JP5897299B2 - ローション剤 - Google Patents

Description

本発明は、２２−オキサ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃（以下、マキサカルシトールという）を含有する水中油型乳剤性ローション剤に関する。

乾癬は、皮膚細胞の異常増殖を特徴とする難治性の炎症性角化症の一つである。その病因は完全に解明されていないが、体質的な要素（遺伝的素因）に内的（糖尿病、高脂血症等）または外的（感染、精神的ストレス等）な要素が加わることで発症すると考えられている。乾癬を発症した患者の皮膚には丘疹、鱗屑等がみられる。乾癬は症状により尋常性乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、関節症性乾癬等に分類され、この中で尋常性乾癬が文字通り最も多く症例全体の約９割を占めると言われている。乾癬は当初、欧米人によくみられる病気と認識されていたが、近年我が国でも患者数が増加傾向にあり、したがってその治療法の開発が望まれている。

現在の一般的な乾癬、角化症治療法は、ステロイドやビタミンＤ₃等を塗布する外用療法、中波長紫外線や長波長紫外線等を照射する光線療法、およびレチノイドやシクロスポリン等の内服療法を、単独利用または併用するものである。その中でも特に、患部への直接作用性や患者に対する負担の観点から、外用療法が中心的役割を担っている。

マキサカルシトールは、真皮線維芽細胞に対する細胞増殖抑制作用を有するビタミンＤ₃誘導体であり（特許文献１）、乾癬、角化症治療においては外用薬として利用されている。例えば、オキサロール（登録商標）軟膏２５μｇ／ｇおよびオキサロール（登録商標）ローション２５μｇ／ｇは、以下の構造式で表されるマキサカルシトールを有効成分とする市販の尋常性乾癬、角化症治療剤である（非特許文献１）。

マキサカルシトールの剤型としてローション剤が軟膏剤よりも優れている点は、頭部等の有毛部への塗布の容易さにある。乾癬は体幹部に限らず頭部等の有毛部にも発症しやすいため、マキサカルシトールを油性基剤の軟膏剤として使用した場合、軟膏が毛髪に付着し、患部である皮膚に十分量を塗布するのが難しくなる（特許文献２）。この点、ローション剤は体毛部にも塗布し易い。

上述のオキサロール（登録商標）ローション２５μｇ／ｇや特許文献２に記載のマキサカルシトールローション剤は、溶解剤として中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用している。このようなローション剤はマキサカルシトールの経皮吸収性に優れ、かつその化学的安定性を向上するためにその液性を塩基性にしても依然として皮膚刺激性が少ないと説明されている。

しかし、治療対象となる患者の皮膚は皮膚の病気を患っているがゆえに健常者よりも刺激に対して弱く、たとえ小さな刺激であっても小さくない負担を強いられることがある。したがって有効成分の効能、安定性を維持しつつ皮膚刺激性を限りなく小さくする努力がなお必要であり、それが患者の要望とも合致する。

特許第２５２２９６２号 特許第４０６０３４７号

２０１１年３月改訂（第１２版）中外製薬株式会社発行「オキサロール（登録商標）軟膏／ローション２５μｇ／ｇ」添付文書

本発明の課題は、マキサカルシトールを含有し、皮膚刺激性が少なく、保存安定性に優れたローション剤を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために、医薬分野で使用されうる極めて多数の溶剤、溶解補助剤、安定化剤、界面活性剤等の医薬製剤のための添加剤と、マキサカルシトールとの組み合わせを含むローション剤を試製し、その薬剤性状を詳しく検討した結果、驚くべきことに、マキサカルシトールとプロピレングリコール脂肪酸エステルとを含有することを特徴とするローション剤が上記本発明の課題を解決することを見出し、さらに鋭意検討を重ねて、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１） ２２−オキサ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃とプロピレングリコール脂肪酸エステルと水と界面活性剤とを含有するローション剤、
（２） プロピレングリコール脂肪酸エステルとしてジカプリル酸プロピレングリコールを含有することを特徴とする（１）記載のローション剤、
（３） 溶解補助剤をさらに含有することを特徴とする（１）または（２）記載のローション剤、
（４） 溶解補助剤として無水エタノールを含有することを特徴とする（３）記載のローション剤、
（５） プロピレングリコール脂肪酸エステルをローション剤全体に対して約５〜７％（ｗ／ｗ）を含有することを特徴とする（１）〜（４）のいずれか記載のローション剤、に関する。

本発明によれば、皮膚刺激性が少なく、保存安定性に優れたローション剤が提供される。また、本発明のローション剤は、有効成分であるマキサカルシトールの効能を妨げない。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明は医薬品のローション剤に関する。本発明の文脈で「ローション剤」は、日本薬局方製剤総則に規定されているものを意味する。より具体的には、本発明のローション剤は水相部分に油相部分が分散された水中油型ローション剤である。

本発明のローション剤の尋常性乾癬等、角化症治療のための有効成分は、マキサカルシトールである。「マキサカルシトール」は特許文献１に記載される化合物であり、２２−オキサ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の慣用名によっても特定することができる。本発明において使用されるマキサカルシトールは、公知の製造方法、例えば特許文献１に記載の方法に従って製造されてよい。本発明において、マキサカルシトールはローション剤の油相部分に配合される。

本発明のローション剤は、マキサカルシトールの溶解剤としてプロピレン脂肪酸エステルを含む。本発明の文脈で「プロピレングリコール脂肪酸エステル」は、プロピレングリコールに脂肪酸が一つ（モノエステル型）または二つ（ジエステル型）エステル結合した化合物を意味する。本発明に使用されるプロピレングリコール脂肪酸エステルは、医薬製剤における可溶化剤、基剤、懸濁化剤などとして市販されている（医薬品添加物辞典 ２００７）ので、本発明においては、そのような市販されているプロピレングリコール脂肪酸エステルを使用してもよいし、公知方法に従って製造されたものであってもよい。プロピレングリコール脂肪酸エステルは、ジエステル型で脂肪酸の炭素数が８〜１０のものが好ましく、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコールが挙げられる。ジカプリル酸プロピレングリコールがより好ましい。本発明者らは、マキサカルシトールの溶解剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステルを使用することにより、他の溶解剤を使用した場合と比較して、マキサカルシトールの効能を妨げることなく皮膚に対する刺激を軽減し、かつマキサカルシトールの分解安定性を向上させることができることを見出した。

本発明のローション剤は乳化のために界面活性剤を含有する。本発明の文脈で「界面活性剤」は広義の意味で用いられ、水・油間の界面安定化に直接的・間接的に寄与するあらゆる化合物を包含する。したがって「界面活性剤」には、親水基と疎水基を併せ持つ両親媒性化合物だけでなく、そのような両親媒性化合物の界面活性作用を補助する化合物も包含される。本発明において使用される界面活性剤は、特に制限されないが、非イオン性が好ましく、例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（５）グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（１５）グリセリン等のモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（１０）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、モノミリスチン酸ヘキサグリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（３０）ソルビットなどが挙げられる。

マキサカルシトールの本発明のローション製剤全体に対する使用量は、通常は約０.００１〜０.０１％（ｗ／ｗ）程度であり、好ましくは約０.００１〜０.００５％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは約０.００２５％（ｗ／ｗ）である。

プロピレングリコール脂肪酸エステルの本発明のローション剤全体に対する使用量は、通常は約０.５〜２０％（ｗ／ｗ）程度であり、好ましくは約３〜１５％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは約５〜７％（ｗ／ｗ）である。

界面活性剤の本発明のローション剤全体に対する使用量は、通常は約０.００１〜５％（ｗ／ｗ）程度であり、好ましくは約０.０１〜２.５％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは約０.０５〜１.５％（ｗ／ｗ）である。

本発明のローション剤はさらに、所望によりその他の成分を含んでいてもよい。そのような成分としては、皮膚外用剤に用いることができるあらゆる成分であり、これを１種または２種以上の混合物として用いることができる。例えば、溶解補助剤、油性基剤、水溶性基剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、安定化剤などを含んでいてもよい。

より具体的には、
溶解補助剤としては、例えば、無水エタノールまたはイソプロパノールが挙げられる。溶解補助剤は、マキサカルシトールの溶解剤への溶解を促進したい場合に利用される。
油性基剤としては、例えば、流動パラフィン、ワセリン、スクワラン、パラフィン、サラシミツロウ、カルナウバロウ、セレシンワックス、ステアリン酸、モノステアリン酸バチル、ベヘニン酸、セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールが挙げられる。
水溶性基剤としては、例えば、水、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール３００〜１５００などが挙げられる。
増粘剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガムなどが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンなどの有機アミン類、水酸化ナトリウム、リン酸水素ナトリウムなどの無機塩類などが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラベン類、ソルビン酸類などが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、トコフェロール酢酸エステル、ＤＬ−α−トコフェロール、クエン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、Ｌ−アルギニンなどが挙げられる。

本発明のローション剤は、通常の手段に従って製造される。例えば、マキサカルシトール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、油性基剤、界面活性剤等を含む油相部分および水性基剤、ｐＨ調整剤、増粘剤等を含む水相部分を別々に準備し、これらを混合することによって製造することができる。混合するための手段としては、どのようなものでもよいが、例えば、ホモミキサーなどの高速撹拌機が便利に使用される。ｐＨは、マキサカルシトールの安定化のために中性〜塩基性がよいとされており、通常ｐＨ８〜１１、好ましくはｐＨ８.５〜１１の範囲に調整される。粘度は液ダレ防止等の目的に応じて適切に調整される。

好ましい態様では、本発明のローション剤は、マキサカルシトールを約０.００１〜０.００５％、プロピレングリコール脂肪酸エステルを約３〜１５％、界面活性剤を約０.０１〜２.５％、溶解補助剤を約０.００１〜１％、１,３−ブチレングリコールを約１０〜３０％、カルボキシビニルポリマーを約０.１〜０.５％含有し、ｐＨが８.５〜１１に調整される（いずれもｗ／ｗ）。より好ましい態様では、マキサカルシトールを約０.００２５％、プロピレングリコール脂肪酸エステルを約５〜７％、界面活性剤を約０.０５〜１.５％、溶解補助剤を約０.０１〜１％、１,３−ブチレングリコールを約１５〜２５％、カルボキシビニルポリマーを約０.１〜０.３％含有し、ｐＨが９〜１０.５に調整される（いずれもｗ／ｗ）。

本発明のローション剤は外用剤として利用できる。その場合、例えば、本発明のローション剤を尋常性乾癬等、角化症患者に対して、１日２回適量を患部に塗布する。なお、症状により適宜回数を減じ、１日あたりの塗布量は１０ｇまでとするのが好ましい。

以下に実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［薬剤の調製］
下記表１の処方に従って、実施例１〜５の薬剤を調製した。以下において含有量を示す％は、特に断りのない限り質量％を示す。

モノステアリン酸（５）ポリオキシエチレングリセリン、モノステアリン酸バチル、ジブチルヒドロキシトルエン、及びジカプリル酸プロピレングリコールを表１に記載した割合で秤量し加温溶融させた後、その溶融物にマキサカルシトールの無水エタノール溶液を加えて油相を調製した。一方、表１に記載した割合の１,３−ブチレングリコール及びジイソプロパノールアミンを適量の精製水に溶解させて水相１を調製した。これとは別にカルボキシビニルポリマー及びＬ−アルギニンを適量の精製水に溶解させて水相２を製した。約６０℃に加温した水相１に約８０℃に加温した油相、約６０℃に加温した水相２を順次加え、さらに撹拌を行い、３０℃以下になるまで撹拌冷却して薬剤を得た。ｐＨは１０に調整した。

［安定性試験］
上記実施例１〜３の薬剤を試料として用いて、安定性試験を行った。１０ｇのポリエチレン製容器内に４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）条件下で上記薬剤を１ヶ月保存したときのマキサカルシトール含量を測定した。なお、比較例のオキサロール（登録商標）ローション２５μｇ／ｇは、１０ｇポリプロピレン製容器中で保存した。マキサカルシトール含量の測定方法は、各試料約１ｇに、内標準溶液、塩化ナトリウム溶液及び２−プロパノール混液（１：２）を加えて撹拌、超音波処理を行った。この液を氷水中で冷却し、０.４
５μｍのフィルターでろ過して試料溶液を得た。これを逆相高速液体クロマトグラフ法（カラム；AQUITY BEH C18（Waters製）、検出波長；２６５ｎｍ、移動相；リン酸二水素アンモニウム緩衝液（ｐＨ６.０）／アセトニトリル混液（５５：４５））により各試料中に含まれるマキサカルシトール量を測定した。

保存前のマキサカルシトール含量に対する１ヶ月保存後のマキサカルシトール含量の残存率を求めた。結果を下記表２に示す。

溶剤としてジカプリル酸プロピレングリコールを用いた実施例１〜３の薬剤では、４０℃／７５％ＲＨ条件下での安定性は、比較例のオキサロール（登録商標）ローション２５μｇ／ｇに比べて同等以上であった。

［皮膚刺激性試験（ウサギ皮膚一次刺激性試験）］
上記実施例１、３及び比較例の薬剤について、皮膚刺激性試験（ウサギ皮膚一次刺激性試験）を実施した。
ウサギ背部正常及び損傷皮膚に各製剤０.５ｇ／１部位を２４時間閉塞貼付し、貼付前、閉塞貼付除去後１、２４、４８及び７２時間に皮膚反応を観察した。動物数は５匹使用し、１匹あたり４箇所の貼付部位を設けた。正常皮膚及び損傷皮膚ぞれぞれに実施例は３部位ずつ（比較例は４部位ずつ）で行い、Draize法に従って評価した（Draize, J.H., Woodard, G and Calvery, H.O. : Methods for the study of irritation and toxicity of
substances applied topically to the skin and mucous membranes. J.Pharmacol.Exp.Ther. 82,377-390,1944）。結果を下記表３に示す。表中の数値は平均値である。

実施例１、３の薬剤は正常皮膚及び損傷皮膚ともに刺激性なしの評価であり、軽度の刺激性の比較例に比べて、刺激性が低い製剤であることがわかる。最も顕著な違いは貼付除去後１時間の時点であらわれ、比較例では紅斑が確認されたのに対して、実施例１、３の薬剤ではいずれも確認されなかった。

［皮内薬物動態試験］
本発明のローション剤の皮膚吸収性を確認するため、薬物動態試験を実施した。
適用時間：４、８時間
被験者：６人
被験者の背部に試料製剤１０ｍｇを塗布し、各適用時間後、コットンで薬剤を拭き取って粘着テープを貼付した。貼付箇所を加圧後、粘着テープを剥離した。合計２２枚の粘着テープについて、貼付及び剥離を繰り返した。最初の２枚を破棄し、続く２０枚をサンプリングした。２０枚の粘着テープを１０ｍＬの０.１％ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル水溶液に浸漬し、１０分間超音波処理した。更に１０分間振とう後、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離を行い、０.４５μｍのフィルターでろ過して試料溶液を得た。液体クロマトグラフ−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により以下の条件でマキサカルシトール回収量を測定した。

測定装置：ＨＰＬＣ（株式会社島津製作所）、ＭＳ／ＭＳ（Thermo Fisher Scientific Incorporated）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（２.１ｍｍφ×５０ｍｍ、３μｍ、ＧＬサイエンス）
カラム温度：５０℃
注入量：１０μＬ
移動相：２ｍＭぎ酸アンモニウム水溶液／２ｍＭぎ酸アンモニウムメタノール溶液混液（３５：６５）
流量：約０.３ｍＬ／ｍｉｎ
イオン化法：positive ESI

実施例の薬剤は、４時間で７ｎｇ、８時間で８ｎｇの薬物回収量を示した。

［分離安定性試験］
本発明のローション剤の分離安定性を確認するため、以下の試験を実施した。
実施例の薬剤を１０ｍＬガラス製試験管内に４０℃７５％ＲＨ（相対湿度）又は５０℃条件下で１ヶ月保存したときのローション剤の分離安定性を目視で評価した。

［皮膚刺激性試験（ヒト）］
実施例及び比較例の薬剤について、モニターによるパッチテスト及び官能試験（アンケート）を実施した。

本試験により、溶解剤としてジカプリル酸プロピレングリコールを含有する本発明のローション剤は、その他の溶解剤を含有する処方と比較して優れた分離安定性および低い刺激性を示すことが確認された。

Claims (5)

1. ２２−オキサ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃とプロピレングリコール脂肪酸エステルと水と界面活性剤とを含有するローション剤。
2. プロピレングリコール脂肪酸エステルとしてジカプリル酸プロピレングリコールを含有することを特徴とする請求項１記載のローション剤。
3. 溶解補助剤をさらに含有することを特徴とする請求項１または２記載のローション剤。
4. 溶解補助剤として無水エタノールを含有することを特徴とする請求項３記載のローション剤。
5. プロピレングリコール脂肪酸エステルをローション剤全体に対して約５〜７％（ｗ／ｗ）を含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載のローション剤。