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JP5861243B2 - ５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼの３−ヒドロキシピロリジン阻害剤 - Google Patents

５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼの３−ヒドロキシピロリジン阻害剤 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、全般には、一定のヌクレオシド類似体、該ヌクレオシド類似体化合物の医薬品としての使用、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物を調製する方法、及び、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼが阻害されることが望ましい疾患又は状態を治療する方法に関する。
［背景］
米国特許第５，９８５，８４８号、米国特許第６，０６６，７２２号及び米国特許第６，２２８，７４１号には、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）及びプリンホスホリボシル−トランスフェラーゼ（ＰＲＴ）の阻害剤であるヌクレオシド類似体が記載されている。該類似体は、寄生虫感染症、Ｔ細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患及び炎症性障害の治療において有用である。該類似体は、臓器移植時の免疫抑制にも有用である。
米国特許第６，６９３，１９３号には、一定のＰＮＰ阻害剤化合物を調製する方法が記載されている。本出願は、該化合物をＰＮＰ阻害剤と認め、該化合物を調製する、より簡素な方法の必要性に取り組むものである。米国特許出願公開第１０／３６３，４２４号には、ＰＮＰ及びＰＲＴの阻害剤であるさらなるヌクレオシド類似体が開示されている。
ＰＮＰは、リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシド、例えば、グアニン及びヒポキサンチンのリボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドの加リン酸分解による切断を触媒して、対応する糖−１−リン酸、及び、グアニン、ヒポキサンチン又は他のプリン塩基をもたらす。
ＰＮＰが欠損しているヒトは、刺激されたＴリンパ球の増殖を防止するｄＧＴＰが蓄積することによる特定のＴ細胞免疫不全症に罹患する。したがって、ＰＮＰ阻害剤は、免疫抑制性であり、Ｔ細胞悪性腫瘍及びＴ細胞増殖障害に対し活性がある。
ヌクレオシドヒドロラーゼ（ＮＨ）は、ヌクレオシドの加水分解を触媒する。この酵素は、哺乳動物においては見出されないが、ある種の寄生性原虫のヌクレオシドサルベージには必要である。ある種の寄生性原虫は、この目的のために、ヌクレオシドヒドロラーゼの代わりに、又は同酵素に加えて、そのいずれかの形でヌクレオシドホスホリラーゼを使用する。ヌクレオシドヒドロラーゼ及びホスホリラーゼの阻害剤は、寄生虫の代謝を妨害することが期待でき、したがって、寄生性原虫対策として有用に用いることができる。
５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）及び５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）は、ポリアミン生合成経路において、哺乳動物のプリンサルベージにおいて、又、細菌のクオラムセンシング経路において、機能する。ＭＴＡＰは、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）からアデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボース−１−リン酸（ＭＴＲ−１Ｐ）への可逆的な加リン酸分解を触媒する。ＭＴＡＮは、ＭＴＡからアデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボースへの、又、Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＳＡＨ）からアデニン及びＳ−リボシルホモシステイン（ＳＲＨ）への、可逆的加水分解を触媒する。形成されるアデニンは、次いで再利用され、ヌクレオチドに変換される。本質的には、ヒト細胞中の遊離アデニンが唯一生じるのは、これらの酵素の作用の結果としてである。ＭＴＲ−１Ｐは、引き続き生じる酵素作用により、次いでメチオニンに変換される。
ＭＴＡは、スペルミジンの形成の間の脱カルボキシル化されたＳ−アデノシルメチオニンからプトレシンへのアミノプロピル基の転移に関与する反応の副生成物である。この反応は、スペルミジン合成酵素により触媒される。同様に、スペルミン合成酵素は、スペルミジンからスペルミンへの変換を触媒し、同時に副生成物としてＭＴＡを生成させる。スペルミジン合成酵素は、ＭＴＡの蓄積による生成物阻害に対し非常に感受性が高い。したがって、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害すると、細胞において、ポリアミン生合成及びアデニンのサルベージ経路が大幅に制限される。
ＭＴＡＰは正常な細胞及び組織中では豊富に発現するが、多くの悪性腫瘍で、遺伝子欠失によるＭＴＡＰ欠損が報告されている。悪性腫瘍細胞中でＭＴＡＰ酵素機能が失われているのは、密接に連結したＭＴＡＰ及びｐ１６／ＭＴＳ１腫瘍抑制遺伝子の、第９染色体上でのホモ接合性欠失によるものであることが公知である。ｐ１６／ＭＴＳ１が存在しないことがおそらく腫瘍の原因であることから、ＭＴＡＰ活性の欠如は、遺伝子欠失の結果であり、癌の原因ではない。しかし、ＭＴＡＰが存在しないと悪性腫瘍細胞においてプリン代謝が変質することから、細胞は、プリンの供給を新生経路に主に依存している。
ＭＴＡは、癌細胞の分裂の際にはアポトーシスを誘導するが、肝実質細胞などの正常細胞の分裂の際には、逆の抗アポトーシス効果を有することが示されている（Ｅ．Ａｎｓｏｒｅｎａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００２、３５、２７４〜２８０ページ）。したがって、ＭＴＡＰ阻害剤は、癌の治療に使用できる。そのような治療は、米国特許出願公開第１０／３９５，６３６号及び米国特許出願公開第１０／５２４，９９５号に記載されている。
糖環中の窒素原子の位置が変化しているか、又は２個の窒素原子が糖環の一部を形成する化合物も、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの阻害剤として同定されている。このような化合物は、米国特許出願公開第１０／５２４，９９５号に記載されている。
新しい癌療法が必要であることは、今も変わらない。有病率の高いいくつかの癌については、治療選択肢は未だに限られている。例えば、前立腺癌は、米国では、最も頻繁に診断される非上皮癌である。現在の治療選択肢としては、根治的な前立腺切除術、放射線療法、ホルモン療法及び無治療経過観察が挙げられる。こうした療法により、個体の状態が首尾よく治療される場合もあるが、潜在的なリスクは、相当望ましくないものであり、男性のクオリティーオブライフ全体の低下につながる。外科手術の結果、性交不能、不妊及び尿失禁に至ることは避けられないと考えられる。放射線療法に伴う副作用としては、膀胱及び直腸の損傷、並びに、徐々に性交不能に至ることが挙げられる。ホルモン療法は癌を治癒するとは考えられず、最終的には、大部分の癌が、この種の療法に対する耐性を獲得する。無治療経過観察に伴う主なリスクは、腫瘍が成長し、癌が進行及び転移する結果を招きかねないことである。したがって、前立腺癌であると診断された患者がとり得る代替的な治療選択肢が創出されることが望ましい。
ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの阻害剤は、細菌感染症又は寄生性原虫感染症など、ＭＴＡＰ／ＭＴＡＮが阻害されることが望ましい疾患の治療にも使用できる。そのような治療は、米国特許出願公開第１０／３９５，６３６号及び米国特許出願公開第１０／５２４，９９５号に記載されている。しかし、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの阻害剤を用いた、より有効な治療への探索は続いている。
前述した特許明細書に記載されている化合物のイミノ糖部分は、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール化合物を形成するように、Ｃ−１とＣ−４との間に位置する窒素原子を有する。リビトール環中の窒素原子の位置は、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮという酵素と結合するために決定的に重要と考えられる。加えて、糖部分とヌクレオシド塩基類似体との間の連結の位置も、酵素阻害活性にとって決定的に重要と考えられる。前記の化合物は、糖環のＣ−１での当該連結を有する。
本出願人らは、糖環中の窒素原子の位置が変化しており、加えて、２個の窒素原子が糖環の一部を形成する、他のＭＴＡＰ及びＭＴＡＮ阻害剤も開発済みである。糖部分と塩基類似体とを連結させる代替的な様式も調査してあり、その結果、糖部分がメチレン橋を介してヌクレオシド塩基類似体に連結する種類の阻害剤が得られている。このような他の阻害剤については、米国特許出願公開第１０／３９５，６３６号に記載してある。
前記化合物のイミノ糖環の三次元構造は、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮとの有効な結合、ひいてはＭＴＡＰ及びＭＴＡＮという酵素の阻害にとって決定的に重要であると今日まで考えられてきた。環構造により、イミノ窒素及び多様なヒドロキシル基などの重要な官能基が、酵素と相互作用する際に選ぶことができる空間的位置は制約を受ける。
本出願人らは、これまでに開示された化合物中に存在するＣＨ２ＳＲ置換基が他の部分に置き換わっている一定のヌクレオシド類似体化合物が、ＭＴＡＮ及び／又はＭＴＡＰの有効な阻害剤であることを見出している。
これまでに報告したＭＴＡＮ及び／又はＭＴＡＰ阻害剤のいくつかは、ｉｎ ｖｉｖｏ実験において、半減期が短い（例えば、マウスにおいて、ＭＴＡＰ阻害の持続性により判断されるように）ことが示されている。半減期が短いのは、例えば、イオウでの酸化により阻害剤が非阻害物質に生物学的に変換することによると考えられる。
したがって、本発明の目的は、ＭＴＡＰ若しくはＭＴＡＮの阻害剤である３−ヒドロキシ−ピロリジン化合物を提供すること、又は、有用な選択肢を少なくとも提供することである。
［発明の概要］
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

［式（Ｉ）中、
Ｘは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはアリール基であり、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基及びＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されており、又は、ＸはＳＲ１であり、若しくは、ＸはＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及びアリールからなる群から独立に選択され、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基及びＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されており、
ＡはＮ又はＣＨであり、
ＢはＮＨ２又はＮＨＲ５であり、
Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ）基、アラルキニル（ａｒａｌｋｙｎｙｌ）基又はアリール基であり、それぞれは、１つ又は複数のハロゲン基又はヒドロキシ基で場合により置換されており、
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２又はＳＣＨ３である］
又はその互変異性体、その薬学的に許容できる塩、若しくはそのエステルプロドラッグ形態
［但し、ＢがＮＨ２であり、ＤがＨであり、ＡがＣＨであるとき、Ｘは、プロピル、フェニルエチル、ＣＨ２ＳＱ、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＱ（式中、Ｑは、場合により置換されているアルキル基、アラルキル基又はアリール基である）ではない］を提供する。
第２の態様では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物

［式（Ｉａ）中、
Ｘは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはアリール基であり、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基及びＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されており、又は、ＸはＳＲ１であり、若しくは、ＸはＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及びアリールからなる群から独立に選択され、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基及びＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されており、
ＡはＮ又はＣＨであり、
ＢはＮＨ２又はＮＨＲ５であり、
Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基又はアリール基であり、それぞれは、１つ又は複数のハロゲン基又はヒドロキシ基で場合により置換されており、
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２又はＳＣＨ３である］
又はその互変異性体、その薬学的に許容できる塩、若しくはそのエステルプロドラッグ形態
［但し、ＢがＮＨ２であり、ＤがＨであり、ＡがＣＨであるとき、Ｘは、プロピル、フェニルエチル、ＣＨ２ＳＱ、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＱ（式中、Ｑは、場合により置換されているアルキル基、アラルキル基又はアリール基である）ではない］を提供する。
第３の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物

［式（Ｉｂ）中、Ｘは先に定義したとおりであり、
但し、Ｘは、プロピル、フェニルエチル、ＣＨ２ＳＱ、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＱ（式中、Ｑは、場合により置換されているアルキル基、アラルキル基又はアリール基である）ではない］である、前記化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物

［式（Ｉｃ）中、
Ｘは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはアリール基であり、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基及びＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されており、又は、ＸはＳＲ１であり、若しくは、ＸはＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル及びアリールからなる群から独立に選択され、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基及びＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されており、
ＡはＮ又はＣＨであり、
ＢはＮＨ２又はＮＨＲ５であり、
Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基又はアリール基であり、それぞれは、１つ又は複数のハロゲン基又はヒドロキシ基で場合により置換されており、
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２又はＳＣＨ３である］
又はその互変異性体、その薬学的に許容できる塩、若しくはそのエステルプロドラッグ形態
［但し、ＢがＮＨ２であり、ＤがＨであり、ＡがＣＨであるとき、Ｘは、プロピル、フェニルエチル、ＣＨ２ＳＱ、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＱ（式中、Ｑは、場合により置換されているアルキル基、アラルキル基又はアリール基である）ではない］を提供する。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のいくつかの例では、Ｑは、場合により置換されているアルキル基、アラルキル基又はアリール基である。例えば、Ｑは、１つ又は複数の
ハロゲン（例えば、塩素又はフッ素）、
アルキル基（例えば、メチル又はシクロヘキシルメチル）、
ＣＯＯＨ、又は
ＮＨ２
で場合により置換されていてもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のいくつかの例では、Ｘは、アルケニル基又はアルキニル基であり、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている。Ｘは、例えば、低級アルケニル基、例えば、ビニル基、アリル基又はプロパ−１−エン−２−イル基であってもよい。Ｘは、例えば、低級アルキニル基、例えば、エチニル基又はプロピン−３−イル基であってもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の他の例では、Ｘはアルキル基であり、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基（例えばベンジルチオ基）、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている。Ｘは、例えば、低級アルキル基（例えば、エチル、ブチル、イソブチル、ペンタ−３−イル）、又は、シクロアルキル基（例えばシクロヘキシル基）で置換されているアルキル基であってもよく、例えば、Ｘはシクロヘキサンメチルであってもよい。あるいは、Ｘは、例えば、アラルキルチオ基で置換されているアルキル基であってもよく、例えば、Ｘはベンジルチオプロピルであってもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の他の例では、Ｘはアルキル基であり、シクロアルキル、例えば、環炭素原子のうち１つ又は複数が、窒素、酸素又はイオウから選ばれるヘテロ原子により置換されているシクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている。いくつかの例では、Ｘは、シクロプロパンメチル、２−テトラヒドロフランメチル、２−チエタンメチル（ｔｈｉｅｔａｎｅｍｅｔｈｙｌ）、３−ピペリジンメチル、２−ピロリジンメチル又は４−チアシクロヘキサンメチル（ｔｈｉａｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｍｅｔｈｙｌ）であってもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の他の例では、Ｘはシクロアルキル基であり、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている。Ｘは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はアダマンチル基であってもよい。
Ｘは、環原子のうち１つ又は複数がヘテロ原子、例えば、窒素原子、イオウ原子又は酸素原子であるシクロアルキル基であってもよい。Ｘは、例えば、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニル、１，２−ジチアン−３−イル、ピペリジン−３−イル、チエタン−２イル、２−ピロリジニル又は４−チアシクロヘキシルであってもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の他の例では、Ｘはアリール基であり、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている。アリール基は、環炭素原子のうち１つ又は複数がヘテロ原子、例えば、窒素原子、イオウ原子又は酸素原子であるヘテロアリール基であってもよい。Ｘは、例えば、フェニル基又は場合により置換されているトリアゾール基であってもよい。Ｘが、場合により置換されているトリアゾール基である場合、トリアゾール環は、アリール基（例えばフェニル）、アルキル基、例えば低級アルキル基、例えばプロピル基（アリール、ヒドロキシル又はアルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい）、アラルキル基（例えばベンジル）又はシクロアルキル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。Ｘが、場合により置換されているトリアゾール基である場合、トリアゾール環は、トリアゾール環窒素原子又はトリアゾール環炭素原子のいずれかを介してピロリジン環に結合していてもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の他の例では、ＸはＳＲ１［式中、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル又はアリールであり、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている］である。例えば、Ｘは、フェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、３−フルオロフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ペンチルチオ、３−フルオロプロピルチオ、２，３−ジヒドロキシプロピルチオ、３−ヒドロキシプロピルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、アリルチオ又は４−クロロブチルチオであってもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の他の例では、ＸはＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル又はアリールから独立に選択され、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている］である。例えば、Ｘは、ジエチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、３−フルオロエチルアミノ、トリフルオロエチルアミノ、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、３−ブテニルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ又はＮ−メチル−ベンジルアミノであってもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉｃ）及び（Ｉａ）のいくつかの例では、ＢはＮＨ２である。前記の式（Ｉ）、（Ｉｃ）及び（Ｉａ）のいくつかの例では、ＤはＨである。前記の式（Ｉ）及び（Ｉａ）のいくつかの例では、ＢはＮＨ２であり、ＤはＨである。
前記の式（Ｉ）、（Ｉｃ）及び（Ｉａ）のいくつかの例では、ＡはＣＨである。前記の式（Ｉ）、（Ｉｃ）及び（Ｉａ）の他の例では、ＡはＮである。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のいくつかの例では、Ｘは、場合により置換されているアルキル基であり、このときアルキル基は、１つ又は複数のヒドロキシ基により置換されていてもよい。例えば、Ｘは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシブチル、トリヒロキシブチル（ｔｒｉｈｙｒｏｘｙｂｕｔｙｌ）、ヒドロキシペンチル、ジヒドロキシペンチル又はトリヒドロキシペンチルであってもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の他の例では、Ｘは、１つ又は複数のチオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基又はアラルキルチオ基により置換されているアルキル基である。例えば、Ｘは、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオヒドロキシプロピル、メチルチオジヒドロキシプロピル、メチルチオブチル、メチルチオヒドロキシブチル、メチルチオジヒドロキシブチル、メチルチオトリヒドロキシブチル、メチルチオペンチル、メチルチオヒドロキシペンチル、メチルチオジヒドロキシペンチル、メチルチオトリヒドロキシペンチル又はメチルチオテトラヒドロキシペンチルであってもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のいくつかの例では、Ｘは、場合により置換されているアルキル基であり、このときアルキル基は、シクロアルキル基、例えば、環原子のうち１つ又は複数がヘテロ原子（例えば、窒素原子、イオウ原子又は酸素原子）であるシクロアルキル基により置換されていてもよい。例えば、Ｘは、アジリジニル基、チイラニル基、１，２−ジチエタニル基、アゼチジニル基又はエポキシド基で置換されているアルキル基であってもよい。
前記の式（Ｉ）、（Ｉｃ）及び（Ｉａ）のいくつかの例では、Ｄは、ＯＨ、ＮＨ２又はＳＣＨ３である。
いくつかの例では、ヒドロキシピロリジン環上の置換基Ｘ及びＯＨは、互いにｔｒａｎｓ位である。他の例では、ヒドロキシピロリジン環上の置換基Ｘ及びＯＨは、互いにｃｉｓ位である。いくつかの例では、式（Ｉ）及び（Ｉｃ）の化合物は、ピロリジン環の３位及び４位の置換基Ｘ及びＯＨに関し、実施例１２の化合物２０の立体化学と同じ立体化学を有する。
別の態様では、本発明は、
ｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン；
ｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ビニルピロリジン；
ｉｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチニル−３−ヒドロキシピロリジン；
ｉｖ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−アリル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｖ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロプロピル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｖｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロヘキシル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｖｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロヘキシルメチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｖｉｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−プロプ−１−エン−２−イル−ピロリジン；
ｉｘ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−ブチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ペンタ−３−イル−ピロリジン；
ｘｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｉｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｉｖ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン；
ｘｖ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｖｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−（３−ベンジルチオプロピル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｖｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−ブチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｖｉｉｉ．（±）−ｃｉｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｉｘ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン；
ｘｘ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ビニルピロリジン；
ｘｘｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチニル−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
ｘｘｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−アリル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｉｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｉｖ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｖ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルメチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｖｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−プロプ−１−エン−２−イル−ピロリジン；
ｘｘｖｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−ブチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｖｉｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ペンタ−３−イル−ピロリジン；
ｘｘｉｘ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロペンチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｘ．（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン；
ｘｘｘｉ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｘｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ベンジルチオプロピル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｘｉｉｉ．（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｘｉｖ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロピル）ピロリジン；
ｘｘｘｖ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロピル）ピロリジン；
ｘｘｘｖｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−ブチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｘｖｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−ブチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
ｘｘｘｖｉｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）−ピロリジン；
ｘｘｘｉｘ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２イル）−ピロリジン
ｘｌ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（テトラゾール−５−イル）−ピロリジン；及び
ｘｌｉ．（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（テトラゾール−５−イル）−ピロリジン
からなる群から選択される化合物、又はその互変異性体、その薬学的に許容できる塩、若しくはそのエステルプロドラッグ形態を提供する。
別の態様では、本発明は、



からなる群から選択される化合物、又はその互変異性体、その薬学的に許容できる塩、若しくはそのエステルプロドラッグ形態を提供する。
別の態様では、本発明は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物と、場合により、薬学的に許容できる担体とを含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物と、場合により、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を少なくとも１つの他の化合物（例えば第２の薬物化合物）と組み合わせて提供する。他の化合物とは、例えば、メチルチオアデノシン、抗菌剤又は抗癌剤であってもよい。
別の態様では、本発明は、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼを阻害するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物の医薬としての使用を提供する。
別の態様では、本発明は、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼが阻害されることが望ましい疾患又は状態を治療又は予防するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、細菌感染症又は癌を治療又は予防するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼが阻害されることが望ましい疾患又は状態を治療又は予防するための、薬学的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、細菌感染症又は癌を治療又は予防するための、薬学的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、医薬の製造において使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼが阻害されることが望ましい疾患又は状態を治療又は予防するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、細菌感染症又は癌を治療又は予防するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼが阻害されることが望ましい疾患又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼが阻害されることが望ましい疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、細菌感染症又は癌を治療又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼが阻害されることが望ましい疾患又は状態（例えば、細菌感染症又は癌）を治療又は予防するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物の、少なくとも１つの他の化合物（例えば第２の薬物化合物、例えば、メチルチオアデノシン又は抗菌剤又は抗癌剤）と組み合わせた使用を提供する。別の態様では、本発明は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を少なくとも１つの他の化合物（例えば第２の薬物化合物、例えば、メチルチオアデノシン又は抗菌剤又は抗癌剤）と組み合わせて投与することを含む、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼが阻害されることが望ましい疾患又は状態（例えば、細菌感染症又は癌）を治療又は予防する方法を提供する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物と他の化合物とは、別々に、同時に又は逐次的に投与してもよい。
該疾患又は状態としては、以下が挙げられる：癌、例えば、前立腺癌又は頭部及び頸部の癌、並びに細菌感染症、例えば、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、エスケイキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）又はヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）が原因のもの。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物は、先に定義したとおりの化合物（ｉ）〜（ｘｉｉ）から選択してもよい。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、本明細書中では以後「本発明の化合物」と記載する。本発明の化合物は、任意の形態、例えば、遊離形態の、又は、塩若しくは溶媒和物の形態の化合物を包含する。
［詳細な説明］
定義
用語「アルキル」は、最大３０個の炭素原子を有する任意の飽和炭化水素基を意味し、任意のＣ１〜Ｃ２５、Ｃ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１５、Ｃ１〜Ｃ１０又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を包含し、直鎖及び分枝鎖のアルキル基を両方とも包含することを意図している。アルキル基の例としては、以下が挙げられる：メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基及び１−メチル−２−エチルプロピル基。
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する任意の飽和炭化水素基を意味し、直鎖及び分枝鎖のアルキル基を両方とも包含することを意図している。
いずれのアルキル基も、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されており、Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル又はアリールから独立に選択され、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている）で場合により置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、好ましくは３〜８個の環炭素原子を有する、飽和している又は部分的に飽和している非芳香族の炭素環基を意味し、環炭素原子のうち１つ又は複数が、１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素又はイオウ）で置き換わっている複素環を包含する。シクロアルキル基の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリジニル基、アジリジニル基、チイラニル基、１，２−ジチエタニル基、モルホリニル基、フラニル基、ピラニル基、チオフェニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、テトラヒドロフラニル基、チエタニル基、ピペリジニル基、アゼチジニル基、オキシラニル基、エポキシド基又はチアシクロヘキシル基。
いずれのシクロアルキル基も、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されており、Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル又はアリールから独立に選択され、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている）で場合により置換されていてもよい。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、最大３０個の炭素原子を有する任意の炭化水素基を意味し、任意のＣ２〜Ｃ２５、Ｃ２〜Ｃ２０、Ｃ２〜Ｃ１５、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ６のアルケニル基を包含し、直鎖及び分枝鎖のアルケニル基を両方とも包含することを意図している。アルケニル基の例としては以下が挙げられる：エテニル基、ｎ−プロペニル基、イソ−プロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソ−ブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基、ｔ−ブテニル基、ｎ−ペンテニル基、１，１−ジメチルプロペニル基、１，２−ジメチルプロペニル基、２，２−ジメチルプロペニル基、１−エチルプロペニル基、２−エチルプロペニル基、ｎ−ヘキセニル基及び１−メチル−２−エチルプロペニル基。
用語「低級アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有する任意の炭化水素基を意味し、直鎖及び分枝鎖のアルケニル基を両方とも包含することを意図している。
いずれのアルケニル基も、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されており、Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル又はアリールから独立に選択され、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている）で場合により置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有し、最大３０個の炭素原子を有する任意の炭化水素基を意味し、任意のＣ２〜Ｃ２５、Ｃ２〜Ｃ２０、Ｃ２〜Ｃ１５、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ６のアルキニル基を包含し、直鎖及び分枝鎖のアルキニル基を両方とも包含することを意図している。同じ用語法は、アラルキニル基の非芳香族部分にも適用される。アルキニル基の例としては以下が挙げられる：エチニル基、ｎ−プロピニル基、イソ−プロピニル基、ｎ−ブチニル基、イソ−ブチニル基、ｓｅｃ−ブチニル基、ｔ−ブチニル基、ｎ−ペンチニル基、１，１−ジメチルプロピニル基、１，２−ジメチルプロピニル基、２，２−ジメチルプロピニル基、１−エチルプロピニル基、２−エチルプロピニル基、ｎ−ヘキシニル基及び１−メチル−２−エチルプロピニル基。
用語「低級アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有する任意の炭化水素基を意味し、直鎖及び分枝鎖のアルキニル基を両方とも包含することを意図している。
いずれのアルキニル基も、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されており、Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル又はアリールから独立に選択され、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている）で場合により置換されていてもよい。
用語「アリール」は、４〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、複素芳香族基を包含する。例としては、単環基、並びに、二環式の基及び三環式の基などの縮合基が挙げられる。いくつかの例としては以下が挙げられる：フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基及びベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基（１−Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル及び１−Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基を包含する）、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基及びイソキサゾリル基。
いずれのアリール基も、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基、シアノ基、チアゾール基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されており、Ｒ２及びＲ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル又はアリールから独立に選択され、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ハロゲン基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基、ニトロ基又はＮＲ２Ｒ３基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基（アルキルチオ基、アリールチオ基及びアラルキルチオ基はそれぞれ、１つ又は複数のアルキル基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で場合により置換されている）で場合により置換されている）で場合により置換されていてもよい。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、ｉｎ ｖｉｖｏで生体内変換されると式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）において定義するとおりの化合物が得られるような、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の薬理学的に許容できる誘導体を意味する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物のプロドラッグは、該化合物中に存在する官能基を、当該修飾がｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物が得られるような方式で修飾することにより調製してもよい。典型的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物のプロドラッグは、エステルプロドラッグ形態であろう。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物のエステルプロドラッグ形態は、生物学的利用率を高めるために有利と考えられる。適当なプロドラッグの例としては以下が挙げられる：式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物のピロリジン環上の３−ヒドロキシ基と、アルキルカルボン酸、アラルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチドのカルボン酸部分、又はジカルボン酸のカルボン酸の１つとの間で形成される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物のエステル。エステルプロドラッグは、個体の体内で、例えば、内因性エステラーゼによる切断を通して代謝されると、薬学的に活性のある種（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物）及びカルボン酸を生じることができる。
用語「薬学的に許容できる塩」は、無機酸又は有機酸から誘導される非毒性の塩に適用されることを意図しており、例えば、以下の酸性塩を包含する：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩及びウンデカン酸塩。
用語「保護基」は、有機官能基を選択的に保護して、当該官能基の化学的性質を一時的に遮蔽し、該官能基に影響を与えることなく分子中の他の部位を操作することを可能にする基を意味する。適当な保護基は当業者に公知であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９）に記載されている。保護基の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：ｔ−ブトキシカルボニル基、カルボベンジルオキシ基、スルホンアミドベースの保護基、Ｌ−メンチル（ｍｅｎｔｈｙｌ）オキシカルボニル基又はマンデレート（ｍａｎｄｅｌａｔｅ）基。
用語「患者」は、ヒト及び非ヒト動物を包含する。
用語「治療」、「治療すること」などは、以下を包含する：疾患又は障害に伴う１つ又は複数の症状の減少又は軽減、例えば、細菌感染症の場合、用語「治療」、「治療すること」は、細菌量の減少及び／又は感染症の予防、及び／又は毒素産生の減少を意味することがある。
用語「予防すること」、「予防」などは、以下を包含する：疾患又は障害に伴う１つ又は複数の症状の予防。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物が、互変異性体として存在できることは理解されよう。例えば、置換基Ｄがヒドロキシ基である場合、本化合物は、ケト又はエノールの形態として存在できる。本発明の範囲は、本化合物の可能性のある互変異性体形態を全て包含することを意図している。
式（Ｉ）の化合物が、ｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体として存在できることは理解されよう。例えば、ヒドロキシピロリジン環上の置換基Ｘ及びＯＨは、ｃｉｓ位又はｔｒａｎｓ位のいずれかで存在できる。本発明の範囲は、本化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意図している。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物が、光学異性体、ラセミ化合物及びジアステレオマーの形態で存在できることも理解されよう。本発明の範囲は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の可能性のある立体異性体形態を全て包含することを意図している。例えば、置換基Ｘ及びＯＨが結合するヒドロキシピロリジン環の炭素原子は、不斉炭素であり、Ｒ立体配置であってもＳ立体配置であってもよい。本発明の一定の化合物は、ピロリジン環の３位及び４位に関し、実施例１２の化合物２０の立体化学と同じ立体化学を有する。本発明の他の化合物は、ピロリジン環の３位及び４位に関し、実施例１２の化合物２０の立体化学と逆の立体化学を有する。
本明細書中で使用する場合、「楔形の」表示を示す構造式、例えば

は、ｔｒａｎｓ異性体の純粋なエナンチオマー形態を表すことを意図している。
「長方形の」表示を示す構造式、例えば

は、ｔｒａｎｓ異性体のラセミ混合物を表すことを意図している。
同様に、「楔形の」表示を示す構造式、例えば

は、ｃｉｓ異性体の純粋なエナンチオマー形態を表すことを意図している。
「長方形の」表示を示す構造式、例えば

は、ｃｉｓ異性体のラセミ混合物を表すことを意図している。
本発明の化合物
本発明の化合物（特に、例示するもの）は、ＭＴＡＰ及び／又はＭＴＡＮの阻害剤であり、特に、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼが阻害されることが望ましい疾患又は状態（例えば、癌又は細菌感染症）の治療又は予防のための医薬品として有用である。
本発明の化合物は、遊離塩基形態及び塩及び／又は溶媒和物の形態の両方で有用である。
有利なことに、本発明の一定の化合物（例えば、イオウ原子を含有しないもの）は、生物学的な半減期が改善していることが示されている。
さらに、有利なことに、本発明の一定の化合物（例えば、実施例１６のベンジルチオプロピル化合物、実施例１５のトリアゾール化合物及び実施例１４のベンジル−トリアゾール化合物）は、細菌のＭＴＡＮにいくらか選択性を示す。
本活性化合物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側口腔に、又は埋込型のリザーバー経由など、さまざまな経路により、患者に投与してもよい。投与すべき化合物の量は、患者の性質、並びに治療対象となる障害の性質及び程度により、広範に変化するであろう。典型的には、成人のヒトの場合の投与量は、１ミリグラム未満〜１０００ミリグラム、好ましくは０．１〜１００ミリグラムの範囲であろう。任意の特定の患者に必要な特定の投与量は、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別など、さまざまな因子に依存することになる。
経口投与用には、本化合物は、固形又は液体の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤及び分散剤に製剤化できる。そのような調製物は当技術分野では周知であり、本明細書に記載していない他の経口投与レジメ（ｒｅｇｉｍｅ）についても同様である。錠剤形態では、本化合物は、乳糖、ショ糖及びコーンスターチなど従来の錠剤ベースと、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤と共に錠剤化してもよい。結合剤は、例えば、コーンスターチ又はゼラチンであってもよく、崩壊剤は、バレイショデンプン又はアルギン酸であってもよく、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであってもよい。カプセル剤の形態での経口投与用には、乳糖及び乾燥コーンスターチなどの賦形剤を用いてもよい。着色料、甘味料又は香味料など他の成分を加えてもよい。
経口使用のために水性懸濁剤が必要なときは、活性成分を水及びエタノールなどの担体と組み合わせてもよく、乳化剤、懸濁化剤及び／又は界面活性剤を使用してもよい。着色料、甘味料又は香味料を加えることもできる。
本化合物は、水又は生理食塩水など生理学的に許容できる賦形剤中の注射剤により投与することもできる。賦形剤は、エタノール、プロピレングリコール、油又は薬学的に許容できる界面活性剤など１つ又は複数の他の原料を含んでもよい。
本化合物は、局所投与することもできる。本化合物を局所投与するための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられる。本化合物は、皮膚又は粘膜に局所投与するためのローション剤又はクリーム剤中の原料として存在してもよい。そのようなクリーム剤は、１つ又は複数の薬学的に許容できる担体に懸濁又は溶解した本活性化合物を含有してもよい。適当な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
本化合物は、さらに、持続放出系により投与してもよい。例えば、本化合物は、徐溶解性の錠剤又はカプセル剤中に組み込んでもよい。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、さまざまな異なる方法により調製できる。以下は、代表的な非限定例である。
一般的な手順１：１−（９−デアザ−アデニン−９−イルメチル）−３−ヒドロキシピロリジン（１）の合成
一般的な手順１（スキーム１）に従い、ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシピロリジン出発物質１１を、市販のジアリルアミンから５つのステップで調製する。ジアリルアミンの窒素を、ｔ−ブトキシカルボニル基、カルボベンジルオキシ基、スルホンアミドベースの保護基、例えばトルエンスルホンアミド基又は２−ニトロフェニルスルホンアミド基、又はキラル補助基（ピロリジンを分割することが望ましい場合に用いることができる）、例えば１−（Ｒ）−１−（ナフチル）エチルアミノカルボニル基、Ｌ−メンチルオキシカルボニル基又はマンデレート基など適当な保護基で保護する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、スキーム１のステップｆに示すように、又、下記の一般的な手順２、３、４及び５に記載されているように、３−ヒドロキシピロリジンから調製してもよい。最終生成物１のラセミ混合物を、例えば、キラル酸を用いた結晶化（例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｎｏｒｔｈ（Ｂａｎｇｏｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）著、Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔｈｏｒｎｅｓ、Ｃｈｅｌｔｅｎｈａｍ、ＵＫ、１９９８を参照のこと）による標準的な手法を用いて分割することにより、又は、キラルのヒドロキシピロリジン出発物質を用いることにより、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のキラル化合物を調製してもよい。そのようなキラルの出発物質は、ヒドロキシピロリジン１１のラセミ混合物を分割することにより得ることができる。
ラセミのアミン（１１など）は、多様な方式で分割できる。例えば、そのようなラセミのアミンは、キラル酸を用いた結晶化（例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｎｏｒｔｈ（Ｂａｎｇｏｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）著、Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔｈｏｒｎｅｓ、Ｃｈｅｌｔｅｎｈａｍ、ＵＫ、１９９８を参照のこと）により分割できる。或いは、ラセミの二級アミン（１１など）は、ジアステレオマーのカルバメート又は尿素誘導体（例えば、Ｌ−メンチルクロロホルメートなどキラルのカルバモイル化試薬（Ｒ．Ｌ．Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｄｕｃａｔｏｒ、３、（１９９８）、１〜１７ページ）、又は、１−（Ｒ）−１−（ナフチル）エチルイソシアネートなどのキラルのイソシアンテ（ｉｓｏｃｙａｎｔｅ）（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｈｉｒａｌ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｌｅｏ Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、Ｗｉｌｅｙ、２００３）を用いた反応により作製されるもの）の分離により分割できる。
ピロリジン４及び８の形成は、多様な方式で、例えば、１，４−ジクロロブテンを適当なアミンで処理する（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００９、１３、６３８〜６４０ページを参照のこと）ことにより、達成できる。エクスポキシド（ｅｘｐｏｘｉｄｅ）５及び９の形成は、トリフルオロアセトン及びオキソン（ＯＸＯＮＥ）（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５、第１５巻、第２１号、４７７０〜４７７３ページを参照のこと）を用いても達成できる。エポキシドの開環は、有機リチウム／銅種、例えばＲ２ＣｕＬｉ（式中、Ｒ＝Ｍｅ、ｎ−Ｂｕ、ｎ−Ｏｃｔ、Ｐｈ）（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００９、２４７４〜２４８９ページを参照のこと）を用いても達成できる。
試薬及び条件：（ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ又はＣｂｚ−Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｂ）第一世代グラブス触媒、（ｃ）ｍ−ＣＢＰＡ、ＤＣＭ、５０℃、又は（ｉ）ＮＢＳ、ＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、（ｄ）ＸＭｇＨａｌ、ＣｕＢｒ．ＤＭＳ、ＴＨＦ、−３０℃、又は、トリメチシリルアセチレン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｓｉｌｙｌａｃｅｔｙｌｅｎｅ）、ｎ−ＢｕＬｉ、ＢＦ３．ＯＥｔ２、ＴＨＦ、−７８℃、（ｅ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２又はＨＣｌ、ＭｅＯＨ、（ｆ）ホルムアルデヒド、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ（Ｈａｌ＝ハロゲン）。
一般的な手順２：マンニッヒ反応
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、前記のスキーム１のステップｆ、及び、下記のスキーム２及び２ａに示すように、マンニッヒ反応で、式（ＩＩ）のピロリジンを、式（ＩＩＩ）に向けて、ホルムアルデヒド及び９−デアザプリン（例えば９−デアザアデニン）と反応させることにより調製してもよい。必要に応じ、マンニッヒ反応に次いで脱保護を行う。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、国際公開第２００４／０６９８５６号パンフレットに記載されているように、この方式で調製してもよい。

一般的な手順３：還元的アミノ化
あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、アルデヒドを式（ＩＩ）のラセミのピロリジンと（スキーム３に示すように）、又は、同様に式（ＩＩＩ）のキラルのピロリジンと還元的アミノ化させることにより調製してもよい。この反応は、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを非限定的に含む試薬を用いて実現できる。４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−から４−アミノ−５Ｈ−ピロロ−［３，２−ｄ］−ピリミジンへの変換を、示すとおりに実現してもよい。適当な脱保護ステップを続ける。適当な保護されたアルデヒドは公知である（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４、６９、２２１７〜２２２０ページ）。
４−チョロ（ｃｈｏｒｏ）化合物のアルデヒドの還元的アミノ化に次ぐ４−クロロから４−アミノへの変換を、下記のスキーム４に示すように用いることができる。例は、示すとおり、５−（ベンジルオキシメチル）−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドの調製及び還元的アミノ化である。
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の３−ヒドロキシピロリジンは、以下の文献に記載されているものなどいくつかの方法により調製することもできる：Ｈａｎｓｅｎ及びＢｏｌｓ、１−Ａｚａｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ Ｄｅｓｉｇｎｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、１９９８、５２、１２１４〜２２ページ；並びに、Ｋａｍａｌら、Ｃｈｅｍｏｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （３Ｒ，４Ｓ）− ａｎｄ （３Ｓ，４Ｒ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｒｏｌｙｄｉｎｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００６、１７、２８７６〜８３ページ。
一般的な手順４：本発明のキラル化合物の合成
本発明のキラル化合物は、キラルのヒドロキシピロリジン出発物質（例えば、下記のスキーム５に示すように）を使用して合成することもできる。そのようなキラルのヒドロキシピロリジン及びその合成の方法は公知であり、例えば、化合物１２は、国際公開第２００５／１１８５３２号パンフレットに記載されているように調製できる。１２のエナンチオマーも、国際公開第２００５／１１８５３２号パンフレットに記載されているように調製できる。当業者には、これらのｔｒａｎｓエナンチオマーのいずれも出発物質として使用でき、スキーム５に示すとおりの手順は、両方のｔｒａｎｓエナンチオマーに適用できることは明らかであろう。同様に、当業者には、化合物１２のｃｉｓ異性体を合成でき（Ｍ．Ｇｏｄｓｋｅｓｅｎ及びＩ Ｌｕｎｄｔ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８、３９、５８４１ページを参照のこと）、このｃｉｓ異性体を、式（Ｉ）の化合物を調製するための出発物質として使用できることは明らかであろう（このとき、ピロリジン環のＯＨ置換基及びＸ置換基は互いにｃｉｓ位である）。
アルコール１５からアルデヒド１６への酸化は、スワーン酸化を用いて達成することもできる。
一般的な手順５：トリアゾール誘導体の合成
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｘは、場合により置換されているトリアゾリル基又はトリアゾリルメチル基である）は、スキーム６に示すように調製できる。
したがって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｘは、エチニル基又はプロピン−３−イル基である）をＣｕ触媒の存在下、クリック反応で有機アジドと反応させてもよい（Ｈ．Ｃ．Ｋｏｌｂ、Ｍ．Ｇ．Ｆｉｎｎ及びＫ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、第４０版、（２００１）、２００４〜２０２１ページ）。トリアゾールは、アリール基（例えばフェニル）、アルキル基（例えば、低級アルキル基、例えばプロピル基であり、アリール、ヒドロキシル、アルコキシから選択される１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよい）又はシクロアルキル基で置換されていてもよい（スキーム６のＲ基）。
当業者には、トリアゾリルピロリジン又はトリアゾリルメチルピロリジン部分を別々に合成してから、マンニッヒ反応を用いて（例えば、一般的な手順２に記載されているように）この部分を塩基と結合させて所望の生成物を得ることも可能であることは理解されよう。この手順をスキーム７で説明する。スキーム７はＸ＝エチニルのピロリジン出発物質を用いた場合の反応を示すものであるが、当業者には、Ｘ＝プロピン−３−イルのピロリジン出発物質も使用できることは理解されよう。フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、エチニル（又はプロピン−３−イル）ピロリジンからＴＭＳ基を選択的に除去すると、脱シリル化されたエチニルピロリジンが得られ、これを、ＳｈａｒｐｌｅｓｓのＣｕＡＡＣ条件下で適切なアジド（例えば、Ｎ−ベンジル置換されたトリアゾリル種の場合はベンジルアジド）と反応させて、Ｎ−置換されたトリアゾール−４−イルピロリジンを得ることができる。保護基を除去すると遊離ピロリジンが得られ、これを、標準的なマンニッヒ反応を用いて適切な塩基と結合させることができる。
あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｘは、１，２，３−トリアゾール−１−イルの環窒素を介してピロリジン部分に連結しているトリアゾリル基である）は、スキーム８に示すように調製できる。
したがって、エポキシド−ピロリジン出発物質は、Ｔｓｕｚｕｋｉら（（Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．、Ｃｈｉｂａ，Ｋ．、Ｍｉｚｕｎｏ，Ｋ．、Ｔｏｍｉｔａ，Ｋ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （３Ｓ，４Ｓ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｏｌｉｄｉｎｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００２、１２、２９８９〜２９９７ページ）により報告されたように、アジ化ナトリウムを用いて開環される。その結果得られるアジド及びトリメチルシリルアセチレンを、還流下、トルエン中で加熱する。未精製混合物をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理すると、ＴＭＳ−トリアゾール及び所望の脱シリル化されたトリアゾールが良好な収率で得られる。窒素保護基の除去は、酸／アルコール、例えばＨＣｌ／ＭｅＯＨの存在下で達成できる。このようにして得られたピロリジンを、マンニッヒ反応を用いて適切な塩基と反応させると、所望の化合物が得られる。
一般的な手順６：置換されたアルキル誘導体の合成
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｘは、アラルキルチオ基、アリールチオ基又はアルキルチオ基で置換されているアルキル基である）は、チオール−エン「クリック反応」（Ｂｅｃｅｒ，Ｃ．Ｒ．、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｒ．、Ｓｃｈｕｂｅｒｔ，Ｕ．Ｓ．、Ｃｌｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｅｙｏｎｄ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００９、４８、４９００〜４９０８ページ；Ｈｅｉｄｅｃｋｅ，Ｃ．Ｄ．、Ｌｉｎｄｈｏｒｓｔ，Ｔ．Ｋ．、Ｉｔｅｒａｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｐａｃｅｒｅｄ Ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｏｎｓ ａｓ Ｏｌｉｇｏｍａｎｎｏｓｉｄｅ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉａｄｈｅｓｉｖｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、２００７、１３、９０５６〜９０６７ページ）を用いて、スキーム９に示すように調製できる。
アリルピロリジンは、実施例６．１に記載されているように合成できる。このピロリジン中間体を、アラルキルメルカプタン（例えばベンジルメルカプタン）、アルキルメルカプタン（例えば、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、プロピルメルカプタン）、シクロアルキルメルカプタン（例えばシクロヘキシルメルカプタン）又はアリールメルカプタン（例えば、フェニルメルカプタン、トリルメルカプタン）などの適当なメルカプタン、及び、１，４−ジオキサン中の１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサン）と９０℃で反応させると、保護されたピロリジンが得られ、次いでこれを脱保護し、マンニッヒ反応で適切な塩基と反応させる（例えば、一般的な手順２に記載されているように）と、所望の生成物を得ることができる。
略語
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｔｌｃ 薄層クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳ 硫化ジメチル
［実施例］
以下の実施例は、本発明をさらに例証するものである。本発明は実施例に限定されないことを理解されたい。
一般的な方法
無水溶媒は商業的に入手する。空気の影響を受けやすい反応は、アルゴン下で実施する。有機溶液はＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒は減圧下で蒸発させる。クロマトグラフィーの溶媒は、使用に先立ち蒸留する。薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）は、６０Ｆ２５４シリカで被覆したガラス又はアルミニウムのシート上で実施する。有機化合物は、紫外線下で、又は、硫酸（２Ｍ）中の硫酸セリウム（ＩＶ）（０．２％ｗ／ｖ）及びモリブデン酸アンモニウム（５％）、Ｈ２ＳＯ４（Ｍ）中のＩ２（０．２％）及びＫＩ（７％）のうち一方、若しくはＥｔＯＨ中の０．１％ニンヒドリンの浸漬を用いることにより、可視化する。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｃｈａｒｌａｕ又はＭｅｒｃｋのシリカゲル６０（４０〜６０μｍ）上で実施する。旋光度は、光路長が１ｄｍのＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１旋光計で記録し、１０−１ｄｅｇ ｃｍ２ｇ−１の単位であり、濃度はｇ／１００ｍＬの単位である。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００Ｅで記録する。特に明記しない限り、３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ（内部基準Ｍｅ４Ｓｉ、δ０）又はＤ２Ｏ（内部基準なし）中で測定し、７５．５ＭＨｚでの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ３（基準、溶媒中心線、δ７７．４）、ＣＤ３ＯＤ（基準、溶媒中心線δ４９．５）又はＤ２Ｏ（内部基準なし）中で測定する。正エレクトロスプレー質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｑ−ＴＯＦプレミア（Ｐｒｅｍｉｅｒ）タンデム質量分析計で記録する。
実施例１：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４フェニルピロリジン（１、Ｘ＝フェニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例１．１：ベンジルジアリルカルバメート（３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のジアリルアミン（１５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２３ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸ベンジル（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を、１６時間かけてゆっくり室温に温めてから、水（２００ｍＬ）でクエンチする。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出する（３×２００ｍＬ）。有機相を合わせたものをブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、２％から１０％へ、ガソリン中のＥｔＯＡｃ）にかけると、標題化合物が淡黄色の油として得られる（２５．９ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３５〜７．２９（５Ｈ，ｍ）、５．７７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．１７〜５．１３（６Ｈ，ｂｒ．ｍ）及び３．８８ｐｐｍ（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００６、１７、２８７６〜２８８３ページ）。
実施例１．２：ベンジル３−ピロリン−１−カルボキシレート（４）
第一世代グラブス触媒（１７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のベンジルジアリルカルバメート（６．７８ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を１６時間撹拌してから、さらなる触媒を加える（３４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）。反応混合物をさらに１６時間撹拌してから減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１：９、次いで２：８、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物が黄色の油として得られる（５．７４ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９〜７．２９（５Ｈ，ｍ）、５．８２〜５．８０（１Ｈ，ｍ）、５．７７〜５．７５（１Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、４．２２〜４．１８（４Ｈ，ｍ）。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００６、１７、２８７６〜２８８３ページ）。
実施例１．３：ベンジル３，４−エポキシピロリジン−１−カルボキシレート（５）
ＮＢＳ（５．４７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＳＯ（６５ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）中のオレフィン４（５．０２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌してから、さらなるＮＢＳ（１．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加える。さらに３．５時間撹拌の後、水（１５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×１５０ｍＬ）。有機相を合わせたものをブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却してから、ＮａＯＨ水溶液（３７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を一度に加える。反応物を室温に温め、５時間撹拌してから、減圧下でＭｅＯＨを除去する。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×２００ｍＬ）。有機相を合わせたものをブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：７、次いで４：６、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物が淡黄色の油として得られる（２ステップで３．６９ｇ、６８％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５５．３、１３６．６、１２８．５、１２８．０、１２７．９、６７．０、５５．５、５４．９、４７．５及び４７．２ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２（［ＭＮａ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：２４２．０７９１、Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３Ｎａ（［ＭＮａ］＋）計算値：２４２．０７９３。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００６、１７、２８７６〜２８８３ページ）。
実施例１．４：ベンジル（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（６、Ｘ＝フェニル）
ＴＨＦ（５．６ｍＬ）中のエポキシド５（１４９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却する。臭化フェニルマグネシウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を１０分かけて滴加し、温度を−２５℃未満で維持する。添加完了後、反応物を１時間３０分かけて−１５℃に温めてから、−３０℃に冷却し直し、さらなる臭化フェニルマグネシウムを加える（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）。反応混合物を１時間かけて−２０℃に温めてから、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でクエンチする。この混合物を室温で３０分間撹拌してから層を分離する。水相をＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、３：７から１：１へ、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物６（Ｘ＝フェニル）と未反応のエポキシド５との混合物が淡黄色の油として得られる［１６２ｍｇ、２：１、６（Ｘ＝フェニル）：５］。
実施例１．５：（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン（１１、Ｘ＝フェニル）
パラジウム（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のＣｂｚ保護されたアミン６（Ｘ＝フェニル）及びエポキシド５（１６０ｍｇ）の前記混合物の溶液にアルゴン下で加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、１時間１５分撹拌してから、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：４．８：０．２、次いで５：４．６：０．４、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１１（Ｘ＝フェニル）が黄色の油として得られる（２ステップで３９ｍｇ、３５％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１４２．７、１２９．７、１２８．５、１２７．８、８０．０、５５．３、５４．９及び５３．６ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１６４（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：１６４．１０６８、Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ（［ＭＨ］＋）計算値：１６４．１０７５。
実施例１．６：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン（１、Ｘ＝フェニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（３５μＬ、０．４ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中のアミン１１（Ｘ＝フェニル）（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、１０％から２０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、次いで５：４．８：０．２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１（Ｘ＝フェニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）が白色の固形物（３８ｍｇ、５５％）として得られる。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１４３．６、１３０．１、１２９．５、１２８．６、１２７．５、１１５．２、１１２．６、７９．３、６２．８、６１．２、５４．９及び４９．１ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２（［ＭＮａ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：３３２．１４９０、Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２３Ｎａ（［ＭＮａ］＋）計算値：３３２．１４８７。
実施例２：（±）−ｔｒａｎｓ−４−（シクロヘキシルメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン（１、Ｘ＝シクロヘキシルメチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例２．１：ベンジル（±）−ｔｒａｎｓ−４−（シクロヘキシルメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６、Ｘ＝シクロヘキシルメチル）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエポキシド５（２４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却する。臭化シクロヘキシルメチルマグネシウム（１１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を２０分かけて滴加する。添加完了後、反応物を３０分かけて−２５℃に温めてから、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でクエンチする。この混合物を室温で３０分間撹拌してから層を分離する。水相をＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×３０ｍＬ）。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、２：８から４：６へ、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物６（Ｘ＝シクロヘキシルメチル）がオフホワイトの固形物として得られる（２８６ｍｇ、８１％）。
実施例２．２：（±）−ｔｒａｎｓ−４−（シクロヘキシルメチル）−３−ヒドロキシピロリジン（１１、Ｘ＝シクロヘキシルメチル）
パラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＣｂｚ保護されたアミン６（Ｘ＝シクロヘキシルメチル）（２８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、１時間撹拌してから、さらなる触媒（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を加える。この混合物を水素雰囲気下でさらに１時間撹拌してから、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：４．８：０．２、次いで５：４．５：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１１（Ｘ＝シクロヘキシルメチル）がオフホワイトの固形物として得られる（１１５ｍｇ、７０％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７８．８、５４．５、５２．１、４６．２、４１．６、３７．４、３５．１、３４．３、２７．７及び２７．４（ｘ ２ Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１８４（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）；実測値：１８４．１６９６、Ｃ１１Ｈ２２ＮＯ（［ＭＨ］＋）計算値：１８４．１７０１
実施例２．３：（±）−ｔｒａｎｓ−４−（シクロヘキシルメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝シクロヘキシルメチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（３５μＬ、０．４ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のアミン１１（Ｘ＝シクロヘキシルメチル）（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で６７時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、５％から３０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１（Ｘ＝シクロヘキシルメチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）が淡黄色の固形物として得られる（４２ｍｇ、４６％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．１、１４７．０、１３０．１、１１５．１、１１２．５、７８．１、６２．２、５９．８、４９．１、４５．８、４２．４、３７．４、３５．１、３４．２、２７．７及び２７．４（２ ｘ Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：３３０．２２９７、Ｃ１８Ｈ２８Ｎ５Ｏ（［ＭＨ］＋）、計算値：３３０．２２９４
実施例３：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン（１、Ｘ＝プロパ−１−エン−２−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例３．１：ベンジル（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６、Ｘ＝プロパ−１−エン−２−イル）
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のエポキシド５（１９９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却する。臭化イソプロペニルマグネシウム（１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を２０分かけて滴加する。添加完了後、反応物を６６時間かけてゆっくり室温に温めてから、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチする。この混合物を室温で１．５時間撹拌してから、層を分離する。水相をＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、２：８から４：６へ、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物６（Ｘ＝プロパ−１−エン−２−イル）が淡黄色の油として得られる（１７３ｍｇ、７３％）。
実施例３．２：（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン（１１、Ｘ＝プロパ−１−エン−２−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ＫＯＨ（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ、２Ｍイソプロパノール溶液）中のＣｂｚ保護されたアミン６（Ｘ＝プロパ−１−エン−２−イル）（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して１．５時間還流する。さらなるＫＯＨ（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ、２Ｍイソプロパノール溶液）を加え、この混合物をさらに２．５時間還流する。次に、ＲＭを冷却させ、シリカ上に吸収させ、フラッシュカラム（５：４．５：０．５、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を通して溶出させると、標題化合物１１（Ｘ＝プロパ−１−エン−２−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）が淡黄色の油として得られる（７３ｍｇ、８８％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１４３．４、１１３．０、７４．２、５４．０、５２．６、４８．５及び２１．７ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１２８（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：１２８．１０７０、Ｃ７Ｈ１４ＮＯ（［ＭＨ］＋）計算値：１２８．１０７５
実施例３．３：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン（１、Ｘ＝プロパ−１−エン−２−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（７０μＬ、０．９ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）及び水（２．６ｍＬ）中のアミン１１（Ｘ＝プロパ−１−エン−２−イル）（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、１０％から３０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかける。さらなる精製を分取用ＨＰＬＣにより行うと、標題化合物１（Ｘ＝プロパ−１−エン−２−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）が淡黄色の固形物として得られる（２４ｍｇ、１７％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１４５．８、１３０．１、１１５．２、１１２．６、１１１．３、７５．６、６２．６、５７．９、５５．８、４９．９及び２１．２ｐｐｍ。
実施例４：（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロプロピル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝シクロプロピル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例４．１：ベンジル（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６、Ｘ＝シクロプロピル）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエポキシド５（２８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却する。臭化シクロプロピルマグネシウム（１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を２５分かけて滴加する。添加完了後、反応物を４５分かけて−１５℃にゆっくり温めてから、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチする。この混合物を室温で４０分間撹拌してから層を分離する。水相をＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：７、次いで４：６、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物６（Ｘ＝シクロプロピル）が淡黄色の油として得られる（３１１ｍｇ、９２％）。
実施例４．２：（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロプロピル−３−ヒドロキシピロリジン（１１、Ｘ＝シクロプロピル）
パラジウム（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＣｂｚ保護されたアミン６（Ｘ＝シクロプロピル）（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、１時間撹拌してからセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：４．６：０．４、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１１（Ｘ＝シクロプロピル）がオフホワイトの固形物として得られる（１２６ｍｇ、８４％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７６．４、５２．９、５２．６、５０．０、１３．２、４．２及び３．６ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１２７（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：１２８．１０８２、Ｃ７Ｈ１４ＮＯ（［ＭＨ］＋）計算値：１２８．１０７５。
実施例４．３：（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロプロピル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝シクロプロピル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のアミン１１（Ｘ＝シクロプロピル）（５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で４１時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、５％から３０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．５：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１（Ｘ＝シクロプロピル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）がオフホワイトの固形物として得られる（５９ｍｇ、５４％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１３０．１、１１５．２、１１２．５、７７．４、６２．６、５９．１、５３．６、４９．１、１４．５、３．８及び３．５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：２７４．１６６６、Ｃ１４Ｈ２０Ｎ５Ｏ（［ＭＨ］＋）計算値：２７４．１６６８。
実施例５：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ビニルピロリジン（１、Ｘ＝ビニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例５．１：ｔｅｒｔ−ブチルジアリルカルバメート（７）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４２．２ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を、０℃のメタノール（５００ｍＬ）中のジアリルアミン（２）（２０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加える。添加完了後、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残留物を乾燥真空クロマトグラフィー（グラジエント、０％から５０％へ、ガソリン中のＥｔＯＡｃ）にかけると、標題化合物７が無色の油として得られる（３１．９ｇ、９９％）。（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００４、２、２４１８〜２４２０ページ）。
実施例５．２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ピロリン−１−カルボキシレート（８）
第一世代グラブス触媒（９２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジアリルカルバメート７（３１．９ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を１７時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残留物を乾燥真空クロマトグラフィー（グラジエント、０％から７０％へ、ガソリン中のＥｔＯＡｃ）にかけると、標題化合物８が淡黄色の油として得られる（１９．９ｇ、７３％）。（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００４、２、２４１８〜２４２０ページ）。
実施例５．３：ｔｅｒｔ−ブチル３，４−エポキシピロリジン−１−カルボキシレート（９）
ｍ−ＣＰＢＡ（４４．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２１７ｍＬ）中のオレフィン８（１３．７ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。その結果得られる懸濁液を加熱して４時間還流させ、冷却し、濾過してから、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈する。有機相を合わせたものを、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（２×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２：８、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物９が淡黄色の油として得られる（９．１ｇ、６１％）。（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、１９９８、５２、１２１４〜１２２２ページ）。
実施例５．４：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−ビニルピロリジン−１−カルボキシレート（１０、Ｘ＝ビニル）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエポキシド９（３３１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却する。臭化ビニルマグネシウム（８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を１５分かけて滴加する。添加完了後、反応物を１時間かけて−１０℃にゆっくり温めてから、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチする。この混合物を室温で１時間撹拌してから層を分離する。水相をＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標題化合物１０（Ｘ＝ビニル）が得られる（２８６ｍｇ、７５％）。さらなる精製は試みていない。（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、１９９８、５２、１２１４〜１２２２ページ）。
実施例５．５：（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−ビニルピロリジン（１１、Ｘ＝ビニル）
濃塩酸（１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ保護されたアミン１０（Ｘ＝ビニル）（２８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を減圧下で濃縮してから、ＭｅＯＨ（２０ＭＬ）、次いでトルエン（２０ｍＬ）で共沸させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：４．６：０．４、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物（１１、Ｘ＝ビニル）が茶色の油として得られる（９５ｍｇ、６３％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１３９．４、１１６．１、７８．３、５４．６、５３．５及び５１．３ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１１４（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：１１４．０９１１、Ｃ６Ｈ１２ＮＯ（［ＭＨ］＋）計算値：１４４．０９１９。（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、１９９８、５２、１２１４〜１２２２ページ）。
実施例５．６：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ビニルピロリジン（１、Ｘ＝ビニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（４５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（６１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のアミン（１１、Ｘ＝ビニル）（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、５％から２０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．５：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物（１、Ｘ＝ビニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）がオフホワイトの固形物として得られる（５５ｍｇ、５７％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１３９．７、１３０．３、１１６．０、１１５．２、１１２．１、７７．２、６１．９、５８．７、５２．９及び４９．１ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６０（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：２６０．１５１１、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ５Ｏ（［ＭＨ］＋）計算値：２６０．１５１１。
実施例６：（±）−ｔｒａｎｓ−４−アリル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝アリル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例６．１：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−ｔｒａｎｓ−４−アリル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（１０、Ｘ＝アリル）
エーテル（２．６ｍＬ）中のエポキシド９（２２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のエーテル（４．４ｍＬ）中の塩化アリルマグネシウム（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）の溶液に滴加する。反応混合物を０℃で１５分間撹拌してから室温に温める。１．５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものをブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物（１０、Ｘ＝アリル）が淡黄色の油として得られる（１３８ｍｇ、５０％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．８、１３５．８、１１６．７、７９．５、７４．７、７４．０、５２．７、５２．４、４９．０、４８．７、４５．５、４５．０、３５．６及び２８．７ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：２５０（［ＭＮａ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：２５０．１４１６、Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３Ｎａ（［ＭＮａ］＋）計算値：２５０．１４１９。
実施例６．２：（±）−ｔｒａｎｓ−４−アリル−３−ヒドロキシ−ピロリジン（１１、Ｘ＝アリル）
濃ＨＣｌ（１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のＢｏｃ保護されたアミン１０（Ｘ＝アリル）（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）、次にトルエン（１０ｍＬ）で共沸させる。残留物をシリカ上に吸収させ、フラッシュカラム（５：４．５：０．５、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を通して溶出させると、標題化合物（１１、Ｘ＝アリル）が黄色の油として得られる（４０ｍｇ、９５％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１３６．７、１１６．７、７７．４、５４．３、５１．０、４８．３及び３７．３ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１２８（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：１２８．１０７２、Ｃ７Ｈ１４ＮＯ（［ＭＨ］＋）計算値：１２８．１０７５。
実施例６．３：（±）−ｔｒａｎｓ−４−アリル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝アリル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（４４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中のアミン１１（Ｘ＝アリル）（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、５％から４００％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１（Ｘ＝アリル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）がオフホワイトの固形物として得られる（２０ｍｇ、２４％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１３８．０、１３０．１、１１６．３、１１５．１、１１２．５、７６．８、６２．２、５９．０、４９．１、４８．０及び３８．２ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：２７４．１６６１、Ｃ１４Ｈ２０Ｎ５Ｏ（［ＭＨ］＋）計算値：２７４．１６６８。
実施例７：（±）−３，４−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチニル−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝エチニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例７．１：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０、Ｘ＝トリメチルシリルエチニル）
ｎ−ブチルリチウム（４．６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．３Ｍヘキサン溶液）を、−７８℃のＴＨＦ（８．５ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加える。３０分後、ＢＦ３．ＯＥｔ２（１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を５分かけて加える。−７８℃でさらに３０分間撹拌の後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエポキシド（１０、Ｘ＝トリメチルシリルエチニル）（５５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌してから室温に温める。この反応物を１６時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配する。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものをブラインで洗浄（２×５０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２：８、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物が黄色の粘性物質として得られる（４７８ｍｇ、５７％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．７、１０４．７、８７．８、７９．８、７５．５、７４．７、５２．４、５２．１、３９．２、３８．７、２８．５及び０．０ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６（［ＭＮａ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：３０６．１５０５、Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３ＮａＳｉ（［ＭＮａ］＋）計算値：３０６．１５０１。
実施例７．２：（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン（１１、Ｘ＝トリメチルシリエチニル）
濃ＨＣｌ（１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のＢｏｃ保護されたアミン（１０、Ｘ＝トリメチルシリエチニル）（４７８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えてから、減圧下で濃縮する。残留物をメタノール（２０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）で共沸させてから、シリカ上に吸収させ、フラッシュカラム（５：４．８：０．２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を通して溶出させると、標題化合物（１１、Ｘ＝トリメチルシリルエチニル）が黄色の固形物として得られる（２７６ｍｇ、８９％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１０７．６、８７．６、７９．０、５４．８、５２．８、４１．８及び０．０ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１８４（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：１８４．１１６１、Ｃ９Ｈ１８ＮＯＳｉ（［ＭＨ］＋）計算値：１８４．１１５８。
実施例７．３：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン（１、Ｘ＝トリメチルシリルエチニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（５５μＬ、０．６９ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中のアミン１１（Ｘ＝トリメチルシリルエチニル）（８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で６６時間撹拌してから、減圧下で濃縮する。標題化合物１（Ｘ＝トリメチルシリルエチニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）を含有する粗生成物を、次のステップで直接使用する。
実施例７．４：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチニル−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝エチニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ナトリウムメトキシド（１０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、３０重量％メタノール溶液）を、メタノール（５ｍＬ）中のＴＭＳ保護されたアセチレン１（Ｘ＝トリメチルシリルエチニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含有する前記粗生成物の溶液に加える。反応混合物を室温で２．５時間撹拌してから、さらなるナトリウムメトキシド（１０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、３０重量％メタノール溶液）を加える。さらに１７時間撹拌の後、反応混合物をシリカ上に吸収させ、シリカカラム（５：４．９５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を通して溶出させると、粗生成物が得られる。分取用ＨＰＬＣによるさらなる精製を行うと、標題化合物１（Ｘ＝エチニル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）が淡黄色の固形物として得られる（２９ｍｇ、２６％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．２、１５１．０、１４６．３、１３０．５、１１５．２、１１１．１、８４．５、７８．０、７２．１、６１．５、５９．２、４９．１及び３９．８ｐｐｍ。
実施例８：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン、（１、Ｘ＝ブチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例８．１：ベンジル（±）−ｔｒａｎｓ−４−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６、Ｘ＝ブチル）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエポキシド５（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却する。ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を１０分かけて滴加し、温度を−２５℃未満で維持する。添加完了後、反応物を４５分かけて−１５℃に温めてから、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でクエンチする。この混合物を室温で１時間１５分撹拌してから層を分離する。水相をＥｔＯＡｃ中に抽出する（２×２０ｍＬ）。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４：６、次いで１：１、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物６（Ｘ＝ブチル）が淡黄色の油として得られる（７２ｍｇ、７１％）。
実施例８．２：（±）−ｔｒａｎｓ−４−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン（１１、Ｘ＝ブチル）
パラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＣｂｚ保護されたアミン６（Ｘ＝ブチル）（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、１．５時間撹拌してから、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：４．８：０．２、次いで５：４．５：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１１（Ｘ＝ブチル）が黄色の油として得られる（２０ｍｇ、５４％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７５．３、５２．４、５０．０、４７．３、３１．９、３１．０、２３．６及び１４．３ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１４４（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：１４４．１３９０、Ｃ８Ｈ１８ＮＯ（［ＭＨ］＋）計算値：１４４．１３８８。
実施例８．３：（±）−ｔｒａｎｓ−４−ブチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝ブチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（９５μＬ、１．２ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中のアミン１１（Ｘ＝ブチル）（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で６６時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、１０％から２０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントを用い、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．８：０．２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１（Ｘ＝ブチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）が淡黄色の固形物として得られる（８９ｍｇ、４７％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝ １５２．１、１５１．０、１４７．０、１３０．１、１１５．２、１１２．４、７７．７、６２．３、５９．６９、４９．０、４８．５、３４．０、３１．５、２３．８及び１４．３ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：２９０．１９８９、Ｃ１５Ｈ２４Ｎ５Ｏ（［ＭＨ］＋）計算値：２９０．１９８１。
実施例９：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−イソブチルピロリジン（１、Ｘ＝イソブチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例９．１：ベンジル（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−イソブチルピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエポキシド５（２０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却する。臭化イソ−ブチルマグネシウム（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を１０分かけて滴加し、温度を−２７℃未満で維持する。添加完了後、反応を１時間２０分かけて−１５℃に温めてから、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチする。この混合物を室温で４５分間撹拌してから層を分離する。水相をＥｔＯＡｃ中に抽出する（２×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標題化合物６（Ｘ＝イソブチル）を含有する粗生成物が得られる（１９３ｍｇ、７５％）。この材料を、さらに精製せずに次のステップで使用する。
実施例９．２：（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−イソブチルピロリジン
パラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＣｂｚ保護されたアミン６（Ｘ＝イソブチル）（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含有する前記粗生成物の溶液にアルゴン下で加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌してから、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、５：４．８：０．２から５：４：１へ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物が黄色の油として得られる（５０ｍｇ、４９％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７５．６、５２．５、５０．２、４５．３、４１．４、２７．４、２３．２及び２２．６ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１４４（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：１４４．１３８２、Ｃ８Ｈ１８ＮＯ（［ＭＨ］＋）計算値：１４４．１３８８。
実施例９．３：（±）−３，４−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−イソブチルピロリジン（１、Ｘ＝イソブチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（７５μＬ、０．９ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中のアミン１１（Ｘ＝イソブチル）（４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）を用い、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１（Ｘ＝イソブチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）がオフホワイトの固形物として得られる（４２ｍｇ、４２％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５０．１、１４７．０、１３０．１、１１５．１、１１２．６、７８．１、６２．３、５９．８、４９．１、４６．２、４３．９、２７．７、２３．６及び２２．７ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２（［ＭＮａ］＋、３５％）、２９０（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：２９０．１９７９、Ｃ１５Ｈ２４Ｎ５Ｏ（［ＭＨ］＋）計算値：２９０．１９８１。
実施例１０：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ペンタ−３−イル）ピロリジン（１、Ｘ＝ペンタ−３−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例１０．１：ベンジル（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（ペンタ−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６、Ｘ＝ペンタ−３−イル）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエポキシド５（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ．ＤＭＳ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却する。３−ペンチルマグネシウムブロミド（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２Ｍエーテル溶液）を１０分かけて滴加する。添加完了後、反応物を３０分かけて−２０℃に温めてから、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）でクエンチする。この混合物を室温で１時間撹拌してから層を分離する。水相をＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×４０ｍＬ）。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２：８、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物６（Ｘ＝ペンタ−３−イル）と、同時に溶出してくる未知の不純物とが、淡黄色の油として得られる（１９５ｍｇ）。
実施例１０．２：（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（ペンタ−３−イル）ピロリジン（１１、Ｘ＝ペンタ−３−イル）
パラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＣｂｚ保護されたアミン６（Ｘ＝ペンタ−３−イル）（１９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、１時間撹拌してから、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、次いで５：４．８：０．２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１１（Ｘ＝ペンタ−３−イル）が淡黄色の粘性物質として得られる（２ステップで２７ｍｇ、１６％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７６．７、５６．０、５２．１、５０．５、４３．４、２４．４、２３．６、１１．４及び１１．０ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１５８（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：１５８．１５４０、Ｃ９Ｈ２０ＮＯ（［ＭＨ］＋）計算値：１５８．１５４５。
実施例１０．３：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ペンタ−３−イル）ピロリジン（１、Ｘ＝ペンタ−３−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（２５μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中のアミン１１（Ｘ＝ペンタ−３−イル）（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、５％から２０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１（Ｘ＝ペンタ−３−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）が淡黄色の固形物として得られる（２４ｍｇ、３３％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１３０．１、１１５．２、１１２．５、７５．８、６３．３、５８．２、５１．３、４９．１、４４．３、２４．０、２３．６、１１．３及び１０．７ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４（［ＭＨ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：３０４．２１３７、Ｃ１６Ｈ２６Ｎ５Ｏ（［ＭＨ］＋）計算値：３０４．２１３７
実施例１１：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝エチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例１１．１：ベンジル（±）−ｔｒａｎｓ−４−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエポキシド５（４６７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ．ＤＭＳ（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却する。臭化エチルマグネシウム（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を２０分かけて滴加し、温度を−３０℃未満で維持する。添加完了後、反応物を５０分かけて−１５℃に温めてから、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）でクエンチする。この混合物を室温で４５分間撹拌してから層を分離する。水相をＥｔＯＡｃ中に抽出する（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：７、次いで４：６、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物６（Ｘ＝エチル）が淡黄色の油として得られる（３７０ｍｇ、７０％）。
実施例１１．２：（±）−ｔｒａｎｓ−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン（１１、Ｘ＝エチル）
パラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＣｂｚ保護されたアミン６（Ｘ＝エチル）（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、１時間撹拌してからセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：４：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１１（Ｘ＝エチル）が黄色の油として得られる（７０ｍｇ、５６％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７８．１、５４．７、５１．６、５１．０、２６．３及び１２．９ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１１６（［ＭＨ］＋，１００％）．；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：１１６．１０７０、Ｃ６Ｈ１４ＮＯ（［ＭＨ］＋）計算値：１１６．１０７５
実施例１１．３：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝エチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（１２０μＬ、１．５ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（１０２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（３．２ｍＬ）中のアミン１１（Ｘ＝エチル）（１１６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、５％から３０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントを用い、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、次いで５：４．８：０．２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物１（Ｘ＝エチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）が淡黄色の固形物として得られる（１７５ｍｇ、７７％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１３０．１、１１５．１、１１２．５、７７．４、６２．４、５９．４、５０．４、４９．１、２７．１及び１２．９ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２（［ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：２６２．１６６４、Ｃ１３Ｈ２０Ｎ５Ｏ（［ＭＨ］＋）計算値：２６２．１６６８。
実施例１２：（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン（２０、Ｒ＝Ｈ）
実施例１２．１：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１３）
トルエン（６０ｍＬ）中のアルコール１２（４．１０ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び酸化ジブチルスズ（５．１７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーンスターク装置中で１時間還流する。この溶液を５℃に冷却し、塩化ベンゾイル（２．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴加し、その間、温度を１０℃未満で維持する。この混合物を室温で１７時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ガソリン中の４０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、標題化合物１３が黄色の油として得られる（２．４８ｇ、４１％）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７１．３、１６６．６、１５４．６、１３３．２、１２９．６、１２８．５、７９．７、７２．１、７１．４、６４．１、６０．４、５２．７、５２．５、４６．９、４６．４、４５．７、４５．２及び２８．５ｐｐｍ。
実施例１２．２：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾイルオキシメチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルコール１３（２．４８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、トルエン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈する。相を分離し、水相をトルエン中に抽出する（２×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものを水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標題化合物１４が黄色の油として得られる（３．３１ｇ、９８％）。さらなる精製は必要ない。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０２〜７．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、７．５８〜７．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、７．４６〜７．４１（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、４．３６〜４．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、４．２７〜４．１８（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．７２〜３．５５（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．３２〜３．１５（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）、２．５４〜２．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、０．８５（９Ｈ，ｓ）及び０．０５ｐｐｍ（６Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
実施例１２．３：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５）
ナトリウムメトキシド（１．８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、２５重量％メタノール溶液）を、メタノール（１０ｍＬ）中のベンゾイルエステル１４（３．３１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で撹拌し、３時間後、クロロホルム（４０ｍＬ）で希釈する。この混合物を水で洗浄（２×２０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ガソリン中の６０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、標題化合物１５が黄色の油として得られる（１．２ｇ、４７％）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．６、７９．４、７２．８、７２．１、６２．５、６２．４、５３．２、５２．５、４８．９、４８．３、４６．４、４５．９、２８．５、２５．８、１７．９及び−０．０４ｐｐｍ。
実施例１２．４：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（１６）
アルコール１５（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のデスマーチンペルヨージナン（１．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。反応混合物を室温で２．５時間撹拌してから、エーテル（１５０ｍＬ）で希釈する。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム：１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液の１：１溶液で洗浄する（２×１００ｍＬ）。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９、次いで２：８、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物１６が淡黄色の油として得られる（９８０ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．６７（ｓ，１Ｈ）、４．５４〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）及び０．０６ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１９９．７、１５４．２、７９．８、７１．５、７０．９（回転異性体）、５９．１、５８．４（回転異性体）、５３．６、５３．０（回転異性体）、４３．５、２８．４、２５．６、１７．９、−４．８及び−４．９ｐｐｍ。
実施例１２．５：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ビニルピロリジン−１−カルボキシレート（１７）
ｎ−ブチルリチウム（４．３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．４４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加する。３０分後、この懸濁液を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド１６（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。−７８℃で１時間の撹拌後、反応混合物を２．５時間かけて室温に温めてから水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に抽出する。有機相を合わせたものを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、標題化合物１７が無色の油として得られる（８６７ｍｇ、８９％）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．５、１３６．６、１１６．８、７９．３、７５．８、７４．８、５２．８、５２．３、５０．８、５０．０、４８．５、４８．０、２８．５、２５．７、１８．０及び−４．８ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０（［ＭＮａ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：３５０．２１２８、Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ３ＳｉＮａ（［ＭＮａ］＋）計算値：３５０．２１２７。
実施例１２．６：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エチルピロリジン−１−カルボキシレート（１８）
パラジウム（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を、エタノール（２５ｍＬ）中のオレフィン１７（８７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、１５時間撹拌してからセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物１８が得られる（７７０ｍｇ、８８％）。さらなる精製は必要なかった。１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．７、７９．１、７５．５、７４．８、５３．４、５２．６、４９．０、４８．５、４８．３、４７．６、２９．３、２５．７、２４．３、１８．０、１４．０及び−０．０４ｐｐｍ。
実施例１２．７：（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン（１９）
ＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ保護されたアミン１８（７７２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１７時間撹拌してから、減圧下で濃縮する。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、クロロホルムで洗浄する（２×５０ｍＬ）。水相をシリカ上に吸収させ、シリカカラム（５：４．５：０．５、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を通して溶出させると、標題化合物１９が黄色の油として得られる（２０５ｍｇ、７６％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７８．１、５４．８、５１．６、５１．０、２６．３及び１３．０ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：１１６（［ＭＨ］＋，１００％）；［α］Ｄ ２１＝＋５．０４（ｃ＝１．１５，ＭｅＯＨ）。
実施例１２．８：（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン（２０、Ｒ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（５３μＬ、０．７ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン（１９）（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で６６時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、５％から３０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントを用い、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、次いで５：４．８：０．２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）にかけると、標題化合物２０（Ｒ＝Ｈ）がオフホワイトの固形物として得られる（６７ｍｇ、６７％）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１３０．１、１１５．１、１１２．６、７７．４、６２．４、５９．４、５０．４、４９．１５、２７．１及び１２．９ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２（［ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：２６２．１６６５、Ｃ１３Ｈ２０Ｎ５Ｏ（［ＭＨ］＋）計算値：２６２．１６６８；［α］Ｄ ２１＝＋３．４８（ｃ＝１．０３，ＭｅＯＨ）。
実施例１３：（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝シクロペンチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例１３．１：ベンジル（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６、Ｘ＝シクロペンチル）
臭化シクロペンチル（０．５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のマグネシウム（２２１ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、１，２−ジブロモエタンで活性化させる。添加完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌してから、−３０℃（内部温度）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエポキシド８（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ・ＤＭＳ（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて滴加する。反応混合物を７５分間撹拌してから、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でクエンチする。この二相混合物を１時間撹拌してから、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する（２×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、未精製物６（Ｘ＝シクロペンチル）が淡黄色の油として得られ、これを、特徴付けせずに、直ちに次のステップで使用する。
実施例１３．２：（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−３−ヒドロキシピロリジン（１１、Ｘ＝シクロペンチル）
パラジウム（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の未精製物６、Ｘ＝シクロペンチルの溶液にアルゴン下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、１時間撹拌してから、さらなる触媒（５０ｍｇ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下にさらに１時間置いてから、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：４．６：０．４、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけると未精製物１１（Ｘ＝シクロペンチル）（４３ｍｇ）が得られ、これを、さらに精製及び特徴付けせずに次のステップで使用する。
実施例１３．３：（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝シクロペンチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（３５μＬ、０．４ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の未精製物１１（Ｘ＝シクロペンチル）（４３ｍｇ）の溶液に加える。反応混合物を室温で９４時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、５％から３０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９５：０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけると、標題化合物１（Ｘ＝シクロペンチル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）がオフホワイトの固形物として得られる（３ステップで２８ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、３．９７〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９〜１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．３４〜１．３０（ｍ，１Ｈ）及び１．２１〜１．０８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１３０．２、１１５．２、１１２．４、７６．７、６３．０、５９．１、５４．２、４９．１、４４．７、３２．２、３１．８及び２６．１（２Ｃ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５ＯＮａ ［ＭＮａ］＋ 計算値、３２４．１８００；実測値、３２４．１８０２。
実施例１４：（±）−ｔｒａｎｓ−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例１４．１：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−ｔｒａｎｓ−４−エチニル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２２）
フッ化テトラブチルアンモニウム（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２１（調製については、実施例７．１、化合物１０、Ｘ＝トリメチルシリルエチニルを参照のこと）（５６９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加する。１時間室温で撹拌の後、反応混合物を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチしてから、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×７５ｍＬ）。有機相を合わせたものをブライン（８０ｍＬ）で洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、未精製物２２が黄色の油として得られる（４２０ｍｇ、９９％）。さらなる精製は必要ない。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）及び１．３７ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．７、８２．７、７９．９、７５．０、７４．２（回転異性体）、７１．３、５２．３、５２．１（回転異性体）、４９．７、４９．２（回転異性体）、３７．８、３７．２（回転異性体）及び２８．４ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ３ ２３Ｎａ ［ＭＮａ］＋ 計算値、２３４．１１０６；実測値、２３４．１１０８。
実施例１４．２：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−ｔｒａｎｓ−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２３）
アスコルビン酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、次いで硫酸銅（ＩＩ）（２０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ水溶液）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２２（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びベンジルアジド（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１８．５時間撹拌の後、この混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配させる。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機相を合わせたものを５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、５０％から１００％へ、ガソリン中のＥｔＯＡｃ）にかけると、２３が黄色の油として得られる（１１４ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３４〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｂｒ． ｄ，Ｊ＝３８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２５（ｍ，１Ｈ）及び１．４０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．６、１５４．５（回転異性体）、１４７．２、１４７．０（回転異性体）、１３４．５、１２９．１、１２８．８、１２８．１、１２０．９、７９．６、７４．９、７４．１（回転異性体）、５４．２、５２．２、５１．９（回転異性体）、４９．１、４８．６（回転異性体）、４３．５、４３．０（回転異性体）及び２８．５ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｎａ ［ＭＮａ］＋ 計算値、３６７．１７４６；実測値、３６７．１７４７。
実施例１４．３：（±）−ｔｒａｎｓ−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシピロリジン（２４）
３６％ＨＣｌ水溶液（５００μＬ、１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の２３（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を減圧下で濃縮してから、メタノール（２×２０ｍＬ）、次いでトルエン（１０ｍＬ）で共沸させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中））にかけると、２４がオフホワイトの固形物として得られる（６０ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄｔ，Ｊ＝５．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８，１Ｈ）、３．２９〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、６．５Ｈｚ，１Ｈ）及び２．８５ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、３．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１４９．８、１３６．８、１３０．０、１２９．６、１２６．２、１２３．１、７８．９、５５．１、５４．９、５２．４及び４６．８ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｏ ［ＭＨ］＋ 計算値、２４５．１４０２；実測値、２４５．１４０１。
実施例１４．４：（±）−ｔｒａｎｓ−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（１、Ｘ＝１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（３５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中の２４（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で１７時間撹拌してから、さらなるホルムアルデヒド（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）を加える。６０時間撹拌の後、反応混合物をシリカ上に吸収させ、１０％から３０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけると、１（Ｘ＝１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）がオフホワイトの固形物として得られる（４９ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、４．３３〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）及び２．６８〜２．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１５０．３、１４７．０、１３６．８、１３０．０（２ Ｃ）、１２９．６、１２９．１、１２３．１、１１５．２、１１２．７、７７．８、６２．２、５９．４、５４．９、４８．９及び４６．２ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ８Ｏ ［ＭＨ］＋ 計算値、３９１．１９９５；実測値、３９１．１９９４。
実施例１５：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン（１、Ｘ＝１−Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ）
実施例１５．１：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−ｔｒａｎｓ−４−アジド−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２５）（Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．、Ｃｈｉｂａ，Ｋ．、Ｍｉｚｕｎｏ，Ｋ．、Ｔｏｍｉｔａ，Ｋ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （３Ｓ，４Ｓ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｏｌｉｄｉｎｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００２、１２、２９８９〜２９９７ページ）
アジ化ナトリウム（１．０２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中のエポキシド５（保護＝ＣＯ２Ｂｕｔ）（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。その結果得られる懸濁液を６５時間かけて１００℃に加熱してから０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加える。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機相を合わせたものをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：７、次いで４：６、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、２５が淡黄色の油として得られる（１．２１ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．７０〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．１６（ｍ，３Ｈ）及び１．４６ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．６、８０．３、７４．１、７３．３（回転異性体）、６５．４、６４．９（回転異性体）、５１．９、５１．６（回転異性体）、４８．７、４８．２（回転異性体）及び２８．４ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｎａ ［ＭＮａ］＋ 計算値、２５１．１１２０；実測値、２５１．１１２１。
実施例１５．２：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２６）
トリメチルシリルアセチレン（２．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３５ｍＬ）中の２５（７３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。その結果得られる混合物を加熱して、８８時間還流してから、冷却させ、減圧下で濃縮すると、２６と２７との混合物が得られる。この混合物を、特徴付けせずに、次のステップで直接使用する。
実施例１５．３：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７）
２６と２７との混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に取り、ＴＢＡＦ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加える。反応混合物を４時間撹拌してから、さらなるＴＢＡＦ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物をさらに１６時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配する。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する（２×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものをブラインで洗浄（２×５０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）にかけると、２７が淡黄色の粘性物質として得られ（２ステップで５１０ｍｇ、６３％）、２６が淡黄色の油として得られる（１４０ｍｇ、１４％）。２７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．９３〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）及び１．３８ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．４、１５４．２（回転異性体）、１３３．６、１２３．１、８０．４、７４．２、７３．４（回転異性体）、６５．４、６４．９（回転異性体）、５１．７、５１．１（回転異性体）、４８．８、４８．４（回転異性体）及び２８．４ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｎａ ［ＭＮａ］＋ 計算値、２７７．１２７７；実測値、２７７．１２７５． ２６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９２〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１０〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）及び０．２９ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５５．６、１５５．４（回転異性体）、１４７．７、１２９．５、８１．５、７５．５、７４．６（回転異性体）、６６．５、６６．０（回転異性体）、５２．６、５２．１（回転異性体）、５０．２、４９．７（回転異性体）、２９．６及び０．０ｐｐｍ． ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３ＮａＳｉ ［ＭＮａ］＋ 計算値、３４９．１６７２；実測値、３４９．１６６９。
実施例１５．４：（±）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン ２８
３６％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の２７（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて、メタノール（２×２０ｍＬ）、次いでトルエン（１０ｍＬ）で共沸させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：４．６：０．４、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけると、２８がオフホワイトの泡として得られる（１８５ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）及び２．９２ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１３４．５、１２５．４、７８．７、６９．８、５４．７及び５２．３ｐｐｍ． ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ６Ｈ１１Ｎ４Ｏ ［ＭＨ］＋ 計算値、１５５．０９３３；実測値、１５５．０９３１。
実施例１５．５：（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン（１、Ｘ＝１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）
ホルムアルデヒド（７５μＬ、０．９ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の２８（９６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。６６時間撹拌の後、反応混合物をシリカ上に吸収させ、１０％から２０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９８：０．０２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけると、（１、Ｘ＝１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）が得られる（５８ｍｇ、３１％）。試料は、分取用ＨＰＬＣにより、ＴＦＡ塩として分析純度まで精製する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｐ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）及び３．６６ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、１．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．０、１４５．１、１３９．９、１３６．１、１３５．１、１２６．６、１１４．１、１０４．６、７５．８、６６．６、６０．３、５７．２及び４９．９ｐｐｍ（ＣＦ３ＣＯＯＨによる共鳴シグナルは引用していない）。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ８ＯについてのＥＳＩ−ＨＲＭＳ ［ＭＨ］＋ ｃａｌｃｄ，３０１．１５２５；ｆｏｕｎｄ，３０１．１５３０。
実施例１６：（±）−ｔｒａｎｓ−４−［３−（ベンジルチオ）プロピル］−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン［１、Ｘ＝３−（ベンジルチオ）プロピル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ ２ 、Ｄ＝Ｈ］
実施例１６．１：（±）−ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［３−（ベンジルチオ）プロピル］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２９）
１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサン）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）中の１０（Ｘ＝アリル）（２４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びベンジルメルカプタン（１．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を２２時間かけて９０℃に加熱しながら、３時間、５時間及び６時間の間隔で、さらなる１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサン）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を冷却させ、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９、次いで１：１、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、２９：１０（Ｘ＝アリル）の５：１混合物が無色の油として得られる（２７２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、３．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．６２〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）及び１．３０〜１．２４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．６、１３８．５、１２８．８、１２８．５、１２７．０、７９．４、７５．５、７４．７（回転異性体）、５２．８、５２．５（回転異性体）、４９．４、４８．９（回転異性体）、４５．９、４５．４（回転異性体）、３６．４、３５．７（回転異性体）、３１．３、３０．６、２８．５及び２７．３ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３ＮａＳ ［ＭＮａ］＋ 計算値、３７４．１７６６；実測値、３７４．１７６１。
実施例１６．２：（±）−ｔｒａｎｓ−４−［３−（ベンジルチオ）プロピル］−３−ヒドロキシピロリジン（３０）
３６％ＨＣｌ水溶液（５００μＬ、１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の２９：１０（Ｘ＝アリル）（２７２ｍｇ、５：１）の溶液に加える。反応混合物を減圧下で濃縮してから、メタノール（２×２０ｍＬ）、次いでトルエン（１０ｍＬ）で共沸させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：４．６：０．４、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけると、３０が黄色の油として得られる（２ステップで１１５ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．３３〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．５３〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．６４〜１．５０（ｍ，３Ｈ）及び１．３９〜１．３２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１４０．３、１３０．０、１２９．５、１２８．０、７５．１、５２．５、４９．９、４７．０、３７．１、３２．１、３１．２及び２８．５ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ２２ＮＯＳ ［ＭＨ］＋ 計算値、２５２．１４２２；実測値、２５２．１４１７。
実施例１６．３：（±）−ｔｒａｎｓ−４−［３−（ベンジルチオ）プロピル］−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン［１、Ｘ＝３−（ベンジルチオ）プロピル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ］
ホルムアルデヒド（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の３０（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１６時間撹拌の後、反応混合物をシリカ上に吸収させ、５％から５０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントで、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９５：０．０５、次いで５：４．８：０．２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけると、１（Ｘ＝３−（ベンジルチオ）プロピル、Ａ＝ＣＨ、Ｂ＝ＮＨ２、Ｄ＝Ｈ）がオフホワイトの固形物として得られる（２３ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝ ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．４８（ｍ，３Ｈ）及び１．３７〜１．３０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１４０．３、１３０．１、１３０．０、１２９．４、１２７．８、１１５．２、１１２．６、７７．６、６２．４、５９．５、４９．１、４８．２、３６．９、３３．４、３２．２及び２８．９ｐｐｍ． ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５ＯＳ ［ＭＨ］＋ 計算値、３９８．２０１５；実測値、３９８．２０１３。
実施例１７：（３Ｒ，４Ｓ）−４−ブチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（２０、Ｒ＝Ｅｔ）
実施例１７．１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ブタ−１−エニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレート（１７、Ｒ＝Ｅｔ）
ｎ−ブチルリチウム（２．７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．４Ｍヘキサン溶液）を、０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｎ−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．７４３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加する。２０分後、この懸濁液を−４０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６（調製については実施例１２．４を参照のこと）（４９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その結果得られる混合物を−１０℃に温め、その温度で３０分間維持する。次に、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。その結果得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１９、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、１７（Ｒ＝Ｅｔ）が油として得られる（３００ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．１７〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）及び０．０４ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５４．６、１３５．０、１２７．６、７９．３、７６．３、７５．６（回転異性体）、５３．０、５２．５（回転異性体）、４９．６、４９．２（回転異性体）、４５．２、４４．５（回転異性体）、２８．６、２５．８、２１．０、１８．１、１４．４及び−４．８ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ３７ＮＮａＯ３Ｓｉ ［ＭＮａ］＋ 計算値、３７８．２４４０；実測値、３７８．２４３８。
実施例１７．３：（３Ｒ，４Ｓ）−４−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン（１９、Ｒ＝Ｅｔ）
エタノール（５ｍＬ）中の１７（Ｒ＝Ｅｔ）（２６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びパールマン触媒（５０ｍｇ、ｃａｔ．、２０％ｂ／ｗ）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌する。次に、反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、おそらく（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ブチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレート（１８、Ｒ＝Ｅｔ）が無色の油として得られる。１Ｈ ＮＭＲから、オレフィンのプロトンが一切存在しないことが確認され、化合物１８（Ｒ＝Ｅｔ）は、さらなる特徴付け又は精製を行うことなく、次のステップに送る。３６％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の１８（Ｒ＝Ｅｔ）（２７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その結果得られる溶液を減圧下で濃縮する。その結果得られる残留物を濃ＨＣｌ（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶解し、減圧下で濃縮し、その結果得られる残留物を水（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（５ｍＬ）との間で分配する。水層をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）で再び洗浄し、減圧下で濃縮すると、１９（Ｒ＝Ｅｔ）の塩酸塩が白色の泡として得られる（１３６ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝４．１８〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．１４（ｍ，５Ｈ）及び０．７５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝７３．９、５１．１、４８．９、４５．３、３０．１、２９．１、２１．９及び１３．３ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ１８ＮＯ ［ＭＨ］＋ 計算値、１４４．１３８８；実測値、１４４．１３８３。
実施例１７．４：（３Ｒ，４Ｓ）−４−ブチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン（２０、Ｒ＝Ｅｔ）
ホルムアルデヒド（８６μＬ、１．１ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（１１２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１９（Ｒ＝Ｅｔ）（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を８５℃に温め、１時間後、未精製の反応混合物をシリカ上に吸収させ、５％から３０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントを用い、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．５：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけると、２０（Ｒ＝Ｅｔ）がオフホワイトの固形物として得られる（９０ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、３．８６〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．０ Ｈｚ． １Ｈ）、１．９８〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．２４（ｍ，５Ｈ）及び０．８９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１３０．１、１１５．１、１１２．６、７７．８、６２．４、５９．７、４９．１、４８．６、３４．０、３１．５、２３．８及び１４．４ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ５Ｏ ［ＭＨ］＋ 計算値、２９０．１９８１；実測値、２９０．１９８８
実施例１８：（±）−ｃｉｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン（３４）

実施例１８．１：ベンジル（±）−ｃｉｓ−３−（ベンゾイルオキシ）−４−エチルピロリジン−１−カルボキシレート（３１）
安息香酸（４３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９０９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の６（Ｘ＝エチル）（７１９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（６８０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加する。−１０℃で４５分間撹拌の後、反応混合物を室温に温め、２２時間撹拌してから、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９、次いで２：８、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、３１が、輝きのない無色の油として得られる（９９５ｍｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝ ８．１２〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．２８（ｍ，７Ｈ）、５．５７〜５．５３（ｍ，１Ｈ）、５．２０〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１９．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．４６（ｍ，２Ｈ）及び０．９８〜０．９４ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１６６．０、１６５．９、１５４．８、１３６．９、１３６．７、１３３．５、１３３．３、１３３．２、１３０．２、１３０．０、１２９．９、１２９．７、１２８．５、１２８．４、１２７．９、７４．７、７３．８（回転異性体）、６７．０、６６．９（回転異性体）、５３．３、５３．０（回転異性体）、４９．８、４９．５（回転異性体）、４５．１、４４．３（回転異性体）、２０．１及び１２．４ｐｐｍ。ＥＳＲ−ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４Ｎａ ［ＭＮａ］＋ 計算値、３７６．１５２５；実測値、３７６．１５２１。
実施例１８．２：ベンジル（±）−ｃｉｓ−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３２）
水（２０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５８３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（４０ｍＬ）中の３１（９９５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。その結果得られる混合物を加熱して９０分間還流させてから、冷却させ、減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせたものをブラインで洗浄（２×５０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：７、ＥｔＯＡｃ：ガソリン）にかけると、３２が黄色の油として得られる（４７６ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３５〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．１５〜５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．６７〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｂｒ． ｄ，Ｊ＝４５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．４３（ｍ，１Ｈ）及び０．９８〜０．９４ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５５．２、１５５．０、１３６．９、１２８．４、１２７．９、１２７．８、７１．７、７０．７（回転異性体）、６６．８、６６．７（回転異性体）、５５．５、５５．０（回転異性体）、４９．０、４８．８（回転異性体）、４６．０、４５．３（回転異性体）、１９．６及び１２．４ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３Ｎａ ［ＭＮａ］＋ 計算値、２７２．１２６３；実測値、２７２．１２６８。
実施例１８．３：（±）−ｃｉｓ−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン（３３）
パラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０重量％、炭素上）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３２（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、１時間撹拌してから、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、１０％から４０％へ、ＤＣＭ中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中））にかけると、３３が黄色の油として得られる（４２ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４．１７（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．３７（ｍ，１Ｈ）及び０．９８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７３．２、５６．０、５０．６、４８．６、２１．０及び１３．３ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ６Ｈ１４ＮＯ ［ＭＨ］＋ 計算値、１１６．１０７５；実測値、１１６．１０７７。
実施例１８．４：（±）−ｃｉｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン（３４）
ホルムアルデヒド（３５μＬ、０．４ｍｍｏｌ、３７重量％水溶液）、次いで９−デアザアデニン（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３３（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温で６８時間撹拌し、シリカ上に吸収させ、１０％から５０％へのＣＨ２Ｃｌ２中の（７Ｎ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中）のグラジエントを用い、シリカカラムを通して溶出させる。粗生成物を回収し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５：４．９：０．１、次いで５：４．８：０．２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけると、３４がオフホワイトの固形物として得られる（４５ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．２８（ｍ，１Ｈ）及び０．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１５２．１、１５１．０、１４７．０、１３０．１、１１５．１、１１２．７、７２．５、６３．０、５８．３、４９．４、４６．６、２１．４及び１３．２ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ５Ｏ ［ＭＨ］＋ 計算値、２６２．１６６８；実測値、２６２．１６６３。
実施例１９：阻害試験
エスケイキア・コリのＭＴＡＮ及びヒトのＭＴＡＰを、報告された方法に従って入手する（Ｓｉｎｇｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４４、１１６４７〜１１６５９ページ、（２００５）；Ｓｉｎｇｈ及びＳｃｈｒａｍｍ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２８、１４６９１〜１４６９６ページ、（２００６）。ナイセリア・メニンギティディスＭＣ５８及びヘリコバクター・ピロリＪ９９のＭＴＡＮの遺伝子配列をゲノムのＤＮＡ（ＡＴＣＣ）から増幅させ、改変したｐＥＴ−３２ベクター中にクローン化して、非切断性のＮ末端の６Ｈｉｓタグを有するＭＴＡＮが高レベルで発現するようにする。ＭＴＡＮコンストラクトを有するＢＬ２１（ＤＥ３）の培養液１．５Ｌを、０．５ｍＭのＩＰＴＧを用いて２５℃で２０時間、激しく振盪させて誘導する。細胞ペレットを洗浄し、細胞破砕器を１５Ｋ ｐｓｉで用いて、４０ｍＬの溶解緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．５ＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのイミダゾール、ｐＨ７．６、プロテアーゼ阻害剤及び０．２５ｍＭのＴＣＥＰ）に溶解する。細胞の破片を遠心分離により除去した後、可溶性の細胞溶解物をニッケル担持キレート化セファロース（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に載せ、２０〜１５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝液で洗浄する。６Ｈｉｓ−ＭＴＡＮを２５０ｍＭのイミダゾール中で溶出させ、セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−１５（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ゲル濾過カラムを用いて脱塩し、低塩緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、３０ｍＭのＫＣＬ、ｐＨ７．６）で平衡化し、４０ｍｇ／ｍＬに濃縮する。
阻害剤の濃度は２７４ｎｍでの吸光度から得るが、９−デアザアデニン部分についての吸光係数は８．５ｍＭ−１ｃｍ−１である。
連続的な分光光度アッセイを用いて、本発明の化合物、及びｉｎ ｖｉｖｏでのＭＴＡＰの阻害を特徴付ける。ＭＴＡからアデニンへの変換を２７４ｎｍでの吸光度の減少として測定する。２７４ｎｍでは、スペクトル特性の差が最大であり、ＭＴＡからアデニンへの変換については、ミリモル吸光係数（ｃｍ−１）は１．６である。
ＭＴＡＮ活性を、報告されているとおりにアッセイする（Ｓｉｎｇｈら、（２００６）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４５、１２９２９〜１２９４１ページ；Ｓｉｎｇｈら、（２００５）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８０、１８２６５〜１８２７３ページ）。簡潔に言えば、全ての実験は、２５℃の条件で、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５及び５０ｍＭのＫＣｌを含有する総反応物体積１ｍＬで、５’−デオキシメチルチオアデノシン（ＭＴＡ）を基質として用いて実施する。速度定数（ｋｃａｔ及びＫｍ）を、２７４ｎｍでのＭＴＡ加水分解をモニターすることにより決定する（このとき、ΔεＭＴＡ＝１．６ｍＭ−１ｃｍ−１）。阻害剤の解離定数（Ｋｄ）の測定については、キサンチンオキシダーゼ結合アッセイを実施する。このアッセイにおいては、飽和レベル（１〜２ｍＭ）のＭＴＡ及び多様な濃度の阻害剤を、キサンチンオキシダーゼ（０．５ｕｎｉｔ／ｍＬ）と混合するが、この酵素は、ＭＴＡＮの生成物アデニンを２，８−ジヒドロキシアデニンに変換させるために使用する（２９３ｎｍでは、ε２，８−ジヒドロクスアデニン（ｄｉｈｙｄｒｏｘａｄｅｎｉｎｅ）＝１５．２ｍＭ−１ｃｍ−１）。反応は、８〜１０ｎＭのＭＴＡＮの添加により開始され、２９３での吸光度をモニターする。対照実験は、阻害剤又はＭＴＡＮのいずれかの不在下で実施する。１０倍超過剰な阻害剤の存在下で遅く開始する場合の解離定数Ｋｄを、以下の式を用いて得る：

式中、νｓ’及びνｓは、阻害剤の存在下及び不在下それぞれにおける定常状態比であり、Ｋｍは、前述のように得られる基質のミカエリス定数であり、［Ｓ］及び［Ｉ］は、それぞれ、基質ＭＴＡ及び阻害剤の濃度である。阻害剤の濃度が酵素の１０倍の濃度より小さい場合には、以下の補正を施す：

式中、Ｉ’は、有効な阻害剤濃度であり、Ｉは、このアッセイにおいて使用する阻害剤の濃度であり、ν０’及びν０は、それぞれ、阻害剤の存在下及び不在下での初速度であり、Ｅｔは、このアッセイにおいて使用する総ＭＴＡＮ濃度である。データの当てはめは全て、カレイダグラフ（ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ）（商標）、ｖｅｒ．３．５（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて実施する。
本発明を、実施例を用いて記載してきたが、本発明の範囲から逸脱せずに変形又は改変がなされてもよいことは理解されるべきである。さらに、特定の特徴に対し公知の等価物が存在する場合、そのような等価物は、本明細書において具体的に言及されている場合と同様に組み込まれる。
［産業上の応用可能性］
本発明は、ＭＴＡＰ及び／又はＭＴＡＮの阻害剤である化合物に関する。したがって、本化合物は、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害が望ましい疾患（例えば、癌及び細菌感染症）の治療又は予防に適応される。

Claims (10)

  1. 式（Ｉｂ）の化合物又はその互変異性体、若しくはその薬学的に許容できる塩。
    ［式（Ｉｂ）中、
    Ｘは、エチル基、ブチル基、イソブチル基、ペンタ−３−イル基、Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル基、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル基、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル基若しくはアリール基であり、それぞれは、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基及びハロゲン基からなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されており、又は、Ｘは、アラルキルチオプロピル基若しくはシクロアルキルメチル基である。］
  2. Ｘが、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル基又はＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル基であり、それぞれが、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基及びハロゲン基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、若しくはその薬学的に許容できる塩。
  3. Ｘが、エチル基、ブチル基、イソブチル基又はペンタ−３−イル基であり、それぞれが、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基及びハロゲン基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、若しくはその薬学的に許容できる塩。
  4. Ｘが、Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル基であり、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基及びハロゲン基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、若しくはその薬学的に許容できる塩。
  5. Ｘが、環原子のうち１つ又は複数がヘテロ原子であるＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、若しくはその薬学的に許容できる塩。
  6. Ｘが、アリール基であり、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基及びハロゲン基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、若しくはその薬学的に許容できる塩。
  7. ｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン；
    ｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ビニルピロリジン；
    ｉｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチニル−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｉｖ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−アリル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｖ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロプロピル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｖｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロヘキシル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｖｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロヘキシルメチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｖｉｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−プロプ−１−エン−２−イル−ピロリジン；
    ｉｘ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−ブチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ペンタ−３−イル−ピロリジン；
    ｘｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｉｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｉｖ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン；
    ｘｖ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｖｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−４−（３−ベンジルチオプロピル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｖｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−ブチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｖｉｉｉ．（±）−ｃｉｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチル−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｉｘ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン；
    ｘｘ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ビニルピロリジン；
    ｘｘｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−エチニル−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
    ｘｘｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−アリル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｘｉｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｘｉｖ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｘｖ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルメチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｘｖｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−プロプ−１−エン−２−イル−ピロリジン；
    ｘｘｖｉｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ペンタ−３−イル−ピロリジン；
    ｘｘｉｘ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロペンチル−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｘｘ．（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン；
    ｘｘｘｉ．（３Ｒ，４Ｒ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｘｘｉｉ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ベンジルチオプロピル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシピロリジン；
    ｘｘｘｉｖ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロピル）ピロリジン；
    ｘｘｘｖ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロピル）ピロリジン；
    ｘｘｘｖｉｉｉ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）−ピロリジン；
    ｘｘｘｉｘ．（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２イル）−ピロリジン
    ｘｌ．（±）−ｔｒａｎｓ−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（テトラゾール−５−イル）−ピロリジン；及び
    ｘｌｉ．（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（テトラゾール−５−イル）−ピロリジン
    からなる群から選択される化合物、又はその互変異性体、若しくはその薬学的に許容できる塩。
  8. 薬学的に有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体、若しくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体、若しくはその薬学的に許容できる塩からなる、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ又は５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼが阻害されることが望ましい疾患又は状態の治療又は予防剤。
  10. 前記疾患又は状態が、細菌感染症又は癌である、請求項９に記載の治療又は予防剤。
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