of [40] to [42], wherein the sleep inducer is a benzodiazepine compound.
［４４］睡眠導入剤がフルニトラゼパム（５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）を含む、［４０］〜［４３］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。 [44] The sleep inducer comprises flunitrazepam (5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one) [40] -Film coating composition in any one of [43].
［４５］可塑剤がポリエチレングリコールである、［３７］〜［４４］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
［４６］水溶性色素の量が固形製剤全体の０．５重量％以上である、［３８］〜［４５］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
[45] The film coating composition according to any one of [37] to [44], wherein the plasticizer is polyethylene glycol.
[46] The film coating composition according to any one of [38] to [45], wherein the amount of the water-soluble dye is 0.5% by weight or more of the entire solid preparation.
［４７］メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体から選ばれる１種以上を含有する、［３７］〜［４６］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。 [47] 1 selected from methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer and polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer The film coating composition according to any one of [37] to [46], which contains seeds or more.
［４８］内核が色素吸着材を含有する、［３７］〜［４７］のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
［４９］色素吸着材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を含有する、［４８］に記載のフィルムコーティング組成物。
[48] The film coating composition according to any one of [37] to [47], wherein the inner core contains a dye adsorbent.
[49] The pigment adsorbent contains at least one selected from calcium silicate, silicon dioxide (silicic acid), magnesium aluminate metasilicate, aluminum silicate, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. A film coating composition as described.
［５０］色素吸着材が、ＳｉＯ２を５０．０％以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有するケイ酸カルシウムである、［４８］に記載のフィルムコーティング組成物。
さらに、本発明は、内核が色素を含有し、内核がフィルムコーティング層により被覆されている固形製剤であって、経時的変色が抑制される該製剤を提供する。より詳しくは、本発明は、ポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング剤を用いてフィルムコーティングを施し、被覆された内核が色素を含有し、該内核が睡眠導入剤を含有する固形製剤であって、経時的変色が抑制される該製剤を提供する。さらに詳しくは、本発明は、ポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング剤を用いてフィルムコーティングを施し、被覆された内核が高濃度の水溶性色素を含有し、該内核がフルニトラゼパムを含有する固形製剤であって、経時的変色が抑制される該製剤を提供する。
[50] The film coating composition according to [48], wherein the dye adsorbing material is calcium silicate containing 50.0% or more of SiO 2 and 22.0% or more of CaO.
Furthermore, the present invention provides a solid preparation in which the inner core contains a pigment and the inner core is covered with a film coating layer, and the discoloration with time is suppressed. More specifically, the present invention is a solid preparation in which a film coating is applied using a film coating agent that does not contain polyethylene glycol, the coated inner core contains a pigment, and the inner core contains a sleep inducer, Provided is a preparation in which mechanical discoloration is suppressed. More specifically, the present invention is a solid preparation in which film coating is performed using a film coating agent that does not contain polyethylene glycol, the coated inner core contains a high concentration of water-soluble pigment, and the inner core contains flunitrazepam. Thus, the preparation is provided in which discoloration over time is suppressed.
本発明の固形製剤は医薬製剤として望まれる優れた保存安定性を有する。特に、保存中に内核からコーティング層への色素の移り込み、及び／又はしみ出しによる変色が防止される点において本発明の固形製剤は優れた効果を有する。さらに詳しくは、固形製剤が睡眠導入剤を含有する場合には、一度の処方によって使用者には一部の例外を除いて３０日分を限度として処方されるが、本発明は少なくとも３０日間コーティング層の変色を抑制する効果を有する。 The solid preparation of the present invention has excellent storage stability desired as a pharmaceutical preparation. In particular, the solid preparation of the present invention has an excellent effect in terms of preventing discoloration due to transfer of the dye from the inner core to the coating layer and / or exudation during storage. More specifically, when the solid preparation contains a sleep-inducing agent, a single prescription is prescribed to the user for 30 days with some exceptions, but the present invention is coated for at least 30 days. It has the effect of suppressing discoloration of the layer.
本発明における睡眠導入剤としては、例えば、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ニメタゼパム、ハロキサゾラム、塩酸フルラゼパム、トリアゾラム、エスタゾラムまたはニトラゼパム等のベンゾジアゼピン系睡眠導入剤、フェノバルビタールナトリウム、アモバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、バルビタール、ヘキソバルビタールまたはぺントバルビタール塩等のバルビツール酸系睡眠導入剤、エチナメート、臭化カリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、セミコハク酸ナトリウム、ペルラピン、抱水クロラール、ブロムワレイル尿素、リン酸またはトリクロロエチルナトリウム等が挙げられ、好ましくは、ベンゾジアゼピン系の睡眠導入剤であり、より好ましくはフルニトラゼパムである。 Examples of the sleep inducer in the present invention include benzodiazepine sleep inducers such as flunitrazepam, flurazepam, nimetazepam, haloxazolam, flurazepam hydrochloride, triazolam, estazolam or nitrazepam, phenobarbital sodium, amobarbital sodium, secobarbital sodium, barbital, hepar Barbituric acid sleep inducers such as xobarbital or pentobarbital salt, etinamate, potassium bromide, calcium bromide, sodium bromide, sodium semisuccinate, perlapine, chloral hydrate, bromwalleil urea, phosphoric acid or sodium trichloroethyl And the like, preferably a benzodiazepine-based sleep inducer, more preferably flunitrazepam.
本発明における水溶性色素としては、青色１号、青色２号、赤色２号、赤色３号、赤色１０２号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の目的を達成するために、水溶性色素の添加量は、例えば固形製剤の０．１重量％より多く、好ましくは０．３重量％以上、より好ましくは０．５重量％以上を加える必要がある。色素添加量の上限は特に限定されないが、２．０重量％、好ましくは１．０重量％、特に好ましくは０．６重量％である。 As the water-soluble pigments in the present invention, Blue No. 1, Blue No. 2, Red No. 2, Red No. 3, Red No. 102, Red No. 104, Red No. 105, Red No. 106, Yellow No. 4, Yellow No. 5, Green Although No. 3 etc. are mentioned, it is not limited to these. In order to achieve the object of the present invention, the amount of the water-soluble dye added is, for example, more than 0.1% by weight of the solid preparation, preferably 0.3% by weight or more, more preferably 0.5% by weight or more. There is a need. The upper limit of the added amount of the dye is not particularly limited, but is 2.0% by weight, preferably 1.0% by weight, particularly preferably 0.6% by weight.
本発明において、水溶性色素は、好ましくは青色１号であり、その添加量は、好ましくは固形製剤全体に対し０．５％以上であり、その上限は、例えば２．０重量％、好ましくは１．０重量％、より好ましくは０．６重量％である。 In the present invention, the water-soluble dye is preferably Blue No. 1, and the addition amount thereof is preferably 0.5% or more with respect to the whole solid preparation, and the upper limit thereof is, for example, 2.0% by weight, preferably 1.0% by weight, more preferably 0.6% by weight.
本発明における固形製剤は、コーティングが可能な内核を有するものであれば特に限定されない。例えば、錠剤、粉末・顆粒等を含むカプセル剤、顆粒剤、散剤及び丸剤等が挙げられ、好ましくは錠剤である。 The solid preparation in the present invention is not particularly limited as long as it has an inner core that can be coated. Examples include tablets, capsules including powders / granules, granules, powders, pills, and the like, and tablets are preferable.
本発明における固形製剤の投与経路は特に限定されず、例えば、経口投与、経粘膜投与（例えば、舌下投与、口腔内投与など）、経鼻投与、経皮投与などに用いることができる。好ましくは本発明の固形製剤は経口投与されて、有効成分は消化器系を経て体内に吸収される。 The administration route of the solid preparation in the present invention is not particularly limited, and can be used for oral administration, transmucosal administration (for example, sublingual administration, buccal administration, etc.), nasal administration, transdermal administration, and the like. Preferably, the solid preparation of the present invention is administered orally, and the active ingredient is absorbed into the body via the digestive system.
本発明における内核は、コーティング層により被覆される、内部にある対象物をいう。
錠剤は、有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、最終的に圧縮成形するか一定の型に流し込んで成形することにより製造される。
The inner core in the present invention refers to an object inside that is covered with a coating layer.
Tablets are manufactured by adding the excipients, binders, disintegrants and other additives to the active ingredients and mixing them into a homogeneous product, which is finally compression molded or poured into a certain mold. The
錠剤としては、高分子化合物などの適切なフィルムコーティング剤でフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠等が挙げられる。本発明における内核として、素錠を用いることができる。本発明で用いられる内核は、１層以上のコーティングを施されていてもよく、該内核にフィルムコーティング層を形成して本発明の固形製剤を製造することができる。また、本発明の固形製剤は、フィルムコーティング層の外側に、従来技術に基づき、さらに１層以上のコーティングを施されていてもよい。錠剤の硬度は、例えば１０〜２００Ｎ、好ましくは２０〜１５０Ｎ、より好ましくは４０〜１００Ｎである。 Examples of the tablet include a film-coated tablet that has been film-coated with an appropriate film coating agent such as a polymer compound. An uncoated tablet can be used as the inner core in the present invention. The inner core used in the present invention may be coated with one or more layers, and the solid preparation of the present invention can be produced by forming a film coating layer on the inner core. The solid preparation of the present invention may be further coated with one or more layers on the outside of the film coating layer based on the conventional technique. The hardness of the tablet is, for example, 10 to 200N, preferably 20 to 150N, more preferably 40 to 100N.
また、錠剤は、投与量を調節するために分割することがあり、そのための分割線を有するものがある。本発明における錠剤には、分割線を有しないもの及び分割線を有するものの両方が含まれる。分割線は複数あってもよい。 Moreover, a tablet may be divided | segmented in order to adjust dosage, and there exists a thing which has a dividing line for it. The tablet in the present invention includes both those having no dividing line and those having a dividing line. There may be a plurality of dividing lines.
フィルムコーティング剤に含まれる基剤成分としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、これらの基剤成分は、１種以上含まれていてもよい。２種以上の基剤成分が含まれる場合としては、例えばメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースやポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とヒドロキシプロピルセルロースなどの組合せがある。錠剤に対するフィルムコーティング剤の使用量は、例えば錠剤重量に対して３〜１０％、好ましくは５〜７％である。 Base components contained in the film coating agent include methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol -Although a graft copolymer etc. are mentioned, it is not limited to these. Moreover, 1 or more types of these base components may be contained. Examples of the case where two or more kinds of base components are contained include combinations of methyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer and hydroxypropyl cellulose. The usage-amount of the film coating agent with respect to a tablet is 3 to 10% with respect to a tablet weight, for example, Preferably it is 5 to 7%.
フィルムコーティング剤は酸化チタン、三二酸化鉄、レーキ色素などの顔料を含んでいてもよい。
フィルムコーティングにおいて使用される溶媒としては、水、アルコール類、エステル類等あるいはその混合物が挙げられ、好ましくは水である。
The film coating agent may contain pigments such as titanium oxide, iron sesquioxide, and lake dye.
Examples of the solvent used in the film coating include water, alcohols, esters, and the like, or a mixture thereof, preferably water.
本発明において、可塑剤はフィルムコーティング層に実質的に含まれていなければよく、製剤全体に対して、例えば０．１重量％以下、好ましくは０．０１重量％以下、より好ましくは０．００１重量％以下である。 In the present invention, the plasticizer may be substantially not contained in the film coating layer, and is, for example, 0.1% by weight or less, preferably 0.01% by weight or less, more preferably 0.001% with respect to the whole preparation. % By weight or less.
ここで、「実質的に含まれない」とは、保存中に内核からコーティング層への色素の移り込み、及び／又はしみ出しによる変色が防止される程度に、フィルムコーティング層に可塑剤が含まれないことを意味する。 Here, “substantially free” means that a plasticizer is contained in the film coating layer to such an extent that discoloration due to migration and / or exudation of the dye from the inner core to the coating layer during storage is prevented. Means not.
本発明における可塑剤としては、例えばポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル等のフタル酸エステル、グリセロール、プロピレングリコール、トリアセチン、シトレート、ジアセチン、クエン酸トリエチル、多価アルコール、クエン酸アセチルトリエチルなどを挙げることができる。好ましくは、可塑剤として、ポリエチレングリコールがフィルムコーティング層に実質的に含まれないことである。 Examples of the plasticizer in the present invention include polyethylene glycol, acetylated monoglyceride, dibutyl tartrate, phthalate such as diethyl phthalate, glycerol, propylene glycol, triacetin, citrate, diacetin, triethyl citrate, polyhydric alcohol, acetyl citrate Triethyl and the like can be mentioned. Preferably, polyethylene glycol is not substantially contained in the film coating layer as a plasticizer.
一つの態様において、フィルムコーティング層は可塑剤以外の成分のみから形成される。別の態様において、フィルムコーティング層はポリエチレングリコール以外の成分のみから形成される。 In one embodiment, the film coating layer is formed only from components other than the plasticizer. In another embodiment, the film coating layer is formed only from components other than polyethylene glycol.
形成させるフィルムコーティング層の厚さは、製剤表面の滑らかさ、フィルムコーティングに要する時間、硬度、崩壊時間、及び分割しやすさなどの観点から決定される。例えば３０〜１００μｍの厚さである。 The thickness of the film coating layer to be formed is determined from the viewpoint of the smoothness of the preparation surface, the time required for film coating, the hardness, the disintegration time, and the ease of division. For example, the thickness is 30 to 100 μm.
本発明において使用する色素吸着材は、以下のａ−ｃのいずれか一つ、好ましくは全ての性質を有する基材である。
ａ．内部に空隙を有する多孔質基材である。
The dye adsorbent used in the present invention is a base material having any one of the following ac, preferably all properties.
a. It is a porous substrate having voids inside.
ｂ．水に不溶性または難溶性である。
ｃ．液体保持能力が０．８ｍＬ／ｇ以上である。
本発明において使用する色素吸着材としては、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、これらは１種または２種以上を組み合わせて使用することが可能である。さらにその粒子構造が多孔質であれば粒子内部に表面積がさらに増加し、より多くの色素を吸着できることから、本発明により適している。一例として、エーザイ株式会社から発売されているフローライトＲＥ（商品名）が挙げられる。フローライトＲＥ（商品名）は、ＳｉＯ２を５０．０％以上、及びＣａＯを２２．０％以上含有する特殊な形状を有するケイ酸カルシウムであり、その構造はジャイロライト型または花弁型であり、粒子内部に空隙が多く、表面積、嵩および吸液量が高いものである。本発明に使用される色素吸着材は、具体的には、結晶セルロース又はケイ酸カルシウムが挙げられる。
b. It is insoluble or hardly soluble in water.
c. The liquid holding capacity is 0.8 mL / g or more.
Examples of the dye adsorbent used in the present invention include calcium silicate, silicon dioxide (silicic acid), magnesium aluminate metasilicate, aluminum silicate, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. It is possible to use more than one species in combination. Furthermore, if the particle structure is porous, the surface area is further increased inside the particle, and more dye can be adsorbed. An example is Fluorite RE (trade name) sold by Eisai Co., Ltd. Fluorite RE (trade name) is a calcium silicate having a special shape containing 50.0% or more of SiO 2 and 22.0% or more of CaO, and its structure is a gyrolite type or a petal type In addition, there are many voids inside the particles, and the surface area, bulk and liquid absorption are high. Specific examples of the dye adsorbent used in the present invention include crystalline cellulose and calcium silicate.
本発明に使用される色素吸着材の添加量は、使用する色素やその他の成分の量に応じて適宜変動させることができるが、製剤全体に対して、例えば、０．１〜３０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、より好ましくは０．２〜１５重量％である。 The addition amount of the dye adsorbent used in the present invention can be appropriately varied depending on the amount of the dye used and other components, but for example, 0.1 to 30% by weight, Preferably it is 0.2 to 20 weight%, More preferably, it is 0.2 to 15 weight%.
固形製剤中の有効成分量は、設定されている一日の服用数量から、その成分の一日の許容摂取量を超えない値にされる。有効成分は好ましくは内核に含まれる。睡眠導入剤の場合、固形製剤中の有効成分量は、例えば０．１〜２０ｍｇである。詳しくは、ベンゾジアゼピン系の睡眠導入剤であるフルニトラゼパムの錠剤では、１錠あたり例えば１〜２ｍｇである。 The amount of the active ingredient in the solid preparation is set to a value that does not exceed the daily allowable intake of the ingredient from the set daily dose. The active ingredient is preferably contained in the inner core. In the case of a sleep inducer, the amount of active ingredients in the solid preparation is, for example, 0.1 to 20 mg. Specifically, for a tablet of flunitrazepam, which is a benzodiazepine-based sleep-inducing agent, the amount is, for example, 1 to 2 mg per tablet.
本発明では、色素吸着材を用いた場合、内核を淡色化することが可能である。
本発明では、水溶性色素を吸着した色素吸着材以外の構成成分の全部または一部を同系統色の色素で着色して、製剤全体の色調を均一にすることが可能である。好ましくは、高容量の水溶性色素が吸着した色素吸着材からなる第１の色素顆粒と、低容量の水溶性色素が吸着した色素吸着材からなる第２の色素顆粒を作製し、これらを併用することにより、固形製剤における第１の色素顆粒以外の部分を、第２の色素顆粒により着色して、製剤全体の色調を均一にすることが可能である。
In the present invention, when a dye adsorbing material is used, the inner core can be lightened.
In the present invention, all or part of the constituent components other than the dye adsorbent adsorbing the water-soluble dye can be colored with a dye of the same color to make the color tone of the entire preparation uniform. Preferably, a first dye granule made of a dye adsorbent adsorbing a high volume of water-soluble dye and a second dye granule made of a dye adsorbent adsorbing a low volume of water-soluble dye are prepared and used in combination. By doing so, it is possible to color portions other than the first pigment granules in the solid formulation with the second pigment granules so that the color tone of the entire formulation is uniform.
本発明において「色調」を評価するために、分光式色差計を使用している。その原理は、ある物質に対して白色光を照射した際に、反射あるいは透過した光を可視光領域内で特定波長ごとに区切り、各波長における吸収率を求め、その物質が持つ絶対的な「色調」を計算により求める方法である。測定結果はＪＩＳ規格にも採用されているＣＩＥ（国際照明委員会）により制定されたＬ＊ａ＊ｂ＊表色系で表される。絶対的な色空間において、Ｌ＊は「明るさ」を、ａ＊は「赤⇔緑」、ｂ＊は「黄⇔青」をそれぞれ表現している。 In order to evaluate “color tone” in the present invention, a spectroscopic color difference meter is used. The principle is that when a substance is irradiated with white light, the reflected or transmitted light is divided into specific wavelengths within the visible light region, and the absorptivity at each wavelength is obtained. This is a method of obtaining “color tone” by calculation. The measurement results are expressed in the L * a * b * color system established by the CIE (International Lighting Commission), which is also adopted in the JIS standard. In an absolute color space, L * represents "brightness", a * represents "red green", and b * represents "yellow blue".
本発明において、「彩度」とは、分光式色差計による測定から得られるＬ＊ａ＊ｂ＊表色系において、ａ＊およびｂ＊を用いて（ａ＊２＋ｂ＊２）１／２で表される値である。一般的に彩度が高いほうが、人間の視覚的に色味が強いと感じる。 In the present invention, “saturation” means (a * 2 + b * 2) 1/2 using a * and b * in the L * a * b * color system obtained from the measurement by a spectroscopic color difference meter. The value represented. In general, the higher the saturation, the stronger the human color.
本発明において、「明度」とは、分光式色差計による測定から得られるＬ＊ａ＊ｂ＊表色系において、Ｌ＊の値である。明度が高いほうが人間の視覚的に明るいと感じられる。
本発明において、「淡色化」とは、上記「彩度」がより低く、「明度」がより高いことであり、一般的に人間の視覚的により淡い色調だと感じる。
In the present invention, “brightness” is a value of L * in the L * a * b * color system obtained from measurement by a spectroscopic color difference meter. The higher the brightness is, the brighter the human eye is.
In the present invention, “lightening” means that the “saturation” is lower and the “lightness” is higher, and it is generally felt that the color tone is lighter to human eyes.
本発明において、「色差△Ｅ」とは、ある２つの物質について、Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系のＬ＊、ａ＊、ｂ＊それぞれの差△Ｌ＊、△ａ＊、△ｂ＊を用いて、（△Ｌ＊２＋△ａ＊２＋△ｂ＊２）１／２で表される。本発明においては、固形製剤のフィルムコーティング層の経時的変色による色素差△Ｅは、例えば６以下、好ましくは３以下、より好ましくは１．５以下である。該色素差の基準は、アメリカ国立標準技術研究所（National Institute of Standards and Technology, NIST）が定める基準による。 In the present invention, “color difference ΔE” refers to the difference ΔL *, Δa *, Δb * of L *, a *, and b * in the L * a * b * color system for two substances. (ΔL * 2 + Δa * 2 + Δb * 2) 1/2. In the present invention, the dye difference ΔE due to the time-dependent discoloration of the film coating layer of the solid preparation is, for example, 6 or less, preferably 3 or less, more preferably 1.5 or less. The standard of the pigment difference is based on a standard established by the National Institute of Standards and Technology (NIST).
本発明における固形製剤（錠剤、顆粒剤または散剤等）は、以下に説明する公知の製剤方法を利用して製造することができる。
錠剤の素錠を製するには、次の顆粒圧縮法と直接圧縮法がある。
The solid preparation (tablet, granule, powder or the like) in the present invention can be produced by using a known preparation method described below.
There are the following granule compression method and direct compression method for producing uncoated tablets.
（１）顆粒圧縮法（間接圧縮法）：医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状とした後、圧縮成形する。 (1) Granule compression method (indirect compression method): A pharmaceutical product as it is or mixed with an excipient, a binder, a disintegrant or other appropriate additives and mixed evenly into a granule by an appropriate method. Then, compression molding.
（２）直接圧縮法：医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成形して製するか、又はあらかじめ製した顆粒に医薬品をそのまま、若しくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成形して製する。 (2) Direct compression method: Directly compression-molded or pre-manufactured as is, or mixed with excipients, binders, disintegrants or other appropriate additives and mixed evenly. The drug is directly added to the granule, or an appropriate additive is added and mixed evenly, and then compression-molded.
顆粒圧縮法には、乾式造粒法により顆粒を作り、必要に応じて滑沢剤を添加して圧縮成形する乾式顆粒圧縮法、また、湿式造粒法により顆粒を作り、必要に応じて滑沢剤を添加して圧縮成形する湿式顆粒圧縮法がある。湿式製造法による顆粒を圧縮成形して製した素錠は、乾式法による顆粒圧縮の場合と比較して、成形性がよく、素錠の硬度も高く、磨損度の小さい素錠が得られる。 In the granule compression method, granules are formed by dry granulation, and if necessary, a lubricant is added and compression-molded by dry granule compression. Also, granules are formed by wet granulation, and if necessary, slipping is performed. There is a wet granule compression method in which a bulking agent is added and compression molded. An uncoated tablet produced by compressing and granulating a granule by a wet manufacturing method has a better moldability, a high hardness of the uncoated tablet, and a low friability, as compared with a case of granulating a granulation by a dry method.
直接圧縮法には、直接粉末圧縮法（直打法、直接打錠法）と半乾式顆粒圧縮法（セミ直打法）がある。これらの圧縮法と乾式顆粒圧縮法は、製造工程中に結合剤溶液も添加と乾燥の工程が含まれないため、水分、熱に不安定な医薬品の打錠法として適している。 The direct compression method includes a direct powder compression method (direct compression method, direct compression method) and a semi-dry granule compression method (semi-direct compression method). These compression methods and dry granule compression methods are suitable as tableting methods for pharmaceuticals that are unstable to moisture and heat because the manufacturing process does not include the addition and drying steps of a binder solution.
本発明の固形製剤（素錠）を製造するには上記のうち、湿式顆粒圧縮法および半乾式顆粒圧縮法が利用できる。
i）湿式顆粒圧縮法
主薬を含む医薬品混合物を湿式法により顆粒化し、滑沢剤を添加して打錠機で圧縮成形する方法である。圧縮成形性がよく、得られる素錠の重量偏差が少なく、素錠の外観もよいため、最も一般的に利用されている方法である。顆粒の製造条件により、素錠の機械的強度（硬度）、崩壊性などを調整できる利点がある。
Among these, the wet granule compression method and the semi-dry granule compression method can be used for producing the solid preparation (uncoated tablet) of the present invention.
i) Wet granule compression method This is a method in which a pharmaceutical mixture containing the active ingredient is granulated by a wet method, a lubricant is added, and the mixture is compressed by a tableting machine. It is the most commonly used method because of good compression moldability, small weight deviation of the resulting uncoated tablet, and good uncoated tablet appearance. There is an advantage that the mechanical strength (hardness), disintegration, etc. of the uncoated tablet can be adjusted depending on the granule production conditions.
ii）半乾式顆粒圧縮法（セミ直打法）
予め、添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤など）で製した顆粒に主薬を加えて混合し、これに必要に応じて滑沢剤または崩壊剤を加えて再び混合したものを打錠する方法である。
顆粒圧縮法と直接打錠法の利点を組み合わせた有用な方法であるが、顆粒と主薬の粒子径が異なる場合の混合性に注意し、工夫する必要がある。
ii) Semi-dry granule compression method (semi-direct compression method)
Tablets are prepared by adding the active ingredient to granules made of additives (excipients, binders, disintegrants, etc.) in advance and mixing them, and then adding a lubricant or disintegrant as necessary and mixing them again. It is a method to do.
Although it is a useful method that combines the advantages of the granule compression method and direct tableting method, it is necessary to devise and pay attention to the mixing properties when the granule and the active ingredient have different particle sizes.
打錠機には、単発打錠機とロータリー打錠機の２種類があり、特殊なものとして、多層錠用、有核錠用の打錠機もある。
i）単発打錠機（エキセントリック型打錠機）
この打錠機の圧縮部は１組の臼と杵を用い、医薬品を臼へ、充てん、圧縮、抜圧、排出の工程を繰り返して行う打錠機であり、小量生産の打錠に適している。
There are two types of tableting machines, a single-punch tableting machine and a rotary tableting machine. As special ones, there are tableting machines for multilayer tablets and dry-coated tablets.
i) Single-shot tablet press (Eccentric tablet press)
The compression part of this tableting machine is a tableting machine that uses a pair of mortars and scissors and repeats the filling, compression, depressurization, and discharging processes of pharmaceutical products into the mortar, and is suitable for tableting for small-volume production. ing.
（ａ）充てん工程：ホッパーに入れられた原料粉体が臼に充てんされる工程。
（ｂ）圧縮工程：ホッパーがもとの位置に戻るとき、臼に一定量の原料粉体が充てんされ、上杵が下降して圧縮される工程。
(A) Filling step: A step in which the raw material powder placed in the hopper is filled in the die.
(B) Compression step: When the hopper returns to its original position, the die is filled with a certain amount of raw material powder, and the upper punch is lowered and compressed.
（ｃ）抜圧工程：圧縮が完了して、上杵が上昇し、続いて下杵が徐々に上昇して素錠を押し上げる工程。
（ｄ）排出工程：臼内で圧縮成形された素錠を下杵が押し上げ、素錠を臼の上面に排出する工程。
(C) Depressurization step: a step in which compression is completed, the upper eyelid is raised, and then the lower eyelid is gradually raised to push up the uncoated tablet.
(D) Discharge process: A process in which the lower punch pushes up the uncoated tablet in the mortar and ejects the uncoated tablet onto the upper surface of the mortar.
続いてホッパーが臼の中央に移動するときに素錠がはじかれ、同時に下杵が下降して臼内に原料粉体が充てんされる。（ａ）〜（ｄ）の工程が繰り返され、連続して打錠される。 Subsequently, when the hopper moves to the center of the die, the uncoated tablet is repelled, and at the same time, the lower punch is lowered and the raw powder is filled in the die. The steps (a) to (d) are repeated and tableted continuously.
ii）ロータリー打錠機
この打錠機は多数の臼と杵のセットが回転盤（ターンテーブル）に取り付けられており、回転盤が１回転する間で、充てん、圧縮、抜圧、排出の各工程が外周上の別々の個所で行われる。回転盤が１回転する時間で取り付けられた臼の数だけ打錠されるので、大量生産に適した打錠機である。
ii) Rotary tablet press This tablet press has many sets of mortars and punches attached to a rotating table (turntable), and during each rotation of the rotating table, each of filling, compression, decompression, and discharging The process is performed at separate points on the outer periphery. The tablet machine is suitable for mass production because the number of mortars attached in the time required for one turn of the turntable is compressed.
本発明の素錠を製造するに際しては、いずれの打錠機も使用することが可能である。
本発明における固形製剤のコーティングの方法としては、糖衣コーティング、ゼラチンコーティング、フィルムコーティング、圧縮コーティング及び乾式コーティング等がある。
Any tableting machine can be used for producing the uncoated tablet of the present invention.
Examples of the method for coating a solid preparation in the present invention include sugar coating, gelatin coating, film coating, compression coating, and dry coating.
i）糖衣コーティング
固形製剤をコーティングパンに入れ、パンを回転させながらコーティング液を供給し、乾燥温風を送って溶剤を蒸発させる操作を行ってコーティング層を形成させる。糖衣はコーティング層が厚いので完成まで長時間を要するのが普通である。糖衣の工程は、水分により変質する固形製剤に対する防水膜形成のための保護的コーティング（protective coating）、厚い糖衣層を形成させる下掛け（subcoating）、色むらができないように表面を滑らかにする中掛け（smoothing）、着色剤を含んだ薄くて緻密な糖衣層を作るための上掛け（coloring）、つや出しのためのワックス掛け（polishing）からなる。防水膜形成は合成高分子を用い、下掛けでは糖衣層の強度を増すためにゼラチン等の結合剤及び固形製剤相互の結合を防ぐためにタルクや沈降炭酸カルシウムなどが用いられる。
i) Sugar coating A solid preparation is placed in a coating pan, a coating solution is supplied while rotating the pan, and a coating layer is formed by performing an operation of sending dry hot air to evaporate the solvent. Since sugar coating has a thick coating layer, it usually takes a long time to complete. The process of sugar coating is a protective coating for forming a waterproof film on solid preparations that change due to moisture, subcoating to form a thick sugar coating layer, and smoothing the surface to prevent uneven color. It consists of a smoothing, a coloring for making a thin and dense sugar-coating layer containing a coloring agent, and a polishing for polishing. For the formation of the waterproof film, a synthetic polymer is used, and in the underlay, a binder such as gelatin is used to increase the strength of the sugar coating layer, and talc and precipitated calcium carbonate are used to prevent the solid preparation from being bonded to each other.
ii）ゼラチンコーティング
ゼラチンのシートを作り、これを圧着して内容物を包み込んでカプセルとする。軟カプセルと呼ばれる。
ii) Gelatin coating A gelatin sheet is made and pressed to wrap the contents into capsules. Called soft capsule.
iii）フィルムコーティング
コーティングパンや流動層コーティング装置を用いて行う。被膜剤として用いられる高分子の特性に応じて防水膜や腸溶性の膜を作ることができる。
iii) Film coating This is performed using a coating pan or fluidized bed coating equipment. A waterproof film or an enteric film can be formed according to the characteristics of the polymer used as the film agent.
従来のフィルムコーティングでは、高分子を有機溶媒に溶かしてスプレーするのが普通であったが、操業の安全性、経済性、残留溶媒の毒性等の問題から、水を溶媒として用いる水系コーティングに移行している。水に不溶性の高分子であっても、微粉末懸濁液やラテックス（乳化重合で合成、又は種々の乳化法で調製される１μｍ以下の高分子微粒子懸濁液）としてスプレーして被覆する。水和により軟化した粒子が、水分蒸発過程で毛細管圧によって融合して成長する。 In conventional film coating, it was usual to spray polymer dissolved in an organic solvent. However, due to problems such as operational safety, economy, and toxicity of residual solvent, it has been shifted to water-based coating using water as a solvent. doing. Even a water-insoluble polymer is coated by spraying as a fine powder suspension or latex (polymer fine particle suspension of 1 μm or less synthesized by emulsion polymerization or prepared by various emulsification methods). Particles softened by hydration are fused and grown by capillary pressure during the water evaporation process.
iv）圧縮コーティング
中心の固形製剤に外層の粉末を圧縮して作る。配合によって変質する成分を分離することができ、また乾式であるため水や熱に不安定な薬剤のコーティングに適する。中心の固形製剤を徐放性や腸溶性にして放出制御をする製剤がみられる。
iv) Compressive coating This is made by compressing the outer layer powder into a central solid formulation. The components that change in quality can be separated by blending, and since it is dry, it is suitable for coating of drugs that are unstable to water and heat. There are preparations that control release by making the solid preparation at the center a sustained or enteric form.
v）乾式コーティング
流動層コーティング装置でコーティングする芯粒子を流動化させ、そこへワックスなどの比較的低融点の微粉体を供給して温度を制御しながら芯粒子表面に微粉体を付着、積層及び成膜させる。又は、低融点被膜物質の溶融液を芯物質にスプレーして被膜する。いずれも溶媒を用いない乾式コーティングであり、脱溶媒コーティング技術として開発されたものである。
v) Dry coating The core particles to be coated are fluidized by a fluidized bed coating device, and fine powder with a relatively low melting point such as wax is supplied to the core particles, and the temperature is controlled to attach the fine powder to the surface of the core particles. Form a film. Alternatively, the core material is sprayed with a melt of a low melting point coating material to form a coating. Both are dry coatings that do not use a solvent, and have been developed as a solvent-free coating technique.
本発明の固形製剤は、フィルムコーティング層に加えて、上記の方法やその他の方法により形成される１以上のコーティング層を有していてもよい。本発明の好ましい態様において、内核はフィルムコーティング層により直接被覆されている。 In addition to the film coating layer, the solid preparation of the present invention may have one or more coating layers formed by the above method or other methods. In a preferred embodiment of the invention, the inner core is directly covered by a film coating layer.
顆粒剤を製するには、医薬品に適当な添加剤を加えて混和したものを、適当な造粒法で造粒し、分級して粒子をそろえ顆粒剤とする。この造粒法には、乾式造粒法と湿式造粒法の２種類の方法がある。本発明の固形製剤の製造に利用できる方法は湿式造粒法である。 In order to produce a granule, a mixture obtained by adding an appropriate additive to a pharmaceutical product is granulated by an appropriate granulation method, and classified to prepare particles. There are two types of granulation methods: dry granulation and wet granulation. A method that can be used for producing the solid preparation of the present invention is a wet granulation method.
i）湿式造粒法
湿式造粒法による造粒は、医薬品混合物に、結合剤溶液を添加あるいは噴霧し、医薬品粒子を凝集させて造粒し、乾燥、分級して顆粒化する方法である。ここでの造粒の機構により、次の造粒法がある。
i) Wet granulation Granulation by wet granulation is a method of adding or spraying a binder solution to a pharmaceutical mixture, aggregating and granulating pharmaceutical particles, drying, classifying and granulating. Depending on the granulation mechanism, there is the following granulation method.
（１）押出し造粒法：医薬品混合物に結合剤溶液を添加して練合した湿潤物を、一定の孔径から押し出し、造粒する。円柱状の造粒物が得られる。
（２）流動層造粒法：チャンパー内で、医薬品粉末を多量の空気で吹き上げて流動させ、水や結合剤溶液を噴霧して造粒させた後、空気を熱風に切り換えて造粒物を乾燥させ顆粒化する造粒方法である。混合、造粒、乾燥の各工程を同一の装置内で行うことができる。ソフトで球形の造粒ができることから、主に微粒状の散剤（細粒）の製造には、この装置が繁用されている。
(1) Extrusion granulation method: A wet product obtained by adding a binder solution to a pharmaceutical mixture and kneading is extruded from a certain pore diameter and granulated. A columnar granulated product is obtained.
(2) Fluidized bed granulation method: In a champer, pharmaceutical powder is blown up with a large amount of air to flow, sprayed with water or a binder solution and granulated, and then the air is switched to hot air to form the granulated product. It is a granulation method that is dried and granulated. Each step of mixing, granulating, and drying can be performed in the same apparatus. This apparatus is frequently used mainly for the production of finely divided powders (fine granules) because it can be soft and spherical.
（３）転動造粒法：造粒装置内で医薬品混合物を転動させながら結合剤の溶液を添加し、粒子間の付着・凝集力と回転による遠心力、そして粒子の自重などを利用して造粒する方法で、球形に近い造粒物が得られる。造粒の核となる芯粒子を加えて造粒する場合もある。 (3) Rotating granulation method: Add the binder solution while rolling the pharmaceutical mixture in the granulator, and use the adhesion / cohesion between particles, centrifugal force due to rotation, and the weight of the particles. A granulated product having a nearly spherical shape can be obtained by the method of granulation. In some cases, granulation is performed by adding core particles that are the core of granulation.
（４）解砕造粒法：医薬品混合物に結合剤溶液を加えて練合した湿潤塊を、装置内で回転するカッターで破砕し、適当な大きさに造粒する方法である。
（５）噴霧乾燥造粒法：医薬品を油脂類などの添加剤と混合した濃厚な溶液,または懸濁液を一定の孔径のノズルから噴霧し、微小な液滴を短時間に乾燥させる方法である。造粒物は球状で２０〜２００μｍ程度の粒子径のものが得られる。
(4) Crushing and granulating method: A wet mass obtained by adding a binder solution to a pharmaceutical mixture and kneading is crushed with a rotating cutter in the apparatus and granulated to an appropriate size.
(5) Spray-drying granulation method: A method in which a concentrated solution or suspension in which pharmaceuticals are mixed with additives such as fats and oils is sprayed from a nozzle with a fixed pore size, and minute droplets are dried in a short time. is there. The granulated product is spherical and has a particle size of about 20 to 200 μm.
（６）撹絆造粒法：チャンバー内で医薬品粉末を撹拌しながら、水または結合剤の溶液を加えて造粒する方法。減圧状態で撹絆造粒する装置もある。
湿式造粒法で製した顆粒は、結合剤溶液による付着・凝集力で粒子を凝集させるために粒子間の結合が強い。一般に、摩損度が小さく、比較的形状が整った顆粒となる。顆粒の製造工程で、乾式造粒法との相違点は、結合剤溶液添加と乾燥の工程が含まれることである。
(6) Stirring granulation method: A method of granulating by adding water or a binder solution while stirring pharmaceutical powder in a chamber. There is also a device that stirs and granulates under reduced pressure.
Granules produced by the wet granulation method have a strong bond between particles because the particles are aggregated by adhesion and agglomeration force by the binder solution. In general, the friability is small and the granules are relatively well-shaped. In the granule production process, the difference from the dry granulation method is that a binder solution addition process and a drying process are included.
散剤を製するには、通例、医薬品をそのまま、又は医薬品に賦形剤、結合剤、崩壊剤又はそのほかの適当な添加剤を加え、適当な方法で粉末又は微粒状とする。散剤には、形態の上から粉末状の散剤と微粒状の散剤の２種類がある。粉末状の散剤を製するには、原料となる粒子が大きい場合、大きさを揃えるために粉砕が行われ、篩過・分級し、混合する。また、微粒状の散剤（細粒）を製するには、医薬品をそのまま、または添加剤を加えて均等に混和したものを、流動層造粒法などの方法により造粒し、乾燥、整粒する。 In order to produce a powder, the pharmaceutical product is usually used as it is, or an excipient, a binder, a disintegrant or other appropriate additives are added to the pharmaceutical product, and the powder is made into a powder or fine particles by an appropriate method. There are two types of powders, powdered powder and finely divided powder. In order to produce a powdery powder, when the particles to be a raw material are large, pulverization is performed to equalize the size, sieving and classification, and mixing. In addition, in order to produce a finely divided powder (fine granule), a medicine is mixed as it is, or an additive is added and mixed evenly by a method such as fluidized bed granulation, followed by drying and sizing. To do.
粉砕操作に際しては、ボールミル、振動ボールミル、ハンマーミル、ジェットミル等の粉砕機が用いられる。一般に、篩過・分級にはジャイロシフター（振動ふるい）などが用いられる。 In the pulverization operation, a pulverizer such as a ball mill, a vibration ball mill, a hammer mill, or a jet mill is used. Generally, a gyro shifter (vibrating sieve) is used for sieving and classification.
本発明において悪用とは、該固形製剤が用いられる通常の使用目的以外での使用をいい、犯罪等のための使用に限定されない。
本発明において保存中とは、固形製剤の使用者が該固形製剤を入手してから使用する、及び／又は服用するまでの期間であり、好ましくは３０日間である。
Abuse in the present invention refers to use for purposes other than the normal purpose for which the solid preparation is used, and is not limited to use for crimes and the like.
In the present invention, the term “in storage” refers to a period from when the solid preparation user obtains the solid preparation until it is used and / or taken, preferably 30 days.
本発明において変色とは、色素差△Ｅが基準値６を超える場合をいう。該基準は、アメリカ国立標準技術研究所（National Institute of Standards and Technology, NIST）の定める基準による。 In the present invention, discoloration means a case where the pigment difference ΔE exceeds the reference value 6. The standard is based on a standard established by the National Institute of Standards and Technology (NIST).
医薬製剤に含まれる色素に関して、医薬品製造販売指針（発行：じほう）において「色素については微量の範囲の使用に留まるよう指導している。」と記載されており、また微量とは０．１％以下と同指針に定義されている。本発明の製剤は通常では成分として配合されることがない０．１％を超える量の色素を含有することを特徴とする。 Regarding the pigments contained in pharmaceutical preparations, it is stated in the Pharmaceutical Manufacturing and Sales Guideline (Issued: Jiho) that "the pigments are instructed to remain in a very small range." It is defined in the same guidelines as below. The preparation of the present invention is characterized by containing a dye in an amount exceeding 0.1% which is not usually blended as a component.
以下に、本発明を製造例、実施例及び比較例に基づいて詳細に説明するが、これは本発明を何ら限定するものではない。
製造例１
ケイ酸カルシウム（０．４５部）、青色１号（０．５４部）を攪拌造粒機バーチカルグラニュレータＦＭ−ＶＧ−４００（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水（０．９０部）を加えて攪拌造粒した。造粒が完了したら流動層乾燥機ＮＦＬＯ−２００（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを２００メッシュの篩で整粒して色素顆粒１を得た。
Below, this invention is demonstrated in detail based on a manufacture example, an Example, and a comparative example, but this does not limit this invention at all.
Production Example 1
Calcium silicate (0.45 parts) and blue No. 1 (0.54 parts) were put into a stirring granulator vertical granulator FM-VG-400 (manufactured by POWREC Co., Ltd.), and purified water (0.90) was added there. Part) was added and granulated with stirring. When granulation was completed, fluidized bed drying was performed with a fluidized bed dryer NFLO-200 (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), which was further sized with a 200 mesh sieve to obtain pigment granules 1.
結晶セルロース（１５部）、タルク（１．８部）、青色１号（０．０１部）を攪拌造粒機バーチカルグラニュレータＦＭ−ＶＧ−４００（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水（３．７５部）を加えて攪拌造粒した。造粒が完了したら流動層乾燥機ＮＦＬＯ−２００（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、色素顆粒２を得た。 Crystalline cellulose (15 parts), talc (1.8 parts), blue No. 1 (0.01 parts) are charged into a stirring granulator vertical granulator FM-VG-400 (manufactured by POWREC Co., Ltd.) and purified there. Water (3.75 parts) was added and granulated with stirring. When granulation was completed, fluidized bed drying was performed with a fluidized bed dryer NFLO-200 (Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain pigment granules 2.
色素顆粒１及び色素顆粒２に、フルニトラゼパム（１部）、結晶セルロース（３５．０部）、乳糖水和物（４５．２部）、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）（０．７部）、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）（０．３部）を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。 In pigment granule 1 and pigment granule 2, flunitrazepam (1 part), crystalline cellulose (35.0 parts), lactose hydrate (45.2 parts), carmellose calcium (ECG-505, Nichirin Chemical Industries) Co., Ltd. (0.7 parts) and magnesium stearate (Nippon Yushi Co., Ltd.) (0.3 parts) were added and mixed to obtain granules for tableting.
この打錠用顆粒を打錠して、重量１００ｍｇ、径７ｍｍのＷＲ型を有する素錠（内核）を製造した。
製造例２
ケイ酸カルシウム（０．４５部）、青色１号（０．５４部）を攪拌造粒機バーチカルグラニュレータＦＭ−ＶＧ−２５（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水（０．９０部）を加えて攪拌造粒した。造粒が完了したら通気式乾燥機で乾燥し、さらにそれを２００メッシュの篩で整粒して色素顆粒１を得た。
The granules for tableting were tableted to produce an uncoated tablet (inner core) having a WR type having a weight of 100 mg and a diameter of 7 mm.
Production Example 2
Calcium silicate (0.45 parts) and blue No. 1 (0.54 parts) were put into a stirring granulator vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by POWREC Co., Ltd.), and purified water (0.90) was added there. Part) was added and granulated with stirring. When granulation was completed, it was dried with a ventilation dryer, and further granulated with a 200 mesh sieve to obtain pigment granules 1.
結晶セルロース（１５部）、タルク（１．８部）、青色１号（０．０７部）を攪拌造粒機バーチカルグラニュレータＦＭ−ＶＧ−２５（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水（３．７５部）を加えて攪拌造粒した。造粒が完了したら通気式乾燥機で乾燥し、さらにそれを１００メッシュの篩で整粒して色素顆粒２を得た。 Crystalline cellulose (15 parts), talc (1.8 parts), blue No. 1 (0.07 parts) are put into a stirring granulator vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by POWREC Co., Ltd.) and purified there. Water (3.75 parts) was added and granulated with stirring. When granulation was completed, it was dried with a ventilated dryer, and further granulated with a 100-mesh sieve to obtain pigment granules 2.
色素顆粒１及び色素顆粒２に、結晶セルロース（３５．０部）、乳糖水和物（４６．１４部）、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）（０．７部）、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）（０．３部）を加えて混合し、打錠用顆粒を得た。 To pigment granules 1 and pigment granules 2, crystalline cellulose (35.0 parts), lactose hydrate (46.14 parts), carmellose calcium (ECG-505, manufactured by Nichirin Chemical Co., Ltd.) (0 0.7 parts) and magnesium stearate (manufactured by NOF Corporation) (0.3 parts) were added and mixed to obtain granules for tableting.
この打錠用顆粒を打錠して、重量１００ｍｇ、径７ｍｍのＷＲ型を有する素錠（内核）を製造した。
この錠剤は有効成分としてとして乳糖水和物を添加した偽薬である。
The granules for tableting were tableted to produce an uncoated tablet (inner core) having a WR type having a weight of 100 mg and a diameter of 7 mm.
This tablet is a placebo with lactose hydrate added as an active ingredient.
実施例１
精製水（５１．３３部）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）（３．９２部）を加えて溶解させ、さらに酸化チタン（Ａ−ＨＲ、フロイント産業株式会社製）（１．６８部）、タルク（クラウンタルク、松村産業株式会社製）（１．４０部）を分散させたフィルムコーティング液を調製し、製造例１で得た素錠に定法に従ってフィルムコーティングを施し（１錠あたり固形分量として７．０ｍｇをフィルムコーティング）、フィルムコーティング錠を得た。
Example 1
Hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (3.92 parts) is added to purified water (51.33 parts) and dissolved, and titanium oxide (A-HR, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) is added. (1.68 parts) and talc (Crown talc, manufactured by Matsumura Sangyo Co., Ltd.) (1.40 parts) were prepared, and the uncoated tablets obtained in Production Example 1 were subjected to film coating according to a conventional method. (7.0 mg of film-coated solid content per tablet), film-coated tablets were obtained.
実施例２
精製水（４５部）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）（３．６部）を加えて溶解させ、さらに酸化チタン（Ａ−ＨＲ、フロイント産業株式会社製）（０．６部）、タルク（クラウンタルク、松村産業株式会社製）（０．８部）を分散させたフィルムコーティング液を調製し、製造例２で得た素錠に定法に従ってフィルムコーティングを施し（１錠あたり固形分量として５．０ｍｇをフィルムコーティング）、フィルムコーティング錠を得た。
Example 2
Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (3.6 parts) is added to purified water (45 parts) and dissolved, and further titanium oxide (A-HR, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) (0 .6 parts) and talc (Crown Talc, manufactured by Matsumura Sangyo Co., Ltd.) (0.8 parts) were prepared, and the uncoated tablets obtained in Production Example 2 were subjected to film coating according to a conventional method (1 The solid content per tablet was 5.0 mg as a film coating) to obtain a film-coated tablet.
実施例３
精製水（６３部）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）（１．２６部）、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡｃｏａｔ、日新化成株式会社製）（４．２部）を加えて溶解させ、さらに酸化チタン（Ａ−ＨＲ、フロイント産業株式会社製）（０．７部）、タルク（クラウンタルク、松村産業株式会社製）（０．８４部）を分散させたフィルムコーティング液を調製し、製造例２で得た素錠に定法に従ってフィルムコーティングを施し（１錠あたり固形分量として７．０ｍｇをフィルムコーティング）、フィルムコーティング錠を得た。
Example 3
Purified water (63 parts) with hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (1.26 parts), polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (POVAcoat, manufactured by Nisshin Kasei Co., Ltd.) ) (4.2 parts) and dissolved, and further titanium oxide (A-HR, Freund Sangyo Co., Ltd.) (0.7 parts), talc (Crown talc, Matsumura Sangyo Co., Ltd.) (0.84 parts) ) Was dispersed, and the uncoated tablets obtained in Production Example 2 were subjected to film coating according to a conventional method (7.0 mg film coating as a solid content per tablet) to obtain film-coated tablets.
実施例４
実施例１と同様の方法でコーティング錠を製造し、変色試験において使用した。
比較例１
精製水（６３部）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）（３．９２部）及びポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、日本油脂株式会社製）（１．１２部）を加えて溶解させ、さらに酸化チタン（Ａ−ＨＲ、フロイント産業株式会社製）（０．８４部）、タルク（クラウンタルク、松村産業株式会社製）（１．１２部）を分散させたフィルムコーティング液を調製し、製造例２で得た素錠に定法に従ってフィルムコーティングを施し（１錠あたり固形分量として７．０ｍｇをフィルムコーティング）、フィルムコーティング錠を得た。
Example 4
Coated tablets were produced in the same manner as in Example 1 and used in the discoloration test.
Comparative Example 1
Hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (3.92 parts) and polyethylene glycol (Macrogol 6000, manufactured by NOF Corporation) (1.12 parts) are added to purified water (63 parts). A film coating solution in which titanium oxide (A-HR, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) (0.84 parts) and talc (crown talc, manufactured by Matsumura Sangyo Co., Ltd.) (1.12 parts) is dispersed. The uncoated tablets obtained in Production Example 2 were subjected to film coating according to a conventional method (7.0 mg of a solid content per tablet was film coated) to obtain film-coated tablets.
実施例１〜４及び比較例１の各種製剤の処方を表１に示す。 Table 1 shows formulations of various preparations of Examples 1 to 4 and Comparative Example 1.
このようにして得られた錠剤をガラス瓶に並べ、温度３０℃、湿度９０％の恒温恒湿機
の中に所定期間放置した変色試験結果を図１及び図２に示す。放置期間は実施例１〜３及び比較例１では１週間、実施例４では３０日間とした。
The discoloration test results obtained by arranging the tablets thus obtained in a glass bottle and leaving them in a constant temperature and humidity chamber at a temperature of 30 ° C. and a humidity of 90% are shown in FIG. 1 and FIG. The standing period was 1 week in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1, and 30 days in Example 4.
実施例１〜３及び比較例１の各種製剤を、温度３０℃、湿度９０％に１週間おいた結果を表２に示す。 Table 2 shows the results of placing the various preparations of Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 at a temperature of 30 ° C. and a humidity of 90% for 1 week.
実施例４の製剤を、温度３０℃、湿度９０％に３０日間おいた結果を表３に示す。 Table 3 shows the results of the preparation of Example 4 placed at a temperature of 30 ° C. and a humidity of 90% for 30 days.
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