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JP5936546B2 - ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩 - Google Patents

６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩 Download PDF

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Description

本発明は、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（以下、「化合物Ａ」とする）のメグルミン塩およびそれを含有する注射用製剤ならびにその製造方法に関する。
近年、Ｈ１Ｎ１インフルエンザウイルスによる世界的なパンデミックが発生し、今後さらに強毒性のウイルスによるパンデミックの発生が危惧されている。
現在、インフルエンザの治療剤として、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビルおよびアマンタジンなどが使用されている。しかし、これらの薬剤は、たとえば、次のような欠点を有している。オセルタミビルは、経口投与が困難な患者には投与できない。ザナミビルは、小児や高齢者へ投与し難い。ペラミビルは、投与時間がかかる。アマンタジンは、Ｂ型インフルエンザウイルスに無効であり、耐性ウイルスが出現している。ラニナミビルは、吸入薬であり、認知症患者および重症者には不向きであり、小児へも投与し難い。
さらに優れたインフルエンザの治療剤が、求められている。特に、経口投与が困難な患者、小児および高齢者へ投与できる注射剤が求められている。
一方、医薬化合物の水への溶解性を改善する方法が多く報告されている。たとえば、水難溶性の医薬化合物を非晶質に変えて水への溶解性を向上させる方法が知られている。概して、非晶質は、対応する結晶よりも水への溶解性が優れる（特許文献１）。
化合物Ａまたはその塩は、優れた抗ウイルス活性を有し、ウイルス感染の治療剤として有用である（特許文献２）。しかし、化合物Ａは水に対する溶解度が低く、化合物Ａまたはその塩の注射剤は、知られていない。
本発明者らは、化合物Ａの水溶解性を向上させる目的で、塩基として汎用されている水酸化ナトリウムを用いて化合物Ａのナトリウム塩の水溶液を調製した後、常法によって凍結乾燥製剤を製造した。この製造によって得られる化合物Ａのナトリウム塩は、非晶質の乾燥粉末であり、速やかに溶解することが期待された。しかし、予想に反して、得られた凍結乾燥製剤は、溶解に長時間を要する難溶解性の凍結乾燥ケーキであった。すなわち、凍結乾燥製剤に溶解液を加えると、凍結乾燥ケーキは難溶性の塊状物質に変化し、溶解に長時間を要した。化合物Ａのナトリウム塩の非晶質の凍結乾燥製剤は、溶解に長時間を要し、使用利便性が著しく損なわれた取り扱い難い製剤であった。
一方、凍結乾燥製剤の調製法として、アニーリング工程を設ける方法が知られている。しかし、アニーリング工程が凍結乾燥製剤の溶解性に与える影響は、物質によって異なる。そのため、試行錯誤で研究が行われている（非特許文献１）。
特許第３４１３４０６号公報 国際公開第００／１０５６９号パンフレット 医薬品の開発、第１１巻、３９３頁、２０００年
溶解性に優れた化合物Ａまたはその塩の注射用製剤が、求められている。
本発明者らは、上記目的を達成すべく、鋭意検討を重ねた結果、
（１）化合物Ａのメグルミン塩（以下、「塩Ａ」とする）に非晶質および結晶が存在すること、
（２）塩Ａの水に対する溶解度が高いこと、
（３）塩Ａの非晶質の水に対する溶解速度、塩Ａの結晶の水に対する溶解速度および粉砕した塩Ａの結晶の水に対する溶解速度が著しく大きいこと、
（４）塩Ａの非晶質、塩Ａの結晶および／または粉砕した塩Ａの結晶が充填された製剤が、溶解性に優れていることを見出した。
すなわち、塩Ａの水溶液を凍結乾燥することにより、塩Ａの非晶質を製造することができる。この非晶質は、水に対する溶解度が高く、溶解速度が著しく大きい。そのため、塩Ａの非晶質が充填された製剤は、溶解性に優れ、注射用製剤として有用である。
塩Ａの溶液から結晶を析出させることにより、塩Ａの結晶を製造することができる。この結晶は、水に対する溶解度が高く、溶解速度が著しく大きい。そのため、塩Ａの結晶が充填された製剤は、溶解性に優れ、注射用製剤として有用である。
また、粉砕した塩Ａの結晶は、水に対する溶解度が高く、溶解速度が著しく大きい。そのため、粉砕した塩Ａの結晶が充填された製剤は、溶解性に優れ、注射用製剤として有用である。
粉体をバイアルなどに充填する方法として、粉末充填法が知られている。しかし、粉末充填法は、溶液を小分けする方法に比べ、充填量を正確に制御することが難しく、微小な異物が混入しやすい。そのため、固形の注射剤の製造法としては、凍結乾燥による製造法が、最も信頼性が高い方法である。
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、凍結乾燥において、一次凍結後の昇温時の温度（晶析温度）の範囲をコントロールすることにより、短い晶析時間で、しかも、溶解速度が著しく大きい塩Ａの結晶の凍結乾燥製剤が製造できることを見出した。すなわち、凍結乾燥の一次凍結後に昇温する工程を設けることにより、塩Ａの結晶を製造することができる。この結晶は、粉砕しなくても、水に対する溶解度が高く、溶解速度が著しく大きい。そのため、この結晶が充填された製剤は、溶解性に優れ、注射用製剤として有用である。
本発明者らは、さらに鋭意検討を重ねた結果、凍結乾燥に付す塩Ａの水溶液に添加剤を配合することにより、さらに優れた凍結乾燥製剤が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
一方、水和物の結晶を脱水することにより、結晶から非晶質へ変化することが知られている。（Yu L.、Advanced Drug Delivery Reviews、第48巻、第29頁、2001年）。
しかし、本発明の塩Ａの結晶は、凍結乾燥時に脱水操作を施しても、非晶質に変化しない。しかも、本発明の塩Ａの凍結乾燥製剤は、化合物Ａのナトリウム塩の非晶質の凍結乾燥製剤に比べて溶解性に優れ、安定性が極めて良好である。
本発明の製造法により、優れた塩Ａの結晶の凍結乾燥製剤を製造することができる。この凍結乾燥製剤は、無菌性の確保および不溶性異物の除去が容易であり、利用価値の高い注射剤である。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
１．塩Ａまたはその水和物である。塩Ａまたはその水和物は、水に対する溶解度が高く、溶解速度が著しく大きい。
２．塩Ａまたはその水和物の結晶である。この結晶は、水に対する溶解度が高く、溶解速度が著しく大きい。
３．塩Ａの非晶質である。この非晶質は、水に対する溶解度が高く、溶解速度が著しく大きい。
４．塩Ａまたはその水和物を含有する注射用製剤である。この注射用製剤は、溶解性に優れている。
５．塩Ａまたはその水和物の結晶を含有する注射用製剤である。この注射用製剤は、溶解性に優れている。
６．塩Ａまたはその水和物の非晶質を含有する注射用製剤である。この注射用製剤は、溶解性に優れている。
７．さらに、アミノ酸類と糖類、または、アミノ酸類と糖アルコール類を含有する前記４または５に記載の注射用製剤である。この注射用製剤は、溶解性に優れている。
８．塩Ａを含有する凍結乾燥製剤である。この凍結乾燥製剤は、溶解性に優れている。
９．塩Ａの結晶を含有する凍結乾燥製剤である。この凍結乾燥製剤は、溶解性に優れている。
１０．塩Ａの非晶質を含有する凍結乾燥製剤である。この凍結乾燥製剤は、溶解性に優れている。
１１．さらに、アミノ酸類と糖類、または、アミノ酸類と糖アルコール類を含有する前記８または９に記載の凍結乾燥製剤である。この凍結乾燥製剤は、溶解性に優れている。
１２．（１）化合物Ａおよびメグルミンを含有する水溶液を冷却して凍結体を製造する工程、（２）凍結体を昇温する工程、（３）凍結体を再度冷却する工程、（４）凍結乾燥を行う工程、を含むことを特徴とする、塩Ａの結晶を含有する凍結乾燥製剤の製造法である。この製造法により、短い晶析時間で、しかも、溶解速度が著しく大きい塩Ａの結晶の凍結乾燥製剤を製造することができる。
１３．凍結体を昇温する工程における凍結体の到達温度が、-20〜-5℃の範囲である、前記１２に記載の製造法である。凍結体の到達温度を-20〜-5℃の範囲にすることにより、さらに優れた塩Ａの結晶の凍結乾燥製剤を製造することができる。
本発明の塩Ａは、水に対する溶解性に優れ、注射用製剤の原薬として有用である。
また、本発明の塩Ａが充填された製剤は、溶解性および安定性に優れ、さらに外観の良い注射用製剤として有用である。
さらに、本発明の塩Ａの製造法は、溶解性および安定性に優れ、さらに外観の良い塩Ａの結晶の凍結乾燥製剤の製造法として有用である。
以下、本発明について詳述する。
化合物Ａは、たとえば、特許文献２に記載の方法によって製造することができる。なお、化合物Ａには、互変異性体である６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミドが存在する。本発明は、この化合物も包含する。
本発明の塩Ａおよびそれを含有する注射用製剤は、たとえば、次の製造法によって製造することができる。
製造法１ 塩Ａの1水和物の結晶
化合物Ａおよびメグルミンを水に加え、加熱溶解した後、２−プロパノールを添加し、析出した結晶を濾取することにより、塩Ａの1水和物の結晶を製造することができる。
水の量は、化合物Ａに対して1〜10倍量（v/w）であればよく、2〜4倍量（v/w）が好ましい。
メグルミンの量は、化合物Ａに対して1.0倍モル以上であればよく、1.0〜1.5倍モルが好ましい。
メグルミンとの反応温度は、30〜100℃であればよく、40〜80℃が好ましい。
２−プロパノールの量は、化合物Ａに対して5〜50倍量（v/w）であればよく、10〜15倍量（v/w）が好ましい。
このようにして得られた塩Ａの1水和物の結晶および／または粉砕した塩Ａの1水和物の結晶をバイアル等に充填することにより、注射用製剤を製造することができる。
製造法２ 塩Ａの無水物の結晶
塩Ａの1水和物の結晶を-20〜60℃で減圧下に静置することにより、塩Ａの無水物の結晶を製造することができる。
静置する時間は、0.5〜120時間であればよく、1〜72時間が好ましい。
減圧度は、特に限定されないが、100Pa以下であればよく、50Pa以下が好ましい。
また、塩Ａの１水和物の結晶を加熱下、静置することにより、塩Ａの無水物の結晶を製造することができる。
加熱温度は、30℃以上であればよく、50℃〜110℃が好ましく、50℃〜90℃がより好ましい。
このようにして得られた塩Ａの無水物の結晶および／または粉砕した塩Ａの無水物の結晶を、バイアル等に充填することにより、注射用製剤を製造することができる。
また、塩Ａの1水和物の結晶を粉砕した後、上記と同様に乾燥することによっても、塩Ａの無水物の注射用製剤を製造することができる。
製造法３ 塩Ａの非晶質（凍結乾燥）
化合物Ａおよびメグルミンの水溶液を凍結乾燥することにより塩Ａの非晶質を製造することができる。
水の量は、化合物Ａに対して10〜100倍量（v/w）であればよく、10〜50倍量（v/w）が好ましい。
メグルミンは、水溶液のpHが4.0〜10、好ましくは7.0〜9.0になるように添加する。
凍結乾燥は、たとえば、化合物Ａおよびメグルミンの水溶液を-40℃以下で凍結させた後、崩壊温度以下の品温を維持して行えばよい。
製造法４ 塩Ａの結晶（凍結乾燥）
（１）第一工程（一次凍結工程）
化合物Ａおよびメグルミンの水溶液を凍結させることにより、非晶質の凍結体を得ることができる。
水の量は、化合物Ａに対して10〜100倍量（v/w）であればよく、10〜50倍量（v/w）が好ましい。
メグルミンは、水溶液のpHが4.0〜10、好ましくは7.0〜9.0になるように添加する。
一次凍結工程の温度は、崩壊温度以下であればよい。本発明の場合、-60〜-40℃が好ましい。
一次凍結工程の時間は、1〜10時間であればよく、2〜5時間が好ましい。
（２）第二工程（アニーリング工程）
非晶質の凍結体を昇温し、一定時間保持する（アニーリング）ことで、結晶化が進行し、結晶性の凍結体を得ることができる。
アニーリング工程の温度は、非晶質の凍結体の融解が起きず、かつ、凍結体が凍結を維持できる範囲で結晶化が進行する温度であればよく、-20〜-2℃が好ましく、-20〜-5℃がより好ましく、-15〜-5℃がさらに好ましい。
アニーリング工程の保持時間は、0.5〜48時間であればよく、1〜24時間が好ましい。
（３）第三工程（二次凍結工程）
ついで、結晶性の凍結体を再度冷却する。
二次凍結工程の温度は、-60〜-30℃が好ましい。
二次凍結工程の時間は、1〜10時間であればよく、2〜5時間が好ましい。
（４）第四工程（凍結乾燥工程）
ついで、減圧処理を行うことにより、凍結乾燥製剤を製造することができる。
この工程は、通常実施される凍結乾燥の方法に従って行えばよいが、たとえば、一次乾燥工程および二次乾燥工程の２つの工程によって行うことができる。
一次乾燥工程は、減圧下、共晶点以下の品温を維持して実施されるが、凍結体からの水分の昇華に伴って温度低下が起きるため、機器の設定温度は、共晶点以上でもよい。
凍結体の品温は、-40〜-3℃であればよく-30〜-5℃が好ましい。
このときの機器の設定温度は、-20〜60℃であればよく、-10〜50℃が好ましい。
一次乾燥工程の減圧度は、特に限定されないが、100Pa以下であればよく、50Pa以下が好ましい。
昇華する水分が減少するに伴い、温度低下が緩和になり、この結果として品温が上昇し、品温と設定温度がほぼ一致する。通常、この時点を一次乾燥工程の完了と判断する。
ついで、二次乾燥工程を実施する。
二次乾燥工程は、室温以上で実施され、30〜60℃が好ましい。
二次乾燥工程では水分の脱離を促進させるために減圧度を高めるのがよい。減圧度は、0.5〜10Paであればよく、1〜5Paが好ましい。
二次乾燥工程は、品温と設定温度がほぼ一致し、品温の変化がほぼなくなる時点まで行えばよい。
この製造法で製造された塩Ａの結晶の粉末Ｘ線回折のパターンは、製造法２で製造された塩Ａの無水物の結晶の粉末Ｘ線回折のパターンと同一であった。すなわち、この製造法により、塩Ａの無水物の結晶の凍結乾燥製剤を製造することができる。
なお、本発明の凍結乾燥製剤の製造において、滅菌処理などは、通常行われる手順に従って実施すればよい。
本発明の製造法は、有機溶媒を使用しないため、凍結乾燥製剤には残留溶媒が存在しない。
本発明の凍結乾燥製剤は、人体に対して安全である。
特に記載のない場合、粉末Ｘ線回折の測定条件は、以下のとおりである。
粉末Ｘ線回折の測定条件
使用Ｘ線：ＣｕＫα
加電圧：40kV
加電流：40mA
走査軸：２θ
走査範囲：２θ＝2〜40°
なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件により変動することがある。一般に、２θは、±0.2°の範囲内で誤差が生じる。従って、「２θで表されるＸ°の回折角度」は、「２θで表される（（Ｘ−0.2）〜（Ｘ＋0.2））°の回折角度」を意味する。
本発明の塩Ａとしては、1水和物の結晶、無水物の結晶および非晶質が挙げられる。また、結晶においては、種々の形状の結晶を包含する。
本発明の、塩Ａを含有する凍結乾燥製剤には、溶解性および／または外観の改良のための添加物を加えることができる。
添加物を加えることにより、アニーリング工程の温度幅を広げることができる。
添加物としては、アミノ酸類、糖類、糖アルコール類、塩類、尿素、エチル尿素、クレアチニン、ニコチン酸アミドおよびトロメタモールなどが挙げられ、これらは、一種または二種以上を混合して用いることができる。好ましい添加物としては、アミノ酸類、糖類、糖アルコール類、塩類、尿素、クレアチニン、ニコチン酸アミドおよびトロメタモールが挙げられる。
アミノ酸類としては、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、タウリン、ＤＬ−メチオニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンおよびＬ−ヒスチジンなどが挙げられ、グリシン、Ｌ−アラニン、タウリンおよびＬ−ヒスチジンがより好ましく、グリシンおよびＬ−アラニンがさらに好ましい。
糖類としては、トレハロース、マルトース、ブドウ糖、乳糖、精製白糖、果糖、デキストランおよびシクロデキストリンなどが挙げられ、トレハロース、マルトース、ブドウ糖、乳糖および精製白糖がより好ましく、トレハロースおよび精製白糖がさらに好ましい。
糖アルコール類としては、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、イノシトールおよびＤ−マンニトールなどが挙げられる。
塩類としては、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、Ｌ−酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムおよびカプリル酸ナトリウムなどが挙げられ、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムがより好ましい。
さらに、アミノ酸類と糖類、または、アミノ酸類と糖アルコール類を組み合わせて配合することが好ましく、アミノ酸類と糖類を組み合わせて配合することがより好ましい。
アミノ酸類としては、好ましくは、グリシンおよびＬ−アラニンが挙げられる。
糖類としては、好ましくは、トレハロースおよび精製白糖が挙げられる。
糖アルコール類としては、好ましくは、Ｄ−ソルビトール、キシリトールおよびＤ−マンニトールが挙げられる。
また、本発明の製剤には、必要に応じ、通常使用される浸透圧調節剤、pH調節剤、緩衝剤、可溶化剤、安定化剤、界面活性剤、無痛化剤および／または保存剤などを添加してもよい。
浸透圧調節剤としては、塩化ナトリウム、グリセリンおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。
pH調節剤および／または緩衝剤としては、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸および安息香酸などの酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムなどの塩；水酸化ナトリウム、トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンなどの塩基が挙げられる。
可溶化剤としては、マクロゴールおよび精製大豆レシチンなどが挙げられる。
安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、エチレンジアミン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸カリウム、Ｌ−リジン−Ｌ−グルタマート、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アルブミン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システインおよびジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリソルベートなどが挙げられる。
無痛化剤としては、リドカイン、プロカイン、メプリルカインおよびベンジルアルコールなどが挙げられる。
保存剤としては、クレゾール、フェノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ベンザルコニウム塩化物およびベンゼトニウム塩化物などが挙げられる。
本発明の注射用製剤中の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜決定されるが、通常成人に対して1日0.1〜100mg/kgを投与すればよい。
本発明の注射用製剤中の化合物Ａの含有量は、10〜6000mg、好ましくは、100〜2000mgである。
本発明の注射用製剤中に配合される、溶解性および／または外観の改良のための添加物は、化合物Ａに対し、0.1〜115％（w/w）、好ましくは5〜65％（w/w）である。
以下、本発明を実施例および試験例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
DMSO-d6は、重ジメチルスルホキシドを意味する。
含水率は、カールフィッシャー法で測定した。
実施例１
化合物Ａ10.0gおよびメグルミン15.0gの水30mL懸濁液を50℃に加熱し、溶解した。２−プロパノール120mLを40℃で滴下した後、5℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。固形物を濾取し、淡黄色の塩Ａの1水和物の結晶21.3gを得た。
含水率：5.2％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.43(1H,brs),7.93(1H,d,J=9.0Hz),7.27(1H,brs),3.90-3.80(1H,m),3.70-3.55(2H,m),3.55-3.35(3H,m),3.05-2.85(2H,m),2.54(3H,s)
塩Ａの1水和物の結晶の粉末Ｘ線回折を図１および表１に示す。
実施例２
実施例１で得られた結晶を粉砕し、60号（250μm）ふるいを通過し、282号（53μm）ふるいに残留する粉末を得た。この粉末1.41gをバイアルに充填し、1水和物の結晶の注射用製剤を得た。
実施例３−１
実施例１で得られた結晶1.35gを40℃で真空下（50Pa以下）に64時間静置し、無水物の結晶を得た。
含水率：0.07％
得られた結晶の粉末Ｘ線回折のパターンには、2θ（°）：11.3、13.0、17.0、19.7、20.5、22.0、24.2、26.4、28.1にピークが認められた。
実施例３−２
実施例１で得られた結晶86mgを80〜90℃で5分間静置した後、90℃で180分間静置し，無水物の結晶を得た。
無水物の結晶の粉末Ｘ線回折を図３および表２に示す。
粉末Ｘ線回折のパターンは実施例３−１と一致した。
粉末Ｘ線回折の測定条件
使用Ｘ線：ＣｕＫα1，ＣｕＫα2，ＣｕＫβ
加電圧：45kV
加電流：40mA
走査軸：２θ
走査範囲：２θ＝2〜40°
測定温度：90℃
実施例４
実施例２で得られた注射用製剤を40℃で真空下（50Pa以下）に60時間静置し、無水物の結晶の注射用製剤を得た。
含水率：0.17％
実施例５
化合物Ａ45.1gの注射用水500mL懸濁液にメグルミン55.9gを添加し、撹拌して溶解した。注射用水を加え、全量600mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH7.6）を得た。調製液を8mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、非晶質の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.17％
凍結乾燥製剤の粉末Ｘ線回折を図２に示す。
凍結乾燥の方法
１．棚温度-60℃でバイアルを冷却し、内容物を凍結した。
２．真空下（50Pa以下）、棚温度-20℃に昇温し、同圧力、同温度で64時間保持した。
３．棚温度-10℃に昇温し、同圧力、同温度で7時間保持した。
４．棚温度0℃に昇温し、同圧力、同温度で11時間保持した。
５．棚温度20℃に昇温し、同圧力、同温度で10時間保持した。
６．棚温度40℃に昇温し、同圧力、同温度で17時間保持した。
実施例６
化合物Ａ72.0gの注射用水1000mL懸濁液にメグルミン90.7gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量1200mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH8.0）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.01％
凍結乾燥製剤の粉末Ｘ線回折のパターンには、実施例３で認められた塩Ａの無水物の結晶のピークが認められた。
凍結乾燥の方法
１．棚温度-60℃でバイアルを冷却し、内容物を凍結した。
２．棚温度-5℃に昇温し、同温度で25時間保持した。
３．棚温度-55℃以下に冷却し、同温度で3時間保持した。
４．真空下（50Pa以下）、棚温度40℃に昇温し、同圧力、同温度で60時間保持した。
実施例７
化合物Ａ132gの注射用水1900mL懸濁液にメグルミン166gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量2200mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH8.0）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.01％
凍結乾燥製剤の粉末Ｘ線回折のパターンには、実施例３で認められた塩Ａの無水物の結晶のピークが認められた。
凍結乾燥の方法
１．棚温度-60℃でバイアルを冷却し、内容物を凍結した。
２．棚温度-10℃に昇温し、同温度で24時間保持した。
３．棚温度-55℃以下に冷却し、同温度で2時間保持した。
４．真空下（50Pa以下）、棚温度40℃に昇温し、同圧力、同温度で48時間保持した。
実施例８
化合物Ａ132gの注射用水1800mL懸濁液にメグルミン166gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量2200mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH8.0）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.00％
凍結乾燥製剤の粉末Ｘ線回折のパターンには、実施例３で認められた塩Ａの無水物の結晶のピークが認められた。
凍結乾燥の方法
１．棚温度-60℃でバイアルを冷却し、内容物を凍結した。
２．棚温度-15℃に昇温し、同温度で24時間保持した。
３．棚温度-55℃以下に冷却し、同温度で2時間保持した。
４．真空下（50Pa以下）、棚温度40℃に昇温し、同圧力、同温度で46時間保持した。
実施例９
化合物Ａ54.0gの注射用水750mL懸濁液にメグルミン68.0gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量900mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH8.0）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥製剤の粉末Ｘ線回折のパターンには、実施例３で認められた塩Ａの無水物の結晶のピークが認められた。
凍結乾燥の方法
１．棚温度-60℃でバイアルを冷却し、内容物を凍結した。
２．棚温度-30℃に昇温し、同温度で14時間保持した。
３．棚温度-25℃に昇温し、同温度で25時間保持した。
４．棚温度-20℃に昇温し、同温度で25時間保持した。
５．棚温度-55℃以下に冷却し、同温度で2時間保持した。
６．真空下（50Pa以下）、棚温度40℃に昇温し、同圧力、同温度で50時間保持した。
実施例１０
化合物Ａ73.2gの注射用水1000mL懸濁液にメグルミン91.9gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量1220mLとした。この液200mLにグリシン2.00gを添加し、溶解した後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH7.8）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.03％
凍結乾燥製剤の粉末Ｘ線回折のパターンには、実施例３で認められた塩Ａの無水物の結晶のピークが認められた。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例１１
化合物Ａ73.2gの注射用水1000mL懸濁液にメグルミン91.9gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量1220mLとした。この液200mLにＬ−アラニン2.00gを添加し、溶解した後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH7.9）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.03％
凍結乾燥製剤の粉末Ｘ線回折のパターンには、実施例３で認められた塩Ａの無水物の結晶のピークが認められた。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例１２
実施例７と同様な方法で製造された調製液35mLにＬ−ヒスチジン0.35gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例１３
化合物Ａ69.0gの注射用水760mL懸濁液にメグルミン85.8gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量920mLとした。この液240mLにタウリン1.20gを添加し、溶解した後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH7.6）を得た。調製液を8mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例１４
実施例７と同様な方法で製造された調製液100mLにトレハロース1.00gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.05％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
凍結乾燥製剤の粉末Ｘ線回折のパターンには、実施例３で認められた塩Ａの無水物の結晶のピークが認められた。
実施例１５
実施例７と同様な方法で製造された調製液160mLにトレハロース3.20gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例１６
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにＤ−マルトース1水和物1.65gを添加し、溶解液（pH8.1）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例１７
化合物Ａ73.2gの注射用水1000mL懸濁液にメグルミン91.9gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量1220mLとした。この液200mLにブドウ糖2.00gを添加し、溶解した後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH8.0）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.04％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例１８
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに乳糖1.65gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例１９
実施例７と同様な方法で製造された調製液（pH8.1）10mLをバイアルに充填し、精製白糖（塩水港精糖社製）を0.30gずつ添加し、溶解した。凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例２０
実施例７と同様な方法で製造された調製液160mLにＤ−ソルビトール1.60gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例２１
実施例７と同様な方法で製造された調製液35mLにキシリトール0.35gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例２２
化合物Ａ69.0gの注射用水760mL懸濁液にメグルミン85.8gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量920mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH7.6）を得た。調製液8mLをバイアルに充填し、イノシトール0.10gを添加し、溶解した。凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例２３
実施例７と同様な方法で製造された調製液160mLにＤ−マンニトール1.60gを添加し、溶解液（pH8.1）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例２４
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに酢酸ナトリウム3水和物0.55gを添加し、溶解液（pH8.1）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例２５
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに乳酸ナトリウム（50％液）1.11gを添加し、溶解液（pH8.1）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例２６
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに安息香酸ナトリウム0.55gを添加し、溶解液（pH8.1）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例２７
実施例７と同様な方法で製造された調製液35mLにクレアチニン0.35gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例２８
化合物Ａ69.0gの注射用水760mL懸濁液にメグルミン85.8gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量920mLとした。この液240mLに尿素1.50gを添加し、溶解した後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH7.7）を得た。調製液を8mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例２９
化合物Ａ15.0gの注射用水160mL懸濁液にメグルミン18.6gおよびニコチン酸アミド1.25gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量200mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH7.8）を得た。調製液を8mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法
１．棚温度-60℃でバイアルを冷却し、内容物を凍結した。
２．棚温度-10℃に昇温し、同温度で24時間保持した。
３．棚温度-55℃以下に冷却し、同温度で2時間保持した。
４．真空下（50Pa以下）、棚温度10℃に昇温し、同圧力、同温度で30時間保持した。
５．棚温度20℃に昇温し、同圧力、同温度で2時間保持した。
６．棚温度40℃に昇温し、同圧力、同温度で10時間保持した。
実施例３０
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにトロメタモール0.55gを添加し、溶解液（pH8.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例３１
実施例７と同様な方法で製造された調製液210mLにグリシン2.10gおよびトレハロース2.10gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例３２
実施例７と同様な方法で製造された調製液210mLにＬ−アラニン2.10gおよびトレハロース2.10gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
含水率：0.05％
凍結乾燥製剤の粉末Ｘ線回折のパターンには、実施例３で認められた塩Ａの無水物の結晶のピークが認められた。
実施例３３
実施例７と同様な方法で製造された調製液（pH8.1）10mLをバイアルに充填し、グリシン0.10gおよび精製白糖（塩水港精糖社製）0.10gを添加し、溶解した。凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例３４
実施例７と同様な方法で製造された調製液（pH8.1）10mLをバイアルに充填し、Ｌ−アラニン0.10gおよび精製白糖（塩水港精糖社製）0.10gを添加し、溶解した。凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例３５
実施例７と同様な方法で製造された調製液90mLにグリシン0.90gおよびＤ−ソルビトール0.90gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例３６
実施例７と同様な方法で製造された調製液210mLにＬ−アラニン2.10gおよびＤ−ソルビトール2.10gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例３７
実施例７と同様な方法で製造された調製液90mLにグリシン0.90gおよびキシリトール0.90gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例３８
実施例７と同様な方法で製造された調製液90mLにＬ−アラニン0.90gおよびキシリトール0.90gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例３９
実施例７と同様な方法で製造された調製液90mLにグリシン0.90gおよびＤ−マンニトール0.90gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例４０
実施例７と同様な方法で製造された調製液210mLにＬ−アラニン2.10gおよびＤ−マンニトール2.10gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例４１
化合物Ａ12.0gの注射用水180mL懸濁液にメグルミン14.9gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量200mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH7.4）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.03％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例４２
化合物Ａ12.0gの注射用水170mL懸濁液にメグルミン15.7gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量200mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH8.5）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例４３
実施例４１と同様な方法で製造し、調製液（pH7.6）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.01％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例４４
実施例４２と同様な方法で製造し、調製液（pH8.5）を得た。調製液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.00％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例４５
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース1.10gおよびグリシン1.10gを添加し、溶解液（pH7.7）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.12％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例４６
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース1.10gおよびグリシン1.10gを添加し、溶解液（pH7.8）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.03％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例４７
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにＤ−マンニトール0.28gおよびグリシン0.28gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.07％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例４８
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにＤ−マンニトール1.10gおよびグリシン1.10gを添加し、溶解液（pH7.8）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.04％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例４９
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに精製白糖（塩水港精糖社製）1.10gおよびグリシン1.10gを添加し、溶解液（pH7.7）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.14％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例５０
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに精製白糖（塩水港精糖社製）1.10gおよびグリシン1.10gを添加し、溶解液（pH7.8）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例５１
実施例４１と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース0.55gおよびＬ−アラニン0.55gを添加し、溶解液（pH7.4）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.03％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例５２
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース0.28gおよびＬ−アラニン0.28gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.04％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例５３
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース0.55gおよびＬ−アラニン0.55gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.04％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例５４
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース1.10gおよびＬ−アラニン1.10gを添加し、溶解液（pH7.8）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.04％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例５５
実施例４２と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース0.55gおよびＬ−アラニン0.55gを添加し、溶解液（pH8.4）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.03％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例５６
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース0.28gおよびＬ−アラニン0.28gを添加し、溶解液（pH8.0）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例５７
実施例４１と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース0.55gおよびＬ−アラニン0.55gを添加し、溶解液（pH7.5）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.01％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例５８
実施例４２と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース0.55gおよびＬ−アラニン0.55gを添加し、溶解液（pH8.4）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例５９
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにトレハロース1.10gおよびＬ−アラニン1.10gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例６０
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにＤ−ソルビトール0.28gおよびＬ−アラニン0.28gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.03％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例６１
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにＤ−ソルビトール0.28gおよびＬ−アラニン0.28gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.04％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例６２
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにＤ−マンニトール1.10gおよびＬ−アラニン1.10gを添加し、溶解液（pH7.8）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.07％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例６３
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLにＤ−マンニトール1.10gおよびＬ−アラニン1.10gを添加し、溶解液（pH7.8）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.04％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例６４
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに精製白糖（塩水港精糖社製）0.28gおよびＬ−アラニン0.28gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.03％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例６５
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに精製白糖（塩水港精糖社製）0.55gおよびＬ−アラニン0.55gを添加し、溶解液（pH7.8）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例６６
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに精製白糖（塩水港精糖社製）1.10gおよびＬ−アラニン1.10gを添加し、溶解液（pH7.8）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.03％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
実施例６７
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに精製白糖（塩水港精糖社製）0.28gおよびＬ−アラニン0.28gを添加し、溶解液（pH7.9）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例６８
実施例７と同様な方法で製造された調製液55mLに精製白糖（塩水港精糖社製）1.10gおよびＬ−アラニン1.10gを添加し、溶解液（pH7.8）を得た。溶解液を10mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例７と同様
実施例６９
化合物Ａ36.0gの注射用水400mL懸濁液にメグルミン46.2gを添加し、撹拌して溶解した。得られた溶解液に注射用水を加え、全量480mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH8.6）を得た。調製液を8mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、結晶の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：0.02％
凍結乾燥の方法：実施例６と同様
比較例１
化合物Ａ13.8gの注射用水50mL懸濁液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、撹拌して溶解した後、pH8.5となるように1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を追加した。注射用水を加え、全量161mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH8.4）を得た。調製液を7mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、非晶質の凍結乾燥製剤を得た。
含水率：2.2％
凍結乾燥の方法
１．棚温度-60℃でバイアルを冷却し、内容物を凍結した。
２．真空下（50Pa以下）、棚温度-10℃に昇温し、同圧力、同温度で37時間保持した。
３．棚温度0℃に昇温し、同圧力、同温度で9時間保持した。
４．棚温度10℃に昇温し、同圧力、同温度で4時間保持した。
５．棚温度20℃に昇温し、同圧力、同温度で4時間保持した。
６．棚温度40℃に昇温し、同圧力、同温度で15時間保持した。
比較例２
化合物Ａ12.0gの注射用水70mL懸濁液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、撹拌して溶解した後、pH8.5となるように1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を追加した。注射用水を加え、全量160mLとした後、0.22μmメンブランフィルターで濾過し、調製液（pH8.5）を得た。調製液を8mLずつバイアルに充填し、凍結乾燥後、密栓し、非晶質の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥の方法
１．棚温度-60℃でバイアルを冷却し、内容物を凍結した。
２．真空下（50Pa以下）、棚温度50℃に昇温し、同圧力、同温度で39時間保持した。
試験例１ 溶解性
比較例および実施例で得られたバイアルに注射用水10mLを加えて手で振盪し、固体が溶解するまでの時間を測定した。結果を表３に示す。
ナトリウム塩の非晶質（比較例１）の溶解時間は、60秒であった。ナトリウム塩の非晶質（比較例２）の溶解時間は、65秒であった。
メグルミン塩の1水和物の結晶の粉砕品（実施例２）の溶解時間は、5秒であった。メグルミン塩の結晶の粉砕品は、ナトリウム塩の非晶質よりも優れた溶解性を示した。
メグルミン塩の非晶質（実施例５）の溶解時間は、5秒であった。メグルミン塩の非晶質は、ナトリウム塩の非晶質よりも優れた溶解性を示した。
アニーリング工程を含む凍結乾燥によって製造された製剤（実施例６〜９、４１〜４４）の溶解時間は、10〜31秒であった。この製造法で製造された製剤は、粉砕しなくても、ナトリウム塩の非晶質よりも優れた溶解性を示した。
添加物としてアミノ酸類を含有する製剤（実施例１０〜１３）、糖類を含有する製剤（実施例１４〜１９）、糖アルコール類を含有する製剤（実施例２０〜２３）、塩類を含有する製剤（実施例２４〜２６）、クレアチニンを含有する製剤（実施例２７）、尿素を含有する製剤（実施例２８）、ニコチン酸アミドを含有する製剤（実施例２９）およびトロメタモールを含有する製剤（実施例３０）の溶解時間は、ナトリウム塩の非晶質よりもはるかに優れた溶解性を示した。
さらに、アミノ酸類および糖類を含有する製剤（実施例３１〜３４、４５、４６、４９〜５９、６４〜６８）ならびにアミノ酸類および糖アルコール類を含有する製剤（実施例３５〜４０、４７、６０〜６３）の溶解時間は、いずれも10秒以内であり、極めて優れた溶解性を示した。
試験例２ 外観
外観を観察した結果、実施例７、８の凍結乾燥製剤には溶融痕が認められず均一な凍結乾燥製剤であった。また、実施例１２、１５、２７、３１〜３３、３６、３８、５１、５５および５９は溶融痕が認められず均一なケーキであり、表面が滑らかで外観がより良好であった。添加物の配合により、より良好な外観の凍結乾燥製剤が得られた。
試験例３ 安定性（１）
実施例７、８、１０、１１、１３、１５、２０、２３、３１、３２、３６、および４０の凍結乾燥製剤を40℃で6ヶ月間静置し、外観および化合物Ａの残存率を調べた。その結果、外観の変化および化合物Ａの含率の低下は、認められなかった。
試験例４ 安定性（２）
実施例６９および比較例１の凍結乾燥製剤をＤ６５ランプ（ＦＬＲ２０Ｓ−Ｄ−ＥＤＬ−Ｄ６５／Ｍ）を用いて照射（120万lx・hr）し、外観を観察した。その結果、実施例６９に変化は認められなかった。一方、比較例１は橙黄色に着色した。
６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩の1水和物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。 ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩の非晶質の粉末Ｘ線回折パターンである。 ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩の無水物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
本発明の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩が充填された製剤は、溶解性に優れ、注射用製剤として有用である。

Claims (13)

  1. ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩またはその水和物。
  2. ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩またはその水和物の結晶。
  3. ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩の非晶質。
  4. ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩またはその水和物を含有する注射用製剤。
  5. ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩またはその水和物が結晶である、請求項４に記載の注射用製剤。
  6. ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩またはその水和物が非晶質である、請求項４に記載の注射用製剤。
  7. さらに、アミノ酸類と糖類、または、アミノ酸類と糖アルコール類を含有する請求項４または５に記載の注射用製剤。
  8. ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩を含有する凍結乾燥製剤。
  9. ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩が結晶である、請求項８に記載の凍結乾燥製剤。
  10. ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩が非晶質である、請求項８に記載の凍結乾燥製剤。
  11. さらに、アミノ酸類と糖類、または、アミノ酸類と糖アルコール類を含有する請求項８または９に記載の凍結乾燥製剤。
  12. （１）６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドおよびメグルミンを含有する水溶液を冷却して凍結体を製造する工程、（２）凍結体を昇温する工程、（３）凍結体を再度冷却する工程、（４）凍結乾燥を行う工程、を含むことを特徴とする、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩の結晶を含有する凍結乾燥製剤の製造法。
  13. 凍結体を昇温する工程における凍結体の到達温度が、−２０〜−５℃の範囲である、請求項１２に記載の製造法。
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