[go: up one dir, main page]

JP5888237B2 - ピラゾロキノリン化合物 - Google Patents

ピラゾロキノリン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP5888237B2
JP5888237B2 JP2012533012A JP2012533012A JP5888237B2 JP 5888237 B2 JP5888237 B2 JP 5888237B2 JP 2012533012 A JP2012533012 A JP 2012533012A JP 2012533012 A JP2012533012 A JP 2012533012A JP 5888237 B2 JP5888237 B2 JP 5888237B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lower alkyl
group
optionally substituted
cycloalkyl
heterocycle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2012533012A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2012033144A1 (ja
Inventor
弘行 貝沢
弘行 貝沢
山本　博文
博文 山本
一紀 上條
一紀 上條
麻梨 杉田
麻梨 杉田
竜志 瀬尾
竜志 瀬尾
山本　哲
哲 山本
厚志 鵜飼
厚志 鵜飼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Priority to JP2012533012A priority Critical patent/JP5888237B2/ja
Publication of JPWO2012033144A1 publication Critical patent/JPWO2012033144A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5888237B2 publication Critical patent/JP5888237B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

本発明は医薬組成物、殊に蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患等の治療用医薬組成物の有効成分として有用なピラゾロキノリン化合物に関する。
排尿機能の重要な役割は蓄尿と排尿であるが、これらは膀胱と尿道の協調作用によって調節されている。すなわち、蓄尿時には膀胱平滑筋は弛緩し、尿道括約筋が収縮することで尿道抵抗の高い状態が維持され尿禁制が保たれる。一方、排尿時には膀胱平滑筋が収縮すると共に、尿道平滑筋は弛緩し、外尿道括約筋の収縮も抑制される。排尿機能の障害には、蓄尿時に尿を保持できない過活動膀胱などの蓄尿障害と、尿道抵抗の増加や膀胱収縮力の低下によって排尿時に十分に尿を排出できない排尿障害とがある。この2つの障害は重なって発現する場合もある。
過活動膀胱などの蓄尿障害の治療においては抗コリン剤が多く使用されている。しかし、これら薬剤は十分な治療効果が得られず、また抗コリン作用に基づく副作用（口内乾燥、消化器症状、眼症状、不整脈など）が現れ、しばしば投与を中断する場合がある。また抗コリン剤は膀胱収縮力も低下させるため、前立腺肥大症などの尿道閉塞に伴うような頻尿・尿失禁には禁忌である。
排尿障害は、排尿時の尿道抵抗の増加や膀胱収縮力の低下により引き起こされる。尿道抵抗の増加を引き起こす疾患は、前立腺肥大症に伴う排尿障害がよく知られており、これは前立腺組織の結節性肥大によって尿道が閉塞されることを特徴とする。現在α1受容体拮抗薬が前立腺肥大症を伴う排尿障害の治療目的として使用されている（例えば、非特許文献１を参照）。尿道抵抗の増加は他にも、糖尿病、加齢、脊髄損傷、骨盤内手術などの神経障害による排尿時の尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全などの機能的閉塞が要因となる。これら疾患の患者ではα1受容体拮抗薬が無効である例が多く存在する。一方、低活動膀胱、無収縮膀胱あるいは神経因性膀胱などと称される排尿時の膀胱収縮力低下によっても排尿障害は引き起こされる。この排尿時膀胱収縮力を低下させる要因としては、加齢、糖尿病、パーキンソン病や多発性硬化症などの神経疾患、脊髄損傷、骨盤内手術による神経障害が知られている。排尿時膀胱収縮力低下に対する治療薬は、ムスカリニック受容体刺激薬である塩化ベタネコールまたはコリンエステラーゼ阻害薬である臭化ジスチグミンがある。いずれの薬剤も副作用があり、治療薬としての満足度は低い（例えば、非特許文献２及び３を参照）。以上のような尿道抵抗の増加や膀胱収縮力の低下により引き起こされる排尿障害においては、排尿後の残尿が認められる。増加した残尿は有効膀胱容量の低下を引き起こし、頻尿などの過活動膀胱症状や、水腎症といった重篤な症状を引き起こすことがあるため、現行治療薬よりも有効な治療薬が望まれている。
平滑筋には一酸化窒素(NO)による弛緩系が存在することが知られており、神経終末あるいは局所において産生されたNOは平滑筋細胞内に存在する可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化させる。活性化されたグアニル酸シクラーゼは細胞内環状グアノシン1リン酸(cGMP)を上昇させる。一方、cGMPはその分解酵素であるホスホジエステラーゼ(PDE)により5'-GMPに分解される。細胞内cGMP濃度の上昇は平滑筋弛緩に大きく寄与すると考えられる。そのため、NO-cGMP系の低下は平滑筋の弛緩不全が引き起こされる。例えば、前述した前立腺肥大症における尿道閉塞を呈する患者あるいは老齢者では顕著にNO産生が低下していることが報告されている（非特許文献４及び５)。
cGMPを特異的に分解するPDEのサブタイプとしてPDE5、PDE6及びPDE9が知られており、中でもPDE9はPDE5及びPDE6に比して高い基質親和性を有している（非特許文献６）。また、各種組織での発現分布において、PDE9はヒト前立腺部に高い発現が認められることから（非特許文献７）、下部尿路組織における平滑筋弛緩に重要な役割を担い、その阻害薬は該組織におけるcGMPを介して尿道の弛緩を亢進する。そのため、PDE9阻害薬は尿道抵抗の増加による排尿障害に効果を示すと考えられる。同阻害薬は尿道抵抗を減少させるため、膀胱収縮力が低下した排尿障害にも効果が期待できる。また、これら排尿障害の改善による残尿の減少は、頻尿などの過活動膀胱症状の改善あるいは腎障害の回避につながる。そのため、PDE9阻害薬は蓄尿障害、排尿障害及び膀胱・尿路系疾患の予防及び/又は治療剤として有用であると考えられる。
例えば、PDE5及び/又はPDE9阻害作用を有する化合物として、特許文献１及び２には、それぞれ下記式（Ａ）及び（Ｂ）で示されるキノキサリン誘導体が開示されている。また、特許文献３及び４には、それぞれPDE5及び/又はPDE9阻害作用を有する化合物として、チエノピリミジン誘導体及びキナゾリン誘導体が開示されている。また、特許文献５〜１２には、PDE9阻害作用を有する化合物として、ピラゾロピリジン誘導体が開示されている。
さらに、特許文献１３〜１７には、下記式（Ｃ）〜（Ｇ）で示される化合物が開示されているが、本発明化合物は具体的に開示されておらず、また、これらの化合物がPDE9阻害作用を有することや排尿機能の障害の治療に使用し得ることは記載されていない。
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
 (式中の記号は、それぞれ当該公報を参照のこと。)
国際公開第2008/072779号パンフレット 国際公開第2008/072778号パンフレット 国際公開第2006/135080号パンフレット 国際公開第2008/018306号パンフレット 国際公開第2010/026214号パンフレット 国際公開第2010/084438号パンフレット 国際公開第2009/068617号パンフレット 国際公開第2009/121919号パンフレット 国際公開第2008/139293号パンフレット 国際公開第2004/018474号パンフレット 国際公開第2003/037432号パンフレット 国際公開第2003/037899号パンフレット 国際公開第2005/028474号パンフレット 特開2006-45118号公報 国際公開第2007/115232号パンフレット 特開平5-132484号公報 欧州公開特許第476544号公報
Thiyagarajan,M., Pharmacology, 65:pp.119-128 (2002) Shah, P.J.R., et al., Br. J. Urol., 55:pp.229-232 (1983) Finkbeiner, A.E., J. Urol., 134:pp.443-449 (1985) Bloch,W., et al., Prostate, 33:pp.1-8 (1997) Toprakqi, M., et al., Int. J Clin. Lab. Res., 30:pp.83-85 (2000) Fisher, D.A., et al., J. Biol. Chem., 273:pp.15559-15564 (1998) Rentero, C., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 301:pp.686-692 (2003)
本発明者らは、PDE9阻害作用を有し、蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患等の予防及び治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、PDE9阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）の化合物がPDE9阻害作用を有する化合物として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure 0005888237
 （式中、
R1とR2は、一方が水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはシクロアルキルであり、他方が式（ＩＩ）の基であり、
Figure 0005888237
 R3は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、又は飽和へテロ環であり、
R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素又は低級アルキルであり、
RaとRbは、同一又は異なって、水素、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロ環であり、或いは、
RaとRbは隣接する窒素原子と一体となって、それぞれ置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環又は多環式含窒素へテロ環を形成してもよい。）
また、本発明は、式（Ｉ−１）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ−１）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
式（Ｉ−１）の化合物又はその塩。
Figure 0005888237
 （式中、
R11とR21は、一方が水素、ハロゲン、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはシクロアルキルであり、他方が式（ＩＩ−１）の基であり、
Figure 0005888237
 R31は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、又は飽和へテロ環であり、
R41、R51及びR61は、同一又は異なって、水素又は低級アルキルであり、
Ra1とRb1は、同一又は異なって、水素、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロ環であり、あるいは、
Ra1とRb1は隣接する窒素原子と一体となって、それぞれ置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環又は多環式含窒素へテロ環を形成してもよい。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、式（Ｉ−１）の化合物又はその塩を含有する蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患等の予防又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、式（Ｉ−１）の化合物又はその塩を含有する蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患等の予防又は治療剤を包含する。
また、本発明は、蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患等の予防又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、あるいは、式（Ｉ−１）の化合物又はその塩の使用；蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患等の予防又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、あるいは、式（Ｉ−１）の化合物又はその塩の使用；蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患等の治療用のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、式（Ｉ−１）の化合物又はその塩；並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、式（Ｉ−１）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患等の予防又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
なお、式（Ｉ-1）の化合物又はその塩は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される。従って、本明細書において、式（Ｉ）の化合物の説明は、式（Ｉ−１）の化合物の説明も包含する。
本明細書において、「蓄尿障害」とは蓄尿時に尿を保持できない「蓄尿機能障害（storage dysfunction）」を、「排尿障害」とは尿道抵抗の増加や膀胱収縮力の低下によって排尿時に十分に尿を排出できない「排尿機能障害（voiding dysfunction）」を示す（Neurourol Urodynam, 21: pp.167-178 (2002)）。
本明細書において、「膀胱・尿路系疾患」は「下部尿路機能障害（lower urinary tract dysfunction）」及び下部尿路機能障害に起因して起こる症状である「下部尿路症状（lower urinary tract symptoms: LUTS）」（Neurourol Urodynam, 21: pp.167-178 (2002)）を含むものとして使用する。従って、「膀胱・尿路系疾患」には、「蓄尿障害」及び「排尿障害」を含むものとして使用する。
本発明において、膀胱・尿路系疾患には、ある態様としては、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、及び、それらにおける下部尿路症状、並びに、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、尿路結石、及び、それらに伴う下部尿路症状等が含まれる。
別の態様としては、膀胱・尿路系疾患には、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全、及び、それらにおける下部尿路症状、並びに、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、尿路結石、及び、それらに伴う下部尿路症状等が含まれる。
また別の態様としては、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全、及び、それらにおける下部尿路症状、並びに、前立腺肥大症やそれに伴う下部尿路症状等が含まれる。
さらに別の態様としては、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全、及び、それらにおける下部尿路症状、並びに、前立腺肥大症及びそれに伴う下部尿路症状等が含まれる。
本発明において、蓄尿障害には、具体的には例えば、過活動膀胱、及び、尿意切迫感、頻尿、切迫性尿失禁、夜間頻尿等の過活動膀胱症状等が含まれる。
本発明において、排尿障害には、尿道抵抗の増加による排尿障害及び膀胱収縮力低下による排尿障害が含まれる。ある態様としては、具体的には例えば、低活動膀胱における排尿障害、低緊張性膀胱における排尿障害、無収縮膀胱における排尿障害、神経因性膀胱における排尿障害、排尿筋低活動における排尿障害、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全における排尿障害、前立腺肥大症に伴う排尿障害、慢性前立腺炎に伴う排尿障害、尿路結石に伴う排尿障害、間質性膀胱炎に伴う排尿障害、排尿筋低活動に伴う排尿障害等が含まれる。
別の態様としては、排尿障害には、低活動膀胱における排尿障害、低緊張性膀胱における排尿障害、無収縮膀胱における排尿障害、排尿筋低活動における排尿障害、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全における排尿障害、前立腺肥大症に伴う排尿障害等が含まれる。
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、PDE9阻害作用を有し、PDE9によるcGMPの分解が関与する疾患、例えば、蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患、別の態様としては、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、及び、それらにおける下部尿路症状、並びに、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、尿路結石、及び、それらに伴う下部尿路症状等の疾患、また別の態様としては、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、神経因性膀胱、排尿筋低活動、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、下部尿路症状、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全に伴う排尿障害、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、尿路結石等の疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである。
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルである。別の態様としては、１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらに別の態様としては、トリフルオロメチルである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、1-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。別の態様としては、フェニル、1-テトラヒドロナフチルである。
「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味し、スピロ環基を包含する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラ
ニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジアザビシクロ[3.3.1]ノニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロピロロピロリル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル（2,3-ジヒドロインドリル）、イソインドリニル（1,3-ジヒドロイソインドリル）、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロピロロピリミジニル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロピロロピラジニル、ヘキサヒドロピロロピラジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロピリドインドリル、ヘキサヒドロピリドインドリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロカルボリニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロチエノピリジル、テトラヒドロオキサゾロピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、テトラヒドロイソキサゾロピリジル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、ジベンゾチエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、ジベンゾフラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等；
（５）スピロ環基
（ａ）飽和結合のみからなるもの、例えば、アザスピロ[4,4]ノニル、アザスピロ[4,5]デシル、ジアザスピロ[4,5]デシル、トリアザスピロ[4,5]デシル、アザスピロ[5,5]ウンデシル、ジアザスピロ[5,5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4,5]デシル等；
（ｂ）不飽和結合を有するもの、例えば、3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4'-ピペリジル]、スピロ[1-ベンゾフラン-3,4'-ピペリジル]、2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4'-ピペリジル]、3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[ナフタレン-1,3'-ピペリジル]、1,2-ジヒドロスピロ[インドール-3,4'-ピペリジル]等；
RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって形成する多環式含窒素ヘテロ環の置換基における「ヘテロ環」、あるいは、Ra及びRbにおける「置換されていてもよいヘテロ環」における「ヘテロ環」の具体的な例としては、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル等が挙げられる。
RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって形成する単環式含窒素ヘテロ環の置換基における「ヘテロ環」の具体的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル（2,3-ジヒドロインドリル）、ジヒドロキノリル等が挙げられる。さらに別の態様としては、ピリジルが挙げられる。
R3における「飽和ヘテロ環」とは、上記の「ヘテロ環」の（１）単環式飽和へテロ環及び（３）縮合多環式飽和へテロ環に記載の基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。別の態様としては、単環式飽和へテロ環であり、さらに別の態様としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、又はピペリジルである。
R3における「飽和ヘテロ環」の具体的な例としては、「含酸素飽和ヘテロ環」、「単環式含窒素飽和ヘテロ環」が挙げられる。
R3における「飽和ヘテロ環」の例である「含酸素飽和へテロ環」とは、上記の「へテロ環」の（１）（ｂ）、（１）（ｄ）、（１）（ｅ）、（３）（ｂ）、（３）（ｃ）等のうち、少なくとも１個の酸素原子を含んでいる飽和へテロ環をいう。別の態様としては、1〜２個の酸素原子を含む単環式飽和へテロ環で、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等である。
R3における「飽和ヘテロ環」の例である「含酸素飽和へテロ環」の具体的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルが挙げられる。別の態様としては、テトラヒドロピラニルが挙げられ、また別の態様としては、テトラヒドロフラニルが挙げられる。
R3における「飽和ヘテロ環」の例である「単環式含窒素飽和ヘテロ環」とは、上記の「ヘテロ環」の（１）（ａ）、（１）（ｂ）等に記載した基のように、少なくとも１個の窒素原子を含み、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい単環式飽和へテロ環を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、又はジアゼパニルである。
R3における「飽和ヘテロ環」の例である「単環式含窒素飽和ヘテロ環」の具体的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルが挙げられる。別の態様としては、ピロリジニル又はピペリジルが挙げられる。
RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって形成する「単環式含窒素ヘテロ環」とは、上記の「ヘテロ環」の（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、及び（２）（ｂ）等に記載した基のように、少なくとも１個の窒素原子を含み、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい単環式飽和へテロ環又は単環式不飽和へテロ環であって、窒素原子に結合手を有する基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、又はジアゼパニルである。
RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって形成する「単環式含窒素ヘテロ環」の具体的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、又は、モルホリニルが挙げられる。別の態様としては、ピペリジル又はピペラジニルが挙げられる。また別の態様としては、ピペリジルが挙げられる。さらに別の態様としてはピペラジニルが挙げられる。
RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって形成する「多環式含窒素ヘテロ環」とは、上記の「ヘテロ環」の（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）、及び（４）（ｂ）等に記載した基のように、少なくとも１個の窒素原子を含み、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい二〜三環式の縮合多環式飽和へテロ環又は二〜三環式縮合多環式不飽和へテロ環であって、窒素原子に結合手を有する基を意味する。また、上記の「ヘテロ環」の（５）スピロ環に記載した基のうち、1個以上の窒素原子を有する基を包含する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。別の態様としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロチエノピリジル、テトラヒドロオキサゾロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロピロロピラジニル、ヘキサヒドロピロロピラジニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピラジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、テトラヒドロチアゾロピリジル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、ヘキサヒドロピリドインドリル、テトラヒドロイソキサゾロピリジル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロピリドインドリル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4'-ピペリジル]、1H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4'-ピペリジル]、2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4'-ピペリジル]、ジアザスピロ[4,5]デシル、ジアザスピロ[5,5]ウンデシルである。
RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって形成する「多環式ヘテロ環」の具体的な例としては、インドリニル（2,3-ジヒドロインドリル）、イソインドリニル（1,3-ジヒドロイソインドリル）、ジヒドロピロロピリジル、ヘキサヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4'-ピペリジル]、スピロ[1-ベンゾフラン-3,4'-ピペリジル]、ジアザスピロ[4,5]デシル、又は、ジアザスピロ[5,5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4,5]デシ、オクタヒドロピロロピロリルが挙げられる。
別の態様としては、インドリニル（2,3-ジヒドロインドリル）、イソインドリニル（1,3-ジヒドロイソインドリル）、ジヒドロピロロピリジル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジアザスピロ[5,5]ウンデシル、3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4'-ピペリジル]、スピロ[1-ベンゾフラン-3,4'-ピペリジル]、オキサアザスピロ[4,5]デシル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロピロロピロリルが挙げられる。
また別の態様としては、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルが挙げられる。
「保護されたカルボキシ」基は、以下の基を包含しうる。
（１）エステル基、具体的には、-CO-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルキレン-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルキレン‐アリール、-CO-O-低級アルキレン-O-アリール等が挙げられる。別の態様としては、-CO-O-低級アルキルが挙げられる。
（２）カルバモイル基、具体的には、-CO-NH2、-CO-NH-低級アルキル、-CO-N(低級アルキル)2、-CO-N(低級アルキル)-アリール、-CO-N(低級アルキル)-ヘテロ環、-CO-N(低級アルキル)-(低級アルキレン-アリール)、-CO-NH-低級アルキレン-OH、-CO-NH-ヘテロ環等が挙げられる。別の態様としては、-CO-NH2、-CO-NH-低級アルキル又は-CO-N(低級アルキル)2、-CO-NH-ヘテロ環が挙げられる。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
R1とR2における「それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはシクロアルキル」における置換基としては、例えば、-OH、-O-低級アルキル、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル)2、及び低級アルキルで置換されていてもよい単環式含窒素ヘテロ環が挙げられる。「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基の別の態様としては、-O-低級アルキルである。
R3における「それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、又は飽和へテロ環」における置換基としては、例えば、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、低級アルキル、含酸素飽和ヘテロ環、-OH、オキソ(=O)、-O-低級アルキル、低級アルキレン-アリール、-CO-低級アルキレン-O-低級アルキルが挙げられる。
R3における「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基の別の態様としては、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、又は、含酸素飽和ヘテロ環が挙げられる。また別の態様としては、シクロプロピル又はシクロブチルが挙げられる。さらに別の態様としては、ハロゲンで置換されたシクロアルキルが挙げられる。またさらに別の態様としては、ハロゲンで置換されたシクロブチルが挙げられる。また別の態様としては、テトラヒドロピラニルが挙げられる。
R3における「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基の別の態様としては、ハロゲン又は-O-低級アルキルが挙げられる。
また別の態様としては、ハロゲンが挙げられる。
さらに別の態様としては、-O-低級アルキルが挙げられる。
R3における「置換されていてもよい飽和へテロ環」における置換基の別の態様としては、低級アルキル、低級アルキレン-アリール、-CO-低級アルキレン-O-低級アルキルが挙げられる。
また別の態様としては、低級アルキルが挙げられる。
Ra及びRbにおける「それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロ環」における置換基としては、例えば、ハロゲン；-OH；低級アルキル；-O-低級アルキル；ハロゲノ低級アルキル； -O-低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環、及び-N(低級アルキル)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル；-NH2;-NH-低級アルキル；-N(低級アルキル)2；-N(低級アルキル)(シクロアルキル)；-N(低級アルキル)(アリール)；G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環；低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； -CO- (G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)； -CO- (G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；又は、-CO-N(低級アルキル)（ヘテロ環);が挙げられる。
Ra及びRbにおける「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基の別の態様としては、-OH； -O-低級アルキル；-O-低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環、及び-N(低級アルキル)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル； -NH2; -NH-低級アルキル； -N(低級アルキル)2；-N(低級アルキル)(シクロアルキル)； -N(低級アルキル)(アリール)； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール； G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環； -CO- (G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；又は、-CO-N(低級アルキル)（ヘテロ環)が挙げられる。
Ra及びRbにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基の別の態様としては、G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環が挙げられる。また別の態様としては、ヘテロ環が挙げられる。
Ra及びRbにおける「置換されていてもよいヘテロ環」における置換基の別の態様としては、低級アルキレン- (G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)が挙げられる。また別の態様としては、低級アルキレン-アリールが挙げられる。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「それぞれ置換されていてもよい、単環式含窒素へテロ環、又は多環式含窒素へテロ環」における置換基とは、例えば、ハロゲン；-OH；オキソ（=O）；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、シクロアルキル、及び、アリールからなる群より選択される基で１個以上で置換されていてもよい-O-低級アルキル；シアノ；ハロゲノ低級アルキル；ハロゲン、-OH、低級アルキル、-O-低級アルキル、及び低級アルキレン-O-低級アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;低級アルキレン-N(低級アルキル)2;低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；低級アルキレン−(G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；低級アルキレン−(G1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)；低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；低級アルキレン-O-(G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環) ；低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-COOH、保護されたカルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロ環、-O-アリール、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び、-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び、シクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上で置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキル； -COOH；保護されたカルボキシ；-NH2;-NH-低級アルキル；-N(ハロゲノ低級アルキル若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)2；-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；-O-(G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；-O-シクロアルキル；-CO-低級アルキル；-CO-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；-CO-(G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；-CO-NH-ヘテロ環；が挙げられる。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環」における置換基の別の態様としては、-OH；オキソ（=O）；-O-低級アルキル；シクロアルキル；G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；低級アルキレン−(G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；又は、-OH、-O-低級アルキル、若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキル；である。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環」における置換基のまた別の態様としては、ハロゲン； -OH；オキソ（=O）； ハロゲノ低級アルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、シクロアルキル、及び、アリールからなる群より選択される基で置換されていてもよい-O-低級アルキル； ハロゲン、-OH、低級アルキル、-O-低級アルキル、及び、低級アルキレン-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル； -COOH；保護されたカルボキシ； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン-N(低級アルキル)2; 低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)； 低級アルキレン−(G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； 低級アルキレン−(G1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)； 低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；低級アルキレン-O-(G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； 低級アルキレン-O-（G1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル）； -N(ハロゲノ低級アルキル若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)2；-O-( G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)； -O-( G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； -O-シクロアルキル； -CO-( G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； -CO-NH-ヘテロ環； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-COOH、保護されたカルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロ環、-O-アリール、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び、-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、ハロゲン,ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキルである。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環」における置換基のさらに別の態様としては、ハロゲン；-OH； オキソ（=O）； ハロゲノ低級アルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、シクロアルキル、及び、アリールからなる群より選択される基で置換されていてもよい-O-低級アルキル； ハロゲン、-OH、低級アルキル、-O-低級アルキル、及び、低級アルキレン-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル； -COOH； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン-N(低級アルキル)2; 低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)； 低級アルキレン−(G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； 低級アルキレン−(低級アルキレン-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)； 低級アルキレン-O-(アリール)；低級アルキレン-O-(ヘテロ環)； 低級アルキレン-O-（シクロアルキル）； -N(ハロゲノ低級アルキル若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)2；-O-(-COOHで置換されていてもよいアリール)； -O-(ハロゲン又は低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環)； -O-シクロアルキル； -CO-(低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環)； -CO-NH-ヘテロ環； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-COOH、シアノ、アリール、ヘテロ環、-O-アリール、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキルである。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環」における置換基のまたさらに別の態様としては、-OH； ハロゲノ低級アルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール； G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； -O-( G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキルである。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環」における置換基のまた別の態様としては、-OH；ハロゲノ低級アルキル；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル；アリール； ハロゲン及び低級アルキルから選択される基で１乃至３個置換されていてもよいピリジル; 低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； -O-(低級アルキルで置換されていてもよいピリジル)；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキルである。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環」における置換基のさらに別の態様としては、ハロゲン又はシクロアルキルで１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル；低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、低級アルキレン-O-低級アルキルである。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環」における置換基のまたさらに別の態様としては、ハロゲンで１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、低級アルキレン-O-低級アルキルである。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環」における置換基の別の態様としては、ハロゲン；-OH；オキソ（=O）；-O-低級アルキル；シアノ；ハロゲノ低級アルキル；シクロアルキル；G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 又は、-OH、-O-低級アルキル、若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキルであり、さらに別の態様としては、ハロゲン；-OH；オキソ（=O）；-O-低級アルキル；シアノ；ハロゲノ低級アルキル；シクロアルキル；G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環；低級アルキレン−(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；低級アルキレン−(G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；低級アルキレン−シクロアルキル；又は、-OH、-O-低級アルキル、若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキルである。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環」における置換基のまた別の態様としては、G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン−(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール);低級アルキレン-O-低級アルキルである。
Ra及びRbが、それぞれ、隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環」における置換基のさらに別の態様としては、ハロゲン、低級アルキル、又は-O-低級アルキルである。
G1群は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-O-ヘテロ環、-O-低級アルキレン-アリール、-O-低級アルキレン-ヘテロ環、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(低級アルキル)2、低級アルキレン--N(低級アルキル)2、低級アルキレン-ヘテロ環、低級アルキルで置換されていてもよいアリール、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環、-COOH、及び、保護されたカルボキシである。
別の態様としては、-O-ヘテロ環、-O-低級アルキレン-ヘテロ環、-N(低級アルキル)2、低級アルキレン--N(低級アルキル)2、低級アルキレン-ヘテロ環、及び、ヘテロ環である。
また別の態様としては、ハロゲン、低級アルキル、-O-低級アルキル、-COOH、及び保護されたカルボキシである。
G2群は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-O-低級アルキレン-アリール、-O-低級アルキレン-ヘテロ環、-O-ハロゲノ低級アルキル、シアノ、-N(低級アルキル)2、-NH-CO-低級アルキル、低級アルキレン-O-低級アルキル、低級アルキレン-ヘテロ環、アリール、及び、保護されたカルボキシである。
別の態様としては、低級アルキル、-O-低級アルキル、アリール、及び、ヘテロ環である。
また別の態様としては、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、シアノ、-N(低級アルキル)2、-NH-CO-低級アルキル、低級アルキレン-O-低級アルキル、低級アルキレン-ヘテロ環、及び、ヘテロ環である。さらに別の態様としては、ハロゲン又は低級アルキルである。
式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１）
（１−１）R1が、式（ＩＩ）の基である、化合物又はその塩。
（１−２）R1が、水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはシクロアルキルである、化合物又はその塩。別の態様としては、R1が、水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、-O-低級アルキル、低級アルキレン-O-低級アルキルである、化合物又はその塩。また別の態様として、R1が、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、-O-低級アルキルである、化合物又はその塩。さらに別の態様としては、R1が、低級アルキルである、化合物又はその塩。またさらに別の態様としては、R1が、メチルである、化合物又はその塩。
（２）
（２−１）R2が、式（ＩＩ）の基である、化合物又はその塩。
（２−２）R2が、水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはシクロアルキルである、化合物又はその塩。別の態様としては、R2が、水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、-O-低級アルキル、低級アルキレン-O-低級アルキルである、化合物又はその塩。
（３）
（３−１）R3が、置換されていてもよい低級アルキルである、化合物又はその塩。
別の態様としては、R3が、低級アルキレン-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)、又は、低級アルキレン-含酸素飽和ヘテロ環である、化合物又はその塩。また別の態様としては、R3が、低級アルキレン-シクロプロピル又は低級アルキレン-シクロブチルである、化合物又はその塩。さらに別の態様としては、R3が、低級アルキレン-(ハロゲンで２個置換されたシクロブチル) である、化合物又はその塩。またさらに別の態様としては、R3が、低級アルキレン-テトラヒドロピラニルである、化合物又はその塩。
（３−２）R3が、置換されていてもよいシクロアルキルである、化合物又はその塩。
別の態様としては、R3が、ハロゲン又は-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルである、化合物又はその塩。また別の態様としては、R3が、シクロブチル又はシクロペンチルである、化合物又はその塩。またさらに別の態様としては、R3が、ハロゲンで２個置換されたシクロへキシルである、化合物又はその塩。
（３−３）R3が、置換されていてもよい飽和ヘテロ環である、化合物又はその塩。
別の態様としては、低級アルキル、低級アルキレン-アリール、若しくは-CO-低級アルキレン-O-低級アルキルで置換されていてもよい飽和ヘテロ環である、化合物又はその塩。また別の態様としては、R3が、含酸素飽和ヘテロ環、又は、低級アルキルで置換された単環式含窒素飽和ヘテロ環である、化合物又はその塩。さらに別の態様としては、R3が、低級アルキルで置換されたピペリジル又は低級アルキルで置換されたピロリジニルである、化合物又はその塩。また別の態様としては、R3が、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである、化合物又はその塩。
（３−４）R3が、低級アルキレン-(シクロアルキル)、低級アルキレン-(ハロゲンで２個置換されたシクロアルキル)、シクロアルキル、ハロゲンで２個置換されたシクロアルキル、含酸素飽和ヘテロ環、又は、低級アルキルで置換された単環式含窒素飽和ヘテロ環である、化合物又はその塩。別の態様として、R3が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ジフルオロシクロブチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロで置換されたシクロヘキシル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、メチルで置換されたピペリジル、又は、メチルで置換されたピロリジニルである、化合物又はその塩。
また別の態様として、R3が、シクロアルキル又は含酸素飽和ヘテロ環である、化合物又はその塩。さらに別の態様として、R3が、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、又はテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである、化合物又はその塩。
またさらに別の態様として、R3が、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、又はシクロブチルである、化合物又はその塩。
（４）R4が、水素である、化合物又はその塩。別の態様としては、R4が、低級アルキルである、化合物又はその塩。
（５）R5が、水素である、化合物又はその塩。別の態様としては、R5が、低級アルキルである、化合物又はその塩。
（６）R6が、水素である、化合物又はその塩。別の態様としては、R6が、低級アルキルである、化合物又はその塩。
（７）
（７−１）Raが、置換されていてもよい低級アルキルである、化合物又はその塩。
別の態様としては、Raが、-OH； -O-低級アルキル； -O-低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環、及び-N(低級アルキル)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル； -NH2; -NH-低級アルキル； -N(低級アルキル)2；-N(低級アルキル)(シクロアルキル)； -N(低級アルキル)(アリール)； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール； G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環； -CO- (G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；及び、-CO-N(低級アルキル)（ヘテロ環)からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである、化合物又はその塩。
（７−２）Raが、置換されていてもよいシクロアルキルである化合物又はその塩。
別の態様としては、Raが、G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいシクロアルキルである、化合物又はその塩。
また別の態様としては、Raが、ヘテロ環で置換されていてもよいシクロアルキルである、化合物又はその塩。
（７−３）Raが、置換されていてもよいアリールである、化合物又はその塩。
（７−４）Raが、置換されていてもよいヘテロ環である、化合物又はその塩。
別の態様としては、Raが、低級アルキレン- (G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)で置換されていてもよいヘテロ環である、化合物又はその塩。
また別の態様としては、Raが、低級アルキレン-アリールで置換されていてもよいヘテロ環である、化合物又はその塩。
（８）Rbが、水素又は低級アルキルである、化合物又はその塩。
別の態様としては、Rbが、水素である、化合物又はその塩。
（９）Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環を形成する、化合物又はその塩。
別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環を形成し、これが、ハロゲン；-OH；オキソ（=O）；ハロゲノ低級アルキル；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、シクロアルキル、及び、アリールからなる群より選択される基で置換されていてもよい-O-低級アルキル； ハロゲン、-OH、低級アルキル、-O-低級アルキル、及び、低級アルキレン-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル； -COOH；保護されたカルボキシ； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール； G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン-N(低級アルキル)2; 低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)； 低級アルキレン−(G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； 低級アルキレン−(G1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)； 低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；低級アルキレン-O-(G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； 低級アルキレン-O-（G1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル）； -N(ハロゲノ低級アルキル若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル)2；-O-( G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)； -O-( G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； -O-シクロアルキル； -CO-( G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； -CO-NH-ヘテロ環； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-COOH、保護されたカルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロ環、-O-アリール、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び、-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；並びに、ハロゲン,ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキル、から選択される基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
また別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環を形成し、これが、-OH； ハロゲノ低級アルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール； G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； -O-( G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキル、からなる群より選択される基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（１０−１）Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいアゼチジニルを形成する、化合物又はその塩。
別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいアゼチジニルを形成し、これが、-O-低級アルキル； ハロゲン及び低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキル； 及び、低級アルキレン-O-低級アルキル、からなる群より選択される基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（１０−２）Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいモルホリニルを形成する、化合物又はその塩。
別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいモルホリニルを形成し、これが、-O-低級アルキルで置換されていてもよいアリール； ヘテロ環; 及び、低級アルキレン-N(低級アルキル)2、からなる群より選択される基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（１０−３）Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピロリジニルを形成する、化合物又はその塩。
別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピロリジニルを形成し、これが、-OH； アリールで置換されていてもよい-O-低級アルキル； -O-アリール； ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環；並びに、低級アルキレン-O-低級アルキル、からなる群より選択される基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（１０−４）Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピペリジルを形成する、化合物又はその塩。
別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピペリジルを形成し、これが、ハロゲン；-OH；ハロゲノ低級アルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、シクロアルキル、及び、アリールからなる群より選択される基で置換されていてもよい-O-低級アルキル； -COOH； 保護されたカルボキシ； -COOH若しくは保護されたカルボキシで置換されていてもよいアリール； ハロゲン、低級アルキル、若しくは低級アルキレン-O-低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン-(-COOHで置換されていてもよいアリール)；低級アルキレン−ヘテロ環；低級アルキレン-O-ヘテロ環；低級アルキレン-O-シクロアルキル； -N(低級アルキル)2；-O-(-COOHで置換されていてもよいアリール)；-O-(ハロゲン若しくは低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環)；-O-シクロアルキル；-CO-(低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環)； -CO-NH-ヘテロ環； -OH、-COOH、保護されたカルボキシ、-O-シクロアルキル、及びヘテロ環なる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；並びに、ハロゲン,ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキル、からなる群より選択される基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピペリジルを形成し、これが、-OH； ハロゲノ低級アルキル；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル； 低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； -O-(低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環)；又は低級アルキレン-O-低級アルキル、からなる群より選択される基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（１０−５）Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピペラジニルを形成する化合物又はその塩。
別の態様として、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピペラジニルを形成し、これが、オキソ（=O）； ハロゲン、-OH、低級アルキル、-O-低級アルキル、及び、低級アルキレン-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル； ハロゲン若しくは-COOHで置換されていてもよいアリール； G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいアリール)； 低級アルキレン−(G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)； 低級アルキレン−(低級アルキレン-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)； 低級アルキレン-O-アリール；低級アルキレン-O-シクロアルキル；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-COOH、保護されたカルボキシ、シアノ、アリール、ヘテロ環、-O-アリール、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び、-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；並びに、ハロゲン,ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキル、からなる群より選択される基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
また別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピペラジニルを形成し、これが、G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール； 低級アルキル及びハロゲンから選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン-O-シクロアルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキル、からなる群より選択される基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（１０−６）Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、それぞれ置換されていてもよいピペリジル又はピペラジニルを形成する、化合物又はその塩。
別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいピペリジル又はピペラジニルを形成し、これが、ハロゲン又はシクロアルキルで１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル；低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、低級アルキレン-O-低級アルキル、からなる群より選択される基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（１１）Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環を形成する、化合物又はその塩。
別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、ハロゲン；-OH；オキソ（=O）；-O-低級アルキル；シアノ；ハロゲノ低級アルキル；シクロアルキル；G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;-OH、-O-低級アルキル、若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキル；から選択される置換基で置換されていてもよい。別の態様としては、当該多環式含窒素へテロ環は、ハロゲン；-OH；オキソ（=O）；-O-低級アルキル；シアノ；ハロゲノ低級アルキル；シクロアルキル；G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環；低級アルキレン−(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；低級アルキレン−(G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；低級アルキレン−シクロアルキル；-OH、-O-低級アルキル、若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環を形成する、化合物又はその塩。
また別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン−(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール);及び、低級アルキレン-O-低級アルキル、からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環を形成する、化合物又はその塩。
さらに別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、ハロゲン、低級アルキル、又は-O-低級アルキルで置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環を形成する、化合物又はその塩。
（１２）
（１２−１）Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい二環式含窒素へテロ環を形成し、別の態様としてはスピロ結合を有する二環式含窒素へテロ環を形成する化合物又はその塩。
別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、それぞれ置換されていてもよい、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリニル、ジヒドロピロロピリジルを形成する、化合物又はその塩。
また別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、それぞれ置換されていてもよい、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジアザスピロ[5,5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4,5]デシルを形成する、化合物又はその塩。
さらに別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよいジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルを形成する、化合物又はその塩。
（１２−２）Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい三環式含窒素へテロ環を形成し、別の態様としてはスピロ結合を有する三環式含窒素へテロ環を形成する化合物又はその塩。さらに別の態様としては、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4'-ピペリジル]を形成する、化合物又はその塩。
（１３）上記（１）〜（１２）に記載の基のうち二以上の組み合わせである、化合物又はその塩。
式（Ｉ）の化合物又はその塩には、上記（１３）に記載したような、上記（１）〜（１２）に記載の基のうち一又は二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例を含めて以下の態様も挙げられる。
（１４）R1が式（ＩＩ）の基であってR2が(a)水素、(b)ハロゲン、(c)-O-低級アルキル、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル)2で置換されていてもよい低級アルキル、又は、(d)-O-低級アルキルであり、RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって、それぞれ置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環又は多環式含窒素へテロ環を形成している、化合物又はその塩。
（１５）（１４）において、R3が、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル又は飽和へテロ環であり、R4、R5及びR6が、水素である、化合物又はその塩。
（１６）R1が式（ＩＩ）の基であり、R2が、水素、ハロゲン、-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、-O-低級アルキルであり、R3は、ハロゲン、低級アルキル、-OH、オキソ(=O)、-O-低級アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル又は飽和へテロ環；あるいは、シクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbは隣接する窒素原子と一体となって、ハロゲン；-OH；オキソ（=O）；-O-低級アルキル；シアノ；ハロゲノ低級アルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロ環; 及び、-OH、-O-低級アルキル、若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキル；から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環を形成している、化合物又はその塩。（ここで、アリールはG1群から選択される基で置換されていてもよく、ヘテロ環はG2群から選択される基で置換されていてもよい）。
（１７）R1が式（ＩＩ）の基であり、
R2が、水素、ハロゲン、-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、-O-低級アルキルであり、
R3は、-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロブチル又はシクロペンチル、或いは、低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbは隣接する窒素原子と一体となって、インドリニル、イソインドリニル及びジヒドロピロロピリジルから選択される多環式含窒素へテロ環を形成している化合物であって、当該多環式含窒素へテロ環はハロゲン、低級アルキル及び-O-低級アルキルから選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（１８）R1が、式（ＩＩ）の基であり、
R2が、(a)水素、(b)ハロゲン、(c)-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、(d)-O-低級アルキルであり、
R3が、低級アルキル、-OH、-O-低級アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル又は飽和へテロ環；あるいは、シクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbは、隣接する窒素原子と一体となって、-OH；オキソ（=O）；-O-低級アルキル；シクロアルキル；アリール；ヘテロ環;低級アルキレン-アリール；低級アルキレン−ヘテロ環；及び、-OH、-O-低級アルキル、若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキル；から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環を形成している、化合物又はその塩。（ここで、アリールはG1群から選択される基で置換されていてもよく、ヘテロ環はG2群から選択される基で置換されていてもよい）。
（１９）R1が、式（ＩＩ）の基であり、
R2が、水素、又は、低級アルキルであり、
R3が、シクロブチル、又は、テトラヒドロピラニルであり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbは、隣接する窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリルから選択される単環式含窒素へテロ環を形成している、化合物又はその塩であって、当該単環式含窒素へテロ環はハロゲンで置換されていてもよいアリール、及び、低級アルキルから選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（２０）R1が、水素又は低級アルキルであり、
R2が、式（ＩＩ）の基であり、
R3は、ハロゲン、低級アルキル、-OH、オキソ(=O)、-O-低級アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル又は飽和へテロ環、若しくはシクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキルであり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって、-OH；オキソ（=O）；-O-低級アルキル；シクロアルキル；保護されたカルボキシ；アリール；ヘテロ環;低級アルキレン-N(低級アルキル)2;低級アルキレン-アリール；低級アルキレン-ヘテロ環；低級アルキレン-シクロアルキル；-NH-低級アルキル；-N(低級アルキル)2；-O-アリール；-O-ヘテロ環；-CO-低級アルキル；-CO-ヘテロ環；又は、-OH、-O-低級アルキル、若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキル；から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環を形成している、化合物又はその塩。（ここで、アリールはG1群から選択される基で置換されていてもよく、ヘテロ環はG2群から選択される基で置換されていてもよい）。
（２１）R1が、低級アルキルであり、
R2が、式（ＩＩ）の基であり、
R3は、テトラヒドロピラニルであり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbは、隣接する窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルから選択される単環式含窒素へテロ環を形成している、化合物又はその塩であって、当該単環式含窒素へテロ環は、
-O-低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルキルで置換されてもよいヘテロ環、低級アルキレン-(ハロゲンで置換されていてもよいアリール)、低級アルキレン-ヘテロ環、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-O-低級アルキル、低級アルキレン-N(低級アルキル)2、-O-低級アルキル、-O-ヘテロ環、-N(低級アルキル)2、-CO-(低級アルキルで置換されてもよいヘテロ環)、及び、-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキルから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（２２）
R1とR2が、一方が水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、-O-低級アルキル、若しくは、低級アルキレン-O-低級アルキルであり、
他方が式（ＩＩ）の基であり、
R3が、低級アルキレン-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)；低級アルキレン-含酸素飽和ヘテロ環；ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル；含酸素飽和ヘテロ環；又は、低級アルキル、低級アルキレン-アリール、若しくは-CO-低級アルキレン-O-低級アルキルで置換されていてもよい単環式含窒素飽和ヘテロ環であり、
R4及びR5が、水素であり、
R6が、水素又は低級アルキルであり、
RaとRbが、一方が水素であり、他方が、置換されていてもよい低級アルキル；G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいシクロアルキル；又は、低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール）で置換されていてもよいヘテロ環であり、あるいは、
RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環を形成してもよく、又は、ハロゲン；-O-低級アルキル；G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環；低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール)；低級アルキル；及び、低級アルキレン-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環を形成してもよい、
化合物又はその塩。
（２３）R1が、水素、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、又は-O-低級アルキルであり、
R2が、式（ＩＩ）の基であり、
R3が、低級アルキレン-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)；低級アルキレン-含酸素飽和ヘテロ環；ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル；含酸素飽和ヘテロ環；又は、低級アルキル、低級アルキレン-アリール、若しくは-CO-低級アルキレン-O-低級アルキルで置換されていてもよい単環式含窒素飽和ヘテロ環であり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって、それぞれ置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環を形成している、化合物又はその塩。
（２４）RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって形成する単環式含窒素へテロ環が、ピペリジル又はピペラジニルである、（２３）の化合物又はその塩。
（２５）RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって形成するそれぞれ置換されていてもよいピペリジル又はピペラジニルが、
-OH； ハロゲノ低級アルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール； G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； -O-( G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキル、
からなる群より選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい、（２４）に記載の化合物又はその塩。
（２６）RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって形成するそれぞれ置換されていてもよいピペリジル又はピペラジニルが、
ハロゲン又はシクロアルキルで１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル；低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、低級アルキレン-O-低級アルキル、
からなる群より選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい、（２５）に記載の化合物又はその塩。
（２７）R1が、低級アルキルであり、
R2が、式（ＩＩ）の基であり、
R3が、低級アルキレン-(シクロアルキル)、低級アルキレン-(ハロゲンで2個置換されたシクロアルキル)、シクロアルキル、ハロゲンで２個置換されたシクロアルキル、含酸素飽和ヘテロ環、又は、低級アルキルで置換された単環式含窒素飽和ヘテロ環であり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって形成するそれぞれ置換されていてもよいピペリジル又はピペラジニルを形成し、これが、
-OH； ハロゲノ低級アルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール； G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環; 低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； -O-( G 2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル、及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキル、
からなる群より選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（２８）R1が、低級アルキルであり、
R2が、式（ＩＩ）の基であり、
R3が、シクロアルキル又は含酸素飽和ヘテロ環であり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって形成するそれぞれ置換されていてもよいピペリジル又はピペラジニルを形成し、これが、
ハロゲン又はシクロアルキルで１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル；低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、低級アルキレン-O-低級アルキル、
からなる群より選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（２９）上記（２７）において、R3が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ジフルオロシクロブチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロで置換されたシクロヘキシル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、メチルで置換されたピペリジル、又は、メチルで置換されたピロリジニルである、化合物又はその塩。
（３０）上記（２８）において、R3が、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、又はテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである、化合物又はその塩。
（３１）R1が、低級アルキルであり、
R2が、式（ＩＩ）の基であり、
R3が、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、又はシクロブチルであり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって形成するそれぞれ置換されていてもよいピペリジル又はピペラジニルを形成し、これが、
ハロゲンで１個乃至３個置換されていてもよい-O-低級アルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で１個以上置換されていてもよい低級アルキル；又は、低級アルキレン-O-低級アルキル、
からなる群より選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい、化合物又はその塩。
（３２）R1が、水素又は低級アルキルであり、
R2が式（ＩＩ）の基であり、
R3が、低級アルキレン-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)；低級アルキレン-含酸素飽和ヘテロ環；ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル；含酸素飽和ヘテロ環；又は、低級アルキル、低級アルキレン-アリール、若しくは-CO-低級アルキレン-O-低級アルキルで置換されていてもよい単環式含窒素飽和ヘテロ環であり、であり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbは、一方が水素であり、他方が、(a) -OH； -O-低級アルキル； -O-低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環、及び-N(低級アルキル)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル； -NH2; -NH-低級アルキル； -N(低級アルキル)2；-N(低級アルキル)(シクロアルキル)； -N(低級アルキル)(アリール)； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール； G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環； -CO- (G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；及び、-CO-N(低級アルキル)（ヘテロ環)からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、(b)ヘテロ環で置換されていてもよいシクロアルキル、(c)低級アルキレン-アリールで置換されていてもよいヘテロ環である、化合物又はその塩。
（３３）R1が、低級アルキルであり、
R2が式（ＩＩ）の基であり、
R3は、テトラヒドロピラニル又はシクロアルキルであり、
R4、R5及びR6が、水素であり、
RaとRbは、一方は水素であり、他方は、(他方が、(a) -OH； -O-低級アルキル； -O-低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環、及び-N(低級アルキル)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル； -NH2; -NH-低級アルキル； -N(低級アルキル)2；-N(低級アルキル)(シクロアルキル)； -N(低級アルキル)(アリール)； G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール； G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環； -CO- (G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；及び、-CO-N(低級アルキル)（ヘテロ環)からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである、化合物又はその塩。
である化合物又はその塩。
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
7-メチル-8-[(4-プロポキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-[(4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-{[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-{[4-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-シクロブチル-8-{[(3S)-4-(4-メトキシブチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
及び、これらの塩。
本発明に包含される具体的化合物の例の別の態様として、以下の化合物が挙げられる。
8-[(4-エトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(エトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(4-エトキシブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(エトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(シクロブチルオキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-[(4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-[(4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-シクロブチル-8-{[(3S)-4-(3-メトキシプロピル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-8-{[4-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-[(4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-({4-[(シクロプロピルオキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-シクロペンチル-8-{[(3S)-4-(3-メトキシプロピル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
及び、これらの塩。
本発明に包含される具体的化合物の例のまた別の態様として、以下の化合物が挙げられる。
8-{[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(3-エトキシプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(2-メトキシエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-シクロブチル-8-{[4-(3-エトキシプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-シクロブチル-8-{[4-(4-メトキシブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(4-メトキシブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロプロピルメチル)-8-{[4-(4-メトキシブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-シクロブチル-7-メチル-8-{[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(2-エトキシエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-({4-[3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[(3S)-4-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[(3R)-4-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[(2S,5R)-4-(4-メトキシブチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-8-{[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-シクロペンチル-8-{[(3S)-4-(4-メトキシブチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロプロピルメチル)-8-{[(2S,5R)-4-(4-メトキシブチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロプロピルメチル)-8-{[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロブチルメチル)-8-{[(2S,5R)-4-(4-メトキシブチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロブチルメチル)-8-{[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-8-{[(3S)-4-(4-メトキシブチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロプロピルメチル)-8-{[(3S)-4-(4-メトキシブチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-{[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-8-[(4-プロポキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(2-エトキシエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(シクロブチルオキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-8-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-8-{[(3S)-4-(3-メトキシプロピル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロプロピルメチル)-8-{[(3S)-4-(3-メトキシプロピル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロブチルメチル)-8-{[(3S)-4-(3-メトキシプロピル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(4-エトキシブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(2-メトキシエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-8-{[(3S)-3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-メチル-8-{[(3S)-3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-8-{[(3S)-3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロブチルメチル)-7-メチル-8-{[(3S)-3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-シクロペンチル-7-メチル-8-{[(3S)-3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-8-({4-[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[(3S)-4-エチル-3-フェニルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(シクロプロピルオキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-8-({4-[3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-シクロブチル-7-メチル-8-{[(3S)-3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-(シクロブチルメチル)-8-({(3S)-4-[2-(シクロプロピルメトキシ)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル}カルボニル)-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-({4-[2-(シクロプロピルメトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-({4-[2-(シクロプロピルメトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-({(3S)-4-[2-(シクロプロピルメトキシ)エチル]-3-メチルピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-(シクロプロピルオキシ)ピぺリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-({4-[3-(シクロプロピルオキシ)プロピル]ピぺラジン-1-イル}カルボニル)-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-({4-[3-(シクロプロピルオキシ)プロピル]ピぺラジン-1-イル}カルボニル)-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-({4-[(シクロプロピルオキシ)メチル]ピぺリジン-1-イル}カルボニル)-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
8-{[4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
1-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-8-{[(3S)-4-(4-メトキシブチル)-3-メチルピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
及び、これらの塩。
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、トロメタミン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure 0005888237
 （式中、Ra、Rb、R2、R3、R4、R5、及びR6は、前記の意味を示す。Rは、低級アルキルを示す。以下同様とする。）
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜120℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（TBTU）、ブロモ(トリピロリジン-1-イル)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）、ジフェニルリン酸アジド、塩化ホスホリルが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、また、縮合剤を担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-カルボジイミド（PS-Carbodiimide）（バイオタージ社（Biotage AB）、スウェーデン）を用いることもできる。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、マイクロウェーブ反応装置（Biotage社）を用いると反応が円滑に進行する場合がある。場合によっては、反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-イソシアナート（PS-Isocyanate)（バイオタージ社、スウェーデン）等を用いることもでき、また、反応終了後の過剰なカルボン酸、前述の添加剤を除去する目的で４級アンモニウム塩を担持したポリスチレン樹脂、例えばMP-カルボナート（MP-Carbonate）（バイオタージ社、スウェーデン）等を用いることもできる。
また、カルボン酸（１ａ）を反応性誘導体へ変換した後にアミン（１ｂ）と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、塩化ホスホリル、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（１ｂ）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
また、エステル（１ｃ）に、トリメチルアルミニウムとアミン（１ｂ）を反応させて得られるアルミニウムアミド試薬を作用させる方法も用いることができる。
これらの工程は、S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年、日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)に記載の方法を参照することができる。
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、以上のように製造された本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護、ハロゲン化等の当業者が通常採用しうる工程（日本化学会編「実験科学講座（第５版）」（2005年）（丸善）等を参照）を任意に組み合わせることにより製造することもできる。また、これらの当業者が通常採用しうる工程は、製造中間体に対しても適用することができる。
（原料合成１）
Figure 0005888237
 Step1-1で示される工程は、化合物（２ａ）と（ジメトキシメチル）ジメチルアミンまたはその等価体との反応により化合物（２ｂ）を得る反応である。この反応では、化合物（２ａ）と等量若しくは過剰量の（ジメトキシメチル）ジメチルアミンまたはその等価体を用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱下、好ましくは20℃から200℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる等価体の例としては、メトキシビス(ジメチルアミノ)メタン、(ビス-エチルスルファニルメチル)ジメチルアミン、ビス(ジメチルアミノ)モノメチニウムパークロライド、N,N-ジメチルホルムアミド ジエチルアセタール、3-(ジメチルアミノ)-2-アザプロパ-2-エン-1-イリデン ジメチルアンモニウムクロライド、2-アザ-1,3-ビス(ジメチルアミノ)-3-メトキシ-1-プロペン等が知られている。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、N-エチルピロリドン及びこれらの混合物が挙げられる。
これらの工程は、Bredereck,H.ら, Chemische Berichte, 97, 3397 (1964) 、Ivanova,I.A.ら, Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Science, 1965, 2143、Arnold,Z., Zemlicka,J., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 25, 1302 (1960)、Meerwein,H. ら, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 641, 1 (1961)、Lin, Yang-i, Lang, Stanley, A., Journal of Organic Chemistry, 45(24), 4857 (1980)、Cherif, Souheir El, Rene, Loic, Synthesis, (1988) 2, 138、Gupton, John T., Colon, Cesar ら, Journal of Organic Chemistry, 45(22), 4522 (1980)、Kantlehner, Willi, Hauber, Michael, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 103(12), 697 (1994)、Gorobets, Nikolay Yu. ら, Tetrahedron, 60(39), 8633 (2004)等に記載の方法を参照することができる。
Step1-2は、化合物（２ｂ）とアルキルヒドラジンまたはその塩を用いた反応により化合物（２ｃ）を得る工程である。これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは20℃から120℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。この反応は酸性条件下、中性条件下、塩基性条件下いづれの条件下でおこなってもよい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル、N-エチルピロリドン及びこれらの混合物が挙げられる。常に明白に示されているわけではないが、幾つかの場合において上記反応の合成中に位置異性体が生じる場合がある。しかしながら、このような位置異性体の混合物は例えば分取HPLC、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により分離することができる。この工程は、Tanaka, Akira ら, Journal of Medicinal Chemistry, 41(13), 2390 (1998)、Hernandez, Susana ら, Journal of Organic Chemistry, 75(2), 434 (2010)、 Adams, Nicholas D.ら, Journal of Medicinal Chemistry, 53(10), 3973 (2010)、 Speake, Jason D.ら, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 13(6), 1183 (2006) 等に記載の方法を参照することができる。
Step1-3で示される工程は、化合物（２ｃ）の還元反応により化合物（２ｄ）を得る反応である。この反応では、反応に不活性な溶媒中、化合物（２ｃ）を金属存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。金属としては、鉄、亜鉛、スズ等が好適に用いられる。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは40℃から100℃において行われる。この反応は通常、酸性条件下で行うが、亜鉛末を用いる場合には、中性または塩基性条件下でも還元できる。またこの反応は、化合物（２ｃ）に対し等量〜過剰量のヒドラジン一水和物を用いておこなうこともできる。この反応では、反応に不活性な溶媒中、活性炭-塩化鉄(III)等の鉄触媒存在下で、通常0.5時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは、40℃〜100℃で行うことができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。これらの工程は、日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)等に記載の方法を参照することができる。
Step1-4は、化合物（２ｄ）と1,1'-カルボニルジイミダゾール若しくはトリホスゲンとの環化反応により化合物（２ｅ）を得る工程である。これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、アミンまたは塩基存在下、冷却下から加熱下で、好ましくは80℃から200℃において、より好ましくはマイクロウエーブ反応装置を用いて、通常0.1時間〜5日間撹拌する。
また、この反応はアミンまたは塩基非存在下でも行うことができる。ここで用いられるアミンはまたは塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、イミダゾール等が挙げられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,2-ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-エチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。この工程は、J. Med. Chem., 34(9), 2671 (1991)に記載の方法を参照することができる。
Step1-5で示される工程は、パラジウム触媒存在下、化合物（２ｅ）と一酸化炭素およびアルコールを反応させることにより化合物（２ｆ）を得る反応である。この工程は、Nicolaou, K. C.ら, Angew. Chem. Int. Ed., 44, 4442 (2005)、「Topics in Organometallic Chemistry, Vol.14, Palladium in Organic Synthesis（2005）」に記載の方法を参照することができる。
Step1-6で示される工程は、化合物（２ｆ）の加水分解反応により化合物（２ｇ）を得る反応である。ここで、加水分解反応は、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の方法を参照して実施することができる。
（原料合成２）
Figure 0005888237
 （式中、P1、P2は少なくとも一方が保護基を示す。）
Step2-1で示される工程は、化合物（３ａ）のアミノ基に保護基を導入し、化合物（３ｂ）を得る反応である。アミノ基の保護に用いられる保護基はカルバメート、ウレア、アミド、スルホンアミド等が利用でき、好ましくはアセチル、メタンスルホニル、p-トルエンスルホニルを用いる。この反応は上記の「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の方法を参照して実施することができる。
Step2-2で示される工程は、化合物（３ｂ）と（ジメトキシメチル）ジメチルアミンまたはその等価体との反応により化合物（３ｃ）を得る反応である。この工程では、（原料合成１）のStep1-1で用いた方法を援用することができる。
Step2-3で示される工程は、化合物（３ｃ）とアルキルヒドラジンまたはその塩を用いた環化反応により化合物（３ｄ）を得る工程である。この工程では、（原料合成１）のStep1-2で用いた方法を援用することができる。
Step2-4で示される工程は、化合物（３ｄ）の保護基を脱保護し、化合物（２ｄ）を得る反応である。この反応は上記の「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の方法を参照して実施することができる。
（原料合成３）
Figure 0005888237
 （式中、R'は、低級アルキルを示す。）
Step3-1は、化合物（４ａ）と化合物（４ｅ）との縮合により化合物（４ｂ）を得る工程である。
この反応では、窒素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物（４ａ）と化合物（４ｅ）とを金属または金属塩と、当量もしくは過剰量のアミンまたは塩基存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から室温で行われる。ここで用いられる金属または金属塩の例としては、特に限定されないが、マグネシウム、マグネシウムエトキシド、塩化マグネシウム、塩化サマリウム等が挙げられる。ここで用いられるアミンまたは塩基の例としては、特に限定されないが、トリエチルアミン、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、イミダゾール、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素及びこれらの混合物が挙げられる。これらの工程は、Arnould, J. C.ら, Journal of Medicinal Chemistry, 35(14), 2631 (1992), Sato, Masayukiら, Chemical Pharmaceutical Bulletin, 31(6) 1896 (1983)に記載の方法を参照して実施することができる。
Step3-2は、化合物（４ｂ）を脱炭酸して化合物（４ｃ）を得る工程である。この反応では、窒素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、触媒量から過剰量の酸を用いて、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下で行われる。ここで用いられる酸の例としては、特に限定されないが、塩酸、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、D-カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、アセトニトリル、水、酢酸及びこれらの混合物が挙げられる。また、化合物（４ｂ）をジメチルスルホキシド中、塩化ナトリウムを用いて化合物（４ｃ）を得る方法も用いることができる。これらの工程は、WO2004/63197 A1、Cegne-Laage,Emmanuelleら, Chemistry-A European Journal, 10(6), 1445 (2004)に記載の方法を参照して実施することができる。
Step3-3は、化合物（４ｃ）とアルキルヒドラジンまたはその塩を用いた反応により化合物（４ｄ）を得る工程である。この工程は、（原料合成１）のStep1-2で用いた方法を援用することができる。
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１：PDE9阻害活性
(1)PDE9の取得
本実験において使用したPDE9はGuipponiら及びFisherらの方法に従って発現・精製を行った（Fisher, D.A., et al., J. Biol. Chem., 273:pp.15559-15564 (1998)、Guipponi, M., et al., Hum. Genet., 103:pp.386-392 (1998)）。
(2)PDE9阻害活性の評価
PDE9阻害活性は以下の方法で測定した。すなわち、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン-塩酸(40 mM、pH 8.0)、塩化マグネシウム(5mM)及び2-メルカプトエタノール(4mM)を含む緩衝液にcGMP(1μM)及び3H-cGMP(0.33μCi/ml) を加えたものを基質緩衝液とした。
これに被験物質溶液及び至適濃度に調整した酵素溶液を添加し、30℃で反応させた。酵素反応は5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン（IBMX）を含むScintillation Proximity Assay(SPA)ビーズ(パーキンエルマー社、米国)を加えて停止させた。酵素活性はSPAビーズに結合した反応分解物である5'-GMP量をTopCountマイクロプレートリーダー(ヒューレットパッカード社、米国)にて測定した。
阻害率は、被験物質を含まないコントロールの放射活性を(A)、酵素を含まないブランクの放射活性を(B)、及び被験物質の放射活性を(C)とし、以下の式を用いて算出した。
阻害率＝100-{(C)-(B)/(A)-(B)}x 100(%)
また、得られた結果よりLogistic回帰法から50%抑制する化合物濃度をIC50値として算出した。
(3)その他PDE阻害活性の評価
PDE1については組換え体酵素を購入した(BPSバイオサイエンス社、米国)。PDE2はYangらの方法（Yang, Q., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 205:pp.1850-1858 (1994)）に従って、またPDE4はNemozらの方法（Nemoz, G., et al., FEBS Lett., 384:pp.97-102 (1996)）に従って、それぞれ発現・精製を行った。PDE3、PDE5、及びPDE6はそれぞれ、ウサギ心筋、ウサギ前立腺及びラット網膜より精製した。すなわち、各該動物より目的組織を摘出し、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（20mM）、ジチオスレイトール(dithiothreitol)（5mM）、グリコールエーテルジアミン四酢酸（2mM）、及び酢酸ナトリウム（50mM）を含む緩衝液中にて細断した後、さらにポリトロン（Poritoron）ホモジナイザーを用いて細胞を破砕した。各組織ホモジネートは超遠心（100,000×g、4℃、60分間）後、上清をQ sepharoseカラムに添加し、0.05-1.2 M酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム（140mM）、塩化カリウム（5mM）、グルコース（5mM）及び2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸（10mM）を含む緩衝液の濃度勾配により、イオン交換的に溶出させ、各々の酵素源となるフラクションを得た。溶出液の各フラクションは、酵素学的性質及び選択的阻害薬に対する感受性によりPDEサブタイプを同定した。
PDE酵素活性は上記PDE9と同様の方法にて、cAMPあるいはcGMPに対する分解能をSPAビーズに結合した反応分解物である5'-AMPあるいは5'-GMP量により測定した。
式（Ｉ）の化合物について、上記試験法によりPDE9阻害活性作用を確認した。いくつかの化合物のPDE9阻害活性作用（IC50値:nM）を表1に示す。ただし、Exは後記実施例番号を示す(以下同様）。
Figure 0005888237
また、式（Ｉ）の化合物、とりわけ「R2が、式（ＩＩ）の基であり、RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環を形成している化合物」に含まれる実施例化合物の多くについては、選択的なPDE9阻害活性を有することを確認した。選択的なPDE9阻害活性とは、特にPDE1, PDE3, PDE6に対する阻害活性よりも強力な阻害活性を有することを言い、例えば、PDE1, PDE3, PDE6のいずれと比べてもIC50値(nM)が1/10以下である場合であり、好ましくは、PDE1, PDE3, PDE6の内、１、２又は全てと比べてIC50値(nM)が1/50以下である場合であり、更に好ましくは、PDE1, PDE3, PDE6の内の１、２又は全てと比べてIC50値(nM)が1/100以下である場合である。
試験例２：細胞内PDE9阻害活性の評価
HEK293細胞に上記PDE9遺伝子及び環状AMP応答配列(CRE)遺伝子にルシフェラーゼ(luc)遺伝子を連結させたCRE-luc遺伝子を一過性に導入し、PDE9及びCRE-luc共発現細胞を作製した。翌日、この細胞に対し0.5mMのIBMX及び被験物質溶液を添加して37℃で6時間培養した後，培養上清を除去、0.2% Triton X-100含有リン酸緩衝液を添加して細胞を破砕した。破砕して得られた細胞液にルシフェリン基質液を添加し蛍光・発光プレートリーダーでルシフェラーゼ活性を測定することで細胞内PDE9阻害活性を評価した。
その結果、式（Ｉ）の化合物の中には、有効な活性を示すものがあることを確認した。
試験例３：ラット膀胱収縮・尿道弛緩反応同時測定モデルにおける作用
ラットを用いた膀胱収縮及び尿道弛緩反応の同時測定はWibberleyらの方法（Wibberley, A., et al., Br. J. Pharmacol., 136:pp. 399-414 (2002)）を一部改変して実施した。すなわち、Spraque-Dawley(SD)系雌性ラット (日本チャールスリバー社)をウレタン麻酔下に、下腹部を正中線にて切開し膀胱を露出させた。膀胱頂部からダブルルーメンカニューレ(PE190とPE50による二重構造のカニューレ)を膀胱内に挿入し、先端が近位尿道部に達したところで膀胱頂部とカニューレを縫合糸により固定した。外側のカニューレを介して尿道内へ生理食塩水を注入しながら内側のカニューレを介して圧トランスデューサーにより尿道内圧を測定した。一方、膀胱頂部から膀胱内にシングルカニューレ(PE50)を挿入し、留置した。このカニューレを介して膀胱内圧を測定した。術後安定期間をおいた後、膀胱頂部のカニューレを介して膀胱内に生理食塩水を注入することにより膀胱収縮反応を惹起し、この膀胱収縮反射に伴う尿道弛緩反応を誘発した。被験物質は静脈内あるいは十二指腸内投与した。
その結果、式（Ｉ）の化合物の中には、有効な活性を示すものがあることを確認した。いくつかの式（Ｉ）の化合物について、1mg/kgの投与量で排尿時尿道弛緩時間を延長した割合（溶媒投与群に対する延長（vs vehicle）(％)）を表２に示す。
Figure 0005888237
試験例４：ラット薬物誘発排尿障害モデルにおける作用
SD系雄性ラット(日本エスエルシー社)をイソフルラン麻酔下に、膀胱及び頚静脈にカニューレを留置した後，ボールマンケージ内で覚醒させた。術後安定期間をおいた後、膀胱に生理食塩水を注入し、排尿を惹起させた。排尿と同時に生理食塩水の注入を中断し、排出された尿量をボールマンケージの下に設置した上皿天秤を用いて測定した。排尿終了後、膀胱に留置したカニューレを介し、残尿を自然落下により採取し、重量を測定した。また、膀胱内圧は膀胱カニューレを介して圧トランスデューサーにより測定した。排尿障害を抗コリン薬、α1受容体刺激薬及びNO産生阻害薬の単独あるいはその組合せを静脈内投与することにより惹起し、これらの薬物投与後から排尿動態を観察した。被験物質は、静脈内、経口、あるいは胃内投与した。
その結果、式（Ｉ）の化合物の中には、有効な活性を示すものがあることを確認した。
上記試験の結果、いくつかの式（Ｉ）の化合物はPDE9阻害作用を有することが確認され、また、いくつかの式（Ｉ）の化合物は動物モデルでも排尿時尿道弛緩作用を有することが確認された。従って、式（Ｉ）の化合物はPDE9によるcGMPの分解が関与する疾患、例えば、蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患、別の態様としては、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、及び、それらにおける下部尿路症状、並びに、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、尿路結石、及び、それらに伴う下部尿路症状等、また別の態様としては、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、神経因性膀胱、排尿筋低活動、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、下部尿路症状、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全に伴う排尿障害、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、尿路結石等の疾患の予防又は治療に使用できる。
さらに、式（Ｉ）の化合物の内、R2が式（ＩＩ）の基であり、R4〜R6が水素であり、RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい単環式含窒素ヘテロ環形成している一部の化合物は、選択的なPDE9阻害活性を有することから、他のPDEサブタイプへの作用に由来する副作用を回避できる点で、より安全性に優れた治療薬となり得る。例えば、PDE3阻害作用に由来する心血管系のリスクや、PDE6阻害作用に由来する色覚異常リスクを回避することができる（A.M.Laties Drug Safety 2009;32,1-18／J.B.Shipley et al., Am.J.Med.Sci.,1996; 311,286-291／T.M.Vinogradova et al., Circ.Res.,2008;102,761-769）。
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤溶担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばス滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
また、当業者に自明な造塩反応については、以下に示される具体的実施例又は製造例の製造法に追加することや省略することがある。さらに、反応温度は、化合物の反応速度や副生成物の産生等を考慮して、当業者に自明な範囲で変更することがある。
実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。tert-: 第三級、Pr：製造例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、Structure：構造式、Syn：製造法（数字は、当該実施例化合物がその実施例番号の化合物と同様の製造法で製造されたことを示す。）、Data：物理化学的データ、ESI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M+H)+)、ESI-:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M-H)-)、EI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法EI、断りのない場合(M)+を表す)、FAB+:質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB、断りのない場合(M+H)+)、FAB-:質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB、断りのない場合(M-H)-)、APCI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法APCI、断りのない場合(M+H)+)、APCI/ESI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法APCIとESIを同時に行う、断りのない場合(M+H)+)、APCI/ESI-:質量分析におけるm/z値(イオン化法APCIとESIを同時に行う、断りのない場合(M-H)-)、mp: 融点(℃)、dec.: 分解、NMR： 1H NMRにおけるδ (ppm)、s: 一重線（スペクトル）、d: 二重線（スペクトル）、t: 三重線（スペクトル）、q: 四重線（スペクトル）、br: 幅広線（スペクトル）（例：br s）。また、構造式中のHClは塩酸塩（HClの前の数字はモル比）を示す。また、濃度の[M]は[mol/L]を示す。構造式中に“Chiral"の表記のあるものは、その実施例化合物が光学活性体であることを示すが、立体化学については決定されていない場合がある。構造式中に“Chiral"の表記がない場合は、幾何異性体の混合物、又はラセミ体であることを示す。従って、立体化学の表記があって“Chiral"の表記がないものは、その相対配置を有するジアステレオマーのラセミ混合物であることを示し、立体化学の表記も“Chiral"の表記もないものは、幾何異性体の混合物、又は光学異性体の混合物であることを示す。
製造例１
5-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール 980mgのテトラヒドロフラン 9.8mL、エタノール 19.6mL、水 2.9mLの混合液に塩化アンモニウム 102mgを加え、70℃に加熱した。還元鉄 1.03gを加え、4時間加熱還流し、室温まで冷却した。不溶物をセライトろ過で分離し、ろ液を濃縮、クロロホルム/水の混合液を加えた。水層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、5-ブロモ-2-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン 815mgを得た。
製造例２
窒素雰囲気下、 (2E)-1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-１-オン 1.15gの酢酸9.2mL溶液 にシクロペンチルヒドラジン塩酸塩 1.05gを加え、室温で60時間攪拌した。反応液を水/酢酸エチルの混合液にあけ、6M水酸化ナトリウム水溶液でpH 10に調整した。水層を分離後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、5-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール 940mgを得た。
製造例３
5-ブロモ-2-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン 100mgのN-メチルピロリドン 2.5mL溶液にCDI 105mgを加え、マイクロウェーブ装置を用いて、150 ℃で2時間攪拌した。室温まで冷却して析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して7-ブロモ-1-シクロペンチル-1,5-ジヒドロ-4Ｈ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン 73mgを得た。
製造例４
窒素雰囲気下、1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)エタノン 3.62gと(ジメトキシメチル)ジメチルアミン 5.3gの混合物を、90℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固体をろ取した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して (2E)-1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-１-オン 3.93gを得た。
製造例５
7-ブロモ-1-シクロペンチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン 735mgのジメチルスルホキシド 6mL溶液に酢酸パラジウム 49mg、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン 91mg、トリエチルアミン 0.62mL、メタノール 3mLを順次加え、反応容器内を一酸化炭素で置換した。混合物を70℃で7時間攪拌し、室温まで冷却後、水と酢酸エチルの混合液にあけた。水層を分離し、有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して１-シクロペンチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-7-カルボン酸メチル 551mgを得た。
製造例６
窒素雰囲気下、1-(2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルフェニル)エタノン 6.95gとトリエチルアミン 8.5mLのテトラヒドロフラン 104mL溶液に塩化アセチル 3.25mLを徐々に加えた。室温で２時間攪拌後、反応液を水/酢酸エチルの混合液にあけ、30分攪拌した。6M 塩酸でpH 3に調整し、水層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン/酢酸エチル）で精製し、N-(2-アセチル-4-ブロモ-5-メチルフェニル)アセトアミド 6.33gを得た。
製造例７
窒素雰囲気下、N-(2-アセチル-4-ブロモ-5-メチルフェニル)アセトアミド 6.33gを（ジメトキシメチル）ジメチルアミン 3.3gとトルエン19mLの混合液に加え、120℃で16時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、溶液を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて懸濁させた。粉末を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して N-{4-ブロモ-2-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メチルフェニル}アセトアミド 6.92gを得た。
製造例８
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルヒドラジン 塩酸塩 3.37gのエタノール120mL溶液に粉末炭酸カリウム 3.82gを加え、室温で30分間攪拌した。混合物にN-{4-ブロモ-2-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メチルフェニル}アセトアミド 6gを加え、80℃で16時間攪拌し、室温まで冷却した。混合物を水/酢酸エチルの混合液にあけ、水層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン/酢酸エチル）で精製し、N-{4-ブロモ-5-メチル-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェニル}アセトアミド 3.96gを得た。
製造例９
N-{4-ブロモ-5-メチル-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェニル}アセトアミド 3.96gを12M 塩酸 18mLに懸濁させ、120℃で40分攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/酢酸エチルの混合液にあけ、6M 水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した。水層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、4-ブロモ-5-メチル-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]アニリン 3.36gを得た。
製造例１０
7-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-カルボン酸メチル 2.63gのメタノール52mL混合物に、3M 水酸化ナトリウム水溶液10.2mLを加え、60℃で20時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を濃塩酸でpH 2とした後、そのまま１時間攪拌した。析出した粉末を濾取し、減圧下乾燥して7-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-カルボン酸2.49gを粉末として得た。
製造例１１
窒素雰囲気下、1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)ブタン-1,3-ジオン 1.0gの酢酸溶液 10mlにシクロペンチルヒドラジン塩酸塩 501mgを加え、100℃で1時間30分攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、5-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-シクロペンチル-3-メチル-1H-ピラゾール 770mgを得た。
製造例１２
窒素雰囲気下、2-(4-ブロモ-2-ニトロベンゾイル)-3-オキソブタン酸 tert-ブチル 4.95gのジクロロメタン30mL溶液にトリフルオロ酢酸20mLを氷冷下加えた。混合物を室温まで昇温し、2.5時間攪拌後、溶媒を減圧留去して残渣に酢酸エチルを加えた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル）で精製し、1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)ブタン-1,3-ジオン 2.7gを得た。
製造例１３
窒素雰囲気下、室温で塩化マグネシウム 2.28gのテトラヒドロフラン50mL懸濁液に3-オキソブタン酸tert-ブチル3.80gを加えた。混合物を-8℃に冷却し、ピリジン3.9mLを加え、同温で30分間攪拌し、室温まで昇温して更に30分間攪拌した。混合物を-8℃に冷却し、4-ブロモ-2-ニトロベンゾイルクロライド 5.3gのテトラヒドロフラン20mL溶液を加えた。同温で1時間攪拌し、室温まで昇温してさらに1.5時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルの混合液にあけ、濃塩酸でpH 3に調整した。水層を分離後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して2-(4-ブロモ-2-ニトロベンゾイル)-3-オキソブタン酸tert-ブチル4.95gを得た。
製造例１４
1-(ベンジルピロリジン-3-イル)-8-ブロモ-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン1.60gのジメチルスルホキシド80mL混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 1.27g、トリエチルアミン2.04mL、メタノール3mLを加えた。反応容器内を一酸化炭素で置換し、70℃で10時間撹拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、クロロホルム/メタノールで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体を酢酸エチルで加熱洗浄後、室温で10分間撹拌して、固体をろ取、減圧乾燥して1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-7メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-カルボン酸メチル1.33gを得た。
製造例１５
4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 4.3g、4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン66mg及び酢酸パラジウム45mgをブチルビニルエーテル50mLに加えた。室温にて15分間攪拌した後、75℃で2日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン/酢酸エチル）で精製し、4-[(ビニルオキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 4.4gを得た。
製造例１６
4-ブロモ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-(トリフルオロメチル)アニリン3.23gの N-メチルピロリドン32mL混合物にDIPEA 2.6mLとCDI 1.8gを加えて150℃で1.5時間撹拌した。氷冷後、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(4/1)、氷を加えて撹拌し、析出した固体をろ取、水、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(4/1)で洗浄した。得られた固体をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(4/1)で加熱洗浄後、室温で10分間撹拌して、固体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して8-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(トリフルオロメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン 2.95gを得た。
製造例１７
1-[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン 11.6gのアセトニトリル 60mLとジエチルエーテル 230mLの混合物にAmberlyst（登録商標） 15 2.85gを加え、氷浴下、N-ブロモコハク酸イミド 10.1gを3回に分けて加えた。そのまま氷浴下30分撹拌した後、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水と酢酸エチルを加え、分液した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、1-[2-アミノ-5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン10.36gを得た。
製造例１８
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルヒドラジン二塩酸塩6.0gのN-メチルピロリドン175mL混合物にDIPEA 11mLを加えて室温で20分間撹拌した。反応混合物にN-[4-ブロモ-2-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド8.86gを加えて110℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸イソプロピルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール)にて精製した。得られた油状物をジエチルエーテル/ノルマルヘキサンにて固体化してN-{4-ブロモ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド4.19gを得た。
製造例１９
窒素雰囲気下、氷冷で (3S)-3-フェニルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 330mg のDMF 3.5mL溶液に水素化ナトリウム (40%ミネラルオイル含) 75.4mgを加え、30分撹拌した。混合物に2-ブロモエチルメチルエーテル 0.27mLを加え、室温で16時間撹拌した。混合物に水素化ナトリウム (40%ミネラルオイル含) 75.4mg、2-ブロモエチルメチルエーテル 0.6mLを加え、さらに8時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルの混合液にあけ、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、 (3S)-4-(2-メトキシエチル)-3-フェニルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 330mgを得た。
製造例２０
p-トルエンスルホン酸 4-エトキシブチル3g、(3R)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル2.65g、トリエチルアミン3.07mL のアセトニトリル30mL混合物を90℃で3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、(3R)-4-(4-エトキシブチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル3.1gを得た。
製造例２１
4-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 420mgのメタノール6mL溶液に4M 塩化水素-ジオキサン溶液 2mLを加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去して1-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]ピペラジン 三塩酸塩 395mgを得た。
製造例２２
4-[(シクロプロピルオキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 2.0g のジクロロメタン 20mL溶液にトリフルオロ酢酸3.0mLを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール)にて精製し、4-[(シクロプロピルオキシ)メチル]ピペリジン 756mg を得た。
製造例２３
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム 693mg、テトラヒドロフラン30mLの混合物に、氷冷下、1-(ピペリジン-1-イル)シクロブタンカルボニトリル1.0gのテトラヒドロフラン18mL溶液を滴下した。反応液を室温で3時間攪拌した。氷冷下、水1.5 mL, 15% 水酸化ナトリウム水溶液1.5 mLを滴下した。混合物を酢酸エチルで希釈して、反応液をろ過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール)にて精製し、1-[1-(ピペリジン-1-イル)シクロブチル]メタンアミン 932mgを得た。
製造例２４
窒素雰囲気下、氷冷下にて、4-[3-(ピリジン-3-イル)プロパノイル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 1.5gのテトラヒドロフラン25mL溶液に1M ボラン/テトラヒドロフラン溶液 7mLを加えた。混合物を6時間加熱還流後、室温まで冷却し、メタノール10mLを加え、さらに16時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合液を加えた。水層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、4-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 1.43gを得た。
製造例２５
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール 3.9gにトルエン40mLを加えた。室温でトリフェニルホスフィン10.2g を加え、しばらく撹拌した。混合物を氷冷し、ジ-tert-ブチル アゾジカルボキシレート7.2gを内温度10〜15℃程度に保ちながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、ジ-tert-ブチル 1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]ヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート10.7gを得た。
製造例２６
4-ヒドロキシピリジン 1.5g、シアノメチレントリブチルホスホラン 7.6g 、(2S)-2-フルオロ-1-プロパノール1.4gのトルエン 20mL溶液を105℃にて終夜撹拌した。残渣に1M塩酸、酢酸エチルを加え、水層を分離した。水層に１M水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH=11とし、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール)にて精製し、4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}ピリジン 2.2g を得た。
製造例２７
(3R)-1-メチルピロリジン-3-オールのテトラヒドロフラン35mL混合物にトリフェニルホスフィン18.2gを加え、氷冷下、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート13.2gのテトラヒドロフラン溶液10mLを滴下し、そのまま1時間撹拌した。さらに室温で1時間撹拌した。反応混合物に6M 塩酸40mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水40mLを加え、テトラヒドロフランを減圧留去したのち、ジクロロメタン20mLを加え、分液した。得られた水層にジクロロメタン20mLを加え、分液することを2回繰り返し、水層を分離した。水層から水を減圧留去し、イソプロパノールを加え共沸脱水した。得られた固体をろ取、減圧乾燥して(3S)-3-ヒドラジノ-1-メチルピロリジン二塩酸塩7.92gを得た。
製造例２８
2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピオン酸メチル357mg のテトラヒドロフラン7mL溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液2.7mLを加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に1M塩酸3.0mLを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣に、1,2-ジクロロエタン7mL、DMF25μLを加え、氷冷下、塩化オキサリル219μLを加えて室温にて1時間撹拌した。
反応液を氷冷し、トリエチルアミン1.9mL、ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル560mgを加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物にクロロホルム、水を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、4-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロパノイル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル500mgを得た。
製造例２９
窒素雰囲気下、−40℃でジエチル亜鉛(1.0Mヘキサン溶液)63mLを1,2-ジクロロエタン92mLに加え、続いて4-[(ビニルオキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 2.5gの1,2-ジクロロエタン134mL溶液を加え、−40℃で30分間撹拌した。クロロヨードメタン7.5mL を加えた後、温度を−40℃から−15℃に昇温しながら4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を少量ずつ加え、クロロホルムにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン/酢酸エチル）で精製し、4-[(シクロプロピルオキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert‐ブチル 2.0gを得た。
製造例３０
4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}ピリジン 2.2g を酢酸 22mL、メタノール 22mL溶液に加え、アルゴン雰囲気下 10% パラジウム炭素 (wet品) 500mg を加えた。反応液を3気圧の水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}ピペリジン 988mg を得た。
製造例３１
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジン500mg、(3R)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル580mg、ナトリウムtert-ブトキシド506mg、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン61mgのトルエン混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)48mgを加え、110℃で3時間撹拌した。放冷後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(3R)-4-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル780mgを得た。
製造例３２
3-(シクロプロピルオキシ)プロパノール 500mgのジクロロメタン5mL混合物に、氷冷下、トリエチルアミン1.2mLとp-トルエンスルホン酸クロリド1.3gを加えて4時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン/酢酸エチル）で精製し、p-トルエンスルホン酸 3-(シクロプロピルオキシ)プロピル522mgを得た。
製造例３３
1-[2-アミノ-5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン12.8gのジクロロメタン190mL溶液にトリエチルアミン8.82mLを加え、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物 7.66mL のジクロロメタン5mL溶液を10分間かけて滴下してそのまま30分間攪拌した。さらに、氷冷下、トリエチルアミン2.65mL、トリフルオロ酢酸無水物 2.3mLを滴下してそのまま30分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/氷(1/1)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去してN-[2-アセチル-4-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド18gを得た。
製造例１の方法と同様にして製造例１−１乃至１−２の化合物を、製造例２の方法と同様にして製造例２−１の化合物を、製造例３の方法と同様にして製造例３−１乃至３−1３の化合物を、製造例５の方法と同様にして製造例５−１乃至５−１９の化合物を、製造例６の方法と同様にして製造例６−１乃至６−２の化合物を、製造例７の方法と同様にして製造例７−１乃至７−３の化合物を、製造例８の方法と同様にして製造例８−１乃至８−１８の化合物を、製造例９の方法と同様にして製造例９−１乃至９−１７の化合物を、製造例１０の方法と同様にして製造例１０−１乃至１０−２１の化合物を、製造例１４の方法と同様にして製造例１４−１乃至１４−２の化合物を、製造例１６の方法と同様にして製造例１６−１乃至１６−８の化合物を、製造例１７の方法と同様にして製造例１７−１乃至１７−２の化合物を、製造例１９の方法と同様にして製造例１９−１乃至１９−１６の化合物を、製造例２０の方法と同様にして製造例２０−１乃至２０−３の化合物を、製造例２１の方法と同様にして製造例２１−１乃至２１−３９の化合物を、製造例２４の方法と同様にして製造例２４−１乃至２４−２の化合物を、製造例２５の方法と同様にして製造例２５−１乃至２５−４の化合物を、製造例２６の方法と同様にして製造例２６−１乃至２６−２の化合物を、製造例２８の方法と同様にして製造例２８−１の化合物を、製造例３０の方法と同様にして製造例３０−１乃至３０−２の化合物を、製造例３１の方法と同様にして製造例３１−１乃至３１−２の化合物を、後記実施例７の方法と同様にして製造例３４−１乃至３４−１４の化合物を、後記実施例４の方法と同様にして製造例３５−１乃至３５−６の化合物を、後記実施例２の方法と同様にして製造例３６の化合物を、後記実施例５の方法と同様にして製造例３７−１乃至３７−２の化合物を、それぞれ、対応する原料を用いて製造した。
製造例化合物の構造を表３〜２６に、製造例化合物の物理化学データ後記表２７〜３４に、それぞれを示す。
実施例１
窒素雰囲気下、0℃で5-クロロインドリン148mgのトルエン1mL溶液に1.8M トリメチルアルミニウム トルエン溶液0.54mLを加え、室温で2時間攪拌した（溶液A)。 窒素気流下、1-シクロペンチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-7-カルボン酸メチル100mgのトルエン3mL混合物に上記溶液Aを加え、70℃で8時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に希塩酸を加え、混合物を水と酢酸エチルの混合液にあけた。28％アンモニア水でpHを10に調製し、不溶物をろ別した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0-92/8）にて精製して7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-シクロペンチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン65mgを白色粉末として得た。
実施例２
7-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-カルボン酸120mgのDMF 2.4mL混合物に1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン130 mg、DIPEA 0.19mL およびTBTU 177mg を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝100/0-92/8)で精製し、白色粉末を得た。その粉末を1mLのメタノールに懸濁し、4M塩化水素-酢酸エチル溶液0.37mLを加え、30分間攪拌した。得られた粉末を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥して7-メチル-8-{[4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン 二塩酸塩82mgを白色個体として得た。
実施例３
7-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-カルボン酸8.2 mg、1-(2-アミノエチル)ピペリジン3.8 mg、DIPEA 13.1 μL およびDMF 0.4 mLの混合物に、HATU 9.8 mgおよびDMF 0.1 mLの混合物を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を分取用HPLC（メタノール/0.1% ギ酸水溶液）で精製し、7-メチル-4-オキソ-N-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-カルボキサミド3.6 mgを得た。
実施例４
1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-8-{[4-(エトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン塩酸塩224mgのメタノール混合物に10%水酸化パラジウム/炭素粉末23mgを加え、3気圧水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。常圧に戻し、アルゴン置換した後、不溶物をろ過にて除去し、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相シリカカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル/水=0/100-35/65）にて精製した。得られた化合物をメタノール4mLに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル溶液1mLを加え1時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、固体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して8-{[4-(エトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-ピロリジン-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン塩酸塩180mgを白色固体として得た。
実施例５
1-シクロペンチル-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-カルボン酸 110mgのDMF 4.4mL混合物に1-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン 73mg, DIPEA 121μL、HATU 202mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール= 100/0-95/5)にて精製した。得られた油状物にメタノール 2mL、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液265μLを加え、室温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、メタノール0.5mLとジエチルエーテル3mLを加えて室温で撹拌して粉末化し、ろ取、減圧乾燥して1-シクロペンチル-8-{[4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン 塩酸塩を白色粉末として140mgを得た。
実施例６
(3R)-1-{[7-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボン酸エチル95mgにエタノール 5mLと3M 水酸化ナトリウム水溶液200μLを加え、70℃で9時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水、酢酸エチルを加え、分液した。水層を1M 塩酸1mLで約pH4に調整した後、トルエン共沸により溶液を濃縮し、析出した粉末をろ取した。得られた粉末を減圧乾燥し、(3R)-1-{[7-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボン酸を白色粉末として71mg得た。
実施例７
8-{[4-(エトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-ピロリジン-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン塩酸塩33mgの1,2-ジクロロエタン0.66mL、酢酸0.26mL混合物に37%ホルムアルデヒド水溶液210μL、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム44mgを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0-90/10)にて精製した。得られた化合物をジクロロメタン1mLに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル溶液20μLを加え15分間撹拌後、溶媒を減圧留去し、固体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して8-{[4-(エトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン塩酸塩24mgを白色固体として得た。
実施例８
7-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-カルボン酸8.2 mg、3-ピペリジン-4-イル-安息香酸メチル 一塩酸塩 7.7 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール3.4 mg、トリエチルアミン 7.0 μLおよびDMF 1.0 mL の混合物に、PS-カルボジイミド（PS-Carbodiimide）（バイオタージ社）100 mg を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温にてMP-カルボナート（MP-Carbonate）（バイオタージ社） 75 mg、PS-イソシアナート（PS-Isocyanate)（バイオタージ社） 50 mgおよびDMF 0.5mLを加え、2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール 0.5mL、テトラヒドロフラン 0.5mLおよび1M 水酸化ナトリウム水溶液 0.5mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に1M 塩酸 0.5mLを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用LC-MS（メタノール/0.1% ギ酸水溶液）で精製し、3-(1-{[7-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)安息香酸 5.8 mgを得た。
実施例９
7-メチル-8-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン 11.9mg、 6-(1-ピロリジニル)ニコチンアルデヒド 15.9mg、1,2-ジクロロエタン 0.3mLおよび酢酸 30μLの混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム19.1mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用HPLC（メタノール/0.1% ギ酸水溶液）で精製し、7-メチル-8-[(4-{[6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ [4,3-c]キノリン-4-オン 9.7mgを得た。
実施例１０
(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 6.0mg、6-モルホリノピリジン-2-カルバルデヒド 17.3mg、1,2-ジクロロエタン 0.3mLおよび酢酸 5.2μLの混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム19.1mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、得られた残渣にメタノール 300μLおよび4M 塩化水素-酢酸エチル溶液 100μLを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に7-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-8-カルボン酸 8.2mg, DIPEA 26.1μL およびDMF 0.4mLを加えた。次いでHATU 9.5mgおよびDMF 0.1mLの混合物を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を分取用HPLC（メタノール/0.1% ギ酸水溶液）で精製し、7-メチル-8-{[(3S)-3-メチル-4-{[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]メチル}ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ [4,3-c]キノリン-4-オン 11mgを得た。
実施例１乃至１０の方法と同様にして、後記表に示す実施例１１〜６７７の化合物を製造した。実施例化合物の構造を表３５〜１０４に、実施例化合物の製造法及び物理化学的データを表１０５〜１４２に、それぞれ示す。
また、表１４３〜表１４６に、式（Ｉ）の化合物の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
Figure 0005888237
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、PDE9阻害作用を有し、PDE9によるcGMPの分解が関与する疾患、例えば、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、神経因性膀胱、排尿筋低活動、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、下部尿路症状、尿道弛緩不全あるいは排尿筋-外尿道括約筋協調不全に伴う排尿障害、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、尿路結石治療用医薬組成物等の予防及び／又は治療剤として使用できる。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure 0005888237
     （式中、
    R1が、水素、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、又は-O-低級アルキルであり、
    R2が、式（ＩＩ）の基であり、
    Figure 0005888237
     R3が、低級アルキレン-(ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル)；ハロゲン若しくは-O-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル；テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニル；又は、低級アルキル、低級アルキレン-アリール若しくは-CO-低級アルキレン-O-低級アルキルで置換されていてもよい単環式含窒素飽和ヘテロ環であり、当該単環式含窒素飽和ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル若しくはピペラジニルであり、
    R4、R5及びR6が、水素であり、
    RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される単環式含窒素へテロ環を形成し、当該単環式含窒素ヘテロ環は、-OH；ハロゲノ低級アルキル；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択される１個乃至３個の基で置換されていてもよい-O-低級アルキル；G 1 群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G 2 群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;低級アルキレン-O-シクロアルキル；-O-シクロアルキル；-O-(G 2 群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル；及び、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及びシクロアルキルからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキル；からなる群より選択される１乃至３個の基で置換されていてもよく、
    G 1 群は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-O-ヘテロ環、-O-低級アルキレン-アリール、-O-低級アルキレン-ヘテロ環、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(低級アルキル) 2 、低級アルキレン-N(低級アルキル) 2 、低級アルキレン-ヘテロ環、低級アルキルで置換されていてもよいアリール、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環、-COOH、及び、保護されたカルボキシであり、
    G 2 群は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-O-低級アルキレン-アリール、-O-低級アルキレン-ヘテロ環、-O-ハロゲノ低級アルキル、シアノ、-N(低級アルキル) 2 、-NH-CO-低級アルキル、低級アルキレン-O-低級アルキル、低級アルキレン-ヘテロ環、アリール、及び、保護されたカルボキシであり、
    ここに保護されたカルボキシは、-CO-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルキレン-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルキレン-アリール、-CO-O-低級アルキレン-O-アリール、-CO-NH 2 、-CO-NH-低級アルキル、-CO-N(低級アルキル) 2 、-CO-N(低級アルキル)-アリール、-CO-N(低級アルキル)-ヘテロ環、-CO-N(低級アルキル)-(低級アルキレン-アリール)、-CO-NH-低級アルキレン-OH又は-CO-NH-ヘテロ環である。）
  2. RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となってピペリジル又はピペラジニルを形成し、当該ピペリジル又はピペラジニルが、-OH；ハロゲノ低級アルキル；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及びシクロアルキルからなる群より選択される１個乃至３個の基で置換されていてもよい-O-低級アルキル；G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール；G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル；-O-(G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環)；ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル及び-O-ハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル；及び、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及びシクロアルキルからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキレン-O-低級アルキル；からなる群より選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となってピペリジル又はピペラジニルを形成し、当該ピペリジル又はピペラジニルが、１個乃至３個のハロゲン又は１個乃至３個のシクロアルキルで置換されていてもよい、-O-低級アルキル；低級アルキレン-O-シクロアルキル； -O-シクロアルキル； ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及び-O-低級アルキルからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル；及び、低級アルキレン-O-低級アルキル；からなる群より選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい、
    請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. R1が、低級アルキルであり、
    R3が、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-(2個のハロゲンで置換されたシクロアルキル)、シクロアルキル、２個のハロゲンで置換されたシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、又は、低級アルキルで置換された単環式含窒素飽和ヘテロ環であり、当該単環式含窒素飽和ヘテロ環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル若しくはピペラジニルである、
    請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. R1が、低級アルキルであり、
    R3が、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルである、
    請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. R3が、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである、
    請求項５に記載の化合物又はその塩。
  7. R3が、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである、
    請求項５に記載の化合物又はその塩。
  8. 8-[(4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
    7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8-{[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
    8-[(4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-7-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
    7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-8-{[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
    8-{[4-(2-メトキシエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、及び
    7-メチル-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-8-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン、
    からなる群から選択される化合物又はその塩。
  9. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  10. 蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患の予防若しくは治療用医薬組成物である請求項９に記載の医薬組成物。
JP2012533012A 2010-09-07 2011-09-07 ピラゾロキノリン化合物 Expired - Fee Related JP5888237B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012533012A JP5888237B2 (ja) 2010-09-07 2011-09-07 ピラゾロキノリン化合物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010200403 2010-09-07
JP2010200403 2010-09-07
JP2012533012A JP5888237B2 (ja) 2010-09-07 2011-09-07 ピラゾロキノリン化合物
PCT/JP2011/070410 WO2012033144A1 (ja) 2010-09-07 2011-09-07 ピラゾロキノリン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2012033144A1 JPWO2012033144A1 (ja) 2014-01-20
JP5888237B2 true JP5888237B2 (ja) 2016-03-16

Family

ID=45810740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012533012A Expired - Fee Related JP5888237B2 (ja) 2010-09-07 2011-09-07 ピラゾロキノリン化合物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8822448B2 (ja)
EP (1) EP2615089B1 (ja)
JP (1) JP5888237B2 (ja)
KR (1) KR101860583B1 (ja)
CN (1) CN103097383B (ja)
BR (1) BR112013005444B1 (ja)
CA (1) CA2810696C (ja)
CY (1) CY1117547T1 (ja)
DK (1) DK2615089T3 (ja)
EA (1) EA023493B1 (ja)
ES (1) ES2583528T3 (ja)
HR (1) HRP20160473T1 (ja)
HU (1) HUE028038T2 (ja)
MX (1) MX2013002584A (ja)
PL (1) PL2615089T3 (ja)
RS (1) RS54834B1 (ja)
SI (1) SI2615089T1 (ja)
WO (1) WO2012033144A1 (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6042060B2 (ja) * 2011-09-26 2016-12-14 サノフイ ピラゾロキノリノン誘導体、その調製および治療上の使用
US9169246B2 (en) * 2011-09-26 2015-10-27 Sanofi Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
PL2573073T3 (pl) * 2011-09-26 2015-04-30 Sanofi Sa Pochodne pirazolochinolinonu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie terapeutyczne
RU2605096C2 (ru) 2011-10-07 2016-12-20 ЭЙСАЙ АрЭНДДи МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. Пиразолохинолиновое производное
CN102786525B (zh) 2012-08-08 2014-12-17 中山大学 N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用
TW201439091A (zh) * 2013-04-05 2014-10-16 Eisai R&D Man Co Ltd 吡啶基吡唑并喹啉化合物
BR112015024393A2 (pt) 2013-04-05 2017-10-24 Eisai R&D Man Co Ltd sal de derivado de pirazoloquinolina e cristal deste
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR102849A1 (es) * 2015-03-09 2017-03-29 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina bicíclica
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3630113A4 (en) 2017-06-01 2021-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING A PDE9 INHIBITOR
SG11201909590XA (en) 2017-06-01 2019-11-28 Eisai R&D Man Co Ltd Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and memantine
JP7269875B2 (ja) 2017-06-01 2023-05-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロキノリン誘導体を含有するレビー小体病治療剤
ES2980131T3 (es) 2017-06-01 2024-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapéutico para la demencia que combina derivado de pirazoloquinolina y donepezilo
WO2023006893A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Confo Therapeutics N.V. Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling
MX2024004444A (es) 2021-10-14 2024-05-08 Incyte Corp Compuestos de quinolina como inhibidores de la proteina del virus de sarcoma de rata kirsten (kras).
WO2023178035A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2025036472A1 (en) * 2023-08-16 2025-02-20 Pharmaengine, Inc. Spirocyclic mta-cooperative prmts inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05132484A (ja) * 1991-04-26 1993-05-28 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体
JP2006045118A (ja) * 2004-08-04 2006-02-16 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロキノロン誘導体
WO2008072778A1 (ja) * 2006-12-13 2008-06-19 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 尿路系疾患の処置剤
WO2008072779A1 (ja) * 2006-12-13 2008-06-19 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. キノキサリン誘導体

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192768A (en) 1990-09-14 1993-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pyrazoloquinoline derivatives
HN2002000317A (es) 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
KR20040053210A (ko) 2001-11-02 2004-06-23 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
KR101026819B1 (ko) 2003-01-09 2011-04-04 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 피롤로피리다진 유도체
TW200508233A (en) 2003-05-29 2005-03-01 Millennium Pharm Inc Chk-1 inhibitors
EP1908765B1 (en) 2005-06-14 2014-10-22 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine derivative
WO2007115232A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Chemocentryx, Inc. Cxcr4 modulators
CA2659967C (en) 2006-08-08 2014-05-13 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives
SI2152712T1 (sl) 2007-05-11 2012-03-30 Pfizer Amino heterociklične spojine
EP2217602B1 (en) 2007-11-30 2018-08-29 Boehringer Ingelheim International GmbH 1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
EP2334684B1 (en) 2008-09-08 2017-08-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
US9259564B2 (en) 2009-01-22 2016-02-16 Avent, Inc. Enteral feeding assembly with lock assembly
TWI404721B (zh) 2009-01-26 2013-08-11 Pfizer 胺基－雜環化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05132484A (ja) * 1991-04-26 1993-05-28 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体
JP2006045118A (ja) * 2004-08-04 2006-02-16 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロキノロン誘導体
WO2008072778A1 (ja) * 2006-12-13 2008-06-19 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 尿路系疾患の処置剤
WO2008072779A1 (ja) * 2006-12-13 2008-06-19 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. キノキサリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2012033144A1 (ja) 2014-01-20
BR112013005444A2 (pt) 2017-09-19
CA2810696C (en) 2018-09-18
HRP20160473T1 (hr) 2016-07-29
CN103097383B (zh) 2015-09-16
HUE028038T2 (en) 2016-11-28
PL2615089T3 (pl) 2016-10-31
ES2583528T3 (es) 2016-09-21
EP2615089A1 (en) 2013-07-17
CY1117547T1 (el) 2017-04-26
EA023493B1 (ru) 2016-06-30
EP2615089A4 (en) 2014-01-01
US20130225553A1 (en) 2013-08-29
BR112013005444B1 (pt) 2019-07-09
EP2615089B1 (en) 2016-04-27
CN103097383A (zh) 2013-05-08
DK2615089T3 (en) 2016-06-06
WO2012033144A1 (ja) 2012-03-15
RS54834B1 (sr) 2016-10-31
EA201390353A1 (ru) 2013-08-30
CA2810696A1 (en) 2012-03-15
MX2013002584A (es) 2013-04-29
KR20130106358A (ko) 2013-09-27
SI2615089T1 (sl) 2016-08-31
US8822448B2 (en) 2014-09-02
KR101860583B1 (ko) 2018-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5888237B2 (ja) ピラゾロキノリン化合物
JP5609861B2 (ja) キノキサリン化合物
JP7155102B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロ縮合環尿素
KR101766194B1 (ko) RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
US20200339577A1 (en) 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
WO2023066350A1 (zh) Crbn e3连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用
TW201506024A (zh) 作為有效ｒｏｃｋ抑制劑的三環甲醯胺衍生物
JP2008519794A (ja) ピリミジン化合物
WO2012043505A1 (ja) 新規なピペリジン誘導体及びこれを含有する医薬
US20230303541A1 (en) Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US11236099B2 (en) Heterocyclic compound
JP5822080B2 (ja) キノキサリン化合物
JP5673676B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
US20240317730A1 (en) Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof
AU2018289939B2 (en) Heterocyclic compound
US12162864B2 (en) Condensed-cyclic compound
US11970483B2 (en) Heterocyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140905

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140905

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20140918

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150825

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151020

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160119

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160201

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5888237

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees