JP5829520B2

JP5829520B2 - コルヒチン誘導体

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Publication number: JP5829520B2
Application number: JP2011527589A
Authority: JP
Inventors: 高山　廣光; 廣光高山; 直子八十歩; 満里子北島; 隆八重樫; 松崎　健; 健松崎; 正人長岡; 秀介橋本; 西山　裕之; 裕之西山; 卓弥杉本; 雅弘小野
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd; Chiba University NUC
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd; Chiba University NUC
Priority date: 2009-08-20
Filing date: 2010-08-20
Publication date: 2015-12-09
Anticipated expiration: 2030-08-20
Also published as: WO2011021397A1; JPWO2011021397A1

Description

本発明は、抗癌剤等の医薬として有用なコルヒチン誘導体及びこれを含有する医薬に関する。

コルヒチンは、トロポロン環を有するイソキノリンアルカロイドの一種であり、ユリ科イヌサフランの種子や球根に多く含まれており、古くから痛風の治療薬として用いられてきた。コルヒチンは、チューブリンに結合することにより細胞分裂を抑制する作用を有することが見出され、当該チューブリンは細胞骨格として細胞の構造を維持するだけでなく、シグナル伝達における輸送路としても作用し、細胞分裂において紡錘体を形成する機能を有する。従って、コルヒチンは、ビンブラスチンやタキソールと同様に抗癌剤として有用であるとして注目された。しかし、コルヒチンは正常細胞の分裂も抑制してしまうため、実用化には至っていない。

コルヒチンをリード化合物として種々の誘導体が合成され、その生物活性に関する報告がなされている。その中で、コルヒチンは、Ａ環とＣ環を介してチューブリンと相互作用することが明らかとなり、Ａ環やＣ環の置換基の修飾やＣ環をベンゼン環に変えた化合物などが合成されている（非特許文献１〜８）。

近年では、Ｂ環部分がチューブリンへの不可逆的な結合に関与しているのではないかと考えられるようになり、Ｂ環側鎖を変換したコルヒチン誘導体も注目を集めている（非特許文献９、１０）。

Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．，１９７６，２５，１３８３−１３８７Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，１２０４−１２０８Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２４，２５７−２６１Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．ＬｉｆｅＳｃｉ．，２００５，３３８，５８２−５８９Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２，２１，５３４−５４３Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９７，３２７，６５８−６８８Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００５，６５，５４１−５５１Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１５，２３５−２３８Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，８９８７−８９９６Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，４４，３２４９−３２５８

しかしながら、従来のコルヒチンのＡ環部分の修飾は、そのほとんどが、１〜３位のメトキシ基の変換であり、４位への修飾はほとんど行われていなかった。
従って、本発明の課題は、コルヒチンの４位修飾化合物及びこれを用いた医薬を提供することにある。

そこで、本発明者は、コルヒチンのＡ環の４位にハロゲン原子等の置換基を導入し、かつＢ環の側鎖を変換したところ、優れた抗癌活性を有し、かつ毒性が低い化合物が得られ、当該化合物は抗癌剤等の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（１）

（式中、Ｒ¹はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−、ジ−若しくはトリ−フルオロメチル基を示し；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれメトキシ基、又はヒドロキシ基を示すか、Ｒ²とＲ³又はＲ³とＲ⁴が一緒になってメチレンジオキシ基、又はエチレンジオキシ基を示し；
Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリールアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁸、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又は−ＣＳＮＲ¹²Ｒ¹³を示すか、Ｒ⁵とＲ⁶が結合する窒素原子と一緒になって３〜７員の環状アミノ基を示し；
Ｒ⁷は水素原子、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、環状アミノ基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、当該アルキル基には環状アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、ジアルキルアミノアシルオキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、チオール基、アシルチオ基、ジアルキルアミノアシルチオ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、カルバモイルオキシ基及び環状アミノカルボニルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該アリール基にはハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル基、アリール基、アルキルアミノアルキル基及びヒドロキシアルキルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはアルキル基、アルコキシカルボニル基及びアシル基から選ばれる１〜２個が置換していてもよい；
Ｒ⁸は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は環状アミノ基を示し、当該アルキル基にはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはアルキル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜２個が置換していてもよく、当該環状アルキル基にはカルボキシル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい；
Ｒ⁹は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７の環状アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基又はヘテロアリール基を示し、当該アルキル基には１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよく、当該アリール基には１〜３個のアルキル基が置換していてもよい；
Ｒ¹⁰とＲ¹¹は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は炭素数１〜７のアシル基を示すか、Ｒ¹⁰とＲ¹¹が結合する窒素原子と一緒になって３〜７員環の環状アミノ基を示し、当該アルキル基にはアリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、炭素数１〜７のアシル基には１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはさらに酸素原子、窒素原子又は硫黄原子が含まれていてもよい；
Ｒ¹²とＲ¹³は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基又は炭素数３〜７の環状アルキル基を示すか、Ｒ¹²とＲ¹³が結合する窒素原子と一緒になって３〜７員環の環状アミノ基を示し、当該アルキル基にはアリール基、ヘテロアリール基、環状アミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基及びアルキルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アルキル基には１〜３個のヒドロキシ基が置換していても良く、当該アリール基にはジアルキルアミノ基、アルキルオキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルオキシ基、スルファモイル基及びヒドロキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該ヘテロアリール基にはアルキル基、シアノ基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはさらに酸素原子、窒素原子又は硫黄原子が含まれていてもよく、さらにアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アシル基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい；
ただし、Ｒ¹が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴がメトキシ基であり、Ｒ⁵が水素原子であり、かつＲ⁶がアセチル基である場合を除く。Ｒ¹がヒドロキシ基のとき、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はメトキシ基である。）
で表されるコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

また、本発明は、一般式（１）で表されるコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で表されるコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で表されるコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗癌剤を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で表される治療用のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で表されるコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法を提供するものである。

本発明のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物は、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏで優れた抗癌活性を有し、かつ毒性が低いので抗癌剤として有用である。

本発明のコルヒチン誘導体は、一般式（１）で表されるように、Ａ環の４位（Ｒ¹）にハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−、ジ−若しくはトリ−フルオロメチル基という特定の置換基を有する点に特徴がある。特にＲ¹がハロゲン原子である本発明化合物の抗癌活性は強力であり、毒性も低い。

一般式（１）中、Ｒ¹は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−、ジ−若しくはトリ−フルオロメチル基を示すが、このうちハロゲン原子が特に好ましい。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。

一般式（１）中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれメトキシ基、又はヒドロキシ基を示すか、Ｒ²とＲ³又はＲ³とＲ⁴が一緒になってメチレンジオキシ基、又はエチレンジオキシ基を示す。Ｒ¹がヒドロキシ基の場合は、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はすべてメトキシ基である。

Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリールアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁸、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又は−ＣＳＮＲ¹²Ｒ¹³を示すか、Ｒ⁵とＲ⁶が結合する窒素原子と一緒になって３〜７員の環状アミノ基を示す。ここで、炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、Ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられるが、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基が好ましい。アリールアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられるがベンジル基が好ましい。炭素数２〜６のアルケニル基としてはビニル基、アリル基、２−ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられるが、炭素数３〜５の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基がより好ましく、特にアリル基、イソブテニル基が好ましい。

上記−ＣＯＲ⁷におけるＲ⁷は、水素原子、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、環状アミノ基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、当該アルキル基には環状アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、ジアルキルアミノアシルオキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、チオール基、アシルチオ基、ジアルキルアミノアシルチオ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、カルバモイルオキシ基及び環状アミノカルボニルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該アリール基にはハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル基、アリール基、アルキルアミノアルキル基及びヒドロキシアルキルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはアルキル基、アルコキシカルボニル基及びアシル基から選ばれる１〜２個が置換していてもよい。ここで、炭素数１〜６のアルキル基としては、前記Ｒ⁵及びＲ⁶と同様の基が挙げられ、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基が好ましい。また、炭素数６〜１４のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、トリル基、キシリル基等が挙げられるが、フェニル基が特に好ましい。ヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、インドリル基、ピラジニル基、インダゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられるが、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、インドリル基が特に好ましい。環状アミノ基としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、Ｎ−メチルピペリジノ基、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ基、Ｎ−アセチルピペリジノ、Ｎ−ベンゾイルピペリジノ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジノ基等が挙げられるが、Ｎ−メチルピペリジノ基、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ基、Ｎ−ベンゾイルピペリジノ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジノ基が特に好ましい。炭素数３〜７の環状アルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられ、炭素数３〜６の環状アルキル基が好ましく、シクロプロピル、シクロペンチル基、シクロへキシル基が特に好ましい。

Ｒ⁷で示されるアルキル基上の置換基のうち、環状アルキル基としては、炭素数３〜７の環状アルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロへキシル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アルキルアミノ基としては、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基が挙げられる。アリールアルキルアミノ基としては、例えばベンジルアミノ基が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が挙げられる。環状アミノ基としては、Ｃ_3-7環状アミノ基、例えばアジリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニルアミノ基としては、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。アリールアミノ基としては、アニリノ基等が挙げられる。ヘテロアリールアミノ基としては、フリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピリジニルアミノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、Ｃ_1-67アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。アシルオキシ基としては、Ｃ_1-6アシルオキシ基、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等が挙げられる。ジアルキルアミノアシルオキシ基としては、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノアシルオキシ基、例えばジメチルアミノアセチルオキシ基、ジエチルアミノアセチルオキシ基、ジメチルアミノプロピオニルオキシ基、ジエチルアミノブチロイルオキシ基等が挙げられる。アルキルオキシ基としては、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基、トリル基等が挙げられる。アリールオキシ基としては、例えばフェニルオキシ基、トリルオキシ基等が挙げられる。アリールアルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基、トリフェニルメチルオキシ基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては、ピリジル基、フリル基、オキサゾリル基等が挙げられる。ヘテロアリールオキシ基としては、例えばピリジルオキシ基、フリルオキシ基、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。アシルチオ基としては、Ｃ_1-6アシルチオ基、例えばアセチルチオ基、プロピオニルチオ基が挙げられる。ジアルキルアミノアシルチオ基としては、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノアシルチオ基、例えばジメチルアミノアセチルチオ基、ジメチルアミノプロピオニルチオ基、ジエチルアミノアセチルチオ基、ジエチルアミノブチリルチオ基等が挙げられる。アルキルチオ基としては、Ｃ_1-6アルキルチオ基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等が挙げられる。アルキルスルホニル基としては、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が挙げられる。アリールチオ基としては、例えばフェニルチオ基、トリルチオ基等が挙げられる。ヘテロアリールチオ基としては、例えばピリジルチオ基、フリルチオ基、オキサゾリルチオ等が挙げられる。カルバモイルオキシ基としては、例えば４−ピペリジノピペリジン−１−カルボニルオキシ基、１−メチルピペリジン−４−カルボニルオキシ基等が挙げられる。環状アミノカルバモイルオキシ基としては、例えば１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニルオキシ基等が挙げられる。Ｒ⁷で示されるアリール基上の置換基のうち、ハロゲン原子としては前記と同様の基が挙げられる。アルコキシ基としては前記と同様の基が挙げられる。アルキルアミノ基としては前記と同様の基が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては前記と同様の基が挙げられる。アルキル基としては前記と同様の基が挙げられる。アリール基としては前記と同様の基が挙げられる。アルキルアミノアルキル基としては、Ｃ₁−₆アルキルアミノＣ₁−₆アルキル基、例えばジメチルアミノメチル基、モルホリノ−４−メチル基等が挙げられる。ヒドロキシアルキルオキシ基としては、例えば２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。Ｒ⁷で示される環状アミノ基上の置換基のうち、アルキル基としては前記と同様の基が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては前記と同様の基が挙げられる。アシル基としてはアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が挙げられる。

上記−ＣＯＯＲ⁸におけるＲ⁸は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は環状アミノ基を示し、当該アルキル基にはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはアルキル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜２個が置換していてもよく、当該環状アルキル基にはカルボキシル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい。ここで、炭素数１〜６のアルキル基としては、前記と同じ基が挙げられ、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が好ましい。炭素数６〜１４のアリール基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、フェニル基が特に好ましい。ヘテロアリール基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、ピリジル基、インドリル基が特に好ましい。炭素数３〜７の環状アルキル基としては前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、シクロペンチル基、シクロへキシル基が特に好ましい。環状アミノ基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、Ｎ−メチルピペリジノ基、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ基、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジノ基が特に好ましい。Ｒ⁸で示されるアルキル基上の置換基としては、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基又はヘテロアリール基が挙げられ、アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基が特に好ましい。ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が特に好ましい。環状アミノ基としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基が特に好ましい。アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が特に好ましい。アリール基としては、フェニル基、トリル基が特に好ましい。ヘテロアリール基としては、ピリジル基が特に好ましい。

上記−ＳＯ₂Ｒ⁹におけるＲ⁹は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７の環状アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基又はヘテロアリール基を示す。当該アルキル基には１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよく、当該アリール基には１〜３個の炭素数１〜６のアルキル基が置換していてもよい。炭素数１〜６のアルキル基としては、前記と同じ基が挙げられ、炭素数１〜４のアルキル基、特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基が好ましい。炭素数３〜７の環状アルキル基としては、前記と同じ基が挙げられ、シクロプロピル基、シクロへキシル基が好ましい。炭素数６〜１４のアリール基としては、前記と同じ基が挙げられ、特にフェニル基、トリル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、前記と同じ基が挙げられ、チエニル基が好ましい。Ｒ⁹で示されるアルキル基上の置換基としては、ハロゲン原子が挙げられ、ハロゲン原子としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられる。Ｒ⁹で示されるアリール基上の置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、炭素数１〜６のアルキル基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられる。

上記の−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹におけるＲ¹⁰とＲ¹¹は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は炭素数１〜７のアシル基を示すか、Ｒ¹⁰とＲ¹¹が結合する窒素原子と一緒になって３〜７員環の環状アミノ基を示し、当該アルキル基にはアリール基及び１〜３個のヘテロアリール基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、炭素数１〜７のアシル基には１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはさらに酸素原子、窒素原子又は硫黄原子が含まれてもよい。ここで、炭素数１〜６のアルキル基としては、前記と同じ基が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ヘキシル基が好ましい。炭素数６〜１４のアリール基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、フェニル基が特に好ましい。ヘテロアリール基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、ピリジル基、インドリル基が特に好ましい。Ｒ¹⁰及びＲ¹¹で示されるアルキル基上の置換基としてはアリール基、又はヘテロアリール基が挙げられ、アリール基としては前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、フェニル基が特に好ましい。ヘテロアリール基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、フリル基、チエニル基が特に好ましい。炭素数３〜７の環状アルキル基としては、前記Ｒ⁷と同じ基が挙げられ、シクロへキシル基が特に好ましい。炭素数１〜７のアシル基としては、例えばアセチル基が挙げられる。当該アシル基上に置換するハロゲン原子としては、上記Ｒ⁷と同様の基が挙げられる。Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が、窒素原子と一緒になって形成する３〜７員環の環状アミノ基としてはアジリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基が挙げられ、ピペリジノ基が特に好ましい。Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が窒素原子と一緒になって形成する３〜７員環の環状アミノ基でさらに酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む環状アミノ基としては、モルホリノ基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、チオモルホリノ基、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド基等が挙げられ、モルホリノ基、チオモルホリノ基が特に好ましい。

上記の−ＣＳＮＲ¹²Ｒ¹³におけるＲ¹²とＲ¹³は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基又は炭素数３〜７の環状アルキル基を示すか、Ｒ¹²とＲ¹³が結合する窒素原子と一緒になって３〜７員環の環状アミノ基を示し、当該アルキル基にはアリール基、ヘテロアリール基、環状アミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基及びアルキルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アルキル基には１〜３個のヒドロキシ基が置換していてもよく、当該アリール基にはジアルキルアミノ基、アルキルオキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルオキシ基、スルファモイル基及びヒドロキシ基から選ばれる１〜３個が置換してもよく、当該ヘテロアリール基にはアルキル基、シアノ基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはさらに酸素原子、窒素原子又は硫黄原子が含まれてもよく、さらにはアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい。ここで、炭素数１〜６のアルキル基としては、前記と同じ基が挙げられ、炭素数１〜４のアルキル基、特にメチル基、エチル基、イソブチル基が好ましい。炭素数６〜１４のアリール基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、フェニル基が特に好ましい。ヘテロアリール基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、ピリジル基、インドリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾチアジアゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基が特に好ましい。Ｒ¹²及びＲ¹³で示されるアルキル基上の置換基としてはアリール基、ヘテロアリール基、環状アミノ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基及びアルキルオキシ基が挙げられ、アリール基としては前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、フェニル基が特に好ましい。ヘテロアリール基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、フリル基、チエニル基が特に好ましい。環状アミノ基としては、前記Ｒ⁷と同様の基が挙げられ、モルホリノ基が好ましい。アルキルアミノ基としては、前記R⁷と同様の基が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、前記R⁷と同様の基が挙げられる。アルキルオキシ基としては、前記R⁷と同様の基が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。炭素数３〜７の環状アルキル基としては、前記Ｒ⁷と同じ基が挙げられ、シクロへキシル基が特に好ましい。Ｒ¹²及びＲ¹³が、窒素原子と一緒になって形成する３〜７員環の環状アミノ基としてはアジリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、アゼパノ基等が挙げられ、アジリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基が特に好ましい。Ｒ¹²及びＲ¹³が窒素原子と一緒になって形成する３〜７員環の環状アミノ基でさらに酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む環状アミノ基としては、モルホリノ基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、チオモルホリノ基、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド基等が挙げられ、モルホリノ基、チオモルホリノ基が特に好ましい。当該環状アミノ基上に置換するアルキル基としては、前記Ｒ⁷と同じ基が挙げられ、メチル基が特に好ましい。当該環状アミノ基上に置換するハロゲン原子としては、前記Ｒ⁷と同じ基が挙げられ、フッ素が特に好ましい。当該環状アミノ基上に置換するアシル基としては、前記Ｒ⁷と同じ基が挙げられる。当該環状アミノ基上に置換するジアルキルアミノ基としては、前記Ｒ⁷と同じ基が挙げられる。当該ヘテロアリール基上に置換するアルキル基としてはメチル基、エチル基等が挙げられ、アリール基としてはフェニル基等が挙げられ、ヒドロキシアルキル基としては２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。

Ｒ⁵及びＲ⁶が、窒素原子と一緒になって形成する３〜７員の環状アミノ基としては、アジリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。

Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素原子及び炭素数１〜６のアルキル基、アリールアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基を示す場合は、同一でも異なっていてもよく、Ｒ⁵又はＲ⁶の一方が−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁸、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又は−ＣＳＮＲ¹²Ｒ¹³を示す場合には、他方は水素原子であるのが好ましい。

Ｒ⁵及びＲ⁶の好ましい組み合せについて説明する。以下の（１）〜（３）の組み合せが特に好ましい。
（１）Ｒ⁵及びＲ⁶が水素原子の場合。
（２）Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶が−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁸、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又は−ＣＳＮＲ¹²Ｒ¹³である場合。
（３）Ｒ⁵が−ＣＯＲ⁷で、Ｒ⁶が−ＣＯＯＲ⁸の場合。

上記（２）のうち、Ｒ⁶は−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁸、−ＳＯ₂Ｒ⁹又は−ＣＳＮＲ¹²Ｒ¹³がさらに好ましい。
Ｒ⁶が−ＣＯＲ⁷の場合、Ｒ⁷は水素原子；炭素数２〜６のアルキル基；炭素数３〜７の環状アルキル基；Ｃ_3-7環状アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_6-14アリールアルキルアミノ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、環状アミノ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_6-14アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノアシルオキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、Ｃ_6-14アリール基、Ｃ_6-14アリールオキシ基、Ｃ_6-14アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、チオール基、アシルチオ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノアシルチオ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_6-14アリールチオ基及びヘテロアリールチオ基から選ばれる１〜３個が置換した炭素数１〜６のアルキル基；あるいはハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-14アリール基及びＣ_1-6アルキルアミノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ_6-14アリール基又はヘテロアリール基が好ましい。

Ｒ⁶が−ＣＯＯＲ⁸の場合、Ｒ⁸は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は環状アミノ基が好ましく、当該アルキル基にはアミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-14アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはＣ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基が置換していてもよく、当該環状アルキル基にはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基が置換していてもよい。

Ｒ⁶が−ＳＯ₂Ｒ⁹の場合、Ｒ⁹はＣ_6-14アリール基又はヘテロアリール基が好ましい。Ｒ⁶が−ＣＳＮＲ¹²Ｒ¹³の場合、Ｒ¹²とＲ¹³は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数５〜６の環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＲ¹²とＲ¹³が窒素原子と一緒になって形成する４〜６員環の環状アミノ基が好ましく、当該アルキル基にはアルキルオキシ基、ヒドロキシ基が置換していてもよく、当該アリール基にはジアルキルアミノ基、アルキルオキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基及びヒドロキシアキルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該ヘテロアリール基にはアルキル基、シアノ基、アリール基、ヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基には酸素原子、硫黄原子が含まれていてもよく、さらにはアルキル基、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個が置換していてもよい。ただし、Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶がアセチル基の場合、Ｒ¹は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子ではない。

本発明において、下記から選ばれるコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
４−ニトロコルヒチン、
４−ヒドロキシコルヒチン、
４−フルオロコルヒチン、
４−アミノコルヒチン、
４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−フルオロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−プロピオニルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−ホルミルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（クロロアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）コルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−７−（ピペラジン−１−イル）−７−デ（アセチルアミノ）コルヒチン、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロ−Ｎ−メチルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロ−Ｎ−エチルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−アリル−４−クロロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−メチルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−エチルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−アリル−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−ベンジル−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−プロピルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−イソブチル−４−クロロデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（アセトキシアセチル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ヒドロキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−イルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシカルボニル］デアセチルコルヒチン、

４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサン−４−イルオキシカルボニル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（チオモルホリン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−ブチリル−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−イソブチリルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−イソバレリルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−ヘプタノイルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−ベンゾイル−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（フェニルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メトキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（フェノキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（メチルチオ）アセチル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−ピリジルチオ）アセチル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（４−ブロモブチリル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、

４−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（フェニルチオ）アセチル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルオキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（エトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソプロピルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソブチルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（フェノキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（エタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、

４−クロロ−Ｎ−（イソプロパンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソブタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（トリフルオロメタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（エチルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ヘキシルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（フェニルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジメチルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジエチルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（モルフォリン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−１−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−１−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（トリクロロアセチルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジメチルアミノアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジエチルアミノアセチル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノアセチル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、

４−クロロ−Ｎ−（アミノアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−１−イルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−１−イルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−カルボキシブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ブチリル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−カルボキシシクロヘキサン−４−イルオキシカルボニル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）プロピル−３−イルオキシカルボニル］デアセチルコルヒチン、

４−クロロ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジエチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−１−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−１−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（モルホリン−４−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（チオモルホリン−４−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−アセトキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−アセトキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル］デアセチルコルヒチン、

４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（トリフェニルメチルオキシ）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メタンスルホニルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ピペリジノプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−［Ｎ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−メチルアミノアセチル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
Ｎ−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノアセチル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニル］デアセチルコルヒチン、

４−クロロ−Ｎ−（Ｎ’−メチルアミノアセチル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（Ｎ’−ベンジルアミノアセチル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチリル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソブチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンジルチオカルバモイル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−ピペリジノエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［２−（４−モルフォリノ）エチル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ピリジルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［ｐ−（ジメチルアミノ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、

４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−ナフトイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−メチルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−フェニルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）ブチリル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−シアノベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−シアノベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−エチル−２−ヒドロキシブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−フェニルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）コルヒチン、

４−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−プロピオニルデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−ベンゾイルデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（フェニルアセチル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−アリル−４−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（アセトキシアセチル）−４−ブロモデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−ピリジンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−アリル−４−ブロモデアセチルコルヒチン、

Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ブロモデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−[（メチルチオ）アセチル]デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）アセチル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−プロピルデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ヘキシルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（フェニルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ヒドロキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（イソブタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−トシルデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（エチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（フェニルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、

４−ブロモ−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−１−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−エチル−２−ヒドロキシブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）ブチリル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（４−メチルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−[３−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル]デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（イソブチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ベンジルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、

４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−３−イルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ピロリジン−１−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−１−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（チオモルホリン−４−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（モルホリン−４−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（エタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−２，３−ジデメチルコルヒチン、
４−クロロ−２，３−（メチレンジオキシ）−２，３−ジデメトキシコルヒチン、
４−クロロ−２，３−（エチレンジオキシ）−２，３−ジデメトキシコルヒチン、
４−クロロ−１，２−（メチレンジオキシ）−１，２−ジデメトキシコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（エチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（フェニルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジノピペリジン−１−カルボキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−カルボキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジメチルアミノアセトキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニルオキシアセチル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシアセチル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（チオアセトキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メルカプトアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−（フルオロメチル）コルヒチン、
４−（ジフルオロメチル）コルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−プロピルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−メチルピペリジン−１−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−メチルチオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−メチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１−アセチルピペラジン−４−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−メチルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−メチルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−［（アゼチジン−１−イル）チオカルバモイル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（インダゾール−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−トリルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−トリルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−シアノフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３−シアノフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジメトキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−シアノフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（チアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（チオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｎ−プロピルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｎ−ブチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロペンチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソプロピルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｎ−ヘキシルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ｐ−トルイル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（アリルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロへプチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−メトキシエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（インダン−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−スルファモイルフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（プロピルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ブチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（シクロペンチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−｛［２−（４−モルホリノ）エチル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−メチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４−メチルピペリジン−１−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（イソオキサゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−シアノピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（５−フェニルピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヨードコルヒチン、
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−プロピオニルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−シクロプロピルカルボニル−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−（トリフルオロアセチル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−エチルスルホニル−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（アセトキシアセチル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−（フェニルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−プロピルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ヒドロキシアセチル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニル］−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−フェニルスルホニル−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（シクロヘキシルチオカルバモイル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニルチオカルバモイル］−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−エチル−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−［（チオモルホリン−４−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）チオカルバモイル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
Ｎ−［（ベンゾチアゾール−２−イル）チオカルバモイル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピリミジン−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピリダジン−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピリジン−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−メチルチアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピリジン−４−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピラジン−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピリミジン−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルイミダゾール−５−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４−シアノピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（５−メチルピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（ピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４−メチルチアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（チアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（ピリダジン−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−［（アゼチジン−１−イル）チオカルボニル］−４−ブロモデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（メチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（チオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４−シアノフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−メチルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−メチルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン。

本発明のコルヒチン誘導体の塩としては、有機酸塩及び無機酸塩が挙げられる。有機酸塩を形成する酸としては、酢酸、プロピオン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メシル酸等が挙げられる。無機酸塩を形成する無機酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が挙げられる。

本発明のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物は、７位が不斉炭素原子であることから、光学活性体である。また、この位置以外に不斉炭素原子がある場合は、その炭素原子に基づく光学異性体が存在し得る。本発明は、これらの光学異性体を全て含むものである。さらに、本発明化合物は、水和物等の溶媒和物の形態である場合も含まれる。

本発明のコルヒチン誘導体の溶媒和物としては、水和物、エタノール溶媒和物等が挙げられる。

本発明のコルヒチン誘導体（１）は、コルヒチン化合物の４位にハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−、ジ−若しくはトリ−フルオロメチル基を導入することにより製造することができる。例えばハロゲン原子の導入は、コルヒチン化合物に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド等のハロゲン化試薬を反応させることにより行われる。当該ハロゲン化反応は、酢酸、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いて、０〜１５０℃で１〜５０時間行えばよい。

ニトロ基の導入は、コルヒチン化合物に、硝酸二アンモニウムセリウム−トリフルオロ酢酸無水物、硝酸、混酸、硝酸アセチル、ニトロニウム塩等のニトロ化試薬を反応させることにより行われる。この反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸、ニトロメタン、ニトロエタン等の溶媒中、−７８〜１５０℃で１〜５０時間行えばよい。

ヒドロキシ基の導入は、コルヒチン化合物の４位にホルミル基を導入し、次いで酸化することにより行うことができる。まず、ホルミル基の導入は、コルヒチン化合物に、塩化スズ、塩化アルミニウム等のルイス酸とジクロロメチルメチルエーテル等を反応させることにより行われる。次いで、当該ホルミル基の酸化反応は、例えば、モノペルオキシフタル酸マグネシウム等を反応させることにより行うことができる。

アミノ基の導入は、４−ニトロコルヒチンを接触還元等により還元するか、又はコルヒチンの４位にカルボキシル基を導入し、次いでこのカルボキシル基をアミノ基に変換すればよい。まず、カルボキシル基の導入反応は、４−ホルミルコルヒチン化合物を酸化することにより行うことができ、例えば亜塩素酸ナトリウム、Ｊｏｎｅｓ試薬、過マンガン酸塩、酸化銀等を反応させればよい。カルボキシル基のアミノ基への変換には、カルボン酸を直接トリエチルアミンとジフェニルリン酸アジドと反応させるか、カルボン酸を酸塩化物又は酸ヒドラジドとしアジ化ナトリウム又は亜硝酸誘導体等を反応させればよい。

モノ−、ジ−若しくはトリ−フルオロメチル基の導入は、モノフルオロメチル基の場合、コルヒチン化合物の４位にホルミル基を導入し、次いで還元により４位をヒドロキシメチル基とした後、ヒドロキシ部分をフッ素化することにより行うことができる。ジフルオロメチル基の場合、４位のホルミル基をジチオアセタールへと変換した後、フッ素化することにより行うことができる。フッ素化試薬としては、例えばフッ化水素−ピリジン錯体、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド等を用いればよい。

本発明のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物は、後記実施例に示すように、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏにおいて優れた癌細胞増殖阻害活性を示す。また、毒性も低い。従って、本発明のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトを含む哺乳類の抗癌剤として有用である。

本発明のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を医薬として用いる場合、本発明の化合物は、そのままでも投与することができるが、他の薬学的に許容される担体、例えば分散補助剤、賦形剤等の担体と混合し、粉剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、リモネーデ剤等の経口剤又は注射剤等の剤形で使用することができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。

担体としては、例えば、マンニトール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類ないしオリゴ糖類もしくは多糖類；例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例えば、結晶性セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えば、ヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えば、アラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの誘導体等の架橋ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソーム等分子集合体を形成する脂質類等を挙げることができる。

本発明の化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施すことができる。可溶化処理としては通常医薬に適用できる方法、例えば、ポリオキシエチレンアルコールエーテル類、ポリオキシエチレンアシルエステル類、ソルビタンアシルエステル類やポリオキシエチレンソルビタンアシルエステル類等の界面活性剤を添加する方法、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子を使用する方法等が挙げられる。また、必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も使用できる。

本発明の抗癌剤の対象となる癌種としては、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。

本発明の医薬の投与量は、投与法や患者の症状等に合わせて適宜調整すればよいが、成人１日あたり１ｍｇ〜１０ｇ、さらに１００ｍｇ〜１０ｇ、特に５００ｍｇ〜１０ｇ投与するのが好ましい。

次に本発明を実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、これは単に例示であって本発明を限定するものではない。

参考例１
４−ホルミルコルヒチンの合成
コルヒチン100 mg （0.25 mmol）をジクロロメタン 2.5 mLに溶解し、氷冷下塩化スズ（IV）87.8μL （0.75 mmol, 3 eq）、ジクロロメチルメチルエーテル0.3 mL （3.0 mmol, 12 eq）を順に滴下し、0℃、アルゴン雰囲気下で30分攪拌した後、室温まで昇温しさらに12.5時間攪拌した。反応液に氷、クロロホルムを加え1時間攪拌し、分液漏斗にあけて有機層を分取した後、10%水酸化ナトリウム次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（10%→ 15%→ 20%メタノール/ 酢酸エチル）にて精製し、表題の化合物134.4 mg (収率定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：10.46 (1H, s, -CHO), 7.55 (1H, br-d, J=6.6Hz, -NH), 7.52 (1H, s, H-8), 7.23 (1H, d, J=10.8Hz, H-12), 6.85 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 4.54 (1H, ddd, J=12.3, 6.2, 6.2Hz, H-7), 4.06 (3H, s, -OMe), 4.02 (3H, s, -OMe), 3.98 (3H, s, -OMe), 3.87 (1H, dd, J=13.3, 4.7Hz, H-5β), 3.69 (3H, s, -OMe),2.34 (1H, dddd, J=12.7, 12.7, 6.4, 6.4Hz, H-6β), 2.01 (3H, s, -NHCOCH ₃), 2.00 (1H, ddd, J=13.2, 13.2, 6.7Hz, H-5α), 1.81 (1H, ddd, J=12.2, 12.2, 4.9Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)：427 (M⁺, 50.0), 340(100.0).

実施例１
４−ニトロコルヒチンの合成
硝酸ニアンモニウムセリウム（IV）（CAN）14.3 mg（0.026 mmol, 1.05 eq）をジクロロメタン0.5 mLに溶解し、コルヒチン10 mg （0.025 mmol）、トリフルオロ酢酸無水物12.2 μL （0.0875 mmol, 3.5 eq）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで4回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（10%メタノール/ 酢酸エチル及び5%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物1.6 mg（収率 15%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.47 (1H, s, H-8), 7.25 (1H, d, J=11.0Hz, H-12),7.10 (1H, br-d, J=6.7Hz, -NH), 6.84 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 4.61 (1H, ddd, J=12.1, 6.1, 6.1Hz, H-7), 4.04 (3H, s, -OMe), 4.03 (3H, s, -OMe), 4.01 (3H, s, -OMe), 3.68 (3H, s, -OMe), 2.56 (1H, dd, J=13.6, 5.0Hz, H-5β), 2.34 (1H, dddd, J=12.8, 12.8, 6.4, 6.4Hz, H-6β), 2.33 (1H, ddd, J=13.3, 13.3, 6.6Hz, H-5α), 2.02 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.83 (1H, ddd, J=12.0, 12.0, 6.0Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)：444 (M⁺, 35.5), 57(100.0)

実施例２
４−ヒドロキシコルヒチンの合成
４−ホルミルコルヒチン15.7 mg（0.037 mmol）をメタノール0.37 mLに溶解し、80%モノペルオキシフタル酸マグネシウム（MMPP）22.3 mg（0.036 mmol, 3 eq）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクエンチし、1N塩酸で酸性とし、クロロホルムで4回抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（3%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物5.7 mg（収率 37%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.46 (1H, s, H-8), 7.32 (1H, d, J=10.6Hz, H-12),6.86 (1H, br-d, J=8.4Hz, -NH), 6.83 (1H, d, J=11.2Hz, H-11), 5.68 (1H, br-s, -OH), 4.63 (1H, ddd, J=12.3, 6.3, 6.3Hz, H-7), 4.02 (3H, s, -OMe), 4.00 (3H, s, -OMe), 3.99 (3H, s, -OMe), 3.58 (3H, s, -OMe), 3.15 (1H, dd, J=13.7, 5.9Hz, H-5β),2.25 (1H, dddd, J=12.6, 12.6, 6.3, 6.3Hz, H-6β), 2.00 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.97(1H, ddd, J=13.4, 13.4, 6.6Hz, H-5α), 1.78 (1H, ddd, J=11.9, 11.9, 5.9Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)：415 (M⁺, 100.0), 328 (55.8), 313 (65.5).

参考例２
コルヒチン−４−カルボン酸の合成
４−ホルミルコルヒチン170 mg（0.4 mmol）をt-ブタノール2.0 mLと水1.0 mLの混液に溶解し、氷冷下２−メチル−２−ブテン（2Mテトラヒドロフラン溶液）3 mL（6.0 mmol, 15 eq）、亜塩素酸ナトリウム181 mg（2.0 mmol, 5 eq）、リン酸ニ水素ナトリウム480 mg（4.0 mmol, 10 eq）を順に加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、10%メタノール/ クロロホルムで4回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、MgSO₄乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（10% [10% 酢酸含有メタノール] / クロロホルム）にて精製し、表題の化合物174.6 mg（収率 99%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.65 (1H, s, H-8), 7.44 (1H, br-s, -NH), 7.32 (1H, d, J=10.8Hz, H-12), 6.92 (1H, d, J=11.0Hz, H-11), 4.64 (1H, ddd, J=12.2, 6.3,6.3Hz, H-7), 4.03 (3H, s, -OMe), 3.99 (3H, s, -OMe), 3.96 (3H, s, -OMe), 3.65 (3H, s, -OMe), 2.81 (1H, dd, J=13.7, 4.6Hz, H-5β), 2.33 (1H, dddd, J=12.4, 12.4,6.2, 6.2Hz, H-6β), 2.18 (1H, ddd, J=13.1, 13.1, 6.2Hz, H-5α), 1.99 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.81 (1H, ddd, J=11.6, 11.6, 5.6Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)：443 (M⁺, 44.7), 370 (80.0), 338 (100.0).

実施例３
４−フルオロコルヒチンの合成
コルヒチン30 mg（0.075 mmol）をギ酸0.75 mLに溶解し、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（NFSi）47.3 mg（0.15 mmol, 2 eq）を加えて、アルゴン雰囲気下70℃にて12時間攪拌した。その後、NFSi 47.3 mg (0.15 mmol, 2 eq)を加えて6.5時間撹拌した。さらにNFSi 47.3 mg (0.15 mmol, 2 eq)、ギ酸0.5 mLを追加し、6.5時間撹拌した。室温まで放冷し、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて数分間攪拌した後、水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした。クロロホルムで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（10% → 15%メタノール/ 酢酸エチル）にて精製し、表題の化合物4.5 mg（収率 15%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.48 (1H, H-8), 7.31 (1H, d, J=10.6 Hz, H-12), 7.04 (1H, br-d, J=4.8Hz, -NH), 6.84 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 4.61(1H, ddd, J=12.2, 6.2, 6.2Hz, H-7), 4.01 (6H, s, -OMe), 4.00 (3H, s, -OMe), 3.61 (3H, s, -OMe), 3.07 (1H, dd, J=13.9, 6.0Hz, H-5β), 2.27 (1H, dddd, J=12.6, 12.6, 6.3, 6.3Hz, H-6β), 2.04 (1H, overlapped, H-5α), 2.00 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.84(1H, ddd, J=12.2, 12.2, 6.6Hz, H-6α).
FAB-MS (NBA) m/z : 417 [M+H]⁺.

参考例３
４−クロロコルヒチンの合成
コルヒチン200 mg（0.5 mmol）を酢酸0.25 mLに溶解し、N-クロロコハク酸イミド（NCS）133.5 mg（1.0 mmol, 2 eq）を加えて、アルゴン雰囲気下70℃にて3時間攪拌した。室温まで放冷し、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて数分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。クロロホルムで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（10%メタノール/酢酸エチル）にて精製し、表題の化合物177.2 mg（収率 82%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.60 (1H, br-d, J=5.9Hz, -NH), 7.54 (1H, s, H-8), 7.30 (1H, d, J=10.6Hz, H-12), 6.86 (1H, d, J=11.0Hz, H-11), 4.55 (1H, ddd, J=12.3, 6.3, 6.3Hz, H-7), 4.02 (3H, s, -OMe), 4.00 (3H, s, -OMe), 3.97 (3H, s, -OMe), 3.63 (3H, s, -OMe), 3.26(1H, dd, J=13.5, 4.9Hz, H-5β), 2.30 (1H, dddd, J=12.7, 12.7, 6.3, 6.3Hz, H-6β), 2.16 (1H, ddd, J=13.4, 13.4, 6.3Hz, H-5α), 2.00 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.85 (1H, ddd, J=12.3, 12.3, 5.6Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)： 433 (M⁺, 18.5), 435 ([M+2]⁺, 6.7), 91 (100.0).

参考例４
４−ブロモコルヒチンの合成
コルヒチン10 mg（0.025 mmol）を酢酸0.25 mLに溶解し、N-ブロモコハク酸イミド（NBS）6.7 mg（0.05 mmol, 2 eq）を加えて、アルゴン雰囲気下70℃にて13時間攪拌した。室温まで放冷し、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて数分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。クロロホルムで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（5% → 10%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物3.4 mg（収率 29%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.99 (1H, br-s, -NH), 7.58 (1H, s, H-8), 7.29 (1H, d, J=10.6Hz, H-12), 6.87 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 4.52 (1H, ddd, J=12.2, 6.2,6.2Hz, H-7), 4.02 (3H, s, -OMe), 3.98 (3H, s, -OMe), 3.95 (3H, s, -OMe), 3.62 (3H, s, -OMe), 3.25 (1H, dd, J=13.4, 5.2Hz, H-5β), 2.31 (1H, dddd, J=12.6, 12.6,6.3, 6.3Hz, H-6β), 2.24 (1H, ddd, J=13.4, 13.4, 6.1Hz, H-5α), 1.85 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.74 (1H, ddd, J=11.9, 11.9, 5.8Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)：477 (M⁺, 4.3), 479 ([M+2]⁺).

参考例５
４−ヨードコルヒチンの合成
コルヒチン100 mg（0.25 mmol）を酢酸2.5 mLに溶解し、N-ヨードコハク酸イミド（NIS）112.49 mg（0.5 mmol, 2 eq）を加えて、アルゴン雰囲気下70℃にて7時間攪拌した。室温まで放冷し、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて数分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。クロロホルムで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（5% → 10% メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物129.5 mg（収率 98.6%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.49 (1H, s, H-8), 7.26 (1H, d, J=10.6Hz, H-12),7.15 (1H, br-d, J=6.8Hz, -NH), 6.84 (1H, d, J=11.2Hz, H-11), 4.50 (1H, ddd, J=12.2, 6.2, 6.2Hz, H-7), 4.02 (3H, s, -OMe), 3.97 (3H, s, -OMe), 3.95 (3H, s, -OMe), 3.62 (3H, s, -OMe), 3.18 (1H, dd, J=13.5, 5.1Hz, H-5β), 2.43 (1H, ddd, J=13.7, 13.7, 6.0Hz, H-5α), 2.28 (1H, dddd, J=12.6, 12.6, 6.4, 6.4Hz, H-6β), 2.00 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.75 (1H, ddd, J=11.8, 11.8, 5.7Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)：525 (M⁺, 68.6), 438 (100.0).

実施例４
４−アミノコルヒチンの合成
コルヒチン-4-カルボン酸5.0 mg（0.011 mmol）をテトラヒドロフラン0.3 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン2.3μL（0.0165 mmol, 1.5 eq）、ジフェニルリン酸アジド（DPPA）2.8 μL（0.013 mmol, 1.2 eq）を加え室温で4時間攪拌した。さらに水0.15 mLを加え、1時間煮沸還流した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで4回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（10%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物1.7 mg（収率 37%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.49 (1H, s, H-8), 7.33 (1H, d, J=10.8Hz, H-12),7.09 (1H, br-s, -NH), 6.85 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 4.65 (1H, ddd, J=12.1, 6.1,6.1Hz, H-7), 4.00 (3H, s, -OMe), 3.99 (3H, s, -OMe), 3.94 (3H, s, -OMe), 3.72 (2H, br-s, -NH₂), 3.55 (3H, s, -OMe), 2.63 (1H, dd, J=14.0, 5.1Hz, H-5β), 2.26 (1H, dddd, J=12.6, 12.6, 6.3, 6.3Hz, H-6β), 2.12 (1H, ddd, J=13.9, 13.9, 6.1Hz, H-5α), 2.00 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.80 (1H, ddd, J=11.7, 11.7, 5.6Hz, H-6α).
FAB-MS(NBA) m/z：415 [M+H]⁺.

参考例６
グロリオサミンＡの合成
４−ヒドロキシ−２，３−（メチレンジオキシ）−２，３−ジデメトキシコルヒチン2.3 mg（0.0057 mmol）をアセトン0.3 mLに溶解し、炭酸カリウム3.6 mg（0.026 mmol, 5 eq）、ヨウ化メチル3.5 μL（0.057 mmol, 10 eq）を順に加え、50℃で8.5時間撹拌した。反応液に水を加えてクエンチし、クロロホルムで4回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（4%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物1.2 mg（収率 55%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.50 (1H, s, H-8), 7.77 (1H, br-d, J=7.7Hz, -NH), 7.26 (1H, d, J=10.6Hz, H-12), 6.85 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 6.03 (1H, d, J=1.5Hz, -OCH₂O-), 6.02 (1H, d, J=1.5Hz, -OCH₂O-), 4.62 (1H, ddd, J=12.1, 6.1, 6.1Hz,H-7), 4.01 (3H, s, -OMe), 3.92 (3H, s, -OMe), 3.69 (3H, s, -OMe), 3.11 (1H, dd,J=13.5, 6.0Hz, H-5β), 2.22 (1H, dddd, J=12.5, 12.5, 6.2, 6.2Hz, H-6β), 1.99 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.90 (1H, ddd, J=13.2, 13.2, 6.7Hz, H-5α), 1.80 (1H, ddd, J=11.9, 11.9, 6.4Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%) : 413 (M⁺, 91.5).

参考例７
４−ヒドロキシ−２，３−（メチレンジオキシ）−２，３−ジデメトキシコルヒチンの合成
２，３−ジデメチルコルヒチン38 mg（0.102 mmol）をアセトニトリル1 mLに懸濁し、炭酸カリウム112.8 mg（0.816 mmol, 8 eq）、ブロモクロロメタン0.5 mL （過剰量）を加え、60℃で21時間撹拌した。反応液に水を加えてクエンチし、クロロホルムで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（4%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、２，３−（メチレンジオキシ）−２，３−ジデメトキシコルヒチン（コルニゲリン）21.4 mg（収率 55%）を得た。コルニゲリン20 mg（0.052 mmol）をジクロロメタン0.52 mLに溶解し、氷冷下塩化すず（IV）18.3 μL（0.156 mmol, 3 eq）、ジクロロメチルメチルエーテル56.5 μL（0.624 mmol, 12 eq）を順に滴下、0℃、アルゴン雰囲気下、30分攪拌した後、室温まで昇温しさらに7時間攪拌した。反応液に氷、クロロホルムを加え1時間攪拌し、分液漏斗にあけて有機層を分取した後、10%水酸化ナトリウム次いで、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥し、得られた残渣をそのまま次の反応に用いた。４−ホルミル−２，３−（メチレンジオキシ）−ジデメトキシコルヒチン18 mg（0.044 mmol）をメタノール0.44 mLに溶解し、80%モノペルオキシフタル酸マグネシウム（MMPP）81.9 mg（0.132 mmol, 3 eq）を加え室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクエンチし、1N塩酸で酸性とし、クロロホルムで4回抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（4%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物1.3 mg（収率 7%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.33 (1H, s, H-8), 7.32 (1H, d, J=9.0Hz, H-12), 6.92 (1H, d, J=11.0Hz, H-11), 6.02 (1H, d, J=1.3Hz, -OCH₂O-), 6.00 (1H, d, J=1.3Hz, -OCH₂O-), 4.63 (1H, ddd, J=12.7, 6.5, 6.5Hz, H-7), 4.01 (3H, s, -OMe), 3.64 (3H, s, -OMe), 3.14 (1H, dd, J=13.5, 6.1Hz, H-5β), 2.16 (1H, dddd, J=12.3, 12.3, 6.1, 6.1Hz, H-6β), 2.01 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.87 (1H, ddd, J=13.0, 13.0, 6.7Hz, H-5α), 1.78 (1H, ddd, J=11.7, 11.7, 6.1Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%) : 399 (M⁺, 75.3)

参考例８
４−メトキシ−１，２−（メチレンジオキシ）−１，２−ジデメトキシコルヒチンの合成
４−ヒドロキシ−１，２−（メチレンジオキシ）−１，２−ジデメトキシコルヒチン7.0 mg（0.018 mmol）をアセトン0.28 mLに溶解し、炭酸カリウム12.4 mg（0.09 mmol, 5 eq）、ヨウ化メチル22.6 μL（0.18 mmol, 10 eq）を順に加え、室温で8時間、55℃で12時間、次いで70℃で8時間撹拌した。反応液に水を加えてクエンチし、クロロホルムで4回抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（4%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物2.0 mg（収率 27%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.41 (1H, s, H-8), 7.33 (1H, d, J=10.6Hz, H-12),6.80 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 6.52 (1H, br-d, J=7.3Hz, -NH), 6.03 (1H, d, J=1.5Hz, -OCH₂O-), 5.89 (1H, d, J=1.5Hz, -OCH₂O-), 4.71 (1H, ddd, J=12.3, 6.3, 6.3Hz,H-7), 4.08 (3H, s, -OMe), 3.98 (3H, s, -OMe), 3.77 (3H, s, -OMe), 3.11 (1H, dd,J=13.8, 5,9Hz, H-5β), 2.28 (1H, dddd, J=12.7, 12.7, 6.4, 6.4Hz, H-6β), 2.02 (1H,ddd, J=13.4, 13.4, 6.4Hz, H-5α), 2.00 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.83 (1H, ddd, J=11.6, 11.6, 5.6Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%) : 413 (M⁺, 67).

参考例９
４−ヒドロキシ−１，２−（メチレンジオキシ）−１，２−ジデメトキシコルヒチンの合成
１，２−ジデメチルコルヒチン100 mg（0.27 mmol）をアセトニトリル3 mLに懸濁し、炭酸カリウム298.5 mg（2.16 mmol, 8 eq）、ブロモクロロメタン1 mL（過剰量）を加え、60℃で19時間撹拌した。反応液に水を加えてクエンチし、クロロホルムで3回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフ法（5%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、１，２−（メチレンジオキシ）−１，２−ジデメトキシコルヒチン110.5 mg（収率定量的）を得た。
このもの60 mg（0.156 mmol）をジクロロメタン1.5 mLに溶解し、氷冷下塩化すず（IV）55 μL （0.468 mmol, 3 eq）、ジクロロメチルメチルエーテル0.17 mL（1.872 mmol, 12 eq）を順に滴下、0℃、アルゴン雰囲気下、30分攪拌した後、室温まで昇温しさらに6.5時間攪拌した。反応液に氷、クロロホルムを加え1時間攪拌、分液漏斗にあけて有機層を分取した後、10%水酸化ナトリウム次いで水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥し、得られた残渣をそのまま次の反応に用いた。４−ホルミル−１，２−（メチレンジオキシ）−１，２−ジデメトキシコルヒチン39 mg（0.095 mmol）をメタノール0.95 mLに溶解し、80%モノペルオキシフタル酸マグネシウム（MMPP）117.5 mg（0.19 mmol, 3 eq）を加え室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクエンチし、1N塩酸で酸性とし、クロロホルムで4回抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（4%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物8 mg（収率 21%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.32 (1H, s, H-8), 7.43 (1H, d, J=10.8Hz, H-12),7.43 (1H, d, J=11.0Hz, H-11), 6.00 (1H, d, J=1.5Hz, -OCH₂O-), 5.87 (1H, d, J=1.3Hz, -OCH₂O-), 4.70 (1H, ddd, J=12.6, 6.5, 6.5Hz, H-7), 4.09 (3H, s, -OMe), 4.00(3H, s, -OMe), 3.15 (1H, dd, J=13.8, 6.0Hz, H-5β), 2.24 (1H, dddd, J=12.7, 12.7,6.4, 6.4Hz, H-6β), 2.00 (3H, s, -NHCOCH ₃), 1.96 (1H, ddd, J=13.6, 13.6, 6.7Hz,H-5α), 1.84 (1H, ddd, J=11.8, 11.8, 6.0Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%) : 399 (M⁺, 72.6).

参考例１０
デアセチルコルヒチンの合成
コルヒチン100 mg（0.25 mmol）をアセトニトリル2.5 mLに溶解し、ジメチルアミノピリジン（DMAP）30.5 mg（0.25 mmol, 1 eq）を加え、トリエチルアミン0.1 mL（0.75 mmol, 3 eq）、ニ炭酸ジ-t-ブチル0.29 mL（1.25 mmol, 5 eq）を順に滴下し、100℃で7.5時間煮沸還流した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和クエン酸水溶液で3回洗浄、得られた水層をクロロホルムで3回抽出後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（1%メタノール/ 酢酸エチル）にて精製し、目的物のN−（t-ブトキシカルボニル）コルヒチン132.8 mg（収率定量的）を得た。N−（t-ブトキシカルボニル）コルヒチン570 mg（1.14 mmol）をメタノール5mLに溶解し、1Mナトリウムメトキシド2.28 mL（2.28 mmol, 2eq）を滴下して室温で1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてクエンチし、クロロホルムで4回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をそのまま次の反応に用いた。N−（t-ブトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン551 mg（1.20 mmol）をトリフルオル酢酸1.7 mL（22.8 mmol, 19 eq）に溶解し、室温で40分撹拌した。反応液に5M水酸化ナトリウムを加えて塩基性にし、クロロホルムで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（10%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物377 mg（収率 88%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]：7.74 (1H, s, H-8), 7.18 (1H, d, J=10.7Hz, H-12), 6.79 (1H, d, J=11.0Hz, H-11), 6.53 (1H, s, H-4), 3.99 (3H, s, -OMe), 3.90 (6H, s,-OMe X 2), 3.70 (1H, dd, J=11.0, 5.0 Hz, H-7), 3.65 (3H, s, -OMe), 2.47 (1H, dd,J=13.7, 6.3Hz, H-5β), 2.39 (1H, ddd, J=12.7, 12.7, 6.3Hz, H-5α), 2.30 (1H, dddd, J=12.2, 12.2, 6.1, 6.1Hz, H-6β), 1.60(1H, ddd, J=11.5, 11.5, 4.8Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)：357 (M⁺, 100.0), 312 (76.8), 298 (76.5).

参考例１１
デアセチルコルヒチン塩酸塩の合成
メタノール2 mLに氷冷下、アセチルクロリド24 μL（0.34 mmol, 2 eq）を滴下して撹拌した。その溶液に、氷冷下、メタノール3 mLに溶解したデアセチルコルヒチン60 mg （0.17 mmol）を滴下し、1.5時間撹拌した。反応液を減圧留去、真空乾燥し、表題の化合物68.9 mgを得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]：7.76 (1H, s, H-8), 7.32 (1H, d, J=10.0Hz, H-12), 6.89 (1H, d, J=11.2Hz, H-11), 6.55 (1H, s, H-4), 4.25 (1H, br-s, H-7), 3.96 (3H, s, -OMe), 3.93 (3H, s, -OMe), 3.92 (3H, s, -OMe), 3.70 (3H, s, -OMe), 2.72 (2H, br-s), 2.51 (2H, overlapped).

実施例５
４−クロロ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）コルヒチンの合成
4-クロロコルヒチン10 mg（0.023 mmol）をアセトニトリル0.5 mLに溶解し、ジメチルアミノピリジン2.8 mg（0.023 mmol, 1 eq）を加え、トリエチルアミン9.6 μL（0.069 mmol, 3 eq）、ニ炭酸ジ-t-ブチル26.4 μL（0.115 mmol, 5 eq）を順に滴下し、100℃で10.5時間煮沸還流した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和クエン酸水溶液で3回洗浄、得られた水層をクロロホルムで3回抽出後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（1% メタノール/ 酢酸エチル）にて精製し、表題の化合物9.2 mg（収率 75%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.56 (1H, s, H-8), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz, H-12), 6.75 (1H, d, J = 11.0 Hz, H-11), 5.06 (1H, dd, J = 12.2, 6.1 Hz, H-7), 3.98 (3H, s, -OMe), 3.97 (3H, s, -OMe), 3.96 (3H, s, -OMe), 3.62 (3H, s, -OMe), 3.32 (1H, dd, J = 13.9, 4.9 Hz), 2.65-2.62 (1H, m), 2.30 (3H, s, -COCH₃), 2.28-2.21(1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.57 (9H, s, -COOC(CH₃)₃)．
ESI-MS m/z：534 [M+H]⁺．

実施例６
４−クロロ−Ｎ−（t−ブトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン
4-クロロ-N-（t-ブトキシカルボニル）コルヒチン130 mg（0.24 mmol）をメタノール2.4 mLに溶解し、1M ナトリウムメトキシド 0.48 mL（0.48 mmol, 2 eq）を滴下して室温で6時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてクエンチし、クロロホルムで4回抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（2% → 5% メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物105.6 mg（収率 89%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.51 (1H, s, H-8), 7.21 (1H, d, J = 10.7 Hz, H-12), 6.79 (1H, d, J = 10.7 Hz, H-11), 4.95 (1H, d, J = 7.8 Hz, -NH), 4.34-4.28 (1H, m, H-7), 4.00 (3H, s, -OMe), 3.98 (3H, s, -OMe), 3.97 (3H, s, -OMe), 3.62 (3H, s, -OMe), 3.23 (1H, dd, J = 13.3, 4.5 Hz), 2.30-2.11 (2H, m), 1.65-1.61 (1H,m), 1.38 (9H, s, -COOC(CH₃)₃)．
ESI-MS m/z：492 [M+H]⁺．

実施例７
４−クロロデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-（t-ブトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン95 mg（0.19 mmol）をトリフルオロ酢酸0.27 mL（3.61 mmol, 19 eq）に溶解し、室温で20分撹拌した。反応液に5N水酸化ナトリウムを加えて塩基性にし、クロロホルムで3回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（5% → 10% メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物65 mg（収率 87%）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.75 (1H, s, H-8), 7.15 (1H, d, J=10.6Hz, H-12),6.79 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 4.01 (3H, s, -OMe), 3.96 (3H, s, -OMe), 3.95 (3H,s, -OMe), 3.62 (1H, overlapped, H-7), 3.61 (3H, s, -OMe), 3.19 (1H, dd, J=13.5,4.9Hz, H-5β), 2.29 (1H, dddd, J=12.6, 12.6, 4.2, 4.2Hz, H-6β), 2.16 (1H, ddd,J=13.4, 13.4, 6.1Hz, H-5α), 1.55 (1H, ddd, J=10.8, 10.8, 6.6Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)：391 (M⁺, 100.0), 393 ([M+2]⁺, 34.7).

実施例８
４−クロロデアセチルコルヒチン塩酸塩の合成
メタノール2 mLに氷冷下、アセチルクロリド20 μL（0.28 mmol, 2 eq）を滴下して撹拌した。その溶液に、氷冷下、メタノール1.5 mLに溶解した4-クロロデアセチルコルヒチン55 mg（0.14 mmol）を滴下し、1.5時間撹拌した。反応液を減圧留去、真空乾燥し、表題の化合物61.5 mgを得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]：7.81 (1H, s, H-8), 7.35 (1H, d, J=10.6Hz, H-12), 6.96 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 4.21 (1H, br-s, H-7), 4.00 (6H, s, -OMe X 2), 3.98 (3H, s, -OMe), 3.65 (3H, s, -OMe), 3.29 (1H, br-dd, J=13.5, 5.5Hz), 2.62 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.23 (1H, m).

実施例９
４−フルオロ−Ｎ−(ｔ-ブトキシカルボニル)コルヒチンの合成
4-フルオロコルヒチン12 mg（0.029 mmol）をアセトニトリル0.5 mLに溶解し、ジメチルアミノピリジン3.5 mg（0.029 mmol, 1 eq）を加え、トリエチルアミン12 μL（0.087 mmol, 3 eq）、ニ炭酸ジ-t-ブチル33.3 μL（0.145 mmol, 5 eq）を順に滴下し、100℃で7.5時間煮沸還流した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和クエン酸水溶液で3回洗浄、得られた水層をクロロホルムで3回抽出後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（1% メタノール/ 酢酸エチル）にて精製し、表題の化合物12.2 mg（収率 81%）を得た。

実施例１０
４−フルオロ−Ｎ−（t-ブトキシカルボニル）デアセチルコルヒチンの合成
4-フルオロ-N-（t-ブトキシカルボニル）コルヒチン89 mg（0.17 mmol）をメタノール2mLに溶解し、1Mナトリウムメトキシド0.34 mL（0.34 mmol, 2 eq）を滴下して室温で1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてクエンチし、クロロホルムで4回抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥し、表題の化合物を得た。得られた化合物をそのまま次の反応に用いた。

実施例１１
４−フルオロデアセチルコルヒチンの合成
4-フルオロ-N-（t-ブトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン65 mg（0.14 mmol）をトリフルオロ酢酸0.2 mL（2.66 mmol, 19 eq）に溶解し、室温で40分撹拌した。反応液に5N水酸化ナトリウムを加えて塩基性にし、クロロホルムで3回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（10% メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物55 mg（収率定量的）を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ [ppm]：7.75 (1H, s, H-8), 7.19 (1H, d, J=10.6Hz, H-12), 6.79 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 4.01 (3H, s, -OMe), 4.00 (3H, s, -OMe), 3.97 (3H,s, -OMe), 3.69 (1H, dd, J=10.9, 6.3Hz, H-7), 3.59 (3H, s, -OMe), 3.00 (1H, dd, J=13.7, 6.2Hz, H-5β), 2.29 (1H, dddd, J=12.8, 12.8, 6.4, 6.4Hz, H-6β), 2.02 (1H,ddd, J=13.5, 13.5, 6.9Hz, H-5α), 1.59 (1H, ddd, J=11.7, 11.7, 7.0Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)：375 (M⁺, 68.4), 83 (100).

実施例１２
４−フルオロデアセチルコルヒチン塩酸塩の合成
メタノール1.5 mLに氷冷下、アセチルクロリド21.3 μL（0.3 mmol, 2 eq）を滴下して撹拌した。その溶液に、氷冷下、メタノール1.5 mLに溶解した4−フルオロデアセチルコルヒチン55 mg（0.15 mmol）を滴下し、1.5時間撹拌した。反応液を減圧留去、真空乾燥し、表題の化合物44.5 mgを得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]：7.85 (1H, s, H-8), 7.42 (1H, d, J=10.8Hz, H-12), 7.00 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 4.27 (1H, br-s, H-7), 4.05 (3H, s, -OMe), 4.02 (3H,s, -OMe), 3.98 (3H, s, -OMe), 3.62 (3H, s, -OMe), 3.08 (1H, br-dd, J=14.0, 6.0Hz), 2.65 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.08 (1H, m).

実施例１３
４−クロロ−Ｎ−プロピオニルデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン10 mg（0.026 mmol）をジクロロメタン0.5 mLに溶解し、氷冷下ピリジン2.3 μL（0.029 mmol, 1.1 eq）、塩化プロピオニル2.3 μL（0.026 mmol, 1 eq）を順に滴下し、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。クロロホルムで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（10%メタノール/ 酢酸エチル及び5%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物11.7 mg（収量定量的）を得た。
¹H-NMR（400MHz, CDCl₃）δ [ppm]：7.49 (1H, s, H-8), 7.30 (1H, d, J=11.0Hz, H-12), 6.85 (1H, d, J=10.8Hz, H-11), 4.57 (1H, ddd, J=12.0, 6.1, 6.1Hz, H-7), 4.02 (3H, s, -OMe), 3.99 (3H, s, -OMe), 3.97 (3H, s, -OMe), 3.64 (3H, s, -OMe), 3.24 (1H, dd, J=13.5, 5.0Hz, H-5β), 2.29 (3H, m), 2.15 (1H, ddd, J=13.4, 13.4, 6.2Hz, H-5α), 1.80 (1H, ddd, J=11.9, 11.9, 5.9Hz, H-6α), 1.10 (3H, dd, J=7.6, 7.6Hz, -NHCOCH₂ CH ₃).
EI-MS m/z (%)： 446 (M⁺, 45.6), 448 ([M+2]⁺, 17.3), 55 (100.0).

実施例１４
４−クロロ−Ｎ−ホルミルデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン11.8 mg（0.030 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド0.4mLに溶解し、ぎ酸エチル0.2 mLを加え80℃で3時間攪拌した。その後120℃に昇温し、22時間攪拌した。反応液を減圧留去し、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（5%メタノール/ クロロホルム及び7%メタノール/ 酢酸エチル）にて精製し、表題の化合物12.5 mg（収量 99%）を得た。
¹H-NMR（400MHz, CDCl₃）δ [ppm]：8.20 (1H, s, -NHCOH), 7.57 (1H, br-d, J=6.8Hz, -NH), 7.53 (1H, s, H-8), 7.30 (1H, d, J=10.7Hz, H-12), 6.86 (1H, d, J=11.0Hz, H-11), 4.64 (1H, ddd, J=12.4, 6.3, 6.3Hz, H-7), 4.02 (3H, s, -OMe), 4.00 (3H, s, -OMe), 3.98 (3H, s, -OMe), 3.63 (3H, s, -OMe), 3.27 (1H, dd, J=13.3, 5.0Hz, H-5β), 2.30 (1H, dddd, J=12.6, 12.6, 6.2, 6.2Hz, H-6β), 2.18 (1H, ddd, J=13.3, 13.3, 6.1Hz, H-5α), 1.87 (1H, ddd, J=11.9, 11.9, 5.2Hz, H-6α).
EI-MS m/z (%)： 418 (M⁺, 30.1), 420 ([M+2]⁺, 12.8), 55 (100.0).

実施例１５
４−クロロ−Ｎ−（クロロアセチル）デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン24 mg（0.061 mmol）をジクロロメタン0.8 mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン13 μL（0.092 mmol, 1.5 eq）、塩化クロロアセチル5.8 μL（0.073 mmol, 1.2 eq）を順に加えて室温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、クロロホルムで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（1% → 5% → 10%メタノール/ クロロホルム）にて精製し、表題の化合物31.3 mg（収量定量的）を得た。
¹H-NMR（400MHz, CDCl₃）δ [ppm]：7.70 (1H, br-d, J=6.8Hz, -NH), 7.40 (1H, s, H-8), 7.28 (1H, d, J=10.7Hz, H-12), 6.84 (1H, d, J=10.7Hz, H-11), 4.55 (1H, ddd, J=12.1, 6.2, 6.2Hz, H-7), 4.09 (1H, d, J=14.9Hz, -CH ₂Cl), 4.02 (1H, d, J=14.9Hz, -CH ₂Cl), 4.01 (3H, s, -OMe), 3.99 (3H, s, -OMe), 3.97 (3H, s, -OMe), 3.62 (3H, s,-OMe), 3.28 (1H, dd, J=13.2, 4.4Hz, H-5β), 2.29 (1H, dddd, J=12.1, 12.1, 6.0, 6.0Hz, H-6β), 2.19 (1H, ddd, J=13.1, 13.1, 5.9Hz, H-5α), 1.89 (1H, ddd, J=11.6,11.6, 5.0Hz, H-6α)．
FAB-MS (NBA) m/z： 468 [M+H]⁺．

実施例１６
4-クロロ-N,N-ジメチルデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(90 mg, 0.230 mmol)のギ酸(690 μL)溶液に、室温でホルムアルデヒド(37% in water, 460 μL)を加えた後、アルゴンガス雰囲気下、2.5時間煮沸環流した。室温まで放冷後、クロロホルムと飽和重曹水を加えた。有機層を取り、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過、ろ液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製、目的物画分を濃縮乾固して標記化合物(淡褐色固体, 55 mg, 0.130 mmol, 57%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.09 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.76 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.99 (6H, s), 3.98 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.21-3.16 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=11.0, 5.9 Hz), 2.21-2.03 (2H, m), 2.16 (6H, br-s), 1.73-1.66 (1H, m).ESI-MS m/z: 420 [M+H]⁺.

実施例１７
4-クロロ-N,N-ジエチルデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(50 mg, 0.128 mmol)のメタノール-酢酸混液(100:1, 1.9 mL)に氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてアセトアルデヒド(25 μL, 0.128×3.5 mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(18 mg, 0.128×2.2 mmol)を加えた。本混合液を室温で3時間撹拌した後、飽和重曹水と酢酸エチルを加えた。有機層を取り、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(淡黄色固体, 30 mg, 0.067 mmol, 53%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.11 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.76 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.99 (6H, s), 3.97 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.23-3.09 (2H, m), 2.82-2.31 (3H, m), 2.22-2.03 (2H, m), 1.81-1.60 (2H, m), 0.90 (6H, t, J=7.1Hz).
ESI-MS m/z: 448 [M+H]⁺.

実施例１８
4-クロロ-7-(ピペラジン-1-イル)-7-デ(アセチルアミノ)コルヒチンの合成
4-クロロ-N,N-ジエチルデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(淡褐色固体, 30 mg, 0.065 mmol, 51%)を得た。アセトアルデヒドの代わりにグルタルアルデヒドを用いた。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.20 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.75 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.99 (6H, s), 3.97 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.21-3.16 (1H, m), 2.75-2.64 (1H, m), 2.22-2.02 (2H, m), 1.70-1.49 (11H, m).
ESI-MS m/z: 460 [M+H]⁺.

実施例１９
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)- 4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチンの合成
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)- 4-クロロデアセチルコルヒチン(0.100 g, 0.203 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(有機合成用, 2 mL)溶液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて水素化ナトリウム(60% in oil, 16 mg, 0.203×2 mmol)を添加して、20分間撹拌した。さらにヨウ化メチル(86 mg, 0.203×3 mmol)を加えて、氷冷下30分間、次いで室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、有機層を取った。有機層はブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルムメタノール)にて精製、目的物画分を濃縮乾固して標記化合物(淡褐色個体, 67 mg, 0.132 mmol, 65%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.27 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=10.8Hz), 6.79 (1H, d,J=10.8 Hz), 4.68-4.57 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.97 (6H, s), 3.66 (3H, br-s), 3.34-3.29 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.24-2.10 (3H, m), 1.35 (9H, br-s).
ESI-MS m/z: 506 [M+H]⁺.

実施例２０
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)- 4-クロロ-N-エチルデアセチルコルヒチンの合成
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)- 4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(淡褐色固体, 81 mg, 0.155 mmol, 51%)を得た。ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いた。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.25 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.73-4.65 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.97 (6H, s), 3.64 (3H, br-s), 3.34-3.20 (3H, m), 2.19-2.08 (3H, m), 1.35 (9H, br-s), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz).
ESI-MS m/z: 520 [M+H]⁺.

実施例２１
N-アリル-4-クロロ-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(淡褐色固体, 117 mg, 0.219 mmol, 54%)を得た。ヨウ化メチルの代わりに臭化アリルを用いた。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.27 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=10.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.87-5.77 (1H, m), 5.15-5.07 (2H, m), 4.80-4.68 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J=16.8, 4.3 Hz), 4.00 (3H, s), 3.97 (6H, s), 3.84 (1H, dd, J=16.8, 5.5 Hz),3.65 (3H, s), 3.32-3.24 (1H, m), 2.20-2.02 (3H, m), 1.34 (9H, s).
ESI-MS m/z: 532 [M+H]⁺.

実施例２２
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-クロロ-N-(２-メチルアリル)デアセチルコルヒチンの合成
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(淡褐色固体, 59 mg, 0.108 mmol, 27%)を得た。ヨウ化メチルの代わりに3-ブロモ-2-メチルプロペンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.32 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.80 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.86-4.73 (1H, m), 4.82 (1H, s), 4.67 (1H, s), 4.48 (1H, d, J=18.0 Hz), 4.00 (3H, s), 3.98 (6H, s), 3.73 (1H, d, J=18.0 Hz), 3.66 (3H, br-s), 3.29-3.20 (1H, m), 2.20-1.96 (3H, m), 1.72 (3H, s), 1.32 (9H, s).
ESI-MS m/z: 644 [M+H]⁺.

実施例２３
N-ベンジル-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(乳白色固体, 91 mg, 0.156 mmol, 51%)を得た。ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用いた。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.40 (1H, s), 7.33-7.16 (6H, m), 6.81 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.26 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.92-4.82 (1H, m), 4.48 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.20-3.15 (1H, m), 2.16-1.86 (3H, m), 1.27 (9H, s).
ESI-MS m/z: 582 [M+H]⁺.

実施例２４
4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチンの合成
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチン(47 mg, 0.093 mmol)のジクロロメタン(750 μL)溶液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下してトリフルオロ酢酸(300 μL)を添加した。本溶液を氷冷下にて5分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で塩基性とした後、クロロホルムとブラインを加えた。有機層を取り、水層はクロロホルムで再び抽出した。有機層は合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製、目的物画分を濃縮乾固して標記化合物(淡褐色固体, 36 mg, 0.088 mmol, 95%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.71 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.20-3.16 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.23-2.09 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m).
ESI-MS m/z: 406 [M+H]⁺.

実施例２５
4-クロロ-N-エチルデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(淡黄褐色固体, 44 mg, 0.104 mmol, 76%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.75 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.32-3.27 (1H, m), 3.20-3.14 (1H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.35-2.27 (1H, m), 2.22-2.08 (2H,m), 1.64-1.55 (1H, m), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz).
ESI-MS m/z: 420 [M+H]⁺.

実施例２６
4-クロロ-N-エチルデアセチルコルヒチンの別途合成法
4-クロロデアセチルコルヒチン(0.150 g, 0.383 mmol)のジクロロメタン-酢酸混液(50:1, 7.7 mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて、アセトアルデヒド(20.4 μL, 0.383×0.95 mmol)を加えて10分間撹拌した。本溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.179 mg, 0.383×2.2 mmol)を加えて、室温で一晩撹拌しいた後、酢酸エチルと飽和重曹水を添加した。有機層を取り、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(乳白色固体, 97 mg, 0.231 mmol, 60%)を得た。

実施例２７
4-クロロ-N-エチルデアセチルコルヒチン塩酸塩の合成法
メタノール(2 mL)に氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてアセチルクロリド(24.6 μL, 0.231×1.5 mmol)を添加して、氷冷下1時間撹拌した。本溶液に、4-クロロ-N-エチルデアセチルコルヒチン(97 mg)のメタノール(2 mL)溶液を加えた後、減圧下濃縮乾固した。残留物を少量のクロロホルムに溶かし、ヘキサンを加えて固体化した。析出物をろ取、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物(淡黄色固体, 0.105 g, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 10.68 (1H, br-s), 10.57 (1H, br-s), 8.04 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.04 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.08 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.90-3.83 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.38-3.11 (3H, m), 2.57-2.48 (2H, m), 2.25-2.14 (1H, m), 1.54 (3H, t, J=7.2 Hz).

実施例２８
N-アリル-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(淡褐色固体, 44 mg, 0.104 mmol, 76%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.78 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.85-5.75 (1H, m), 5.07-4.97 (2H, m), 4.01 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J=11.0, 5.9 Hz), 3.26-3.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J=14.2, 7.0 Hz), 2.24-2.10 (2H, m), 1.71-1.63 (1H, m).
ESI-MS m/z: 432 [M+H]⁺.

実施例２９
4-クロロ-N-(2-メチルアリル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(褐色固体, 30 mg, 0.068 mmol, 71%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.81 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.77 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.75 (1H, s), 4.72 (1H, s), 4.00 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.30-3.26 (1H, m), 3.21-3.16 (1H, m), 3.09 (1H, d, J=14.2 Hz),2.87 (1H, d, J=14.2 Hz), 2.23-2.10 (2H, m), 1.70-1.63 (1H, m), 1.68 (3H, s).
ESI-MS m/z: 446 [M+H]⁺.

実施例３０
N-ベンジル-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-メチルデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(乳白色固体, 40 mg, 0.084 mmol, 73%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.68 (1H, s), 7.25-7.13 (5H, m), 7.11 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.90 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J=13.8, 7.4 Hz), 3.41 (3H, s), 3.39-3.34 (1H, m), 3.15-2.91 (3H, m), 2.12-2.01 (2H, m), 1.61-1.55 (1H, m).
ESI-MS m/z: 482 [M+H]⁺.

実施例３１
N-ベンジル-4-クロロデアセチルコルヒチン塩酸塩の合成
N-ベンジル-4-クロロデアセチルコルヒチン(0.132 g, 0.274 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて10%HCl-メタノール(166μL, 0.274×1.5 mmol)を添加した。本溶液を減圧下、濃縮乾固して標記化合物(乳白色固体, 142 mg, 0.274 mmol, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 10.13 (1H, s), 9.61 (1H, s), 7.45-7.29 (6H, m), 7.19 (2H, d, J=10.7 Hz), 7.10 (2H, d, J=10.7 Hz), 4.30-4.13 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.72-3.64 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J=13.9, 4.9 Hz), 2.20-1.97 (3H, m).

実施例３２
4-クロロ-N-プロピルデアセチルコルヒチンの合成
N-アリル-4-クロロデアセチルコルヒチン(36 mg, 0.0833 mmol)の酢酸エチル(860 μL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて、10%パラジウム炭素(8 mg)及び臭化亜鉛(11 mg)を加えた。反応容器内を脱気した後、水素ガスで置換した。本懸濁液を室温、水素ガス雰囲気下にて一晩撹拌した。不要物をマイクロフィルター(0.45μm)により除去、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製、目的物画分を濃縮乾固して標記化合物(淡黄褐色固体, 16 mg, 0.037 mmol, 44%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.77 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=10.7Hz), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.29-3.25 (1H, m), 3.20-3.15 (1H, m), 2.50-2.43 (1H, m), 2.26-2.09 (3H, m), 1.66-1.59 (1H, m), 1.50-1.39 (2H, m), 0.85 (3H, t, J=7.4 Hz).
ESI-MS m/z: 434 [M+H]⁺.

実施例３３
N-イソブチル-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
N-プロピルデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、4-クロロ-N-(2-メチルアリル)デアセチルコルヒチンから、標記化合物(乳白色固体, 4 mg, 0.0090 mmol, 17%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.79 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.76 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.26-3.14 (2H, m), 2.32-2.07 (4H, m), 1.69-1.60 (1H, m), 1.30-1.25 (1H, m), 0.89 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6 Hz).
ESI-MS m/z: 448 [M+H]⁺.

実施例３４
N-(アセトキシアセチル)-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(0.150 g, 0.383 mmol)のジクロロメタン(5.7 mL)溶液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリエチルアミン(64.1 μL , 0.3831×1.2 mmol)次いでアセトキシアセチルクロリド(45.3 μL, 0.383×1.1 mmol)を添加した。本溶液を氷冷下、10分間次いで室温で3時間撹拌した。酢酸エチルと10%クエン酸を加えた後、有機層を取った。有機層を飽和重曹水次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社IsoleraOne, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(乳白色固体, 0.142 g, 0.238 mmol, 76%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.45 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.12 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.86 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.63-4.58 (1H, m), 4.60 (1H, d, J=15.7 Hz), 4.54 (1H, d, J=15.7 Hz), 4.02 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.30-3.25 (1H, m), 2.32-2.14 (2H, m), 2.18 (3H, s), 1.90-1.83 (1H, m).
ESI-MS m/z: 492 [M+H]⁺.

実施例３５
4-クロロ-N-(ヒドロキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
N-(アセトキシアセチル)-4-クロロデアセチルコルヒチン(0.161 g, 0.327 mmol)のメタノール(3.3 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてナトリウムメトキシド(5M in MeOH, 65.4μL, 0.327 mmol)を添加した後、氷冷下5分間、次いで室温で30分間撹拌した。反応液にブラインと10%クエン酸を加え、クロロホルム(×2)で抽出した。有機層は合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(乳白色固体, 0.147 g, 0.327 mmol, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.68 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.34 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.66-4.59 (1H, m), 4.20 (1H, d, J=16.3 Hz), 4.04 (1H, d, J=16.3 Hz), 4.02 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.31-3.26 (1H, m), 2.33-2.14 (2H, m), 1.94-1.87 (1H, m).
ESI-MS m/z: 450 [M+H]⁺.

参考例１２
Trans-4-ヒドロキシ(シクロヘキサン)カルボン酸ベンジルの合成
Trans-４-ヒドロキシ(シクロヘキサン)カルボン酸(1.00 g, 6.94 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(69 mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて炭酸カリウム(0.959 g, 6.94 mmol)及び臭化ベンジル(825 μL, 6.94 mmol)を添加した。本懸濁液を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル-ヘキサン混液(1:1)を添加して不要物をろ去、次いで酢酸エチル-ヘキサン(1:1)で洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて、水(×3)次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(白色固体, 1.567 g, 6.69 mmol, 96%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.39-7.30 (5H, m), 5.11 (2H, s), 3.61 (1H, tt, J=10.9, 4.0 Hz), 2.31 (1H, tt, J=12.0, 3.5 Hz), 2.08-2.00 (4H, m), 1.58-1.47 (3H, m), 1.34-1.23 (2H, m).

参考例１３
1-メチルピペリジン-4-イルオキシカルボニルクロリド塩酸塩の合成
4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(1 mL, 8.50 mmol)のアセトニトリル(17 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリホスゲン(2.52 g, 8.50 mmol)を加えて、室温に戻しながら一晩撹拌した。析出物をろ取、エーテル次いでヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して表記化合物(白色固体, 1.135 g, 62%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 12.94 (1H, br-s), 5.27-5.24 (1H, m), 3.47-3.41 (2H, m), 3.08-2.98 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.78-2.69 (2H, m), 2.24-2.18 (2H, m).

参考例１４
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシカルボニルクロリドの合成
4-ヒドロキシ-1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン(2.00 g, 8.50 mmol)のアセトニトリル(17 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリホスゲン(2.52 g, 8.50 mmol)を加えて、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を濃縮乾固して、標記化合物(微褐色澄明の粘性液, 2.47 g, 8.29 mmol, 98%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.40-7.30 (5H, m), 5.13 (2H, s), 5.06-5.00 (1H, m), 3.79-3.73 (2H, m), 3.43-3.37 (2H, m), 2.01-1.92 (2H, m), 1.84-1.74 (2H, m).

参考例１５
Trans-4-(クロロカルボニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸ベンジルの合成
Trans-4-ヒドロキシ(シクロヘキサン)カルボン酸ベンジルエステル(1.00 g, 4.27 mmol)のアセトニトリル(8.5 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリホスゲン(1.27g, 4.27 mmol)を加えて、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を濃縮乾固して、標記化合物(白濁粘性液, 1.27 g, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.39-7.31 (5H, m), 5.12 (2H, s), 4.83-4.76 (1H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.18-2.08 (4H, m), 1.66-1.49 (4H, m).

参考例１６
チオモルホリン-4-カルボニルクロリドの合成
チオモルホリン(500 μL, 5.28 mmol)のアセトニトリル(11 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリホスゲン(1.57 g, 5.28 mmol)を加えて、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を濃縮乾固して、標記化合物(淡褐色澄明液, 0.860 g, 5.19 mmol, 98%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 4.01-3.98 (2H, m), 3.91-3.88 (2H, m), 2.70-2.68 (4H, m).

参考例１７
チオモルホリン-4-カルボニルクロリド 1,1-ジオキシドの合成
チオモルホリン 1,1-ジオキシド(0.500 g, 3.70 mmol)のアセトニトリル(7.4 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリホスゲン(1.10 g, 3.70 mmol)を加えて、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を濃縮乾固して得られた固体にヘキサンを添加して超音波処理した。固体をろ取、ヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、標記化合物(白色個体, 0.731 g, 3.70 mmol, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 4.27-4.22 (2H, m), 4.15-4.10 (2H, m), 3.15-3.12 (4H, m).

参考例１８
1-メチルピペラジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩の合成
1-メチルピペラジン(500 μL, 4.54 mmol)のアセトニトリル(9 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリホスゲン(1.35 g, 4.54 mmol)を加えて、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を濃縮乾固して得られた固体にジエチルエーテルを添加して超音波処理した。固体をろ取、ジエチルエーテル次いでヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、標記化合物(白色個体, 0.904 g, 4.54 mmol, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 13.7 (1H, br-s), 4.45 (2H, d, J=15.1 Hz), 4.12 (1H, t, J=12.6 Hz), 3.88 (1H, t, J=12.6 Hz), 3.60-3.52 (2H, m), 2.98-2.89 (2H, m), 2.87 (3H, d, J=4.6 Hz).

実施例３６
4-クロロ-N-(1-メチルピペラジン-4-イルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(30 mg, 0.0766 mmol)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液に室温で、ピリジン(12.4 μL, 0.0766×2 mmol)及び1-メチルピペリジン-4-イルオキシカルボニルクロリド塩酸塩(25 mg, 0.0766×1.5 mmol)を添加した。本混合液を室温で一晩撹拌した後、クロロホルムと飽和重曹水を添加した。有機層を取り、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(淡黄色固体, 35 mg, 0.0654 mmol, 85%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.48 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.81 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.43 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.68-4.60 (1H, m), 4.37-4.30 (1H, m), 4.01(3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J=13.4, 4.6 Hz), 2.85-2.73 (2H, m), 2.58-2.39 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.33-2.13 (2H, m), 2.08-1.98 (2H, m), 1.89-1.69 (3H, m).
ESI-MS m/z: 533 [M+H]⁺.

実施例３７
4-クロロ-N-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシカルボニル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(1-メチルピペラジン-4-イルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(乳白色固体, 62 mg, 0.0952 mmol, 83%)を得た。1-メチルピペリジン-4-イルオキシカルボニルクロリド塩酸塩の代わりに1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシカルボニルクロリド(0.9 eq.)を用いた。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.53 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.38-7.30 (5H, m), 7.26 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.82 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.11 (2H, s), 4.73-4.67 (1H, m), 4.37-4.30 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.79-3.69 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.28-3.20 (3H, m), 2.33-2.12 (2H, m), 1.86-1.50 (5H, m).
ESI-MS m/z: 653 [ M+H]⁺.

実施例３８
4-クロロ-N-(ピペリジン-4-イルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシカルボニル]デアセチルコルヒチン(47 mg, 0.072 mmol)のメタノール-テトラヒドロフラン混液(2:1, 3 mL)に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて20%水酸化パラジウム-炭素(10 mg)を添加した。反応容器内を減圧にて脱気、続く水素ガスによって置換した(本操作は３回繰り返した)。反応混合液を室温、水素ガス雰囲気下にて３時間激しく撹拌した。不要物をマイクロフィルター(0.45μm)により除去し、ろ液を濃縮乾固して標記化合物(褐色固体, 37 mg, quant.)を得た。
ESI-MS m/z: 519 [M+H]⁺.

実施例３９
N-[trans-1-(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサン-4-イルオキシカルボニル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシカルボニル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(淡黄色固体, 74 mg, 0.113 mmol, 82%)を得た。1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシカルボニルクロリドの代わりに、Trans-4-(クロロカルボニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル(0.9 eq.)を用いた。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.50 (1H, s), 7.37-7.29 (5H, m), 7.25 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.81 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.12-5.09 (1H, m), 5.08 (2H, s), 4.50-4.43 (1H,m), 4.36-4.29 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=13.3, 4.5 Hz), 2.34-2.12 (3H, m), 2.05-1.95 (4H, m), 1.71-1.64 (1H, m), 1.57-1.45 (2H, m), 1.41-1.28 (2H, m).
ESI-MS m/z: 652 [M+H]⁺.

実施例４０
4-クロロ-N-(チオモルホリン-4-カルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(50 mg, 0.128 mmol)のジクロロメタン(3.8 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(89 μL, 0.128×5.0 mmol)及びチオモルホリン-4-カルボニルクロリド(106 mg, 0.128×5.0 mmol)を添加した。本溶液をアルゴンガス雰囲気下、一晩煮沸環流した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル及び10%クエン酸を添加して有機層を取った。有機層はさらに10%クエン酸次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(微褐色固体, 47 mg,0.090 mmol, 70%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.80 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=11.0 Hz), 5.72 (1H, d, J=5.9 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 4.04 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.80-3.65 (4H, m), 3.64 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=13.3, 5.2 Hz), 2.64-2.53 (4H, m), 2.33-2.24 (1H, m), 2.15-2.07 (1H, m), 1.94-1.86 (1H, m).
ESI-MS m/z: 521 [M+H]⁺.

実施例４１
4-クロロ-N-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-カルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(50 mg, 0.128 mmol)のジクロロメタン(有機合成用, 3.8 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(89 μL, 0.128×5.0 mmol)及びチオモルホリン-4-カルボニルクロリド 1,1-ジオキシド(0.202 g, 0.128×8.0 mmol)を添加した。本溶液をアルゴンガス雰囲気下、一晩煮沸環流した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル及び10%クエン酸を添加して有機層を取った。有機層はさらに10%クエン酸次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(淡褐色固体, 48 mg, 0.087 mmol, 68%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.76 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=10.7Hz), 7.04 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.03-3.93 (4H, m), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=13.5, 5.5 Hz), 3.02-2.97 (4H, m), 2.34-2.26 (1H, m), 2.17-2.06 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m).
ESI-MS m/z: 553 [M+H]⁺.

実施例４２
4-クロロ-N-(1-メチルピペラジン-4-カルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(50 mg, 0.128 mmol)のジクロロメタン(3.8 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(54 μL, 0.128×3.0 mmol)及び1-メチルピペラジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩 (0.127 g, 0.128×5.0 mmol)を添加した。本溶液をアルゴンガス雰囲気下、6時間沸環流した。反応液を室温まで放冷後、クロロホルム及び飽和重曹水を添加して有機層を取った。水層はさらにクロロホルムで抽出した。有機層合わせてブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(淡褐色固体, 30 mg, 0.058 mmol, 45%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.52 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.80 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.98 (6H, s), 3.95 (3H, s), 3.79-3.66 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J=13.3, 4.3 Hz), 2.94-2.76 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.27-2.12 (2H, m), 1.96-1.86 (1H, m).
ESI-MS m/z: 518 [M+H]⁺.

実施例４３
N-ブチリル-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、 0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、ブチリルクロリド (13 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して40分撹拌した。反応液に水を加えをクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 52 mg, 0.113 mmol, 88%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.52 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.61-4.55 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 2.25-2.23 (3H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 1.81-1.77 (1H, m), 1.70-1.58 (3H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz)
ESI-MS m/z: 462 [M+H]⁺.

実施例４４
4-クロロ-N-イソブチリルデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した. そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、イソ酪酸クロリド(13 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え, 室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 9 mg, 0.019 mmol, 15%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.48 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.38 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.58-4.54 (1H, m), 4.01 (3H, s),3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 12.6, 4.5 Hz), 2.48-2.47 (1H, m), 2.24-2.16 (2H, m), 1.82-1.77 (1H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz)
ESI-MS m/z: 462 [M+H]⁺.

実施例４５
4-クロロ-N- (シクロプロパンカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、シクロプロパンカルボニルクロリド (12 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄褐色固体, 58 mg, 0.126 mmol, 99%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.71 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.83 (1H, br.s), 4.64-4.58 (1H, m), 4.03 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 13.5, 5.0 Hz), 2.30-2.27 (1H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 1.88-1.84 (1H, m), 1.56-1.52 (1H, m), 0.88-0.86 (2H, m), 0.75-0.73 (2H, m).
ESI-MS m/z: 460 [M+H]⁺.

実施例４６
4-クロロ-N-イソバレリルデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、イソバレリルクロリド (16 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 57 mg, 0.120 mmol, 94%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.47 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.61-4.57 (1H, m), 4.01 (3H, s),3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 13.4, 4.4 Hz), 2.27-2.04 (5H, m), 1.77-1.74 (2H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.1Hz).
ESI-MS m/z: 476 [M+H]⁺.

実施例４７
4-クロロ-N-ヘプタノイルデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、ヘプタノイルクロリド (20 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biorage Isorela One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 59 mg, 0.117 mmol, 92%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.48 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.38 (1H, br.s), 4.58-4.55 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.62 (3H, s), 2.26-2.11 (2H, m), 1.78-1.75 (1H, m), 1.62-1.54 (2H, m), 1.29-1.27 (8H, m), 0.88-0.84 (3H, m).
ESI-MS m/z: 504 [M+H]⁺.

実施例４８
4-クロロ-N- (シクロヘキサンカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、シクロヘキサンカルボニルクロリド (17 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 18 mg, 0.036 mmol, 28%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.47 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.23 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 12.8, 4.5 Hz), 2.26-2.12 (3H, m), 1.94-1.90 (2H, m), 1.82-1.76 (1H, m), 1.66-1.63 (2H, m), 1.50-1.15 (5H, m).
ESI-MS m/z: 502 [M+H]⁺.

実施例４９
N-ベンゾイル-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (150 mg, 0.383 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (57 μl, 0.383 × 1.1 mmol)、ベンゾイルクロリド (44 μl, 0.383 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isorela One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 146 mg, 0.294 mmol, 77%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.80-7.79 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.49-7.47 (1H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.93 (1H, br.s), 6.88 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.80-4.78 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 13.5, 5.2 Hz), 2.37-2.32 (1H, m), 2.25-2.22 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m).
ESI-MS m/z: 496 [M+H]⁺.

実施例５０
4-クロロ-N-(フェニルアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (21 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、フェニルアセチルクロリド (25 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、室温に戻して40分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 44 mg, 0.086 mmol, 67%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.45 (1H, s), 7.38-7.26 (6H, m), 6.86 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.39 (1H, br.s), 4.57-4.51 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.65-3.56 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.21-3.19 (1H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 1.97-1.86 (1H, m), 1.74-1.70 (1H, m).
ESI-MS m/z: 510 [M+H]⁺.

実施例５１
4-クロロ-N- (ピリジン-3-イルカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (47 μl, 0.128 × 2.7 mmol)、ニコチン酸クロリド塩酸塩 (27 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (45 mg) を得たが、これには原料が20％含まれていた。そこでこのうち20 mg をジクロロメタン (0.8 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl)、ニコチン酸クロリド塩酸塩 (11 mg)を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 20 mg, 0.040 mmol, 71%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 9.27 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, br.s), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 7.4, 5.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.82-4.76 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 13.4, 4.9 Hz), 2.38-2.33 (1H, m), 2.25-2.22 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m).
ESI-MS m/z: 497 [M+H]⁺.

実施例５２
4-クロロ-N- (ピリジン-4-イルカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (47 μl, 0.128 × 2.7 mmol)、イソニコチン酸クロリド塩酸塩 (27 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 67 mg, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.28 (1H, br.s), 7.74 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.54 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.90 (1H, d, J =11.0 Hz), 4.78-4.72 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 13.2, 4.6 Hz), 2.39-2.34 (1H, m), 2.24-2.20 (1H, m), 2.10-2.02 (1H, m).
ESI-MS m/z: 497 [M+H]⁺.

実施例５３
4-クロロ-N- (ピリジン-2-イルカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (160 mg, 0.408 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (86 μl, 0.408 × 1.5 mmol)、ピコリン酸クロリド塩酸塩 (88 mg, 0.408 × 1.2 mmol) を加え、室温に戻して終夜撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 136 mg, 0.274 mmol, 67%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.60-8.58 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.7, 6.5 Hz), 7.48-7.46 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.75-4.69 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J = 12.7, 4.4 Hz), 2.41-2.23 (2H, m), 2.01-1.97 (1H, m).
ESI-MS m/z: 497 [M+H]⁺.

実施例５４
4-クロロ-N-(トリフルオロアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (6 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリフルオロ酢酸無水物 (38 μl) を加え、0℃で30分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 56 mg, 0.115 mmol, 90%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.64 (1H, br.s), 7.44 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.64-4.58 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 13.8, 5.7 Hz), 2.41-2.33 (1H, m), 2.20-2.17 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m).
ESI-MS m/z: 488 [M+H]⁺.

実施例５５
4-クロロ-N- (メトキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、メトキシアセチルクロリド (14 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 41 mg, 0.088 mmol, 69%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.40 (1H, s), 7.26-7.24 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.60-4.54 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.83 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.29-3.26 (1H, m), 2.25-2.18 (2H, m), 1.86-1.81 (1H, m).
ESI-MS m/z: 464 [M+H]⁺.

実施例５６
4-クロロ-N- (フェノキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、フェノキシアセチルクロリド (17 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 36 mg, 0.068 mmol, 54%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.39 (1H, s), 7.35 (2H, dd, J = 8.1, 7.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.65-.4.59 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.43 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.00 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.29-3.27 (1H, m), 2.25-2.20 (2H, m), 1.90-1.82 (1H, m).
ESI-MS m/z: 526 [M+H]⁺.

実施例５７
4-クロロ-N-[(メチルチオ)アセチル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、(メチルチオ)酢酸 (13 μl, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 31 mg, 0.065 mmol, 51%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.43 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.59-4.53 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.30-3.28 (1H, m), 3.25 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.17 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.28-2.20 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.89-1.86 (1H, m).
ESI-MS m/z: 480 [M+H]⁺.

実施例５８
4-クロロ-N- [(4-ピリジルチオ)アセチル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、(4-ピリジルチオ)酢酸 (26 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 45 mg, 0.083 mmol, 65%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.50 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.77 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.61 (3H, s), 3.28-3.19 (1H, m), 2.16-2.11 (2H, m), 1.88-1.85 (1H, m).
ESI-MS m/z: 543 [M+H]⁺.

実施例５９
N- (4-ブロモブチリル) -4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ブロモ酪酸 (43 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えてクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 27 mg, 0.070 mmol, 39%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.47 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.65-6.64 (1H, br.s), 4.59-4.53 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.55 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.42 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.49-2.39 (1H, m), 2.29-2.11 (3H, m), 2,11-2.06 (1H, m), 1.80-1.75 (1H, m).
ESI-MS m/z: 540 [M+H]⁺.

実施例６０
4-クロロ-N- (4-フルオロベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、4-フルオロベンゾイルクロリド (15 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 45 mg, 0.088 mmol, 68%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.83-7.79 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.36 (1H, br.s), 7.34 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.01-6.99 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.78-4.72 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 13.4, 5.4 Hz), 2.37-2.33 (1H, m), 2.24-2.20 (1H, m), 1.97-1.94 (1H, m)ESI-MS m/z: 514 [M+H]⁺.

実施例６１
4-クロロ-N- (3,5-ジフルオロベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、3,5-ジフルオロベンゾイルクロリド (16 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (赤褐色固体, 50 mg, 0.094 mmol, 73%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.92 (1H, br.s), 7.63 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.34-7.30 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.85-6.83 (1H, m), 4.79-4.73 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 2.42-2.33 (1H, m), 2.23-2.20 (1H, m), 2.09-2.04 (1H, m).
ESI-MS m/z: 532 [M+H]⁺.

実施例６２
4-クロロ-N- (3,4,5-トリフルオロベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、3,4,5-トリフルオロベンゾイルクロリド (17 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して30分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (赤褐色固体, 38 mg,0.069 mmol, 54%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.26 (1H, br.s), 7.65 (1H, s), 7.49-7.47 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.78-4.72 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 13.5, 5.6 Hz), 2.39-2.35 (1H, m), 2.20.2.15 (2H, m).
ESI-MS m/z: 550 [M+H]⁺.

実施例６３
4-クロロ-N- (4-メトキシベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、4-メトキシベンゾイルクロリド (26 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage isorela One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 56 mg, 0.106 mmol, 83%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (1H, br.s), 6.84 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.78-4.72 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J = 13.3, 4.5 Hz), 2.38-2.29 (1H, m), 2.25-2.21 (1H, m), 1.92-1.89 (1H, m).
ESI-MS m/z: 526 [M+H]⁺.

実施例６４
4-クロロ-N- (3,4,5-トリメトキシベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した. そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、3,4,5-トリメトキシベンゾイルクロリド (30 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄褐色固体, 68 mg,0.116 mmol, 91%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.75 (1H, s), 7.63 (1H, br.s), 7.40 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.07 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.79-4.72 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.42-2.33 (1H, m), 2.22-2.16 (1H, m), 2.09-2.03 (1H, m).
ESI-MS m/z: 586 [M+H]⁺.

実施例６５
4-クロロ-N- (2-メトキシベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、2-メトキシベンゾイルクロリド (17 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して30分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 49 mg, 0.093mmol, 73%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.35 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.48-7.44 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.79-4.73 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J = 13.2, 4.6 Hz), 2.40-2.31 (1H, m), 2.27-2.23 (1H, m), 1.89-1.85 (1H, m).
ESI-MS m/z: 526 [M+H]⁺.

実施例６６
4-クロロ-N- (3-メトキシベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、3-メトキシベンゾイルクロリド (17 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して30分撹拌した。0分後、反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 53 mg, 0.101 mmol, 79%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.54 (1H, s), 7.34-7.31 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.02-7.00 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.01 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 13.3, 5.0 Hz), 2.39-2.30 (1H, m), 2.25-2.21 (1H, m), 1.95-1.89 (1H, m).
ESI-MS m/z: 526 [M+H]⁺.

実施例６７
4-クロロ-N- [(フェニルチオ) アセチル] デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (26 μl, 0.128 × 1.2 mmol)、(フェニルチオ)アセチルクロリド (23 μl, 0.128 × 1.5 mmol) を加え、室温に戻して30分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄褐色固体, 41 mg, 0.076 mmol, 59%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.48 (1H, s), 7.35-7.32 (6H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.54-4.49 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.63 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.60 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J = 12.7, 4.6 Hz), 2.17-2.02 (2H, m), 1.79-1.76 (1H, m).
ESI-MS m/z: 542 [M+H]⁺.

実施例６８
4-クロロ-N- [3-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、3-(ジメチルアミノ)安息香酸 (25 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 37 mg, 0.069 mmol, 54%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 4.51-4.45 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J = 12.1, 5.5 Hz), 2.92 (6H, s), 2.21-2.10 (2H, m), 2.07-2.03 (1H, m).
ESI-MS m/z: 539 [M+H]⁺.

実施例６９
4-クロロ-N- [4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ジメチルアミノ安息香酸 (25 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 38 mg, 0.070 mmol, 55%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.78-4.72 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J = 12.9, 4.1 Hz), 3.01 (6H, s), 2.32-2.23 (2H, m), 1.95-1.88 (1H, m).
ESI-MS m/z: 539 [M+H]⁺.

実施例７０
4-クロロ-N- (2-フルオロベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、2-フルオロベンゾイルクロリド (15 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄褐色固体, 46 mg, 0.090mmol, 70%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.96-7.94 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.52-7.48 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.26-7.14 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.79-4.73 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.01 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 13.5, 5.2 Hz), 2.42-2.32 (1H, m), 2.27-2.21 (1H, m), 1.95-1.87 (1H, m).
ESI-MS m/z: 514 [M+H]⁺.

実施例７１
4-クロロ-N- (3-フルオロベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した. そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、3-フルオロベンゾイルクロリド (15 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (赤褐色固体, 21 mg, 0.041mmol, 32%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.82 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.55-7.53 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.35-7.33 (1H, m), 7.15-7.13 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.82-4.77 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 13.1, 5.7 Hz), 2.41-2.32 (1H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 2.16-2.08 (1H, m).
ESI-MS m/z: 514 [M+H]⁺.

実施例７２
4-クロロ-N- (2,4-ジフルオロベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、2,4-ジフルオロ安息香酸 (24 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 25 mg, 0.047 mmol, 37%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.02-7.96 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.20-7.17 (1H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 4.78-4.71 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 14.0, 4.8 Hz), 2.42-2.32 (1H, m), 2.24-2.21 (1H, m), 1.98-1.91 (1H, m).
ESI-MS m/z: 532 [M+H]⁺.

実施例７３
4-クロロ-N- (ピリジン-3-イルオキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、ピリジン-3-イルオキシ酢酸 (24 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 36 mg, 0.068 mmol, 53%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.47 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.39 (1H, s), 7.36-7.32 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.65-4.62 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.53 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.00 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.29 (1H, dd, J = 12.4, 4.1 Hz), 2.32-2.20 (2H, m), 1.97-1.94 (1H, m).
ESI-MS m/z: 527 [M+H]⁺.

実施例７４
4-クロロ-N- (ピリジン-2-イルアセチル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、2-ピリジル酢酸塩酸塩 (27 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (21 μl, 0.128 × 1.2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg,0.128 mol) を加え、室温に戻して4時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、10% クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 15 mg, 0.029 mmol, 23%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.38-7.32 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.27-4.21 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.49 (3H, s), 3.13 (1H, dd, 13.3, 5.0 Hz), 2.15-2.11 (1H, m), 2.02-1.98 (1H, m), 1.91-1.88 (1H, m).
ESI-MS m/z: 511 [M+H]⁺.

実施例７５
4-クロロ-N- (ピリジン-3-イルアセチル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、3-ピリジル酢酸塩酸塩 (27 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (21 μl, 0.128 × 1.2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg,0.128 mol) を加え、室温に戻して4時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、10% クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 8 mg, 0.016 mmol, 11%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.70 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.81 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.27-4.20 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.78-3.77 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 2.18-2.09 (1H, m), 2.06-1.97 (1H, m), 1.92-1.85 (1H, m).
ESI-MS m/z: 511 [M+H]⁺.

実施例７６
4-クロロ-N- (メトキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、クロロぎ酸メチル (10 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isorela One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 48 mg, 0.107 mmol, 83%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.50 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.27 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.37-4.30 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 14.1, 5.1 Hz), 2.31-2.13 (2H, m), 1.73-1.65 (1H, m).
ESI-MS m/z: 450 [M+H]⁺.

実施例７７
4-クロロ-N- (エトキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (260 mg, 0.664 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (109 μl, 0.664 × 1.2 mmol)、クロロぎ酸エチル (95 μl, 0.664 × 1.5 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 106 mg, 0.228 mmol, 34%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.53 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.37-4.31 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.06-4.01 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 2.31-2.13 (2H, m), 1.72-1.68 (1H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z: 464 [M+H]⁺.

実施例７８
4-クロロ-N- (イソプロピルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、クロロぎ酸イソプロピル (15 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g,メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 53 mg, 0.111 mmol, 87%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.52 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.81-4.75 (1H, m), 4.37-4.31 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 13.2, 4.1 Hz), 2.25-2.16 (2H, m), 1.71-1.65 (1H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ESI-MS m/z: 478 [M+H]⁺.

実施例７９
4-クロロ-N- (イソブチルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、クロロぎ酸イソブチル (17 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 58 mg, 0.118 mmol, 92%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.57 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.38-4.32 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.77-3.72 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 13.4, 4.9 Hz), 2.32-2.23 (1H, m), 2.18-2.15 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m), 1.76-1.68 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz).
ESI-MS m/z: 492 [M+H]⁺.

実施例８０
4-クロロ-N- (フェノキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、クロロぎ酸フェニル (16 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 20 mg, 0.039 mmol, 31%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.64 (1H, s), 7.31-7.27 (3H, m), 7.18-7.15 (1H, m), 7.06-7.05 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.63 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.45-4.39 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J = 13.5, 5.2 Hz), 2.41-2.32 (1H, m), 2.23-2.19 (1H, m), 1.83-1.78 (1H, m).
ESI-MS m/z: 512 [M+H]⁺.

実施例８１
N-(ベンジルオキシカルボニル)-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (300 mg, 0.766 mmol) をジクロロメタン (6 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (115 μl, 0.766 × 1.1 mmol)、クロロぎ酸ベンジル (108 μl, 0.766 × 1 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 105 mg, 0.200 mmol, 26%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.57 (1H, s), 7.34-7.30 (5H, m), 7.26 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.38 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.94 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.40-4.34 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 12.7, 4.9 Hz), 2.32-2.25 (1H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 1.76-1.69 (1H, m).
ESI-MS m/z: 526 [M+H]⁺.

実施例８２
4-クロロ-N-(メタンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、メタンスルホニルクロリド (12 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 57 mg, 0.121 mmol, 95%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.77 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.52 (1H, br.s), 4.36-4.30 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 14.1, 5.4 Hz), 2.89 (3H, s), 2.40-2.31 (1H, m), 2.15-2.12 (1H, m), 1.89-1.85 (1H, m).
ESI-MS m/z: 470 [M+H]⁺.

実施例８３
4-クロロ-N-(エタンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (198 mg, 0.505 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (142 μl, 0.487 × 2 mmol)、エタンスルホニルクロリド (72 μl, 0.487 × 1.5 mmol) を加え、室温まで昇温させながら終夜撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 243 mg, 0.502 mmol, 99%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.70 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.36 (1H, br.s), 4.33-4.27 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 13.8, 5.2 Hz), 2.99-2.89 (2H, m), 2.36-2.31 (1H, m), 2.17-2.13 (1H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz).
ESI-MS m/z: 484 [M+H]⁺.

実施例８４
4-クロロ-N-(イソプロパンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、イソプロパンスルホニルクロリド (17 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、0.1 N mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 6 mg, 0.012 mmol, 9%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.65 (1H, s), 7.26-7.23 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.08 (1H, br.s), 4.30-4.24 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 13.5, 5.2 Hz), 3.04-2.97 (1H, m), 2.38-2.33 (1H, m), 2.22-2.11 (1H, m), 1.88-1.83 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz).
ESI-MS m/z: 498 [M+H]⁺.

実施例８５
4-クロロ-N-(シクロプロパンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、シクロプロパンスルホニルクロリド (12 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 36 mg, 0.073 mmol, 57%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.83 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.18 (1H, br.s), 4.33-4.27 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 13.7, 5.6 Hz), 2.42-2.30 (2H, m), 2.16-2.13 (1H, m), 1.85-1.81 (1H, m), 1.09-1.05 (1H, m), 0.99-0.96 (1H, m), 0.87-0.79 (2H, m).
ESI-MS m/z: 496 [M+H]⁺.

実施例８６
4-クロロ-N-(イソブタンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、イソブタンスルホニルクロリド (12 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g,メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 56 mg, 0.109 mmol, 85%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.70 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.33-4.27 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 5.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.0, 6.0 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 14.0, 7.0 Hz), 2.38-2.29 (1H, m), 2.25-2.10 (2H, m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz).
ESI-MS m/z: 512 [M+H]⁺.

実施例８７
N-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、ベンゼンスルホニルクロリド (20 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isorela One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 30 mg, 0.056 mmol, 44%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.65-7.63 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.16-4.10 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 13.2, 4.6 Hz), 2.18-2.03 (2H, m), 1.74-1.71 (1H, m).
ESI-MS m/z: 532 [M+H]⁺.

実施例８８
4-クロロ-N- (p-トルエンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄褐色固体, 36 mg, 0.066 mmol, 52%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.30 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.13-4.07 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.17-3.15 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.11-2.06 (2H, m), 1.77-1.71 (1H, m).
ESI-MS m/z: 546 [M+H]⁺.

実施例８９
4-クロロ-N- (2-チオフェンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (172 mg, 0.439 mmol) をジクロロメタン (3.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (92 μl, 0.439 × 1.5 mmol)、2-チオフェンスルホニルクロリド (121 mg, 0.439 × 1.5 mmol) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isorela One, SNAP25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 209 mg, 0.388 mmol, 88%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.46-7.43 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 4.9, 3.7Hz), 6.78 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.54 (1H, br.s), 4.23-4.17 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.21-3.19 (1H, m), 2.14-2.09 (2H, m), 1.83-1.75 (1H, m).
ESI-MS m/z: 538 [M+H]⁺.

実施例９０
4-クロロ-N-(トリフルオロメタンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへピリジン (15 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、トリフルオロメタンスルホニルクロリド (16 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 8 mg, 0.015 mmol, 12%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.00 (1H, br.s), 7.80 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.31-4.28 (1H, m), 4.04 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.29 (1H, dd, J = 12.7, 5.6 Hz), 2.44-2.37 (1H, m), 2.17-2.11 (2H, m).
ESI-MS m/z: 524 [M+H]⁺.

実施例９１
4-クロロ-N- (エチルカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をメタノール-水 (2:1, 1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソシアン酸エチル (20 μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で75分撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄褐色固体, 36 mg, 0.078 mmol, 61%) を得た。
¹H-NMR(500MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.79 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.67 (1H, br.s), 4.54-4.49 (1H, m), 4.03 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.63 (3H,s), 3.24-3.15 (2H, m), 3.10-3.06 (1H, m), 2.30-2.27 (1H, m), 2.14-2.07 (1H, m), 1.72-1.65 (1H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS m/z: 463 [M+H]⁺.

実施例９２
4-クロロ-N- (イソプロピルカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をメタノール-水 (2:1, 1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソシアン酸イソプロピル (25μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で75分撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 59 mg, 0.124 mmol, 97%) を得た。
¹H-NMR(500MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.94 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.28 (1H, br.s), 4.57-4.53 (1H, m), 4.06 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.84-3.80 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J = 13.5, 4.9 Hz), 2.34-2.28 (1H, m), 2.12-2.05 (1H, m), 1.79-1.76 (1H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz).
ESI-MS m/z: 477 [M+H]⁺.

実施例９３
4-クロロ-N- (ヘキシルカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をメタノール-水 (2:1, 1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソシアン酸ヘキシル (37 μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で75分撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isorela One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 53 mg, 0.102 mmol, 80%) を得た。
¹H-NMR(500MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.21 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.78 (1H, br.s), 4.59-4.57 (1H, m), 4.10 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 14.3, 5.7 Hz), 3.18-3.12 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.40-2.32 (1H, m), 2.07-2.02 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.42-1.39 (2H, m), 1.26-1.20 (4H, m), 0.88-0.86 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 6.9 Hz).
ESI-MS m/z: 519 [M+H]⁺.

実施例９４
4-クロロ-N- (フェニルカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (200 mg, 0.510 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソシアン酸フェニル (110 μl, 0.510 × 2 mmol) を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 168 mg, 0.329 mmol, 65%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.19 (1H,s), 7.48 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.29-7.26 (2H, m), 7.16-7.14 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.92-6.90 (1H, m), 4.73-4.67 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J = 13.5, 5.2 Hz), 2.43-2.33 (1H, m), 2.12-2.04
(1H, m), 1.84-1.80 (1H, m).
ESI-MS m/z: 511 [M+H]⁺.

実施例９５
N-(ベンジルカルバモイル)-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をメタノール-水 (2:1, 1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソシアン酸ベンジル (32 μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で75分撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 37 mg, 0.070 mmol, 55%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.01 (1H, s), 7.39 (1H,d, J = 10.7 Hz), 7.21-7.20 (4H, m), 7.17-7.12 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.54 (1H, br.s), 4.64-4.60 (1H, m), 4.59 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.25 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.99 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J = 13.8, 5.2 Hz), 2.37-2.28 (1H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.80-1.72 (1H, m).
ESI-MS m/z: 525 ([M+H]⁺.

実施例９６
4-クロロ-N- (ジメチルカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解した。そこへトリエチルアミン (26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、ジメチルカルバモイルクロリド (14 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、加熱還流した。4時間後、トリエチルアミン(26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、ジメチルカルバモイルクロリド (14 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を追加した。18時間後、さらにトリエチルアミン(26 μl, 0.128 × 1.5 mmol)、ジメチルカルバモイルクロリド (14 μl, 0.128 × 1.2 mmol) を追加した。20時間後、水を加え反応をクエンチした。混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 58 mg, 0.125 mmol, 98%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.58 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.51-4.45 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 13.1, 4.3 Hz), 2.92 (6H, s), 2.31-2.22 (1H, m), 2.18-2.14 (1H, m), 1.77-1.74 (1H, m).
ESI-MS m/z: 463 [M+H]⁺.

実施例９７
4-クロロ-N- (ジエチルカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (301 mg, 0.768 mmol) をジクロロエタン (6 mL) に溶解した。そこへトリエチルアミン (215 μl, 0.768 × 2 mmol)、ジエチルカルバミン酸クロリド (146 μl, 0.768 ×1.5 mmol) を加え、3時間加熱還流した。反応液を放冷し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム)で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 168 mg, 0.342 mmol, 44%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.60 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.36-3.32 (2H, m), 3.28-3.19 (3H, m), 2.28-2.23 (1H, m), 2.17-2.14 (1H, m), 1.76-1.74 (1H, m), 1.14 (6H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z: 491 [M+H]⁺.

実施例９８
4-クロロ-N- (モルフォリン-4-カルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解した。そこへトリエチルアミン (87 μl, 0.128 × 5 mmol)、モルフォリン-4-カルボニルクロリド (73 μl, 0.128 × 5 mmol) を加え、5時間加熱還流した。反応液を放冷し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム)で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 30 mg, 0.059 mmol, 46%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.61 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.81 (1H, br.s), 4.55-4.49 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.66 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.64 (3H, s), 3.41 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 13.3, 5.2 Hz), 2.32-2.23 (1H, m), 2.15-2.12 (1H, m), 1.82-1.79 (1H, m).
ESI-MS m/z: 505 [M+H]⁺.

実施例９９
4-クロロ-N- (ピロリジン-1-カルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解した。そこへトリエチルアミン (87 μl, 0.128 × 5 mmol)、ピロリジン-1-カルボニルクロリド (73 μl, 0.128 × 5 mmol) を加え、終夜加熱還流した。反応液を放冷し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 23 mg, 0.047 mmol, 36%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.24 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.24-4.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.29-3.24 (2H, m), 3.21-3.15 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 13.5, 5.0 Hz), 2.10-2.06 (1H, m), 1.97-1.91 (2H, m), 1.79-1.78 (4H, m).
ESI-MS m/z: 489 [M+H]⁺.

実施例１００
4-クロロ-N- (ピペリジン-1-カルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解した。そこへトリエチルアミン (87 μl, 0.128 × 5 mmol)、ピペリジン-1-カルボニルクロリド (80 μl, 0.128 × 5 mmol) を加え、終夜加熱還流した。反応液を放冷し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 36 mg, 0.072 mmol, 56%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.18 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.20-4.17 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.29-3.28 (4H, m), 3.10 (1H, dd, J = 13.5, 4.3 Hz), 2.09-2.06 (1H, m), 2.00-1.89 (2H, m), 1.56-1.50 (2H, m), 1.41-1.37 (4H, m).
ESI-MS m/z: 503 [M+H]⁺.

実施例１０１
4-クロロ-N- (トリクロロアセチルカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (100 mg, 0.255 mol) をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソシアン酸トリクロロアセチル(48ml, 0.255 × 1.6 mmol) を加え、0℃で20分撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (赤褐色固体, 19 mg, 0.033 mmol, 13%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.40 (1H, br.s), 8.30 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.42 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 12.8, 4.8 Hz), 2.37-2.19 (2H, m), 1.90-1.87 (1H, m).
ESI-MS m/z: 579 [M+H]⁺.

実施例１０２
4-クロロ-N- (ジメチルアミノアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルグリシン (41 mg, 0.332 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (76 mg, 0.332 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (54 mg, 0.332 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 107 mg, 0.224 mmol, 68%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.31-4.28 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 2.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 2.21 (6H, s), 2.10-2.06 (1H, m), 1.93-1.92 (1H, m).
ESI-MS m/z: 477 [M+H]⁺.

実施例１０３
4-クロロ-N- (ジメチルアミノアセチル)デアセチルコルヒチン塩酸塩の合成
氷冷下、メタノール (2 mL) にアセチルクロライド (24 ml, 0.224 × 1.5 mmol) を滴下して1時間撹拌した。そこへ4-クロロ-N-ジメチルアミノアセチル-デアセチルコルヒチン (107 mg, 0.224 mmol) のメタノール溶液 (2 ml) を滴下し、0℃で150分撹拌した。反応液を濃縮乾固し、真空乾燥して標記の化合物 (黄褐色固体, 106 mg, 0.206 mmol, 92%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.71 (1H, br.s), 9.40 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.10 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.33-4.27 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 15.4, 4.9 Hz), 3.96-3.88 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.1, 5.0 Hz), 2.75 (6H, s), 2.18-2.13 (1H, m), 2.08-1.99 (1H, m), 1.93-1.83 (1H, m).

実施例１０４
4-クロロ-N- (ジエチルアミノアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、N,N-ジエチルグリシン (66.9 mg, 0.255 × 2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (98 mg, 0.255 × 2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (69 mg, 0.255 × 2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (100 mg, 0.255 mol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 51 mg, 0.101 mmol, 40%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.33-4.26 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.32-3.30 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 13.1, 5.5 Hz), 2.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.53 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.15-2.01 (2H, m), 1.94-1.89 (1H, m), 0.99 (6H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z: 505 [M+H]⁺.

実施例１０５
N- (t-ブチルオキシカルボニルアミノアセチル)-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、N-(t-ブチルオキシカルボニル)グリシン (64 mg, 0.306 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (70 mg, 0.306 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (50 mg, 0.306 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (120 mg, 0.306 mol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 153 mg, 0.279 mmol, 94%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.89 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.25-4.24 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J = 16.8, 6.3 Hz), 3.56-3.54 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 12.9, 5.4 Hz), 2.13-2.09 (1H, m), 1.96-1.89 (1H, m), 1.35 (9H, s).
ESI-MS m/z: 549 [M+H]⁺.

実施例１０６
4-クロロ-N-(アミノアセチル)デアセチルコルヒチントリフルオロ酢酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、N-(t-ブチルオキシカルボニルアミノアセチル)-4-クロロ-デアセチルコルヒチン (50 mg, 0.091 mmol) をジクロロメタン (750 μl) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリフルオロ酢酸 (291 μl, 3.2 mL/mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、真空乾燥して、標記の化合物 (褐色固体, 88 mg, 定量的) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.10 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.95-7.92 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.11 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.26-4.22 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.69-3.61 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.3, 5.0 Hz), 2.17-2.13 (1H, m), 2.05-1.95 (1H, m), 1.88-1.83 (1H, m).
ESI-MS m/z: 449 [M+H]⁺.

実施例１０７
4-クロロ-N- (ピロリジン-1-イルアセチル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、ピロリジン-1-イル酢酸 (15.8 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 20 mg, 0.040 mmol, 31%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.29-4.26 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.35-3.31 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 3.07 (2H, s), 2.51-2.49 (3H, m), 2.11-2.03 (2H, m), 1.93-1.91 (1H, m), 1.71 (4H, br.s).
ESI-MS m/z: 503 [M+H]⁺.
HPLC測定条件

実施例１０８
4-クロロ-N- (ピペリジン-1-イルアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、ピペリジン-1-イル酢酸 (15.8 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 48 mg, 0.093 mmol, 73%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.45 (1H. br.s), 7.14 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.32-4.27 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.38 (1H, dd, J = 13.7, 6.6 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.5, 5.2 Hz), 2.90 (2H, br.s), 2.37 (3H, br.s), 2.13-2.07 (1H, m), 2.01-1.91 (2H, m), 1.55-1.51 (4H, m), 1.38-1.37 (2H, m).
ESI-MS m/z: 517 [M+H]⁺.

実施例１０９
4-クロロ-N- (3-カルボキシプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (80 mg, 0.204 mmol) をジメチルスルホキシド (510 μl) に溶解した。そこへN-メチルモルフォリン (88 μl, 0.204 × 5 mmol)、こはく酸無水物 (24 mg, 0.204 ×1.1 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 60 mg, 0.122 mmol, 60%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.75 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.16 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.25-4.19 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 13.4, 5.4 Hz), 2.35 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.26 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.12-2.08 (1H, m), 1.97-1.92 (1H, m), 1.87-1.78 (1H, m).
ESI-MS m/z: 492 [M+H]⁺.

実施例１１０
4-クロロ-N- [3-(メトキシカルボニル)プロピオニル] デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロ-N-(4-カルボキシプロピオニル)-デアセチルコルヒチン (56 mg, 0.114 mmol) をトルエン (2.3 mL) に溶解した。そこへメタノール (570 μl, 5ml/mmol)、トリメチルシリルジアゾメタン (949 μl, 0.096 × 5 mmol, 0.6 M ヘキサン溶液) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isorela One, SNAP 10 g,メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄褐色固体, 34 mg, 0.067 mmol,59%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.52 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.59-4.53 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 12.7, 4.6 Hz), 2.69-2.52 (4H, m), 2.30-2.11 (2H, m), 1.85-1.78 (1H, m).
ESI-MS m/z: 506 [M+H]⁺.

実施例１１１
4-クロロ-N- (4-カルボキシブチリル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (100 mg, 0.255 mmol) をジメチルスルホキシド (638 μl) に溶解した。そこへN-メチルモルフォリン (110 μl, 0.225 × 5 mmol)、グルタル酸無水物 (32 mg, 0.255 ×1.1 mmol) を加え、室温で40分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 112 mg, 0.241 mmol, 95%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.87 (1H, s), 7.77 (1H, br.s), 7.44 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 4.04 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 13.1, 4.8 Hz), 2.53-2.34 (6H, m), 2.26-2.23 (1H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 2.01-2.00 (1H, m).
ESI-MS m/z: 506 [M+H]⁺.

実施例１１２
4-クロロ-N- [4-(メトキシカルボニル)ブチリル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロ-N-(1-カルボキシブチリル)-デアセチルコルヒチン (87 mg, 0.172 mmol) をトルエン(3.4 mL) に溶解した。そこへメタノール (860 μl, 5 mL/mmol)、トリメチルシリルジアゾメタン (1.43 mL, 0.172 × 5 mmol, 0.6 M ヘキサン溶液)を加え、室温で20分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 67 mg, 0.129 mmol, 75%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7.54 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.59-4.53 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 2.40-2.27 (4H, m), 2.25-2.11 (2H, m), 1.95-1.88 (3H, m).
ESI-MS m/z: 520 [M+H]⁺.

実施例１１３
N-(trans-1-カルボキシシクロヘキサン-4-イルオキシカルボニル)-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
N-[trans-1-(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサン-4-イルオキシカルボニル]-4-クロロデアセチルコルヒチン(66 mg, 0.101 mmol)の酢酸エチル(2 mL)溶液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて10%パラジウム-炭素(7 mg)を添加した。本反応液を室温、水素ガス雰囲気下にて一晩撹拌した後、不溶物をろ去、次いで酢酸エチルにて洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 20 mg, 0.0354 mmol, 35%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.50 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=6.81 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.10 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.51-4.45 (1H, m), 4.36-4.30 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=13.3, 4.3 Hz), 2.34-2.12 (3H, m), 2.08-1.96 (4H, m), 1.71-1.64 (1H, m), 1.56-1.46 (2H, m), 1.43-1.28 (2H, m).
ESI-MS m/z: 562 [M+H]⁺.

実施例１１４
4-クロロ-N-(ピリジン-3-イルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
3-ヒドロキシピリジン(50 mg, 0.526 mmol)のジクロロメタン溶液(1.1 mL)に氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてピリジン(55 μL, 0.526×1.3 mmol)及びトリホスゲン(156 mg, 0.526 mmol)を添加して、氷冷下、10分間、次いで室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮乾固して得た残留物をジクロロメタン(2 mL)に溶かし、ピリジン(18.6μL, 0.0766×3 mmol)及び4-クロロデアセチルコルヒチン(30 mg, 0.0766 mmol)を添加した。本混合液を室温で一晩撹拌した後、クロロホルムと飽和重曹水を添加した。有機層を取り、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 32 mg, 0.0629 mmol, 82%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.34 (2H, br-s), 7.58 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=7.3Hz), 7.26 (2H, br-s), 7.21 (2H, d, J=10.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.57 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.38-4.32 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J=13.8, 5.5 Hz), 2.37-2.29 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.89-1.81 (1H, m).
ESI-MS m/z: 513 [M+H]⁺.

参考例１９
クロロギ酸-3-(ジメチルアミノ)プロピル塩酸塩の合成
3-(ジメチルアミノ)プロピル(500 μL, 4.27 mmol)のアセトニトリル(9 mL)溶液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリホスゲン(1.27 g, 4.27 mmol)を添加した。本反応液を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、エーテルとヘキサンを加えた。析出物をろ取、エーテル次いでヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して標記の化合物(白色固体, 0.649 g, 3.21 mmol, 75%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 10.82 (1H,s), 4.17 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.12-3.07 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.08-2.01 (2H, m).

実施例１１５
4-クロロ-N-[1-(ジメチルアミノ)プロピル-3-イルオキシカルボニル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(30 mg, 0.0766 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、クロロギ酸-3-(ジメチルアミノ)プロピル塩酸塩(100 mg, 0.0766×6.5 mmol)及びピリジン(211μL, 0.0766×16 mmol)を添加して、室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和重曹水を加えて有機層を取った。有機層は、飽和重曹水次いでブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 13 mg, 0.0249 mmol, 33%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.48 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.81 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.60 (1H, br-s), 4.30-4.22 (2H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J=13.7, 4.9 Hz), 3.17-3.10 (2H, m), 2.89 (6H, s), 2.34-2.13 (4H, m), 1.90-1.82 (1H, m).
ESI-MS m/z: 521 [M+H]⁺.

実施例１１６
4-クロロ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成
3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸(22 mg, 0.0766×1.5 mmol)のジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液に室温、アルゴンガス雰囲気下にて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(22 mg , 0.0766×1.5 mmol)次いでヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(18 mg, 0.0766×1.5 mmol)を添加した。本溶液を30分間撹拌した後、4-クロロデアセチルコルヒチン(30 mg, 0.0766 mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルと飽和重曹水を加えた後、有機層を取った。有機層を飽和重曹水次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(淡黄色固体, 18 mg, 0.0321 mmol, 42%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.48 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.22 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.05-7.01 (2H, br-m), 6.93-6.86 (1H, br-m), 6.81 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.78-6.73 (1H, br-m), 4.77-4.71 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.32-3.27 (5H, m), 2.38-2.19 (2H, m), 2.01-1.97 (4H, m), 1.94-1.86 (1H, m).
ESI-MS m/z: [M+H]⁺.

実施例１１７
4-クロロ-N-[4-(4-モルホリニルメチル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 41 mg, 0.0683 mmol, 89%)を得た。3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の代わりに4-(4-モルホリニルメチル)安息香酸を用いた。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.75 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.36 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.83 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.79-4.73 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.74 (4H, t, J=4.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.30 (1H, dd, J=13.2, 4.9 Hz), 2.49 (4H, s), 2.39-2.19 (2H, m), 2.00-1.92 (1H, m).
ESI-MS m/z: 595 [M+H]⁺.

実施例１１８
4-クロロ-N-(ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(30 mg, 0.0766 mmol)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて、チオホスゲン(6.12 μL, 0.0766×1.05 mmol)及びトリエチルアミン(25.6 μL, 0.0766×2.4 mmol)を添加して、同温度で2時間撹拌した。ジエチルアミン(15.8 μL, 0.0766×2 mmol)を添加した後、室温に徐々に戻しながら一晩撹拌した。反応液に酢酸エチル及び10%クエン酸を添加して、有機層を取った。有機層を飽和重曹水次いでブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 33 mg, 0.0648mmol, 85%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.54 (1H, d, J=6.8Hz), 7.15 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=11.0 Hz), 5.02-4.95 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.72-3.64 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=13.5, 5.5 Hz), 2.33-2.24 (1H, m), 2.15-2.07 (1H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.09 (6H, t, J=7.0 Hz).
ESI-MS m/z: 507 [M+H]⁺.

実施例１１９
4-クロロ-N-(ピロリジン-1-チオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 28 mg, 0.0550 mmol, 72%)を得た。ジエチルアミンの代わりにピロリジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.55 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.94-4.87 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.58-3.45 (4H, m), 3.12 (1H, dd, J=13.4, 5.1 Hz), 2.25-1.84 (7H, m).
ESI-MS m/z: 505 [M+H]⁺.

実施例１２０
4-クロロ-N-(ピペリジン-1-チオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 28 mg, 0.0536 mmol, 70%)を得た。ジエチルアミンの代わりにピペリジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.85 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.96-4.90 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86-3.76 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=13.1, 5.2 Hz), 2.23-1.96 (3H, m), 1.64-1.58 (2H, m), 1.50-1.44 (4H, m).
ESI-MS m/z: 519 [M+H]⁺.

実施例１２１
4-クロロ-N-(モルホリン-4-チオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 28 mg, 0.0536 mmol, 70%)を得た。ジエチルアミンの代わりにモルホリンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.03 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.05 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.87-3.75 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.59 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.12 (1H, dd, J=12.2, 5.1 Hz), 2.21-1.99 (3H, m).
ESI-MS m/z: 521 [M+H]⁺.

実施例１２２
4-クロロ-N-(チオモルホリン-4-チオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 27 mg, 0.0504 mmol, 66%)を得た。ジエチルアミンの代わりにチオモルホリンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.97 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.04 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.95-4.89 (1H, m), 4.21-4.09 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=12.4, 4.9 Hz), 2.60 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.23-2.00 (3H, m).
ESI-MS m/z: 537 [M+H]⁺.

実施例１２３
4-クロロ-N-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-チオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 30 mg, 0.0522 mmol, 68%)を得た。ジエチルアミンの代わりにチオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.38 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.04 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.83-4.77 (1H, m), 4.38-4.31 (2H, m), 4.25-4.18 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.28-3.21 (2H, m), 3.15-3.08 (2H, m), 2.17-2.08 (3H, m).
ESI-MS m/z: 569 [M+H]⁺.

実施例１２４
4-クロロ-N-(1-メチルピペラジン-4-チオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 27 mg, 0.0504 mmol, 66%)を得た。ジエチルアミンの代わりに1-メチルピペラジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.98 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.05 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.93-4.87 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88-3.77 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=12.6, 4.8 Hz), 2.31 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.21-1.97 (3H, m), 2.18 (3H, s).
ESI-MS m/z: 534 [M+H]⁺.

実施例１２５
(S)-4-クロロ-N-(2-アセトキシプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(100 mg, 0.255 mmol)のジクロロメタン(5 mL)に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて、(S)-2-アセトキシプロピオン酸クロリド(35.5 μL, 0.255×1.1 mmol)及びトリエチルアミン(39.1 μL, 0.255×1.1 mmol)を添加して、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 123 mg, 0.243 mmol, 95%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.80 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.93 (1H, q, J=6.7 Hz), 4.27-4.21 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.53 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=12.3, 3.8 Hz), 2.16-2.08 (1H, m), 2.02 (3H, s), 1.99-1.90 (2H, m), 1.33 (3H, d, J=6.7 Hz).
ESI-MS m/z: 506 [M+H]⁺.

実施例１２６
(S)-4-クロロ-N-(2-ヒドロキシプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
(S)-4-クロロ-N-(2-アセトキシプロピオニル)デアセチルコルヒチン(123 mg, 0.250 mmol)のメタノール(2.5 mL)溶液に室温で、ナトリウムメトキシド(3mg, 0.250×0.2 mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液にクロロホルム及びブラインを加えて有機層を取った。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 107 mg, 0.231 mmol, 0.231 mmol)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.50 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.58 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.29-4.22 (1H, m), 4.02 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.53 (3H, ), 3.10 (1H, dd, J=12.4, 6.1 Hz), 2.14-2.06 (2H, m), 1.93-1.84 (1H, m), 1.17 (3H, d, J=6.8 Hz).
ESI-MS m/z: 464 [M+H]⁺.

実施例１２７
(R)-4-クロロ-N-(2-アセトキシプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
(S)-4-クロロ-N-(2-ヒドロキシプロピオニル)デアセチルコルヒチン(100 mg, 0.216mmol)のトルエン(4.3 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて酢酸(14.8 μL, 0.216×1.2 mmol)及びトリフェニルホスフィン(170 mg, 0.216×3 mmol)を添加し、次いでアゾジカルボン酸ジエチル(2.2 mol/L in toluene, 295 μL, 0.216×3 mmol)を滴下した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法にて精製し、標記の化合物(131 mg)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.76 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.17 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.93 (1H, q, J=6.8 Hz), 4.22-4.15 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.14-3.08 (1H, m), 2.15-2.07 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.96-1.88 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=6.8 Hz).
ESI-MS m/z: 506 [M+H]⁺.

実施例１２８
(R)-4-クロロ-N-(2-ヒドロキシプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
(S)-4-クロロ-N-(2-ヒドロキシプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 42 mg, 0.0905 mmol, 2工程64%)を得た。(S)-4-クロロ-N-(2-アセトキシプロピオニル)デアセチルコルヒチンの代わりに(R)-4-クロロ-N-(2-アセトキシプロピオニル)デアセチルコルヒチンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.48 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.15 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.52 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.27-4.20 (1H, m), 4.00-3.93 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=12.7, 5.9 Hz), 2.15-2.04 (2H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.17 (3H, d, J=6.6 Hz).
ESI-MS m/z: 464 [M+H]⁺.

実施例１２９
4-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 37 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の代わりに2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.37 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.17 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.49 (1H, s), 4.24-4.17 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.54 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=12.2, 5.4 Hz), 2.18-2.06 (2H, m), 1.94-1.85 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.20 (3H, s).
ESI-MS m/z: 478 [M+H]⁺.

実施例１３０
4-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 39 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の代わりに3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸を用いた。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₆)δ[ppm]: 7.65 (1H, br-s), 7.41 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.32 (1H, br-s), 6.95 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.58-4.51 (1H, m), 4.04 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.70 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.64 (3H, s), 3.57 (1H, d, J=11.0 Hz), 2.31-2.09 (2H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.14 (3H, s).
ESI-MS m/z: 492 [M+H]⁺.

実施例１３１
4-クロロ-N-[2,2-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 30 mg, 0.0589 mmol, 77%)を得た。3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の代わりに2,2-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸を用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.03 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.72 (1H, t, J=5.2 Hz), 4.62 (1H, t, J= 5.2 Hz), 4.28-4.21 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.55 (3H, s), 3.48 (2H, d, J=5.4 Hz), 3.43 (2H, dd, J=5.1, 2.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J=13.4, 4.9 Hz), 2.15-2.06 (1H, m), 2.02-1.91 (2H, m), 1.00 (3H, s).
ESI-MS m/z: 508 [M+H]⁺.

実施例１３２
4-クロロ-N-(1-アセチルピペリジン-4-カルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体,27 mg, 0.0492 mmol, 64%)を得た。3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の代わりに1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸を用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.61-8.58 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.35-4.29 (1H, m), 4.24-4.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.85-3.75 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=13.4, 5.4 Hz), 3.07-2.98 (1H, m), 2.59-2.43 (2H, m), 2.15-2.07 (1H, m), 2.01-1.81 (2H, m), 1.96 (3H, d, J=1.0 Hz), 1.75-1.59 (2H, m), 1.48-1.27 (2H, m).
ESI-MS m/z: 545 [M+H]⁺.

実施例１３３
4-クロロ-N-(1-ベンゾイルピペリジン-4-カルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 42 mg, 0.0684 mmol, 89%)を得た。3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の代わりに1-ベンゾイルピペリジン-4-カルボン酸を用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.63 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.45-7.32 (5H, m), 7.13 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.50-4.37 (1H, m), 4.25-4.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.66-3.51 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.14-2.74 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J=13.2, 5.4 Hz), 2.57-2.51 (1H, m), 2.15-2.07 (1H, m), 2.01-1.36 (6H, m).
ESI-MS m/z: 607 [M+H]⁺.

実施例１３４
4-クロロ-N-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボニル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 48 mg, 0.0798 mmol, 62%)を得た。3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の代わりに1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸を用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.60 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.23-4.17 (1H, m), 3.96-3.86 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=12.9, 5.4 Hz), 2.79-2.67 (1H, m), 2.53-2.48 (1H, m), 2.43-2.35 (1H, m), 2.15-2.07 (1H, m), 2.00-1.80 (2H, m), 1.64 (2H, dd, J=32.4, 11.2), 1.40-1.24 (2H, m), 1.37 (9H, s).
ESI-MS m/z: 603 [M+H]⁺.

実施例１３５
4-クロロ-N-(ピペリジン-4-カルボニル)デアセチルコルヒチントリフルオロ酢酸塩の合成
4-クロロ-N-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボニル]デアセチルコルヒチン(30 mg, 0.0797 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(400 μL )を添加して、氷冷下にて5分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残留物にエーテルとヘキサンを加えて超音波処理した。析出物をろ取、ヘキサンによる洗浄、次いで減圧乾燥し、標記の化合物(乳白色固体,27 mg, 0.0433 mmol,87%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.71 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.47 (1H, br-s), 8.19 (1H, br-s), 7.14 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.25-4.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.28 (2H, t, J=12.1 Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.4, 4.9 Hz), 2.96-2.83 (2H, m), 2.56-2.48 (1H, m), 2.16-2.07 (1H, m), 2.01-1.77 (4H, m), 1.67-1.57 (2H, m).
ESI-MS m/z: 503 [M+H]⁺.

実施例１３６
4-クロロ-N-[3-(ジメチルアミノメチル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 35 mg, 0.0638 mmol, 83%)を得た。3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の代わりに3-(ジメチルアミノメチル)安息香酸塩酸塩を用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.08 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.81-7.78 (2H, m), 7.48-7.41 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.17 (1H, dd, J=12.2, 5.6 Hz), 2.21-1.98 (3H, m), 2.15 (6H, s).
ESI-MS m/z: 553 [M+H]⁺.

参考例２０
3-(トリフェニルメチルオキシ)プロパノールの合成
1,3-プロパンジオール(2.0 mL, 27.6 mmol)のジクロロメタン(140 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリエチルアミン(4.04 mL, 27.6×1.05 mmol)及びトリフェニルメチルクロリド(7.69 g, 27.6 mmol)を添加して、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液にクロロホルム及び水を添加して、有機層を取った。有機層は水次いでブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム)にて精製し、標記の化合物(白色固体, 4.59 g, 14.4 mmol, 52%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.45-7.41 (6H, m), 7.33-7.22 (9H, m), 3.77 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.28 (2H, t, J=5.9 Hz), 1.89-1.84 (2H, m).

参考例２１
3-(トリフェニルメチルオキシ)プロピオンアルデヒドの合成
塩化オキサリル(862 μL, 6.28×1.6 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、-78℃付近、アルゴンガス雰囲気下にて、ジメチルスルホキシド(1.56 mL, 6.28×3.5 mmol)のジクロロメタン(2.5 mL)溶液を滴下した。-78℃付近で10分間撹拌した後、3-(トリフェニルメチルオキシ)プロパノール(2.00 g, 6.28 mmol)のジクロロメタン(9 mL)溶液を滴下した。-78℃付近で10分間撹拌した後、トリエチルアミン(3.50 mL, 6.28×4 mmol)を滴下した。次いで、ゆっくりと室温に戻し、クロロホルムと水を添加した。有機層を取り、ブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をヘキサンで再結晶して、標記の化合物(白色固体, 1.633 g, 5.16 mmol, 82%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 9.76 (1H, t, J=2.2 Hz), 7.44-7.40 (6H, m), 7.33-7.22 (9H, m), 3.47 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.64 (2H, td, J=6.1, 2.2 Hz).

参考例２２
3-(トリフェニルメチルオキシ)プロピオン酸の合成
3-(トリフェニルメチルオキシ)プロピオンアルデヒド(1.20 g, 3.79 mmol)のアセトン(19.5 mL)-水(3.8 mL)混液に氷冷下、過マンガンカリウム(0.599 g, 3.79 mmol)を数回に分けて添加した。反応液を室温で2時間撹拌した後、塩酸(1 mol/L)にてpH5付近に調製し、次いで10%チオ硫酸ナトリウムを添加して褐色を消去した。次いでクロロホルム、水及び塩酸(1 mol/L)を添加して、pH2付近に調製し、有機層を取った。水層は再びクロロホルムにて抽出した。有機層は合わせて、ブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル(10 mL)を加えて超音波処理した後、ヘキサン(10 mL)を加えて室温で一晩静置した。析出物をろ取、ヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、標記の化合物(白色固体, 1.15 g, 3.47 mmol, 92%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.45-7.41 (6H, m), 7.32-7.21 (9H, m), 3.42 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.62 (2H, t, J=6.3 Hz).

実施例１３７
4-クロロ-N-[3-(トリフェニルメチルオキシ)プロピオニル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(ピロリジン-1-イル)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 118 mg, 0.168 mmol, 94%)を得た。3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の代わりに3-(トリフェニルメチルオキシ)プロピオン酸を用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.34-7.20 (16H, m), 7.13 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.35-4.28 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.18-3.09 (2H, m), 3.05-2.99 (1H, m), 2.53-2.39 (2H, m), 2.18-2.09 (1H, m), 2.02-1.83 (2H, m).
ESI-MS m/z: 706 [M+H]⁺.

実施例１３８
4-クロロ-N-(3-ヒドロキシプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(トリフェニルメチルオキシ)プロピオニル]デアセチルコルヒチン(95 mg, 0.135 mmol)のメタノール(0.5 mL)溶液に、室温でp-トルエンスルホン酸一水和物(5 mg, 0.135×0.2 mmol)を添加して、5時間撹拌した。反応液を濃縮乾固して、フラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(淡黄色固体, 54 mg, 0.116 mmol, 86%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.59 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.13 (2H, s), 7.12 (2H, d, J=10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.54 (1H, t, J=5.2 Hz), 4.28-4.22 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.57-3.52 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=13.7, 5.1 Hz), 2.35-2.23 (2H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 1.99-1.80 (2H, m).
ESI-MS m/z: 464 [M+H]⁺.

実施例１３９
4-クロロ-N-(メタンスルホニルアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、メタンスルホニル酢酸 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 17 mg, 0.033 mmol, 29%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.67 (1H, br.s), 7.73 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.63-4.56 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.03 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.63 (3H , s), 3.25 (1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 3.08 (3H, s), 2.34-2.25 (1H, m), 2.16-2.13 (1H, m), 1.93-1.84 (1H, m).
ESI-MS m/z: 512 ([M+H]⁺)

実施例１４０
4-クロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピオニル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、3-ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩 (39 mg, 0.128 × 2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (49 mg, 0.128 × 2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (35 mg, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (乳白色固体, 27 mg, 0.055 mmol, 43%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.64 (1H, d, 7.1 Hz), 7.13 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 2.43-2.37 (2H, m), 2.31-2.27 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.10-2.08 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m).
ESI-MS m/z: 491 ([M+H]⁺)

実施例１４１
4-クロロ-N-[3-(ジエチルアミノ)プロピオニル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、3-ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩 (47 mg, 0.128 × 2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (49 mg, 0.128 × 2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (35 mg, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (乳白色固体, 34 mg, 0.066 mmol, 51%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.70 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.13 (1H, s), 7.12 (1H, d, J= 11.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.5, 5.2 Hz), 2.64-2.55 (2H, m), 2.51-2.40 (4H, m), 2.27-2.22 (2H, m), 2.13-2.10 (1H, m), 1.99-1.92 (1H, m), 1.85-1.78 (1H, m), 0.93 (6H, t, J = 6.7 Hz).
ESI-MS m/z: 519 ([M+H]⁺)

実施例１４２
4-クロロ-N-(３−ピペリジノプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、1-ピペリジンプロピオン酸 (40 mg, 0.128 × 2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (49 mg, 0.128 × 2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (35 mg, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 20 mg, 0.038 mmol, 29%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.31-2.26 (6H, m), 2.13-2.10 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.83-1.80 (1H, m), 1.48-1.47 (4H, m), 1.37-1.35 (2H, m).
ESI-MS m/z: 531 ([M+H]⁺)

実施例１４３
N-[N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N'-メチルアミノアセチル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、t-ブチルオキシカルボニルサルコシン (96 mg, 0.255 × 2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (98 mg, 0.255 × 2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (69 mg, 0.255 × 2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (100 mg, 0.255 mmol) を加え、室温に戻して90分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 71 mg, 0.126 mmol, 50%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.67, 8.64 (total 1H, each d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.11 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.29-4.23 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.32-3.30 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 2.74, 2.72 (total 3H, each s), 2.13-2.10 (1H, m), 1.99-1.93 (1H, m), 1.91-1.82 (1H, m), 1.36, 1.29 (total 6H, each s).
ESI-MS m/z: 563 ([M+H]⁺)

実施例１４４
N-[N'-ベンジル-N'-（t-ブチルオキシカルボニル)アミノアセチル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、N-ベンジル-N-t-ブチルオキシカルボニルグリシン (135 mg, 0.255× 2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (98 mg, 0.255 × 2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (69 mg, 0.255 × 2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (100 mg, 0.255 mmol) を加え、室温に戻して90分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 87 mg, 0.136 mmol, 57%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.64, 8.60 (total 1H, each d, J = 6.8 Hz), 7.36-7.31 (2H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.37-4.19 (3H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.85-3.66 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 2.16-2.07 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.33 (9H, s).
ESI-MS m/z: 639 ([M+H]⁺)

実施例１４５
4-クロロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イルカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩 (46 mg, 0.128 × 2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した. そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (49 mg, 0.128 × 2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (35 mg, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して150分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 17 mg, 0.033 mmol, 26%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.24-4.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 2.76-2.70 (2H, m), 2.17-2.06 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.97-1.92 (1H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 1.67-1.64 (1H, m), 1.53-1.48 (3H, m).
ESI-MS m/z: 517 ([M+H]⁺)

実施例１４６
4-クロロ-N-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルカルボニル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 (134 mg,0.255 × 2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (98 mg, 0.255 × 2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (69 mg, 0.255 × 2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (100 mg, 0.255 mmol) を加え、室温に戻して150分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 110 mg,0.173 mmol, 68%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.61 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.36-7.31 (5H, m), 7.13 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.05 (2H, s), 4.24-4.17 (1H, m), 4.01-3.98 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 2.88-2.75 (2H, m), 2.44-2.41 (1H, m), 2.12-2.09 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.71-1.64 (2H, m), 1.39-1.34 (2H, m).
ESI-MS m/z: 637 ([M+H]⁺)

実施例１４７
4-クロロ-N-(N'-メチルアミノアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロ-N-(N'-t-ブチルオキシカルボニル-N'-メチルアミノアセチル)デアセチルコルヒチン (30 mg, 0.053 mmol) をジクロロメタン (426 μl) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリフルオロ酢酸 (171 μl) を加え、0℃で150分撹拌した。反応液を濃縮乾固し、クロロホルムに再溶解して飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 16 mg, 0.035 mmol, 65%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.31-4.25 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.7, 3.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.16-2.08 (1H, m), 1.97-1.92 (2H, m).
ESI-MS m/z: 463 ([M+H]⁺)

実施例１４８
N-(N'-ベンジルアミノアセチル)-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロ-N-(N'-ベンジル-N'-t-ブトキシカルボニルアミノアセチル)デアセチルコルヒチン (23 mg, 0.036 mmol) をジクロロメタン (288 μl) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリフルオロ酢酸 (115 μl) を加え、0℃で150分撹拌した。反応液を濃縮乾固し、クロロホルムに再溶解して飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 21 mg, 定量的) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.66 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.34-7.32 (4H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.29-4.23 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.54 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 2.13-2.10 (1H, m), 1.97-1.89 (2H, m).
ESI-MS m/z: 539 ([M+H]⁺)

実施例１４９
4-クロロ-N-[4-(ジメチルアミノ)ブチリル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ジメチルアミノ酪酸塩酸塩 (43 mg, 0.128 × 2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (49 mg, 0.128 × 2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (35 mg, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 35 mg, 0.069 mmol, 54%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.62 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.5, 5.0 Hz), 2.36-2.34 (2H, m), 2.24 (6H, s), 2.19-2.16 (2H, m), 2.13-2.07 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.66-1.59 (2H, m).
ESI-MS m/z: 505 ([M+H]⁺)

実施例１５０
4-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、2-(ジメチルアミノ)安息香酸 (25 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して終夜撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 24 mg, 0.045 mmol, 35%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42-7.38 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.17-7.15 (2H, m), 7.06-6.99 (2H, m), 4.52-4.46 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J = 12.9, 3.7 Hz), 2.70 (6H, s), 2.17-2.14 (1H, m), 2.10-1.98 (2H, m).
ESI-MS m/z: 539 ([M+H]⁺)

実施例１５１
4-クロロ-N- (イソブチルチオカルバモイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸イソブチル (31 μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、室温まで昇温させながら4時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 26 mg, 0.051 mmol, 40%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.00 (1H, br.s), 7.57 (1H, br.s), 7.14 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.79-4.70 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.21-3.11 (3H, m), 2.15-2.07 (2H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 0.84 (6H, d, J = 6.3 Hz).
ESI-MS m/z: 507 ([M+H]⁺)

実施例１５２
N-(ベンジルチオカルバモイル)-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸ベンジル (34 μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、室温まで昇温させながら4時間撹拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 43 mg, 0.079 mmol, 62%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.19 (1H, br.s), 7.97 (1H, br.s), 7.31-7.30 (2H, m), 7.25-7.24 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.79-4.74 (1H, m), 4.65-4.60 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 12.4, 4.6 Hz), 2.18-2.06 (2H, m), 1.93-1.86 (1H, m).
ESI-MS m/z: 541 ([M+H]⁺)

実施例１５３
4-クロロ-N-(シクロヘキシルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸シクロヘキシル (35μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、室温に戻して6時間撹拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 26 mg, 0.049 mmol, 38%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.86 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.48 (1H, br.s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.78-4.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 12.8, 4.5 Hz), 2.12-2.07 (2H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 1.66-1.61 (2H, m), 1.53-1.50 (1H, m), 1.25-1.14 (6H, m).
ESI-MS m/z: 533 ([M+H]⁺)

実施例１５４
4-クロロ-N-[(2-ピペリジノエチル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸2-ピペリジノエチル(42 μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、室温まで昇温させながら終夜撹拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 33 mg, 0.059 mmol, 46%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.59 (1H, br.s), 7.94 (1H, br.s), 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.75-4.70 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.80-3.74 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.20-3.06 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.7, 4.4 Hz), 2.96-2.81 (2H, m), 2.19-2.02 (2H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.73-1.61 (4H, m), 1.42-1.33 (1H, m), 1.28-1.25 (3H, m).
ESI-MS m/z: 562 ([M+H]⁺)

実施例１５５
4-クロロ-N-[[2-(4-モルフォリノ)エチル]チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸2-(4-モルフォリノ)エチル (39 μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、室温まで昇温させながら終夜撹拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 35 mg, 0.062 mmol, 49%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.29 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.45 (1H, br.s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.78-4.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.59-3.57 (4H, m), 3.51-3.42 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.7, 4.6 Hz), 2.39-2.35 (6H, m), 2.17-2.02 (2H, m), 1.91-1.78 (1H, m).
ESI-MS m/z: 564 ([M+H]⁺)

実施例１５６
4-クロロ-N-(3-ピリジルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸3-ピリジル (29 μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、室温に戻して4時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄褐色固体, 51 mg, 0.097 mmol, 76%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.79 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 4.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.81-4.75 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.61 (3 H, s), 3.17-3.12 (1H, m), 2.19-2.13 (2H, m), 2.06-1.99 (1H, m).
ESI-MS m/z: 528 ([M+H]⁺)

実施例１５７
4-クロロ-N-[p-(ジメチルアミノ)フェニルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸p- (ジメチルアミノ) フェニル (43 mg, 0.128 × 2 mmol) を加え、室温に戻して4時間撹拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 46 mg, 0.081 mmol, 63%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.40 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.84-4.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.87 (6H, s), 2.13-2.09 (2H, m), 2.03-1.98 (1H, m).
ESI-MS m/z: 570 ([M+H]⁺)

実施例１５８
4-クロロ-N-(4-ニトロベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、4-ニトロベンゾイルクロリド (24 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 36 mg, 0.098 mmol,77%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07-8.02 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 10.7Hz), 4.80-4.74 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.02 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.45-2.36 (1H, m), 2.22-2.19 (1H, m), 2.11-2.04 (1H, m).
ESI-MS m/z: 541 ([M+H]⁺)

実施例１５９
4-クロロ-N-(2-ナフトイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、2-ナフトイルクロリド (24 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 42 mg, 0.077 mmol, 60%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.26 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.53 (1H, s), 8.02-7.97 (4H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J = 11.5, 4.6 Hz), 2.19-2.12 (3H, m).
ESI-MS m/z: 546 ([M+H]⁺)

実施例１６０
4-クロロ-N-(2-ニトロベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、2-ニトロ安息香酸 (26 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して終夜撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 23 mg, 0.043 mmol, 33%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71-7.63 (3H, m), 7.58-7.56 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.86 (1H, br.s), 4.85-4.79 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.02 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 2.44-2.34 (1H, m), 2.22-2.18 (1H, m), 1.95-1.81 (1H, m).
ESI-MS m/z: 541 ([M+H]⁺)

実施例１６１
4-クロロ-N-(4-メチルベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、p-トルイル酸 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して終夜撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 28 mg, 0.055 mmol, 43%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (1H, br.s), 6.87 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.80-4.74 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 2.41-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.24-2.20 (1H, m), 1.96-1.93 (1H, m).
ESI-MS m/z: 510 ([M+H]⁺)

実施例１６２
4-クロロ-N-(4-フェニルベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、4-フェニルベンゾイルクロリド (28 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 40 mg, 0.070 mmol, 55%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.12 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J = 12.0, 4.9 Hz), 2.23-2.06 (3H, m).
ESI-MS m/z: 572 ([M+H]⁺)

実施例１６３
4-クロロ-N-(3,5-ジニトロベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、3,5-ジニトロベンゾイルクロリド (30 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 47 mg, 0.080 mmol, 63%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 9.91 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.63 (2H, s), 7.94 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.78-4.72 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J = 12.2, 2.9 Hz), 2.49-2.42 (2H, m), 2.28-2.19 (1H, m).
ESI-MS m/z: 586 ([M+H]⁺)

実施例１６４
4-クロロ-N-(3,5-ジメチルベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、3,5-ジメチルベンゾイルクロリド (19 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 35mg, 0.067 mmol, 52%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.64 (1H, s), 7.39 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.12 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.80-4.74 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3,32 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 2.37-2.32 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.26-2.18 (1H, m), 1.98-1.93 (1H, m).
ESI-MS m/z: 524 ([M+H]⁺)

実施例１６５
4-クロロ-N-(3-ニトロベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、3-ニトロベンゾイルクロリド (27 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 59 mg, 0.109 mmol,85%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.90 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.57 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.83-4.77 (1H, m), 4.07 (3H, s), 4.02 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J = 13.4, 5.6 Hz), 2.47-2.38 (1H, m), 2.34-2.29 (1H, m), 2.27-2.17 (1H, m).
ESI-MS m/z: 541 ([M+H]⁺)

実施例１６６
4-クロロ-N-(3,5-ジメトキシベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、3,5-ジメトキシベンゾイルクロリド (26 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 47 mg, 0.085mmol, 66%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.65 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.93 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.56 (1H, s), 4.77-4.71 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.79 (6H, s), 3.69 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 13.3, 5.2 Hz), 2.40-2.30 (1H, m), 2.25-2.17 (1H, m), 2.02-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 556 ([M+H]⁺)

実施例１６７
4-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した. そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、2,4-ジメトキシベンゾイルクロリド (26 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 33 mg, 0.059mmol, 46%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.29 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.78-4.71 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 2.40-2.31 (1H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 1.93-1.84 (1H, m).
ESI-MS m/z: 556 ([M+H]⁺)

実施例１６８
4-クロロ-N-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、2,4,6-トリメチルベンゾイルクロリド (21 μl, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して90分撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 28 mg, 0.052 mmol, 41%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.50 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.86-6.81 (3H, m), 6.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.84-4.78 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.29 (1H ,dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.33-2.16 (2H, m), 2.26 (9H, s), 1.80-1.73 (1H, m).
ESI-MS m/z: 538 ([M+H]⁺)

実施例１６９
4-クロロ-N-(4-シアノベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、4-シアノベンゾイルクロリド (21 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 51 mg, 0.098 mmol,77%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.45 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.81-4.75 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.02 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 2.44-2.35 (1H, m), 2.24-2.17 (1H, m), 2.16-2.06 (1H, m).
ESI-MS m/z: 521 ([M+H]⁺)

実施例１７０
4-クロロ-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチリル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、β-ヒドロキシイソ吉草酸 (16 μl, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 33 mg, 0.067 mmol, 52%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.64 (1H, s), 4.29-4.23 (1H, m),3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.2,4.9 Hz), 2.26 (2H, s), 2.15-2.07 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.12 (3H, s), 1.11 (3H, s).
ESI-MS m/z: 492 ([M+H]⁺)

実施例１７１
4-クロロ-N-[4-(ベンジルオキシ)ブチリル]デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ベンジルオキシ酪酸 (27 μl, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 36 mg, 0.063 mmol, 50%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.61 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.34-7.30 (4H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 11.0Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3,37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 2.23 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.14-2.06 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.75-1.68 (2H, m).
ESI-MS m/z: 568 ([M+H]⁺)

実施例１７２
4-クロロ-N-(2-シアノベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、2-シアノ安息香酸 (23 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄褐色固体, 41 mg, 0.079 mmol, 62%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.64-7.53 (3H, m), 7.46 (1H, br.s), 7.35 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.86-4.80 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.47-2.38 (1H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 2.03-1.95 (1H, m)．
ESI-MS m/z: 521 ([M+H]⁺)

実施例１７３
4-クロロ-N-(3-シアノベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (19 μl, 0.128 × 1.1 mmol)、3-シアノベンゾイルクロリド (21 mg, 0.128 × 1 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 44 mg, 0.084 mmol, 66%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.33 (1H, br.s), 8.14 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (2H, s), 7.66-7.65 (2H, m), 7.42-7.40 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.81-4.75 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J = 12.7, 5.4 Hz), 2.41-2.35 (1H, m), 2.26-2.15 (2H, m)．
ESI-MS m/z: 521 ([M+H]⁺)

実施例１７４
4-クロロ-N-(2-エチル-2-ヒドロキシブチリル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、2-エチル-2-ヒドロキシ酪酸 (20 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 38 mg, 0.075 mmol, 59%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.32 (1H ,d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.97 (1H, s), 4.33-4.27 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 12.9, 5.4 Hz), 2.20-2.06 (2H, m), 1.90-1.82 (1H, m), 1.67-1.54 (2H, m), 1.47-1.38 (2H, m), 0.76-0.69 (6H, m).
ESI-MS m/z: 506 ([M+H]⁺)

実施例１７５
4-クロロ-N-(1-ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、1-ヒドロキシ-1-シクロプロパンカルボン酸 (16 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 28 mg, 0.059 mmol,50%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.43 (1H, s), 4.35-4.28 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.25-2.17 (1H, m), 2.14-2.06 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m), 0.96-0.79 (4H, m).
ESI-MS m/z: 476 ([M+H]⁺)

実施例１７６
4-クロロ-N-(3-フェニルベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、3-ビフェニルカルボン酸 (30 mg, 0.128 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (29 mg, 0.128 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (21 mg, 0.128 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 26 mg, 0.045 mmol, 36%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.18 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.75-7.73 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.44-7.39 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.56-4.50 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.89(3H, s), 3.62 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J = 12.6, 4.0 Hz), 2.23-2.08 (3H, m).
ESI-MS m/z: 572 ([M+H]⁺)

実施例１７７
4-クロロ-N-(4-ヒドロキシブチリル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロ-N-(4-ベンジルオキシブチリル)デアセチルコルヒチン (41 mg, 0.072 mmol) をジクロロメタン (500 μl) に溶解し、-78℃に冷却した。そこへボロントリブロミド (1M ジクロロメタン溶液, 72 μl, 0.072 × 1 mmol) を加え、-78℃で30分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えクエンチし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 14 mg, 0.029 mmol, 41%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.59 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.46 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.34-3.30 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.17 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.13-2.06 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.62-1.54 (2H, m).
ESI-MS m/z: 478 ([M+H]⁺)

実施例１７８
4-ブロモ-N-(t-ブチルオキシカルボニル)コルヒチンの合成
4-ブロモコルヒチン(363 mg, 0.76 mmol)をアセトニトリル(18 mL)に溶解した。そこへジメチルアミノピリジン(93 mg, 0.76×1 mmol)、トリエチルアミン(0.318 mL, 0.76×3 mmol)、二炭酸-ジ-t-ブチル(0.873 mL, 0.76×5 mmol)を加えて7時間加熱還流した。反応後、クエン酸水溶液を加えた。クロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄土色固体, 338 mg, 76.9%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.21 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 12.2, 5.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 2.33-2.27 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.91-1.81 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.44-1.38 (1H, m).
ESI-MS m/z: 578 [M+H]⁺, 580 [M+2+H]⁺.

実施例１７９
4-ブロモ-N-(t-ブチルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-(t-ブチルオキシカルボニル)コルヒチン(324 mg, 0.56 mmol)をメタノール(6.5 mL)に溶解した。そこへ1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.12 mL, 0.56×2 mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。飽和食塩水を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 280 mg, 93.2%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.00-3.94 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 2.18-2.10 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.33 (9H, s).
ESI-MS m/z: 536 [M+H]⁺ , 538 [M+2+H]⁺.

実施例１８０
4-ブロモデアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-(t-ブチルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチン(251 mg, 0.47 mmol)にトリフルオロ酢酸(0.663 mL, 0.47×19 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH=14にし、クロロホルム:メタノール=5:1で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 185 mg, 90.2%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.65 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.37-3.34 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 13.1, 4.8 Hz), 2.19-2.11 (1H, m), 2.09-1.93 (3H, m), 1.49-1.42 (1H, m).
ESI-MS m/z: 436 [M+H]⁺ , 438 [M+2+H]⁺.

実施例１８１
4-ブロモ-N-プロピオニルデアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(37 mg, 0.084 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解した。そこへプロピオニルクロリド(0.009 mL, 0.084×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.018 mL, 0.084×1.5 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(白色固体, 40 mg, 96.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.14-7.11 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.24-4.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.8, 5.0 Hz), 2.23-2.12 (3H, m), 1.99-1.89 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI-MS m/z: 492 [M+H]⁺ , 494 [M+2+H]⁺.

実施例１８２
4-ブロモ-N-(シクロヘキサンカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(39 mg, 0.089 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解した。そこへシクロヘキサンカルボニルクロリド(0.014 mL, 0.089×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.019 mL, 0.089×1.5 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g,クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(白色固体, 44 mg, 90.5%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.10 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.21-4.14 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.4, 5.4 Hz), 2.23-2.14 (2H, m), 1.97-1.89 (1H, m), 1.87-1.78 (1H, m), 1.72-1.60 (5H, m), 1.30-1.19 (5H, m).
ESI-MS m/z: 546 [M+H]⁺ , 548 [M+2+H]⁺.

実施例１８３
4-ブロモ-N-ベンゾイルデアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(34 mg, 0.078 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解した。そこへベンゾイルクロリド(0.011 mL, 0.078×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.018 mL, 0.078×1.5 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 41 mg, 97.3%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.89-7.87 (2H, m), 7.58-7.55 (1H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 13.3, 5.0 Hz), 2.30-2.21 (1H, m), 2.15-1.99 (2H, m).
ESI-MS m/z: 540 [M+H]⁺ , 542 [M+2+H]⁺.

実施例１８４
4-ブロモ-N-(フェニルアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(51 mg, 0.117 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへフェニルアセチルクロリド(0.019 mL, 0.117×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.024 mL, 0.117×1.5 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 66 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.18 (5H, m), 7.16 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.23-4.16 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.12 (1H, dd, J = 13.4, 5.4 Hz), 2.25-2.16 (1H, m), 2.01-1.82 (2H, m).
ESI-MS m/z: 554 [M+H]⁺ , 556 [M+2+H]⁺.

実施例１８５
N-アリル-4-ブロモ-N-(t-ブチルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-(t-ブチルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチン(158 mg, 0.29 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (3.2 mL)に溶解した。そこへ50%水素化ナトリウム(28 mg, 0.29×2 mmol)、アリルブロミド(0.074 mL, 0.29×3 mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去し、水を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 75 mg, 44.9%)を得た。
ESI-MS m/z: 576 [M+H]⁺ , 578 [M+2+H]⁺.

実施例１８６
4-ブロモ- N-(トリフルオロアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(40 mg, 0.09 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解した。そこへトリフルオロ無水酢酸(0.015 mL, 0.09×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.019mL, 0.09×1.5 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 41 mg, 85.6%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 10.17 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.03 (1H, s), 4.31-4.25 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.18-3.13 (1H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 2.09-2.03 (2H, m).
ESI-MS m/z: 532 [M+H]⁺ , 534 [M+2+H]⁺.

実施例１８７
N-(アセトキシアセチル)-4-ブロモデアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(100 mg, 0.23 mmol)をジクロロメタン(2.5 mL)に溶解した。そこへアセトキシアセチルクロリド(0.030 mL, 0.23×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.048 mL, 0.23×1.5 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 145 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.14-7.10 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.50 (2H, s), 4.26-4.20 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 13.7, 4.4 Hz), 2.24-2.16 (1H, m), 2.05 (3H, s), 1.99-1.83 (2H, m).
ESI-MS m/z: 536 [M+H]⁺ , 538 [M+2+H]⁺.

実施例１８８
4-ブロモ-N-(2-ピリジンカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(46 mg, 0.105 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへ2-ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩(22 mg, 0.105×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.022 mL, 0.105×1.5 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 42 mg, 73.9%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.74 (1H, dq, J = 4.8, 0.9 Hz), 7.99 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 7.7, 4.8, 1.4 Hz), 7.21 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.53-4.47 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J = 13.5, 6.0 Hz), 2.37-2.21 (2H, m), 2.03-1.94 (1H, m).
ESI-MS m/z: 542 [M+H]⁺ , 544 [M+2+H]⁺.

実施例１８９
N-アリル-4-ブロモデアセチルコルヒチンの合成
N-アリル-4-ブロモ-N-(t-ブチルオキシカルボニル)デアセチルコルヒチン(90 mg, 0.156 mmol)にトリフルオロ酢酸(0.22 mL, 0.156×19 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。クロロホルムを加えて、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=14にした。クロロホルム:メタノール=5:1で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 39 mg, 52.5%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.56 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.71 (1H, ddd, J = 22.0, 10.6, 6.2 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 17.3, 1.7 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 10.6, 1.7 Hz), 3.89 (6H, s), 3.85 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.14-3.08 (1H, m), 3.06-3.00 (2H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.61-2.56 (1H, m), 2.18-2.00 (2H, m), 1.56-1.49 (1H, m).
ESI-MS m/z: 477 [M+H]⁺ , 479 [M+2+H]⁺.

実施例１９０
N-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ブロモデアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(63 mg, 0.144 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド(0.025 mL, 0.144×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.030 mL, 0.144×1.5 mmol)を加えて室温で1晩攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 18 mg, 21.9%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37-7.30 (5H, m), 7.21 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.98 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.07-4.01 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 13.3, 5.2 Hz), 2.21-2.12 (1H, m), 2.03-1.93 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m).
ESI-MS m/z: 571 [M+H]⁺ , 573 [M+2+H]⁺.

実施例１９１
4-ブロモ-N-[(メチルチオ)アセチル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(126 mg, 0.29 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)に溶解し、氷冷した。そこへメチルチオ酢酸(0.030 mL, 0.29×1.2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(67 mg, 0.29×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(47 mg, 0.29×1.2 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1 mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 112 mg, 73.6%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.24-4.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.15-3.13 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.25-2.16 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.01-1.91 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m).
ESI-MS m/z: 525 [M+H]⁺ , 527 [M+2+H]⁺.

実施例１９２
4-ブロモ-N-[(N',N'-ジメチルアミノ)アセチル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(124 mg, 0.28 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)に溶解し、氷冷した。そこへN,N-ジメチルアミノ酢酸(35 mg, 0.28×1.2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(65 mg, 0.28×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(46 mg, 0.28×1.2 mmol)を加えて室温で2.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1 mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g,クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 109 mg, 74.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.30-4.24 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 2.94-2.84 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.18-2.14 (1H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m).
ESI-MS m/z: 522 [M+H]⁺ , 524 [M+2+H]⁺.

実施例１９３
4-ブロモ-N-プロピルデアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(96 mg, 0.22 mmol)をメタノール(2.0 mL)に溶解し、プロピオンアルデヒド(0.017 mL, 0.22×1.1 mmol)、オルトギ酸トリメチル(0.041 mL, 0.22×1.5 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(12 mg, 0.22×1.5 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。水を加えて、クロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 43 mg, 40.9%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.56 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.07-3.01 (2H, m), 2.34-2.20 (2H, m), 2.18-2.01 (3H, m), 1.54-1.47 (1H, m), 1.39-1.30 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺ , 481 [M+2+H]⁺.

実施例１９４
4-ブロモ-N-(ヘキシルカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(68 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解し、ヘキシルイソシアネート(0.047 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 80 mg, 88.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.18 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.92 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.13-4.07 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.09 (1H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.97-2.83 (2H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.71-1.64 (1H, m), 1.31-1.17 (8H, m), 0.83 (3H, t, J = 6.7 Hz).
ESI-MS m/z: 564 [M+H]⁺ , 566 [M+2+H]⁺.

実施例１９５
4-ブロモ-N-(フェニルカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(71 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解し、フェニルイソシアネート(0.035 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 74 mg, 83.3%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.55 (1H, s), 7.32-7.29 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.20-7.13 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.21-4.15 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 13.8, 5.2 Hz), 2.26-2.18 (1H, m), 2.11-2.01 (1H, m), 1.81-1.74 (1H, m).
ESI-MS m/z: 556 [M+H]⁺ , 558 [M+2+H]⁺.

実施例１９６
4-ブロモ-N-(ヒドロキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
N-(アセトキシアセチル)-4-ブロモデアセチルコルヒチン(58 mg, 0.11 mmol)をメタノール(1.2 mL)、ジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへナトリウムメトキシド(12 mg, 0.11×2 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 31 mg, 57.0%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.33-4.26 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.85-3.82 (2H, m), 3.83-3.80 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.9, 5.6 Hz), 2.23-2.15 (1H, m), 2.11-2.04 (1H, m), 1.93-1.85 (1H, m).
ESI-MS m/z: 495 [M+H]⁺ , 497 [M+2+H]⁺.

実施例１９７
4-ブロモ-N-(イソブタンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(57 mg, 0.13 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解した。そこへイソブタンスルホニルクロリド(0.02 mL, 0.13×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.027 mL, 0.13×1.5 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応後、1 mol/L塩酸を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 39 mg, 53.9%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.91 (3H, s), 3.91-3.90 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 13.9, 4.6 Hz), 2.73 (2H, dd, J = 6.3, 2.2 Hz), 2.19-2.11 (1H, m), 2.07-1.94 (2H, m), 1.85-1.78 (1H, m), 0.90 (6H, dd, J = 6.8, 2.2 Hz).
ESI-MS m/z: 557 [M+H]⁺ , 559 [M+2+H]⁺.

実施例１９８
4-ブロモ-N-トシルデアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(60 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへトシルクロリド(32 mg, 0.14×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.029 mL, 0.14×1.5 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、1 mol/L塩酸を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 75 mg, 90.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.51-3.48 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 13.9, 5.6 Hz), 2.31 (3H, s), 2.09-2.00 (1H, m), 1.71-1.63 (1H, m), 1.55-1.48 (1H, m).
ESI-MS m/z: 591 [M+H]⁺ , 593 [M+2+H]⁺.

実施例１９９
4-ブロモ-N-(2-チオフェンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(66 mg, 0.15 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへ2-チオフェンスルホニルクロリド(33 mg, 0.15×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.031 mL, 0.15×1.5 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、1 mol/L塩酸を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 76 mg, 87.0%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.8, 1.5 Hz), 7.27 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05-7.00 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.71-3.64 (1H, m), 3.52 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.14-2.05 (1H, m), 1.78-1.58 (2H, m).
ESI-MS m/z: 583 [M+H]⁺ , 585 [M+2+H]⁺.

実施例２００
4-ブロモ-N-(2,4-ジフルオロベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.14 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.3 mL)に溶解し、氷冷した。そこへ2,4-ジフルオロ安息香酸(27 mg, 0.14×1.2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(33 mg, 0.14×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23 mg, 0.14×1.2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、水、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 41 mg, 50.8%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.12 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 15.1, 8.3 Hz), 7.39 (1H, td, J = 10.0, 2.1 Hz), 7.24 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J = 13.3, 4.8 Hz), 2.28-2.20 (1H, m), 2.08-1.94 (2H, m).
ESI-MS m/z: 577 [M+H]⁺ , 578 [M+2+H]⁺.

実施例２０１
4-ブロモ-N-[3-(N',N'-ジメチルアミノ)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(63 mg, 0.144 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.3 mL)に溶解し、氷冷した。そこへ3-(N,N-ジメチルアミノ)安息香酸(29 mg, 0.144×1.2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(33 mg, 0.144×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23 mg, 0.144×1.2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、水、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g,クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 75 mg, 89.3%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20-7.13 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 13.1, 4.8 Hz), 2.92 (6H, s), 2.29-2.21 (1H, m), 2.16-1.98 (2H, m).
ESI-MS m/z: 584 [M+H]⁺ , 586 [M+2+H]⁺.

実施例２０２
4-ブロモ-N-(2-フルオロベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(46 mg, 0.11 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解した。そこへ2-フルオロベンゾイルクロリド(0.016 mL, 0.11×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.023 mL, 0.11×1.5 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 56 mg, 91.2%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.13 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.58-7.52 (2H, m), 7.34-7.29 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.45-4.39 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.17-3.13 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.07-1.95 (2H, m).
ESI-MS m/z: 559 [M+H]⁺ , 561 [M+2+H]⁺.

実施例２０３
4-ブロモ-N-(3-メトキシベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(48 mg, 0.11 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解した。そこへ3-メトキシベンゾイルクロリド(0.018 mL, 0.11×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.023 mL, 0.11×1.5 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 63 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43-7.39 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 13.9, 4.9 Hz), 2.30-2.21 (1H, m), 2.15-2.01 (2H, m).
ESI-MS m/z: 571 [M+H]⁺ , 573 [M+2+H]⁺.

実施例２０４
4-ブロモ-N-(エチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(68 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへエチルイソチオシアネート(0.028 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(BiotageIsolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 33 mg, 39.4%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.97 (1H, br s), 7.52 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.79-4.70 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.41-3.27 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 13.3, 5.7 Hz), 2.25-2.17 (1H, m), 2.09-1.81 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z: 524 [M+H]⁺ , 526 [M+2+H]⁺.

実施例２０５
4-ブロモ-N-(フェニルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(68 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへフェニルイソチオシアネート(0.038 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 97 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.70 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.46 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.32-7.28 (2H, m), 7.17-7.03 (4H, m), 4.80-4.74 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J = 13.1, 4.8 Hz), 2.28-2.09 (2H, m), 2.02-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 572 [M+H]⁺ , 574 [M+2+H]⁺.

実施例２０６
4-ブロモ-N-(N',N'-ジエチルカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(113 mg, 0.26 mmol)を1,2-ジクロロエタン(2.2 mL)に溶解した。そこへジエチルカルバモイルクロリド(0.049 mL, 0.26×1.5 mmol)、トリエチルアミン(0.072 mL, 0.26×2 mmol)を加えて3時間加熱還流した。反応後、1 mol/L塩酸を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 51 mg, 36.6%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.21 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.25-4.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.29-3.15 (4H, m), 3.11 (1H, dd, J = 13.7, 5.1 Hz), 2.21-2.12 (1H, m), 2.04-1.96 (1H, m), 1.93-1.85 (1H, m), 1.00 (6H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS m/z: 536 [M+H]⁺ , 538 [M+2+H]⁺.

実施例２０７
4-ブロモ-N-(ピペリジン-１-イルカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(107 mg, 0.25 mmol)を1,2-ジクロロエタン(2.1 mL)に溶解した。そこへ1-ピペリジンカルボニルクロリド(0.047 mL, 0.25×1.5 mmol)、トリエチルアミン(0.070 mL, 0.25×2 mmol)を加えて3時間加熱還流した。反応後、1 mol/L塩酸を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 105 mg, 76.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.18 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.03-6.98 (2H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.30-3.24 (4H, m), 3.10 (1H, dd, J = 13.9, 3.7 Hz), 2.21-2.12 (1H, m), 1.98-1.85 (2H, m), 1.55-1.50 (2H, m), 1.42-1.36 (4H, m).
ESI-MS m/z: 548 [M+H]⁺ , 550 [M+2+H]⁺.

実施例２０８
4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
ヒドロキシピバル酸(20 mg, 0.14×1.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.4 mL)に溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(33 mg, 0.14×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23 mg, 0.14×1.2 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。そこへ4-ブロモデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.14 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 79 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13-7.10 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.80 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.25-4.19 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.42-3.34 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 13.5, 5.0 Hz), 1.07 (3H, s), 1.00 (3H, s).
ESI-MS m/z: 537 [M+H]⁺ , 539 [M+2+H]⁺.

実施例２０９
4-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニル)デアセチルコルヒチンの合成
2-ヒドロキシイソ酪酸(18 mg, 0.14×1.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.4 mL)に溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(33 mg, 0.14×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23 mg, 0.14×1.2 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。そこへ4-ブロモデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.14 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 79 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.49 (1H, s), 4.22-4.15 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 12.8, 5.7 Hz), 2.23-2.08 (2H, m), 1.94-1.83 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.20 (3H, s).
ESI-MS m/z: 523 [M+H]⁺ , 525 [M+2+H]⁺.

実施例２１０
4-ブロモ-N-(2-エチル-2-ヒドロキシブチリル)デアセチルコルヒチンの合成
2-エチル-2-ヒドロキシ酪酸(23 mg, 0.14×1.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)に溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(33 mg, 0.14×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23 mg, 0.14×1.2 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。そこへ4-ブロモデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.14 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage IsoleraOne, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 68 mg,88.2%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.22 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.97 (1H, s), 4.32-4.25 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 12.7, 5.6 Hz), 2.23-2.11 (2H, m), 1.89-1.79 (1H, m), 1.65-1.56 (2H, m), 1.47-1.38 (2H, m), 0.76-0.69 (6H, m).
ESI-MS m/z: 551 [M+H]⁺ , 553 [M+2+H]⁺.

実施例２１１
4-ブロモ-N-(1-ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
1-ヒドロキシ-1-シクロプロパンカルボン酸(17 mg, 0.14×1.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.4 mL)に溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(33 mg, 0.14×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23 mg, 0.14×1.2 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。そこへ4-ブロモデアセチルコルヒチン(62mg, 0.14 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 67 mg, 92.0%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.43 (1H, s), 4.32-4.26 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 12.6, 6.0 Hz), 2.23-2.15 (2H, m), 1.94-1.84 (1H, m), 0.95-0.79 (4H, m).
ESI-MS m/z: 521 [M+H]⁺ , 523 [M+2+H]⁺.

実施例２１２
4-ブロモ-N-[2,2-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニル]デアセチルコルヒチンの合成
2,2-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸 (23 mg, 0.14×1.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.4 mL)に溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(33 mg, 0.14×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23 mg, 0.14×1.2 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。そこへ4-ブロモデアセチルコルヒチン(62mg, 0.14 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 74 mg, 95.6%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.02 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.15 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.48 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.43 (2H, dd, J = 5.2, 2.6 Hz), 3.14-3.08 (1H, m), 2.23-2.15 (1H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 1.00 (3H, s).
ESI-MS m/z: 553 [M+H]⁺ , 555 [M+2+H]⁺.

実施例２１３
4-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチリル)デアセチルコルヒチンの合成
β-ヒドロキシイソ吉草酸(41 mg, 0.29×1.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.8 mL)に溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(67 mg, 0.29×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(47 mg, 0.29×1.2 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。そこへ4-ブロモデアセチルコルヒチン(127 mg, 0.29 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage IsoleraOne, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 153 mg, 98.4%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.63 (1H, s), 4.27-4.21 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 13.7, 4.9 Hz), 2.26 (2H, s), 2.24-2.15 (1H, m), 2.00-1.90 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.12 (6H, d, J = 3.7 Hz).
ESI-MS m/z: 537 [M+H]⁺ , 539 [M+2+H]⁺.

実施例２１４
4-ブロモ-N-[4-(ベンジルオキシ)ブチリル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ベンジルオキシ酪酸(0.060 mL, 0.28×1.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.2 mL)に溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(65 mg, 0.28×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(46 mg, 0.28×1.2 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。そこへ4-ブロモデアセチルコルヒチン(124 mg, 0.28 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage IsoleraOne, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 155 mg, 90.4%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.34-7.25 (5H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.44 (2H, dd, J = 17.4, 12.1 Hz), 4.24-4.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.1, 4.9 Hz), 2.25-2.21 (2H, m), 2.19-2.14 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.84-1.78 (1H, m), 1.76-1.68 (2H, m).
ESI-MS m/z: 613 [M+H]⁺ , 615 [M+2+H]⁺.

実施例２１５
4-ブロモ-N-(3-ニトロベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(67 mg, 0.15 mmol)をジクロロメタン(0.7 mL)に溶解した。そこへ3-ニトロベンゾイルクロリド(34 mg, 0.15×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.031 mL, 0.15×1.5 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 77 mg, 87.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.46 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.77 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.42 (1H, dq, J = 8.2, 1.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.19-7.17 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.21-3.17 (1H, m), 2.33-2.24 (1H, m), 2.15-2.08 (2H, m).
ESI-MS m/z: 586 [M+H]⁺ , 588 [M+2+H]⁺

実施例２１６
4-ブロモ-N-(4-シアノベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(0.6 mL)に溶解した。そこへ4-シアノベンゾイルクロリド(28 mg, 0.14×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.029 mL, 0.14×1.5 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 72 mg, 90.9%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.32 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.05-7.98 (4H, m), 7.19-7.16 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.20-3.15 (1H, m), 2.30-2.22 (1H, m), 2.12-2.05 (2H, m).
ESI-MS m/z: 566 [M+H]⁺ , 568 [M+2+H]⁺

実施例２１７
4-ブロモ-N-(3,5-ジメチルベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(65 mg, 0.15 mmol)をジクロロメタン(0.7 mL)に溶解した。そこへ3,5-ジメチルベンゾイルクロリド(30 mg, 0.15×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.031 mL, 0.15×1.5 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 56 mg, 65.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.99 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.50 (2H, s), 7.19-7.15 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.48-4.42 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 13.5, 5.2 Hz), 2.32 (6H, s), 2.29-2.21 (1H, m), 2.16-1.97 (2H, m).
ESI-MS m/z: 569 [M+H]⁺ , 571 [M+2+H]⁺

実施例２１８
4-ブロモ-N-(4-メチルベンゾイル)デアセチルコルヒチンの合成
p-トルイル酸(23 mg, 0.14×1.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.4 mL)に溶解した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(33 mg, 0.14×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23 mg, 0.14×1.2 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。そこへ4-ブロモデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.14 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1 mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 61 mg, 78.6%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 13.4, 5.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.29-2.21 (1H, m), 2.15-1.97 (2H, m).
ESI-MS m/z: 555 [M+H]⁺ , 557 [M+2+H]⁺

実施例２１９
4-ブロモ-N-[3-（ピロリジン-1-イル）ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成
3-(ピロリジン-1-イル)安息香酸(33 mg, 0.14×1.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.6 mL)に溶解した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(33 mg, 0.14×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23 mg, 0.14×1.2 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。そこへ4-ブロモデアセチルコルヒチン(62 mg,0.14 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1 mol/L塩酸、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 10 mg, 11.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.12 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.95 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 4.49-4.42 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.24 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 13.7, 5.1 Hz), 2.29-2.21 (1H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.97-1.94 (4H, m).
ESI-MS m/z: 610 [M+H]⁺ , 612 [M+2+H]⁺

実施例２２０
4-ブロモ-N-(イソブチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへイソブチルイソチオシアネート(32 mg, 0.14×2 mmol)を加えて室温で6時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(BiotageIsolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 33 mg, 42.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.01 (1H, br s), 7.58 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.77-4.66 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.25-3.10 (3H, m), 2.26-2.17 (1H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.88-1.74 (2H, m), 0.84 (6H, d, J = 6.6 Hz).
ESI-MS m/z: 552 [M+H]⁺ , 554 [M+2+H]⁺

実施例２２１
4-ブロモ-N-(ベンジルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(64 mg, 0.15 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへベンジルイソチオシアネート(45 mg, 0.15×2 mmol)を加えて室温で6時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 77 mg, 87.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.21 (1H, br s), 7.97 (1H, br s), 7.33-7.22 (5H, m), 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.77-4.71 (1H, m), 4.68-4.58 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 13.1, 5.0 Hz), 2.26-2.18 (1H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.93-1.83 (1H, m).
ESI-MS m/z: 586 [M+H]⁺ , 588 [M+2+H]⁺

実施例２２２
4-ブロモ-N-[4-(N',N'-ジメチルアミノ)フェニルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(65 mg, 0.15 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへ4-N',N'-ジメチルアミノフェニルイソチオシアネート(53 mg, 0.15×2 mmol)を加えて室温で7時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 86 mg, 93.3%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.41 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15-7.13 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.82-4.76 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 12.7, 4.9 Hz), 2.87 (6H, s), 2.24-2.16 (1H, m), 2.11-1.96 (2H, m).
ESI-MS m/z: 615 [M+H]⁺ , 617 [M+2+H]⁺

実施例２２３
4-ブロモ-N-(ピリジン-3-イルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(61 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへピリジン-3-イルイソチオシアネート(0.053 mL, 0.14×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 82 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.80 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 4.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.79-4.73 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J = 12.6, 5.0 Hz), 2.28-2.10 (2H, m), 2.03-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 573 [M+H]⁺ , 575 [M+2+H]⁺

実施例２２４
4-ブロモ-N-(N',N'-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(59 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.011 mL, 0.14×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.047 mL, 0.14×2.4 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。そこへジエチルアミン(0.020 mL, 0.14×2mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 39 mg, 50.5%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.54 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.99-4.93 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.70-3.64 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 13.2, 5.4 Hz), 2.30-2.16 (2H, m), 2.01-1.94 (1H, m), 1.09 (6H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS m/z: 552 [M+H]⁺ , 554 [M+2+H]⁺

実施例２２５
4-ブロモ-N-(ピロリジン-1-イルチオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(58 mg, 0.13 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.011 mL, 0.13×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.043 mL, 0.13×2.4 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。そこへピロリジン(0.022 mL, 0.13×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 27 mg, 37.8%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.55 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.92-4.85 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.58-3.44 (4H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.4, 5.9 Hz), 2.24-2.15 (2H, m), 2.01-1.96 (1H, m), 1.93-1.83 (4H, m).
ESI-MS m/z: 550 [M+H]⁺ , 552 [M+2+H]⁺

実施例２２６
4-ブロモ-N-(ピペリジン-1-イルチオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(60 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.011 mL, 0.14×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.047 mL, 0.14×2.4 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。そこへピペリジン(0.029 mL, 0.14×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 49 mg, 62.1%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.85 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.94-4.87 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.84-3.76 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 12.7, 5.9 Hz), 2.24-2.14 (2H, m), 2.03-1.93 (1H, m), 1.64-1.58 (2H, m), 1.51-1.44 (4H, m).
ESI-MS m/z: 564 [M+H]⁺ , 566 [M+2+H]⁺

実施例２２７
4-ブロモ-N-(4-ヒドロキシブチリル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-(4-ベンジルオキシブチロイル)デアセチルコルヒチン(86 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(1.7 mL)に溶解し-78℃で攪拌した。そこへ1 mol/L三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(0.14 mL, 0.14 mmol)を加えて-78℃で20分攪拌した。水、メタノールを加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 13 mg, 17.8%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13-7.11 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.45 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.24-4.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.36-3.31 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 13.4, 5.4 Hz), 2.23-2.15 (3H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.85-1.77 (1H, m), 1.62-1.54 (2H, m).
ESI-MS m/z: 523 [M+H]⁺ , 525 [M+2+H]⁺

実施例２２８
4-ブロモ-N-(チオモルホリン-4-イルチオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(60 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.011 mL, 0.14×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.047 mL, 0.14×2.4 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。そこへチオモルホリン(0.028 mL, 0.14×2mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 23 mg, 28.3%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 7.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.92-4.86 (1H, m), 4.21-4.09 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 12.1, 5.2 Hz), 2.60 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.25-2.14 (2H, m), 2.07-1.98 (1H, m).
ESI-MS m/z: 582 [M+H]⁺ , 584 [M+2+H]⁺

実施例２２９
4-ブロモ-N-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルチオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(59 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.011 mL, 0.14×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.047 mL, 0.14×2.4 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。そこへチオモルホリン-1,1-ジオキシド(38mg, 0.14×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 78 mg, 90.8%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ8.38 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.78 (1H, dd, J = 16.0, 8.4 Hz), 4.37-4.31 (2H, m), 4.23-4.18 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.28-3.22 (2H, m), 3.16-3.08 (3H, m), 2.25-2.09 (3H, m).
ESI-MS m/z: 614 [M+H]⁺ , 616 [M+2+H]⁺

実施例２３０
4-ブロモ-N-(4-メチルピペラジン-1-イルチオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(60 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.011 mL, 0.14×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.047 mL, 0.14×2.4 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。そこへ4-メチルピペラジン(0.031 mL, 0.14×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 37 mg, 45.7%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.01 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04-7.01 (2H, m), 4.90-4.84 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.84-3.80 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.15-3.03 (4H, m), 2.39-2.30 (3H, m), 2.24-2.14 (5H, m), 2.04-1.94 (1H, m).
ESI-MS m/z: 579 [M+H]⁺ , 581 [M+2+H]⁺

実施例２３１
4-ブロモ-N-(モルホリン-4-イルチオカルボニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(60 mg, 0.14 mmol)をジクロロメタン(1.2 mL)に溶解し、氷冷した。そこへチオホスゲン(0.011 mL, 0.14×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.047 mL, 0.14×2.4 mmol)を加えて氷冷下2時間攪拌した。そこへモルホリン(0.024 mL, 0.14×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。クロロホルムを加えて0.1 mol/L塩酸で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 69 mg, 87.2%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.04 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.90-4.83 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.84-3.78 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 12.9, 5.9 Hz), 2.25-2.11 (2H, m), 2.06-1.97 (1H, m).
ESI-MS m/z: 566 [M+H]⁺ , 568 [M+2+H]⁺

実施例２３２
4-ブロモ-N-(エタンスルホニル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(240 mg, 0.55 mmol)をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、氷冷した。そこへエタンスルホニルクロリド(0.78 mL, 0.55×1.5 mmol)、トリエチルアミン(0.153 mL, 0.55×2 mmol)を加えて室温で3日間攪拌した。反応後、1 mol/L塩酸を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 267 mg, 91.9%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.91 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.89-3.88 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 12.9, 4.6 Hz), 2.90-2.77 (2H, m), 2.18-1.98 (2H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS m/z: 529 [M+H]⁺ , 531 [M+2+H]⁺.

実施例２３３
4-クロロ-2,3-ジデメチルコルヒチンの合成
4-クロロコルヒチン(1.148 g, 2.65 mmol)を濃硫酸(3.8 mL)に溶解し、55℃で3時間攪拌し、さらに87℃で2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)を加えた。クロロホルム:メタノール=5:1で抽出した。飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 162 mg, 15.1%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9.49 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.10 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.30-4.24 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J = 13.3, 5.0 Hz), 2.07-1.98 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.85 (3H, s), 1.81-1.74 (1H, m).
ESI-MS m/z: 406 [M+H]⁺ .

実施例２３４
4-クロロ-2,3-(メチレンジオキシ)-2,3-ジデメトキシコルヒチンの合成
4-クロロ-2,3-ジデメチルコルヒチン(51 mg, 0.126 mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)に溶解した。そこへ炭酸カリウム(35 mg, 0.126×2 mmol)、ブロモクロロメタン(0.016 mL,0.126×2 mmol)を加えて7時間加熱還流した。さらに炭酸カリウム(35 mg, 0.126×2 mmol)、ブロモクロロメタン(0.016 mL, 0.126×2 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)を加えて90℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム:メタノール=5:1で抽出した。飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g,クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 36 mg, 68.4%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.20 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.19 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.30-4.24 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J = 13.2, 4.9 Hz), 2.09-2.01 (1H, m), 1.97-1.89 (1H, m), 1.86 (3H, s), 1.82-1.75 (1H, m).
ESI-MS m/z: 418 [M+H]⁺ .

実施例２３５
4-クロロ-2,3-(エチレンジオキシ)-2,3-ジデメトキシコルヒチンの合成
4-クロロ-2,3-ジデメチルコルヒチン(51 mg, 0.126 mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)に溶解した。そこへ1,2-ジブロモエタン(0.012 mL, 0.126×1.1 mmol)、炭酸カリウム(44 mg, 0.126×2.5 mmol)、ヨウ化ナトリウム(1 mg, 0.126×0.05 mmol)を加えて90℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム:メタノール=5:1で抽出した。飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage IsoleraOne, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 9 mg, 16.5%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.47-4.34 (4H, m), 4.28-4.22 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J = 13.7, 5.6 Hz), 2.10-2.01 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.85 (3H, s), 1.83-1.75 (1H, m).
ESI-MS m/z: 432 [M+H]⁺ .

実施例２３６
1,2-ジデメチルコルヒチンの合成
コルヒチン(1.214 g, 3.04 mmol)を濃硫酸(4.2 mL)に溶解し、55℃で3時間攪拌し、さらに87℃で2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)を加えた。クロロホルム:メタノール=5:1で抽出した。飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 44 mg, 4.1%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.64 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.42 (1H, s), 4.42-4.35 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.81 (3H, s), 2.48-2.43 (1H, m), 2.22-2.14 (1H, m), 2.04-1.95 (1H, m), 1.85 (3H, s), 1.80-1.72 (1H, m).
ESI-MS m/z: 372 [M+H]⁺ .

実施例２３７
1,2-(メチレンジオキシ)-1,2-ジデメトキシコルヒチンの合成
1,2-デジメトキシコルヒチン(37 mg, 0.10 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.1 mL)に溶解した。そこへ炭酸カリウム(28 mg, 0.10×2 mmol)、ブロモクロロメタン(0.013 mL, 0.10×2 mmol)を加えて90℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム:メタノール=5:1で抽出した。飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage IsoleraOne, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 38 mg,99.1%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.62 (1H, s), 6.07 (2H, dd, J = 19.4, 0.9 Hz), 4.43-4.36 (1H, m), 3.86 (6H, s), 3.32 (3H, s), 2.60 (1H, dd, J = 13.3, 6.2 Hz), 2.30-2.22 (1H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.90-1.87 (1H, m), 1.85 (3H, s).
ESI-MS m/z: 384 [M+H]⁺ .

実施例２３８
4-クロロ-1,2-(メチレンジオキシ)-1,2-ジデメトキシコルヒチンの合成
1,2-(メチレンジオキシ)-1,2-ジデメトキシコルヒチン(23 mg, 0.0599 mmol)をアセトニトリル(0.5 mL)に溶解した。そこへN-クロロスクシンイミド(10 mg, 0.749 mmol)を加えて室温で2日間攪拌した。Waters社製MSトリガー付き分取LCシステムを用い、標記の化合物(黄色固体, 11 mg, 43.9%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.12 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.16 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.13 (1H, d, J = 0.7 Hz), 4.35-4.28 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 13.3, 5.2 Hz), 2.18-2.10 (1H, m), 2.04-1.95 (1H, m), 1.89-1.81 (4H, m).
ESI-MS m/z: 418 [M+H]⁺ .
MSトリガー付き分取システム
装置；Mass Detector 3100
Binary Gradient Module 2545
Sample Manager 2767
System Fludics Organizer
Photodiode Array Detector 2998
Mass Lynx
カラム；waters Sun Fire Prep C18 OBD(5μm 30×150 mm)
条件；水:アセトニトリル=9:1を2分間、その後20分間かけて水:アセトニトリル=9:1から水:アセトニトリル=1:9にグラジエントした。
流量；20 mL/分

実施例２３９
4-クロロ-N-(エチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をメタノール-水 (2:1, 1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸エチル (22 μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で75分撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 30 mg, 0.063 mmol, 49%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.44 (1H, br.s), 7.84 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 10.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.07-5.01 (1H, m), 4.07 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.63-3.56 (1H, m), 3.38-3.33 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 2.49-2.40 (1H, m), 2.13-2.10 (1H, m), 1.96-1.89 (1H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS m/z: 479 ([M+H]⁺)

実施例２４０
4-クロロ-N-(フェニルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-クロロデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.128 mmol) をメタノール-水 (2:1, 1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸フェニル (30μl, 0.128 × 2 mmol) を加え、0℃で75分撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 50 mg, 0.095 mmol, 74%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8.85 (1H, br.s), 8.01 (1H, br.s), 7.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29-7.27 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.02 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.13-5.07 (1H, m), 4.04 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 13.8, 5.7 Hz), 2.45-2.35 (1H, m), 2.04-1.98 (1H, m), 1.94-1.86 (1H, m).
ESI-MS m/z: 527 ([M+H]⁺)

実施例２４１
4-クロロ-N-(4-ピペリジノピペリジン-1-カルボキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(ヒドロキシアセチル)デアセチルコルヒチン(0.107 g, 0.238 mmol)のジクロロメタン(有機合成用, 5 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて4-ジメチルアミノピリジン(12 mg, 0.238×0.4 mmol)、トリエチルアミン(82.9 μL, 0.238×2.5 mmol)及び、4-ピペリジノピペリジン-1-カルボニルクロリド(0.121 g, 0.238×2.2 mmol)を添加した。本溶液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、クロロホルムと飽和重曹水を加えた。有機層を取り、水層は再びクロロホルムで抽出した。有機層は合わせてブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(乳白色固体, 0.112 g, 0.174 mmol, 73%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.74 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.48 (2H, s), 4.27-4.21 (1H, m), 4.07-3.94 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=14.0, 4.5 Hz), 2.83-2.68 (2H, m), 2.56-2.33 (5H, m), 2.16-2.07 (1H, m), 2.00-1.83 (2H, m), 1.75-1.24 (10H, m).
ESI-MS m/z: 644 [M+H]⁺.

実施例２４２
4-クロロ-N-(4-ピペリジノピペリジン-1-カルボキシアセチル)デアセチルコルヒチン塩酸塩の合成
4-クロロ-N-(4-ピペリジノピペリジン-1-カルボキシアセチル)デアセチルコルヒチン(69 mg, 0.107 mmol)のアセトン(2 mL)溶液に、室温にて10%HCl-メタノール(65μL, 0.107×1.5 mmol)を添加した。本溶液を減圧下、濃縮乾固して標記化合物(乳白色固体, 72 mg,0.106 mmol, 99%, HPLC純度97.8%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.89 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.12 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.50 (2H, s), 4.28-4.21 (1H, m), 4.12-3.99 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.29-2.68 (6H, m), 3.12 (1H, dd, J=13.4, 5.4 Hz), 2.16-2.07 (1H, m), 2.01-1.34 (12H, m).

実施例２４３
4-クロロ-N-(1-メチルピペラジン-4-カルボキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(4-ピペリジノピペリジン-1-カルボキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(乳白色固体, 25 mg, 0.043 mmol, 61%)を得た。4-ピペリジノピペリジン-1-カルボニルクロリドの代わりに1-メチルピペラジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩(8.8 eq.)、さらにはトリエチルアミン(19 eq.)を用いた。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.33 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.09 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=10.7Hz), 4.65 (1H, d, J=14.9 Hz), 4.61-4.54 (1H, m), 4.54 (1H, d, J=14.9 Hz), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.68-3.59 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J=13.1, 4.5 Hz), 2.62-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.28-2.14 (2H, m), 1.85-1.78 (1H, m).
ESI-MS m/z: 576 [M+H]⁺.

実施例２４４
4-クロロ-N-(ジメチルアミノアセトキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(4-ピペリジノピペリジン-1-カルボキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(乳白色固体, 35 mg)を得た。4-ピペリジノピペリジン-1-カルボニルクロリドの代わりにN,N-ジメチルグリシンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.86 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.42 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.82 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.67 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.65-4.57 (1H, m), 4.60 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.41-3.24 (3H, m), 2.43 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.28-2.14 (2H, m), 1.97-1.90 (1H, m).
ESI-MS m/z : 535 [M+H]⁺.

実施例２４５
4-クロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピオニルオキシアセチル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(4-ピペリジノピペリジン-1-カルボキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(乳白色固体, 33 mg)を得た。4-ピペリジノピペリジン-1-カルボニルクロリドの代わりにN,N-ジメチルホモグリシンを用いた。
ESI-MS m/z : 549 [M+H]⁺.

実施例２４６
4-クロロ-N-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシアセチル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(ヒドロキシアセチル)デアセチルコルヒチン(50 mg, 0.111 mmol)のジクロロメタン(有機合成用, 2.2 mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(58 mg, 0.111×2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(47 mg, 0.4111×2.2 mmol)、及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(5 mg, 0.111×0.4 mmol)を添加して一晩撹拌した。反応液をクロロホルム及びブラインで希釈して、有機層を取った。有機層は飽和重曹水、次いでブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記化合物(乳白色固体, 72 mg, 0.104 mmol, 94%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.41 (1H, s), 7.39-7.31 (5H, m), 7.30 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.01 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.13 (2H, s), 4.65-4.55 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.56 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.21-4.09 (2H, m), 4.02 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J=13.1, 4.5 Hz), 2.97-2.86 (2H, m), 2.65-2.56 (1H, m), 2.32-2.14 (2H, m), 2.00-1.64 (5H, m).
ESI-MS m/z: 695 [M+H]⁺.

実施例２４７
4-クロロ-N-(チオアセトキシアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(クロロアセチル)デアセチルコルヒチン(50 mg, 0.12 mmol)をアセトン(12mL)に溶解し、チオ酢酸カリウム(82 mg, 0.72 mmol, 6 eq)を加え65 ℃で3時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。有機層をブライン洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (5%メタノール/酢酸エチル→ 10%メタノール/酢酸エチル)にて精製し、目的物の4-クロロ-N-(チオアセトキシアセチル)デアセチルコルヒチン(55.8 mg, 98 %)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.29 (1H, br-d), 7.28 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=10.6 Hz), 6.80 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.49 (1H, ddd, J=12.2, 6.1, 6.1 Hz), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J=14.5, 1.8 Hz), 3.60 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J=14.4, 2.5 Hz), 3.25 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.25-2.12 (2H, overlapped), 1.78 (1H, ddd, J=11.0, 11.0, 4.9 Hz).
FAB-MS (NBA) m/z： 508 [M+H]⁺

実施例２４８
4-クロロ-N-(メルカプトアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(チオアセトキシアセチル)デアセチルコルヒチン(10 mg, 0.020 mmolをメタノール(4.5 mL)に溶解し、1M ナトリウムメトキシド(30 μL, 0.030 mmol, 1.5 eq)を加え室温で40分間撹拌した。反応液に酢酸(3滴)を加え、弱酸性とした後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄、有機層をブライン洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、減圧留去、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (2%メタノール/クロロホルム→5%メタノール/クロロホルム)にて精製し、目的物の4-クロロ-N-(チオアセチル)デアセチルコルヒチン(9.5 mg, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.67 (1H, br-d, J=7.0 Hz), 7.40 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=10.4 Hz), 6.83 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.53 (1H, ddd, J=12.1, 6.2, 6.2 Hz), 4.01 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.26 (3H, m), 2.33 (2H, m), 1.84 (1H, ddd, J=11.5, 11.5, 4.9 Hz).
FAB-MS (NBA) m/z： 466 [M+H]⁺

実施例２４９
4-クロロ-N-[1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルカルボニル]デアセチルコルヒチンの合成
1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(17 mg, 0.0766×1.1 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(16 mg, 0.0766×1.1 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(13 mg, 0.0766×1.1 mmol)を添加して、30分間撹拌した。次いで、4-クロロデアセチルコルヒチン(30 mg, 0.0766 mmol)を添加して、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 41 mg, 0.0714 mmol, 93%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.59 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.24-4.17 (1H, m), 4.01-3.87 (2H, m), 4.01 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=13.2, 5.4 Hz), 2.86-2.72 (2H, m), 2.45-2.37 (1H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 2.00-1.81 (2H, m), 1.66 (2H, dd, J=28.8, 11.2 Hz), 1.40-1.27 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7.1 Hz).
ESI-MS m/z: 575 [M+H]⁺.

参考例２３
4-([1,3]ジチオラン-2-イル)コルヒチンの合成
4-ホルミルコルヒチン(50 mg, 0.117 mmol)のクロロホルム(1 mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて1,2-エタンジチオール(14.6μL, 0.117×1.5 mmol)及びヨウ素(3 mg, 0.117×0.1 mmol)を加えて、一晩撹拌した。反応液に10%亜硫酸ナトリウムを加えて、10分間撹拌した後、クロロホルムを加えて有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 32 mg, 0.0634 mmol, 54%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.56 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.00 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.38 (1H, s), 4.28-4.21 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J=13.5, 5.5 Hz), 3.58-3.51 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.42-3.35 (2H, m), 2.25-2.17 (1H, m), 2.03-1.95 (1H, m), 1.86 (3H, s), 1.80-1.72 (1H, m).
ESI-MS m/z: 504 [M+H]⁺.

参考例２４
4-([1,3]ジチアン-2-イル)コルヒチンの合成
4-([1,3]ジチオラン-2-イル)コルヒチンの合成と同様の方法にて、標記化合物(淡褐色固体, 0.224 g, 0.432 mmol, 74%)を得た。1,2-エタンジチオールの代わりに、1,3-プロパンジチオールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.58 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.08 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.99 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 3.94-3.89 (1H, m), 3.88 (3H, m), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.18-3.09 (2H, m), 2.94-2.85 (2H, m), 2.19-2.01 (3H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.86 (3H, s), 1.73-1.63 (1H, m).
ESI-MS m/z: 518 [M+H]⁺.

参考例２５
4-(ヒドロキシメチル)コルヒチンの合成
4-ホルミルコルヒチン(100 mg, 0.234 mmol)のメタノール(2.5 mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて水素化ホウ素ナトリウム(13 mg, 0.234×1.5 mmol)を添加して、室温で3時間撹拌した。反応液にアセトンを加えて30分間撹拌した後、クロロホルムと水を加えた。有機層を取り、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。有機層は合わせてブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 74 mg, 0.173 mmol, 74%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.55 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.11 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.87 (1H, t, J=5.1 Hz), 4.54 (1H, dd, J=11.3, 4.4 Hz), 4.47 (1H, dd, J=11.3, 5.9 Hz), 4.31-4.24 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J=12.6, 4.5 Hz), 2.10-1.95 (2H, m), 1.85 (3H, s), 1.81-1.73 (1H, m).
ESI-MS m/z: 430 [M+H]⁺.

実施例２５０
4-(フルオロメチル)コルヒチンの合成
4-(ヒドロキシメチル)コルヒチン(30 mg, 0.0699 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(11.0μL , 0.0699×1.2 mmol)を添加して、氷冷下2時間撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 19 mg, 0.0442 mmol, 63%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.60 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.49 (2H, d, J=48.5 Hz), 4.28-4.21 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.93 (1H, dd, J=13.9, 4.6 Hz), 2.13-1.94 (2H, m), 1.86-1.77 (1H, m), 1.85 (3H, s).
ESI-MS m/z: 432 [M+H]⁺.

実施例２５１
4-(ジフルオロメチル)コルヒチンの合成
N-ヨードコハク酸イミド(87 mg, 0.0966×4 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、-78℃付近、アルゴンガス雰囲気下にて、フッ化水素・ピリジン(HF:65%, 119 mg, 0.0966×40 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液を添加した。-78℃付近で20分間撹拌した後、4-([1,3]ジチアン-2-イル)コルヒチン(50 mg, 0.0966 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液を添加して、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に10%亜硫酸ナトリウムを加えて10分間撹拌した後、クロロホルムと飽和重曹水を加えた。有機層を取り、飽和重曹水、0.1mol/L塩酸、飽和重曹水次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残渣物[41 mg, HPLC純度:60%(4-CHO体:23%)]をメタノール(2 mL)に溶解し、室温、アルゴンガス雰囲気下にて、水素化ホウ素ナトリウム(2 mg, 0.0966×0.5 mmol)を添加して、30分間撹拌した後、アセトンを加えて、さらに30分間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて有機層を取った。有機層はブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(白色固体, 30 mg, 0.0674 mmol, 70%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.62 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.25 (1H, t, J=54.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.28-4.21 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=13.7, 4.9 Hz), 2.17-2.08 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.87-1.80 (1H, m), 1.86 (3H, s).
ESI-MS m/z: 450 [M+H]⁺.

実施例２５２
4-クロロ-N-(N’,N’-ジメチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 37 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。ジエチルアミンの代わりに、ジメチルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.63 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.91-4.85 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.20 (6H, s), 3.12 (1H, dd, J=13.2, 5.1 Hz), 2.26-2.18 (1H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 2.04-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺.

実施例２５３
4-クロロ-N-(N’,N’-ジプロピルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 41 mg, 0.0747 mmol, 98%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、ジ-n-プロピルアミンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.50 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.01-4.94 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.69-3.61 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.54-3.46 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=13.3, 5.2 Hz), 2.31-2.23 (1H, m), 2.16-2.07 (1H, m), 2.01-1.93 (1H, m), 1.60-1.50 (4H, m), 0.83 (6H, t, J=7.3 Hz).
ESI-MS m/z: 535 [M+H]⁺.

実施例２５４
4-クロロ-N-[N’-エチル-N’-プロピルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 40 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。ジエチルアミンの代わりに、N-エチル-n-プロピルアミンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.51 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 5.01-4.95 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.74-3.52 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=14.1, 5.1 Hz), 2.33-2.23 (1H, m), 2.15-2.07 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m), 1.60-1.51 (2H, m), 1.09 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.83 (3H, t, J=7.3 Hz).
ESI-MS m/z: 521 [M+H]⁺.

実施例２５５
4-クロロ-N-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チオカルボニル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 41 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。ジエチルアミンの代わりに、4-ヒドロキシピペリジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.90 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.95-4.88 (1H, m), 4.74 (1H, d, J=4.1 Hz), 4.28-4.17 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.76-3.70 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.49-3.38 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=12.9, 5.4 Hz), 2.22-1.96 (3H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.35-1.26 (2H, m).
ESI-MS m/z: 535 [M+H]⁺.

実施例２５６
4-クロロ-N-[(4-メチルピペリジン-1-イル)チオカルボニル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 41 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。ジエチルアミンの代わりに、4-メチルピペリジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.86 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=11.7 Hz), 4.95-4.89 (1H, m), 4.65 (2H, dd, J=28.4, 14.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=12.9, 5.1 Hz), 2.98 (2H, q, J=12.8 Hz), 2.23-1.94 (3H, m), 1.62 (3H, t, J=10.5 Hz), 1.09-0.93 (2H, m), 0.89 (3H, d, J=6.1 Hz).
ESI-MS m/z: 533 [M+H]⁺.

実施例２５７
4-クロロ-N-{N’-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N’-メチルチオカルバモイル}デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 38 mg, 0.0710 mmol, 93%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.83-4.77 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86-3.66 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.16-3.10 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.17-2.02 (3H, m).
ESI-MS m/z: 536 [M+H]⁺.

実施例２５８
4-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]チオカルバモイル}デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 28 mg, 0.0499 mmol, 65%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、4-(ジメチルアミノ)ピペリジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.92 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.93-4.87 (1H, m), 4.66 (2H, dd, J=25.5, 13.5 Hz), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=12.7, 5.6 Hz), 3.01 (2H, q, J=11.8 Hz), 2.44-2.36 (1H, m), 2.22-1.97 (3H, m), 2.17 (6H, s), 1.74 (2H, t, J=11.8 Hz), 1.33-1.26 (2H, m).
ESI-MS m/z: 562 [M+H]⁺.

実施例２５９
4-クロロ-N-(N’-エチル-N’-メチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 37 mg, 0.0746 mmol, 97%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、N-エチルメチルアミンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.58 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.94-4.88 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.84-3.77 (1H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=13.3, 5.0 Hz), 2.28-2.20 (1H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 2.04-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 493 [M+H]⁺.

実施例２６０
4-クロロ-N-[（1-アセチルピペラジン-4-イル)チオカルボニル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 32 mg, 0.0570 mmol, 74%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、1-アセチルピペラジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.07 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.92-4.85 (1H, m), 3.96-3.75 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.51-3.46 (4H, m), 3.13 (1H, dd, J=11.8, 4.0 Hz), 2.22-1.99 (3H, m), 2.02 (3H, s).

実施例２６１
4-クロロ-N-[N’-(2-ヒドロキシエチル)-N’-メチルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 36 mg, 0.0707 mmol, 92%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、2-(メチルアミノ)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.75 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.98 (1H, br-s), 4.89-4.83 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86-3.64 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.59-3.54 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=12.6, 5.2 Hz), 2.21-1.97 (3H, m).
ESI-MS m/z: 509 [M+H]⁺.

実施例２６２
4-クロロ-N-[N’-(3-ヒドロキシプロピル)-N’-メチルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 36 mg, 0.0689 mmol, 90%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、3-(メチルアミノ)-1-プロパノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.68 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.89-4.83 (1H, m), 4.65 (1H, br-s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.77-3.66 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.41-3.36 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=14.6, 7.3 Hz), 2.22-1.99 (3H, m), 1.71-1.63 (2H, m).
ESI-MS m/z: 523 [M+H]⁺.

実施例２６３
4-クロロ-N-[N’,N’-ビス(2-ヒドロキシエチル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 39 mg, 0.0729 mmol, 95%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、ジエタノールアミンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.13 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.83-4.77 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.80-3.69 (4H, m), 3.65-3.58 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.15-3.09 (1H, m), 2.17-2.00 (3H, m).
ESI-MS m/z: 523 [M+H]⁺.

実施例２６４
4-クロロ-N-[(3-ヒドロキシプロピル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 15 mg, 0.0295 mmol, 38%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、3-アミノ-1-プロパノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.07 (1H, br-s), 7.52 (1H, br-s), 7.14 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.79-4.71 (1H, m), 4.53 (1H, br-s), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.45-3.35 (4H, m), 3.14-3.09 (1H, m), 2.16-1.82 (3H, m), 1.64-1.57 (2H, m).
ESI-MS m/z: 509 [M+H]⁺.

実施例２６５
4-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 42 mg, 0.0748 mmol, 98%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.24 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.87-4.81 (1H, m), 4.04-3.97 (2H, m), 3.95-3.87 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=11.3, 4.3 Hz), 2.20-1.91 (7H, m).
ESI-MS m/z: 555 [M+H]⁺.

実施例２６６
N-[(アゼチジン-1-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 7 mg, 0.0138 mmol, 18%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、アゼチジンを用いた。精製は高速液体クロマトグラフ法にて行った。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.85 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.80-4.73 (1H, m), 4.08-3.90 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=12.6, 6.2 Hz), 2.22-2.06 (4H, m), 2.02-1.92 (1H, m).
ESI-MS m/z: 491 [M+H]⁺.

実施例２６７
4-クロロ-N-[(インダゾール-5-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(微褐色固体, 44 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。ジエチルアミンの代わりに、5-アミノインダゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 13.04 (1H, s), 9.66 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.02 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.87-4.80 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.17-3.08 (1H, m), 2.17-1.99 (3H, m).
ESI-MS m/z: 567 [M+H]⁺.

実施例２６８
4-クロロ-N-[(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 42 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。ジエチルアミンの代わりに、cis-2,6-ジメチルモルホリンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.00 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.04 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.93-4.86 (1H, m), 4.61 (2H, dd, J=29.6, 13.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.52-3.43 (2H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.20-2.00 (3H, m), 1.10 (6H, t, J=6.7 Hz).
ESI-MS m/z: 549 [M+H]⁺.

実施例２６９
4-クロロ-N-(2-トリルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 7 mg, 0.0130 mmol, 17%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、o-トルイジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.20 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.24-7.12 (6H, m), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.86-4.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.59 (3H, s), 3.15-3.10 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.16-1.98 (3H, m).
ESI-MS m/z: 541 [M+H]⁺.

実施例２７０
4-クロロ-N-(3-トリルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 13 mg, 0.0245 mmol, 32%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、m-トルイジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.62 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.28-7.12 (5H, m), 7.04 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.91 (1H, d, J=7.1 Hz), 4.84-4.77 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.17-3.11 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.20-1.98 (3H, m).
ESI-MS m/z: 541 [M+H]⁺.

実施例２７１
4-クロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)フェニルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 16 mg, 0.0276 mmol, 36%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、N,N-ジメチル-m-フェニレンジアミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.60 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.9 Hz), 7.11 (1H, s), 7.10 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=10.9 Hz), 6.91 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.1, 1.6 Hz), 6.48 (1H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 4.84-4.78 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.17-3.08 (1H, m), 2.86 (6H, s), 2.18-1.99 (3H, m).
ESI-MS m/z: 570 [M+H]⁺.

実施例２７２
4-クロロ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 37 mg, 0.0644 mmol, 84%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、2-(4-アミノフェニル)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.62 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.17-7.12 (4H, m), 7.04 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.82-4.76 (1H, m), 4.62 (1H, t, J=5.3 Hz), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.57 (2H, td, J=7.1, 5.3 Hz), 3.17-3.09 (1H, m), 2.67 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.19-1.97 (3H, m).
ESI-MS m/z: 571 [M+H]⁺.

参考例２６
2-(3-アミノフェニル)エタノールの合成
2-(3-ニトロフェニル)エタノール(200 mg, 1.20 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて10%パラジウム-炭素(M)Dry(20 mg)を添加した。反応容器内を減圧下脱気した後、水素ガスで置換した。反応液は室温、水素ガス雰囲気下(風船)にて90分間激しく撹拌した。不溶物をろ去、THFで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固し、標記の化合物(乳白色固体, 165 mg, 1.20 mmol, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 6.89 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.40-6.32 (3H, m), 4.92 (2H, s), 4.58 (1H, t, J=5.4 Hz), 3.53 (2H, td, J=7.4, 5.4 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz).

実施例２７３
4-クロロ-N-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-(N’,N’-ジエチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 40 mg, 0.0696 mmol, 91%)を得た。ジエチルアミンの代わりに、2-(3-アミノフェニル)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.67 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.30-7.25 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.83-4.75 (1H, m), 4.60 (1H,t, J=5.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.58 (2H, td, J=7.1, 5.1 Hz), 3.18-3.09 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.19-1.97 (3H, m).

実施例２７４
4-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-シアノアニリン(14 mg, 0.0766×1.5 mmol)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて、チオホスゲン(8.75 μL, 0.0766×1.5 mmol)およびトリエチルアミン(32.0 μL, 0.0766×3 mmol)を添加して、同温度で2時間撹拌した。4-クロロデアセチルコルヒチン(30 mg, 0.076 mmol)を添加した後、室温に徐々に戻しながら一晩撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 42 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 10.12 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.76-7.71 (4H, m), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.12 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.77-4.71 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.63 (3H, s), 3.20-3.11 (1H, m), 2.22-1.98 (3H, m).
ESI-MS m/z: 552 [M+H]⁺.

実施例２７５
4-クロロ-N-[(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(黄色固体, 31 mg, 0.0528 mmol, 69%)を得た。4-シアノアニリンの代わりに、4-アミノ-2,1,3-ベンゾチアジアゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.20 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.56 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.8, 7.6 Hz), 7.19 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.86-4.79 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J=21.0, 13.4 Hz), 2.22-2.13 (2H, m), 1.98-1.92 (1H, m).
ESI-MS m/z: 585 [M+H]⁺.

実施例２７６
4-クロロ-N-[(2-メトキシフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 14 mg, 0.0253 mmol, 33%)を得た。4-シアノアニリンの代わりに、o-アニシジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.17 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J=7.8 Hz, 1.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.13-7.09 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 6.86 (1H, td, J=7.8, 1.4 Hz), 4.84-4.78 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.86 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.18-3.10 (1H, m), 2.20-2.09 (2H, m), 1.99-1.91 (1H, m).
ESI-MS m/z: 557 [M+H]⁺.

実施例２７７
4-クロロ-N-[(3-メトキシフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 39 mg, 0.0697 mmol, 91%)を得た。4-シアノアニリンの代わりに、m-アニシジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.72 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.22-7.11 (4H, m), 7.04 (1H, d, J=11.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 6.66 (1H, ddd, J=8.3, 2.4, 0.7 Hz), 4.83-4.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.71 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.16-3.10 (1H, m), 2.19-2.10 (2H, m), 2.04-1.98 (1H, m).
ESI-MS m/z: 557 [M+H]⁺.

実施例２７８
4-クロロ-N-[(3-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 42 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。4-シアノアニリンの代わりに、3-シアノアニリンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.95 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.03 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.54-7.47 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.12 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.80-4.74 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.20-3.11 (1H, m), 2.21-2.12 (2H, m), 2.04-1.98 (1H, m).
ESI-MS m/z: 552 [M+H]⁺.

実施例２７９
4-クロロ-N-[(3,4-ジメトキシフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 36 mg, 0.0613 mmol, 80%)を得た。4-シアノアニリンの代わりに、4-アミノベラトロールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.57 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 4.87-4.81 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.15-3.09 (1H, m), 2.16-2.01 (3H, m).
ESI-MS m/z: 587 [M+H]⁺.

実施例２８０
4-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 36 mg, 0.0536 mmol, 70%)を得た。4-シアノアニリンの代わりに、2-クロロアニリンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.34 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.29 (1H, td, J=7.7, 1.5 Hz), 7.21 (1H, td, J=7.7, 1.5 Hz), 7.16 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.82-4.75 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.18-3.10 (1H, m), 2.20-1.96 (3H, m).
ESI-MS m/z: 561 [M+H]⁺.

実施例２８１
4-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 40 mg, 0.0712 mmol, 93%)を得た。4-シアノアニリンの代わりに、3-クロロアニリンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.86 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.74-7.73 (1H, m), 7.34-7.29 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.14-7.11 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.79-4.73 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.19-3.10 (1H, m), 2.20-1.97 (3H, m).
ESI-MS m/z: 561 [M+H]⁺.

実施例２８２
4-クロロ-N-[(4-クロロフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[(4-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 43 mg, 0.0766 mmol, 定量的)を得た。4-シアノアニリンの代わりに、4-クロロアニリンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.79 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.80-4.73 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.61 (3H, s), 3.18-3.10 (1H, m), 2.19-1.97 (3H, m).
ESI-MS m/z: 561 [M+H]⁺.

実施例２８３
4-クロロ-N-[(2-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
2-シアノアニリン(14 mg, 0.0766×1.5 mmol)のジクロロメタン-水(1:1, 3 mL)溶液に、室温でチオホスゲン(8.75 μL, 0.0766×1.5 mmol)を添加して3時間撹拌した。反応液に、4-クロロデアセチルコルヒチン(30 mg, 0.0766 mmol)のジクロロメタン(0.5 mL)溶液、および、炭酸ナトリウム(12 mg, 0.0766×1.5 mmol)の水(0.5 mL)溶液を加えて、室温で40分間撹拌した。反応液にクロロホルムとブラインを加えて、有機層を取った。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 19 mg, 0.0345 mmol, 45%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.77 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J=7.7, 1.3 Hz), 7.66-7.57 (2H, m), 7.35 (1H, td, J=7.7, 1.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.83-4.77 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.19-3.10 (1H, m), 2.17-1.98 (3H, m).
ESI-MS m/z: 552 [M+H]⁺.

参考例２７
イミダゾール-1-チオカルボン酸チアゾール-2-イルアミドの合成
2-アミノチアゾール(1.00 g, 9.99 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(1.78 g, 9.99 mmol)を添加し、40℃で2時間撹拌した(懸濁液となった)。反応液を5℃付近で数時間静置した後、析出物をろ取した。ろ取物を冷アセトニトリル、次いでヘキサンにて洗浄、減圧乾燥して、標記の化合物(淡黄色固体, 1.37 g, 6.49 mmol, 65%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.64 (1H, s), 7.95 (1H, t, J=1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J=4.1 Hz), 7.07 (1H, s).

実施例２８４
4-クロロ-N-[(チアゾール-2-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
7-アミノデアセチルコルヒチン(30 mg, 0.0766 mmol)のアセトニトリル(1.5 mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にてイミダゾール-1-チオカルボン酸チアゾール-2-イルアミド(18 mg, 0.0766×1.1 mmol)を添加して、1時間煮沸還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと10%硫酸水素ナトリウム水溶液を添加して、有機層を取った。有機層は、10%硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 38 mg, 0.0710 mmol, 93%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.44 (1H, br-s), 7.20-7.01 (4H, m), 4.76-4.69 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.20-3.13 (1H, m), 2.23-1.98 (3H, m).
ESI-MS m/z: 534 [M+H]⁺.

実施例２８５
4-クロロ-N-(チオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-7-イソチオシアネートデ(アセチルアミノ)コルヒチン(26 mg, 0.0599)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にてアンモニア(0.5mol/L in 1,4-ジオキサン, 240 μL, 0.0599×2 mmol)を添加して、一晩撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(淡褐色固体, 16 mg, 0.0345 mmol, 45%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.29 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.05 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.70-4.63 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=12.4, 4.1 Hz), 2.17-2.01 (2H, m), 1.89-1.81 (1H, m).

実施例２８６
4-クロロ-N-(メチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(63 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへメチルアミン塩酸塩(22 mg, 0.16×2 mmol)、トリエチルアミン(0.045mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で2日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 58 mg, 77.9%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.09 (1H, br s), 7.46 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.82-4.73 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.14-3.09 (1H, m), 2.82 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.16-1.85 (3H, m).
ESI-MS m/z: 465 [M+H]⁺ .

実施例２８７
4-クロロ-N-(n-プロピルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(63 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへプロピルアミン(0.026 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 54 mg, 68.5%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.97 (1H, br s), 7.54 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.81-4.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.30-3.21 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 2.17-1.81 (3H, m), 1.51-1.42 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz).
ESI-MS m/z: 493 [M+H]⁺ .

実施例２８８
4-クロロ-N-(n-ブチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(64 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへブチルアミン(0.032 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 55 mg, 67.8%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.96 (1H, br s), 7.51 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.80-4.70 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.42-3.35 (1H, m), 3.30-3.26 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.6, 5.0 Hz), 2.17-1.81 (3H, m), 1.47-1.40 (2H, m), 1.30-1.24 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS m/z: 507 [M+H]⁺ .

実施例２８９
4-クロロ-N-(tert-ブチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(59 mg, 0.15 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.15×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.15×2.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへtert-ブチルアミン(0.031 mL, 0.15×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 57 mg, 74.9%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.89 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.35 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04-7.01 (2H, m), 4.75-4.69 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.13-3.08 (2H, m), 2.16-2.01 (2H, m), 1.81-1.74 (1H, m), 1.37 (9H, s).
ESI-MS m/z: 507 [M+H]⁺ .

実施例２９０
4-クロロ-N-(シクロペンチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへシクロペンチルアミン(0.032 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 72 mg, 86.7%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.80 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.79-4.70 (1H, m), 4.31-4.23 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.13-3.09 (1H, m), 2.15-2.03 (2H, m), 1.91-1.82 (3H, m), 1.66-1.47 (4H, m), 1.42-1.33 (2H, m).
ESI-MS m/z: 519 [M+H]⁺ .

実施例２９１
4-クロロ-N-(イソプロピルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(65 mg, 0.165 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.165×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.165×2.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへイソプロピルアミン塩酸塩(32 mg, 0.165×2 mmol)、トリエチルアミン(0.046 mL, 0.165×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 75 mg, 92.2%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05-7.01 (2H, m), 4.79-4.71 (1H, m), 4.18-4.10 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.13-3.08 (1H, m), 2.16-1.80 (3H, m), 1.09 (6H, t, J = 6.8 Hz).
ESI-MS m/z: 493 [M+H]⁺ .

実施例２９２
4-クロロ-N-(n-ヘキシルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへn-ヘキシルアミン(0.042 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 54 mg, 63.1%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.98 (1H, br s), 7.51 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05-7.01 (2H, m), 4.81-4.69 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.31-3.23 (2H, m), 3.14-3.09 (1H, m), 2.17-1.80 (3H, m), 1.30-1.21 (8H, m), 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz).
ESI-MS m/z: 535 [M+H]⁺ .

実施例２９３
4-クロロ-N-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへtrans-4-アミノシクロヘキサノール(37 mg, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 64 mg, 72.8%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.90 (1H, br s), 7.47 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04-7.01 (2H, m), 4.77-4.69 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.82-3.74 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.41-3.36 (1H, m), 2.16-2.03 (2H, m), 1.89-1.74 (5H, m), 1.30-1.23 (3H, m), 1.14-1.07 (1H, m).
ESI-MS m/z: 549 [M+H]⁺ .

実施例２９４
4-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへジメチルアミノエチルアミン(0.035 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 34 mg, 63.1%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.33 (1H, br s), 7.47 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04-7.01 (2H, m), 4.76-4.69 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.50-3.36 (2H, m), 3.14-3.07 (1H, m), 2.44-2.32 (1H, m), 2.19 (6H, s), 2.14-2.02 (2H, m), 1.88-1.78 (1H, m).
ESI-MS m/z: 522 [M+H]⁺ .

実施例２９５
4-クロロ-N-[(2-ヒドロキシエチル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへヒドロキシエチルアミン(0.019 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 15 mg, 18.9%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.19 (1H, br s), 7.60 (1H, br s), 7.15 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.82 (1H, s), 4.75 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.49-3.42 (3H, m), 3.39-3.35 (1H, m), 3.14-3.09 (1H, m), 2.17-2.03 (2H, m), 1.89-1.77 (1H, m).
ESI-MS m/z: 495 [M+H]⁺ .

実施例２９６
4-クロロ-N-[(4-メトキシフェニル) チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへp-アニシジン(39 mg, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 64 mg, 71.8%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.50 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.83-4.77 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.15-3.10 (1H, m), 2.16-1.96 (3H, m).
ESI-MS m/z: 557 [M+H]⁺ .

実施例２９７
4-クロロ-N-[(p-トルイル) チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへp-トルイルイソチオシアネート(29 mg, 0.16×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.033 mL, 0.16×1.5 mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 80 mg, 92.4%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.60 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.09 (4H, m), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.82-4.77 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.61 (3H, s), 3.15-3.08 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.15-1.97 (3H, m).
ESI-MS m/z: 541 [M+H]⁺ .

実施例２９８
4-クロロ-N-(シクロプロピルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへシクロヘキシルイソチオシアネート(19 mg, 0.16×1.2 mmol)、トリエチルアミン(0.033 mL, 0.16×1.5 mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 75 mg, 95.5%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.05 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.88-4.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.16-3.10 (1H, m), 2.74-2.68 (1H, m), 2.17-2.02 (3H, m), 0.78-0.67 (2H, m), 0.57-0.45 (2H, m).
ESI-MS m/z: 491 [M+H]⁺ .

実施例２９９
4-クロロ-N-(アリルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへアリルアミン(0.024 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 33 mg, 42.0%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.12 (1H, br s), 7.67 (1H, br s), 7.15 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.86-5.76 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.07 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.79-4.72 (1H, m), 4.03-3.99 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.14-3.09 (1H, m), 2.17-1.82 (3H, m).
ESI-MS m/z: 491 [M+H]⁺ .

実施例３００
4-クロロ-N-[(1-メチルピペリジン-4-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへ4-アミノ-1-メチルピペリジン(37 mg, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 59 mg, 67.3%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.08 (1H, br s), 7.84 (1H, br s), 7.15 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.76-4.66 (1H, m), 4.03-3.96 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.16-3.01 (3H, m), 2.55-2.48 (5H, m), 2.17-1.86 (5H, m), 1.65-1.49 (2H, m).
ESI-MS m/z: 548 [M+H]⁺ .

実施例３０１
4-クロロ-N-(シクロへプチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへシクロへプチルアミン(0.041 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 73 mg, 83.4%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.84 (1H, br s), 7.53 (1H, br s), 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.76-4.67 (1H, m), 4.09-4.03 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.14-3.08 (1H, m), 2.16-2.04 (2H, m), 1.85-1.77 (3H, m), 1.58-1.35 (10H, m).
ESI-MS m/z: 547 [M+H]⁺ .

実施例３０２
4-クロロ-N-[(2-メトキシエチル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへメトキシエチルアミン(0.028 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)、さらにPLC(Merck, Silicagel 60 F₂₅₄, 2mm)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 23 mg, 28.2%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.26 (1H, br s), 7.70 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04-7.01 (2H, m), 4.79-4.70 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.49-3.37 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.14-3.09 (1H, m), 2.14-1.80 (3H, m).
ESI-MS m/z: 509 [M+H]⁺ .

実施例３０３
4-クロロ-N-[(2,2,2-トリフルオロエチル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへ2,2,2-トリフルオロエチルアミン(0.025 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 35 mg, 41.0%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.00 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.76-4.70 (1H, m), 4.49-4.38 (1H, m), 4.34-4.25 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.15-3.10 (1H, m), 2.19-2.08 (2H, m), 1.96-1.86 (1H, m).
ESI-MS m/z: 533 [M+H]⁺ .

実施例３０４
4-クロロ-N-[(インダン-2-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへ2-アミノインダン(0.042 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 70 mg, 77.1%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.91-7.85 (2H, br m), 7.26-7.21 (2H, m), 7.18-7.14 (3H, m), 7.05-7.02 (2H, m), 4.80-4.72 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.25-3.17 (2H, m), 3.13-3.09 (1H, m), 2.82-2.74 (2H, m), 2.16-1.76 (3H, m).
ESI-MS m/z: 567 [M+H]⁺ .

実施例３０５
4-クロロ-N-[(4-スルファモイルフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへ4-イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド(41 mg, 0.16×1.2mmol)、トリエチルアミン(0.033L, 0.16×1.5 mmol)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応後、クロロホルムを加えて1 mol/L塩酸で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 84 mg, 86.6%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.00 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.72-7.65 (4H, m), 7.26 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.80-4.74 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.63 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.23-2.12 (2H, m), 2.06-1.97 (1H, m).
ESI-MS m/z: 606 [M+H]⁺ .

実施例３０６
4-クロロ-N-[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-アミノ-3,5-ジメチルオキサゾール(27 mg, 0.16×1.5 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.018 mL, 0.16×1.5 mmol)、トリエチルアミン(0.067 mL, 0.16×3 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 97 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.08-7.02 (2H, m), 4.85-4.75 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.11-3.06 (1H, m), 2.33-2.24 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.14-2.08 (3H, m), 2.04 (3H, s).
ESI-MS m/z: 546 [M+H]⁺ .

実施例３０７
4-クロロ-N-[(4-ヒドロキシフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.3 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへp-ヒドロキシアニリン(35 mg, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 79 mg, 90.9%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.42 (1H, br s), 9.37 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.16-7.10 (4H, m), 7.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.71 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.83-4.77 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.61 (3H, s), 3.13-3.09 (1H, m), 2.16-1.99 (3H, m).
ESI-MS m/z: 543 [M+H]⁺ .

実施例３０８
4-クロロ-N-[(5-メチルピラゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
3-アミノ-5-メチルピラゾール(23 mg, 0.16×1.5 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.018 mL, 0.16×1.5 mmol)、トリエチルアミン(0.067 mL, 0.16×3 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン(62 mg, 0.16 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 73 mg, 85.9%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.36 (1H, s), 10.59 (1H, br s), 10.46 (1H, br s), 7.18 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.96 (1H, s), 5.73 (1H, s), 4.86-4.80 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.18-3.08 (1H, m), 2.27-2.16 (5H, m), 1.96-1.90 (1H, m).
ESI-MS m/z: 531 [M+H]⁺ .

実施例３０９
4-ブロモ-N-(プロピルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへプロピルアミン(0.026 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 68 mg, 79.1%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.00 (1H, br s), 7.55 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.79-4.68 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.32-3.21 (2H, m), 3.14-3.09 (1H, m), 2.25-2.17 (1H, m), 2.09-1.78 (2H, m), 1.48-1.44 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS m/z: 537 [M+H]⁺ , 539[M+2+H]⁺.

実施例３１０
4-ブロモ-N-(ブチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへブチルアミン(0.032 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 55 mg, 62.3%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.99 (1H, br s), 7.52 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.79-4.66 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.32-3.26 (2H, m), 3.14-3.10 (1H, m), 2.25-2.17 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.90-1.76 (1H, m), 1.47-1.40 (2H, m), 1.32-1.28 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z: 551 [M+H]⁺ , 553[M+2+H]⁺.

実施例３１１
4-ブロモ-N-[(2,2,2-トリフルオロエチル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへ2,2,2-トリフルオロエチルアミン(0.025 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 17 mg, 18.4%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.54 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.03 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05-7.02 (2H, m), 4.74-4.68 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 4.34-4.25 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.12-3.11 (1H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 2.14-2.06 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m).
ESI-MS m/z: 577 [M+H]⁺ , 579[M+2+H]⁺.

実施例３１２
4-ブロモ-N-(シクロペンチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへシクロペンチルアミン(0.027 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 45 mg, 52.4%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.82 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04-7.01 (2H, m), 4.78-4.68 (1H, m), 4.31-4.23 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.14-3.11 (1H, m), 2.25-2.17 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.91-1.83 (3H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.54-1.47 (2H, m), 1.41-1.33 (2H, m).
ESI-MS m/z: 563 [M+H]⁺ , 565[M+2+H]⁺.

実施例３１３
4-ブロモ-N-(シクロヘキシルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへシクロヘキシルアミン(0.037 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 54 mg, 58.4%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04-7.01 (2H, m), 4.77-4.67 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 13.3, 5.5 Hz), 2.25-2.17 (1H, m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.86-1.78 (3H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.55-1.50 (1H, m), 1.28-1.18 (6H, m).
ESI-MS m/z: 577 [M+H]⁺ , 579[M+2+H]⁺.

実施例３１４
4-ブロモ-N-[(4-メトキシフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへp-アニシジン(39 mg, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 28 mg, 29.1%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.51 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.82-4.75 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 13.1, 5.5 Hz), 2.26-2.17 (1H, m), 2.14-2.05 (1H, m), 2.02-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 601 [M+H]⁺ , 603[M+2+H]⁺.

実施例３１５
4-ブロモ-N-{[2-(4-モルホリノ)エチル]チオカルバモイル}デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへ2-(4-モルホリノ)エチルアミン(0.042 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 37 mg, 38.0%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.49 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.04-7.02 (2H, m), 4.77-4.67 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.63-3.56 (7H, m), 3.50-3.42 (2H, m), 3.15-3.06 (3H, m), 2.44-2.35 (4H, m), 2.26-2.17 (1H, m), 2.11-2.01 (1H, m), 1.92-1.79 (1H, m).
ESI-MS m/z: 608 [M+H]⁺ , 610[M+2+H]⁺.

実施例３１６
4-ブロモ-N-(N’,N’-ジメチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへジメチルアミン塩酸塩(26 mg, 0.16×2 mmol)、トリエチルアミン(0.045 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 76 mg, 90.7%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.63 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.89-4.83 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.20 (6H, s), 3.15-3.10 (1H, m), 2.24-2.16 (2H, m), 2.05-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 523 [M+H]⁺ , 525[M+2+H]⁺.

実施例３１７
4-ブロモ-N-(N’-エチル-N’-メチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへエチルメチルアミン(0.027 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 78 mg, 90.7%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.58 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.07 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.29 (2H, s), 3.15 (3H, s), 2.26-2.16 (2H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS m/z: 537 [M+H]⁺ , 539[M+2+H]⁺.

実施例３１８
4-ブロモ-N-[(4-メチルピペリジン-1-イル)チオカルボニル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへ4-メチルピペリジン(0.038 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 73 mg, 79.0%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.88 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 4.65 (2H, dd, J = 30.7, 13.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 12.4, 5.9 Hz), 2.98 (2H, q, J = 13.0 Hz), 2.24-2.14 (2H, m), 2.03-1.93 (1H, m), 1.28-1.23 (2H, m), 1.09-0.94 (2H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.86-0.84 (1H, m).
ESI-MS m/z: 577 [M+H]⁺ , 579[M+2+H]⁺.

実施例３１９
4-ブロモ-N-[(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)チオカルボニル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(70 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(1.4 mL)に溶解した。そこへチオホスゲン(0.013 mL, 0.16×1.05 mmol)、トリエチルアミン(0.054 mL, 0.16×2.4 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。そこへ4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(50 mg, 0.16×2 mmol)、トリエチルアミン(0.045 mL, 0.16×2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 82 mg, 85.5%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.23 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.85-4.79 (1H, m), 4.04-3.98 (2H, m), 3.94-3.91 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 12.6, 5.2 Hz), 2.25-2.13 (2H, m), 2.08-1.92 (5H, m).
ESI-MS m/z: 599 [M+H]⁺ , 601[M+2+H]⁺.

参考例２８
3-イソチオシアネート-5メチルイソオキサゾールの合成
3-アミノ-5-メチルイソオキサゾール(326 mg, 3.3 mmol)をジクロロメタン(6.5 mL)に溶解し、氷冷した。そこへチオホスゲン(0.278 mL, 3.3×1.1 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(769 mg, 3.3×2.2 mmol, 4 mL)を加えて室温で2.5時間攪拌した。反応後、クロロホルムを加えて飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色オイル, 255 mg, 55.1%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.97 (1H, t, J = 0.9 Hz), 2.43 (3H, t, J = 0.9 Hz).
ESI-MS m/z: 141 [M+H]⁺ .

実施例３２０
4-クロロ-N-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
3-イソチオシアネート-5メチルイソオキサゾール(32 mg, 0.19×1.2 mmol)をジクロロメタンに溶解した。そこへ4-クロロデアセチルコルヒチン(75 mg, 0.19 mmol)、トリエチルアミン(0.04 mL, 0.19×1.5 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 98 mg, 80.0%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.20 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.25-4.14 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.54 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J = 12.8, 4.8 Hz), 2.28-2.12 (2H, m), 1.93 (3H, s), 1.91-1.83 (1H, m).
ESI-MS m/z: 532 [M+H]⁺ .

参考例２９
イミダゾール-1-カルボチオ酸 (5-メチル-１，２，４−トリアゾール-3-イル)-アミドの合成
3-アミノ-5メチル−１，２，４−トリアゾール(265 mg, 2.7 mmol)をアセトニトリル(2.7 mL)に溶解した。そこへチオカルボニルジイミダゾール(481 mg, 2.7 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応後、沈殿物をろ過し、アセトニトリルで洗った。ろ過物を減圧乾燥することで標記の化合物(黄色固体, 377 mg, 67.1%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.41 (1H, t, J = 1.1 Hz), 8.26 (2H, br s), 7.83 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.5, 1.1 Hz), 2.12 (3H, s).
ESI-MS m/z: 209 [M+H]⁺ .

実施例３２１
4-クロロ-N-[(5-メチル−１，２，４−トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(61 mg, 0.156 mmol)をDMF(2 mL)に溶解した。そこへイミダゾール-1-カルボチオ酸 (5-メチル-１，２，４−トリアゾール-3-イル)-アミド(36 mg, 0.156×1.1 mmol)を加えて60℃で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。酢酸エチルを加えて飽和重曹水、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 46 mg, 55.4%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.06 (2H, br s), 7.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.07-7.04 (2H, m), 4.82-4.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J = 12.9, 5.4 Hz), 2.60-2.53 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.18-1.99 (2H, m).ESI-MS m/z: 532 [M+H]⁺.

参考例３０
3-イソチオシアネートイソオキサゾールの合成
3-アミノイソオキサゾール(247 mg, 2.94 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、氷冷した。チオホスゲン(0.248 mL, 2.94×1.1 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(686 mg, 2.94×2.2 mmol, 3.4 mL)を加えて氷冷下2時間攪拌した。反応後、クロロホルムを加えて飽和重曹水、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色オイル, 110 mg, 29.7%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.40 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 2.0, 0.7 Hz).

実施例３２２
4-クロロ-N-[(イソオキサゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(188 mg, 0.48 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解した。そこへ3-イソチオシアネートイソオキサゾール(105 mg, 0.48×1.7 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。さらにDMF(3 mL)を加えて80℃で4時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。酢酸エチルを加えて、0.1 mol/L塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 87 mg, 35.0%)を得た。
ESI-MS m/z: 518 [M+H]⁺ .

実施例３２３
4-クロロ-N-[(１，２，４−トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-7-(イソチオシアネートデアセチルアミド)コルヒチン(72 mg, 0.166 mmol)をDMF(1 mL)に溶解した。そこへ3-アミノ−１，２，４−トリアゾール(17 mg, 0.166×1.2 mmol)を加えて80℃で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムを加えて飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 27 mg, 31.4%)を得た。
ESI-MS m/z: 518 [M+H]⁺ .

実施例３２４
4-クロロ-N-[(3,4-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-7-(イソチオシアネートデアセチルアミド)コルヒチン(69 mg, 0.159 mmol)をDMF(1 mL)に溶解した。そこへ5-アミノ-3,4-ジメチルイソオキサゾール(21 mg, 0.159×1.2 mmol)を加えて80℃で4時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムを加えて飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 24 mg, 27.6%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.87 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.78-4.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.17-3.10 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.11-2.04 (3H, m), 1.73 (3H, s).
ESI-MS m/z: 546 [M+H]⁺ .

実施例３２５
4-クロロ-N-[(4-シアノピラゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-7-(イソチオシアネートデアセチルアミド)コルヒチン(77 mg, 0.178 mmol)をDMF(1 mL)に溶解した。そこへ3-アミノ-4-シアノピラゾール(23 mg, 0.178×1.2 mmol)を加えて80℃で4時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムを加えて飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 41 mg, 42.5%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13.60 (1H, s), 10.42 (1H, s), 9.31 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.57 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06-7.04 (2H, m), 4.82-4.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.62 (3H, s), 3.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 2.19-2.14 (2H, m), 2.04-1.97 (1H, m).
ESI-MS m/z: 593 [M+H]⁺ .

実施例３２６
4-クロロ-N-[(5-フェニルピラゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-7-(イソチオシアネートデアセチルアミド)コルヒチン(82 mg, 0.189 mmol)をDMF(1 mL)に溶解した。そこへ3-アミノ-5-フェニルピラゾール(36 mg, 0.189×1.2 mmol)を加えて80℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムを加えて飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 113 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13.17 (1H, s), 10.75 (1H, s), 10.33 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.03 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.90-4.84 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.19-3.17 (1H, m), 2.33-2.19 (2H, m), 1.99-1.93 (1H, m).
ESI-MS m/z: 546 [M+H]⁺ .

参考例３１
4-ヨードコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、コルヒチン(4.47 g, 11.2 mmol) を酢酸 (56 mL) に溶解した。そこへN-ヨードこはく酸イミド (8.81 g, 11.2 × 3.5 mmol) を加え、70℃で4時間撹拌した。反応液を冷却し、エバポレーターにて酢酸を留去した。得られた残渣に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を溶液が黄色になるまで加え、飽和重曹水で中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 100 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 4.10 g, 7.80 mmol, 70%,) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.64 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 4.04 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J = 13.3, 4.8 Hz), 2.45-2.37 (1H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.85-1.78 (1H, m).
ESI-MS m/z: 526 ([M+H]⁺)

実施例３２７
N-(t-ブチルオキシカルボニル)-4-ヨードコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードコルヒチン (4.10 g, 7.80 mmol) をアセトニトリル (78 mL) に溶解した。そこへ4-ジメチルアミノピリジン (953 mg, 7.80 × 1 mmol), トリエチルアミン (3.2 mL, 7.80 × 3 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル (8.52 g, 7.80 × 5 mmol) を加え、終夜加熱還流した。反応液を冷却し、飽和クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 100 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 3.42 g, 5.47 mmol, 70%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.62 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.06-5.01 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.96 (3H ,s), 3.94 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 13.4, 5.6 Hz), 2.64-2.47 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.98-1.90 (1H, m), 1.57 (9H, s).
ESI-MS m/z: 626 ([M+H]⁺)

実施例３２８
N-(t-ブチルオキシカルボニル)-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、N-(t-ブチルオキシカルボニル)-4-ヨードコルヒチン (801 mg, 1.28 mmol) をメタノール (6 mL) に溶解した。そこへナトリウムメトキシド (138 mg, 1.28 × 2 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えクエンチし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 50 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡褐色固体, 535 mg, 0.917 mmol, 72%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.55 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.30-4.24 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J = 13.8, 4.5 Hz), 2.45-2.37 (1H, m), 2.31-2.19 (1H, m), 1.61-1.54 (1H, m), 1.38 (9H, s).
ESI-MS m/z: 584 ([M+H]⁺)

実施例３２９
4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、N-(t-ブチルオキシカルボニル)-4-ヨードデアセチルコルヒチン (515 mg, 0.883 mmol) をトリフルオロ酢酸 (1.3 mL) に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、1N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 25 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 355 mg, 0.735 mmol, 83%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.65 (1H, s), 7.05 (1H, d, J= 10.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.33-3.29 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J = 13.5, 5.2 Hz), 2.34-2.26 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.98 (2H, br.s), 1.45-1.38 (1H, m).
ESI-MS m/z: 484 ([M+H]⁺)

実施例３３０
4-ヨード-N-プロピオニルデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (16 μl, 0.103 × 1.1 mmol)、プロピオニルクロリド (9 μl, 0.103 × 1 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 41 mg, 0.076 mmol, 74%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.54 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.68 (1H, br.s), 4.56-4.50 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J = 13.7, 5.1 Hz), 2.46-2.37 (1H, m), 2.33-2.21 (1H, m), 2.29 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.78-1.71 (1H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.6 Hz)．
ESI-MS m/z: 540 ([M+H]⁺)

実施例３３１
N-シクロプロピルカルボニル-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (16 μl, 0.103 × 1.1 mmol)、シクロプロパンカルボニルクロリド (9 μl, 0.103 × 1.1 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡褐色固体, 34 mg, 0.062 mmol, 60%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.66 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.83 (1H, br.s), 4.58-4.52 (1H, m), 4.03 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 2.45-2.37 (1H, m), 2.33-2.24 (1H, m), 1.81-1.73 (1H, m), 1.58-1.49 (1H, m), 0.88-0.86 (2H, m), 0.74 (2H, d, J = 8.1 Hz).
ESI-MS m/z: 552 ([M+H]⁺)

実施例３３２
4-ヨード-N-(トリフルオロアセチル)デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリフルオロ酢酸無水物 (29 μl, 0.103 × 2 mmol) を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 52 mg, 0.090 mmol, 87%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 8.72 (1H, br.s), 7.49 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.60-4.54 (1H, m), 4.04 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 13.1, 4.3 Hz), 2.48-2.34 (2H, m), 2.08-1.98 (1H, m)．
ESI-MS m/z: 580 ([M+H]⁺)

実施例３３３
N-エチルスルホニル-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (21 μl, 0.103 × 1.5 mmol)、エタンスルホニルクロリド (12 μl, 0.103 × 1.2 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、0.1 N 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄褐色固体, 51 mg, 0.089 mmol, 86%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.72 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.20 (1H, br.s), 4.29-4.24 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 13.7, 4.4 Hz), 3.01-2.90 (2H, m), 2.45-2.29 (2H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz)．
ESI-MS m/z: 576 ([M+H]⁺)

実施例３３４
N-[3-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、3-ジメチルアミノ安息香酸 (21 mg, 0.103 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (24 mg, 0.103 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (17 mg, 0.103 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、0.1N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 41 mg, 0.065 mmol, 63%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.96 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.17-7.13 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.45-4.39 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 13.9, 4.9 Hz), 2.94 (6H, s), 2.44-2.33 (1H, m), 2.12-1.96 (2H, m)．
ESI-MS m/z: 631 ([M+H]⁺)

実施例３３５
4-ヨード-N-(4-メトキシベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (16 μl, 0.103 × 1.1 mmol)、4-メトキシベンゾイルクロリド (18 mg, 0.103 × 1 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、0.1 N 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 46 mg, 0.075 mmol, 72%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.45-4.39 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 13.8, 4.8 Hz), 2.44-2.33 (1H, m), 2.11-1.96 (2H, m)．
ESI-MS m/z: 618 ([M+H]⁺)

実施例３３６
4-ヨード-N-(4-ニトロベンゾイル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (16 μl, 0.103 × 1.1 mmol)、4-ニトロベンゾイルクロリド (19 mg, 0.103 × 1 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、0.1 N 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 54 mg, 0.085 mmol, 83%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.41 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 9.3, 2.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.14-3.09 (1H, m), 2.46-2.33 (1H, m), 2.09-2.03 (2H, m)．
ESI-MS m/z: 633 ([M+H]⁺)

実施例３３７
N-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (16 μl, 0.103 × 1.1 mmol)、3,5-ジフルオロベンゾイルクロリド (13 μl, 0.103 × 1 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、0.1N 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (褐色固体, 36 mg, 0.058 mmol, 56%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.19 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.63-7.58 (2H, m), 7.53-7.47 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.14-3.09 (1H, m), 2.45-2.33 (1H, m), 2.07-2.01 (2H, m)．
ESI-MS m/z: 624 ([M+H]⁺)

実施例３３８
N-(3-シアノベンゾイル)-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (16 μl, 0.103 × 1.1 mmol)、3-シアノベンゾイルクロリド (17 mg, 0.103 × 1 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、0.1N 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 44 mg, 0.072 mmol, 70%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.24 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.16 (1H, dt, J = 7.9, 1.4 Hz), 8.04 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.45-4.39 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 11.8, 3.5 Hz), 2.46-2.33 (1H, m), 2.08-2.03 (2H, m)
ESI-MS m/z: 613 ([M+H]⁺)

実施例３３９
N-(アセトキシアセチル)-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (100 mg, 0.207 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (32 μl, 0.103 × 1.1 mmol)、アセトキシアセチルクロリド (22 μl, 0.103 × 1 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、0.1N 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (橙色固体, 73 mg, 0.125 mmol, 61%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 7.55 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.20 (1H, br.s), 6.90 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.61 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.59-4.53 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J = 13.5, 5.0 Hz), 2.47-2.39 (1H, m), 2.32-2.20 (1H, m), 2.18 (3H, s), 1.88-1.81 (1H, m)．
ESI-MS m/z: 584 ([M+H]⁺)

実施例３４０
4-ヨード-N-(フェニルアセチル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (16 μl, 0.103 × 1.1 mmol)、フェニルアセチルクロリド (14 μl, 0.103 × 1 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、0.1N 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 20 mg, 0.033 mmol, 32%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29-7.17 (5H, m), 7.16 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.19-4.11 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.55-.348 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J = 14.1, 5.4 Hz), 2.40-2.31 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m)．
ESI-MS m/z: 602 ([M+H]⁺)

実施例３４１
4-ヨード-N-プロピルデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン-酢酸 (50/1, 2 mL) に溶解した。そこへプロピオンアルデヒド (7 μl, 0.103 × 0.95 mmol) を加え、室温で10分撹拌した。そこへ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (48 mg, 0.103 × 2.2 mmol) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 31 mg, 0.059 mmol, 57%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.56 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.03-2.98 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 14.1, 5.1 Hz), 2.33-2.19 (3H, m), 2.17-2.11 (1H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.50-1.43 (1H, m), 1.39-1.30 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)．
ESI-MS m/z: 526 ([M+H]⁺)

実施例３４２
N-(ヒドロキシアセチル)-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、N-アセトキシアセチル-4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.090 mmol) をメタノール (0.45 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへナトリウムメトキシド (2.4 mg, 0.103 × 0.5 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 26 mg, 0.048 mmol, 53%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.52 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.29-4.22 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.85-3.82 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 2.38-2.30 (1H, m), 2.07-1.99 (1H, m), 1.90-1.82 (1H, m)．
ESI-MS m/z: 542 ([M+H]⁺)

実施例３４３
N-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルカルボニル]-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、1- (ベンジルオキシカルボニル) ピペリジン-4-カルボン酸 (33 mg, 0.103 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (24 mg, 0.103 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(17 mg, 0.103 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、1N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 61 mg, 0.084 mmol, 81%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38-7.28 (5H, m), 7.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.06 (2H, s), 4.18-4.12 (1H, m), 4.02-3.97 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J = 13.5, 5.0 Hz), 2.91-2.77 (2H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.96-1.86 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.75-1.64 (2H, m), 1.42-1.31 (2H, m)．
ESI-MS m/z: 729 ([M+H]⁺)

実施例３４４
4-ヨード-N-(ピリジン-4-イルカルボニル) デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、イソニコチン酸 (15 mg, 0.103 × 1.2 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩 (24 mg, 0.103 × 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (17 mg, 0.103 × 1.2 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。そこへ4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 55 mg, 0.093 mmol, 91%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.34 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 7.16 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.46-4.39 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.14-3.09 (1H, m), 2.46-2.37 (1H, m), 2.08-2.02 (2H, m)．
ESI-MS m/z: 589 ([M+H]⁺)

実施例３４５
N-フェニルスルホニル-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (21 μl, 0.103 × 1.5 mmol)、ベンゼンスルホニルクロリド (16 μl, 0.103 × 1.2 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えクエンチし、0.1 N 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 41 mg, 0.066 mmol, 64%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.57-7.50 (3H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.54-3.47 (1H, m), 3.51 (3H, s), 2.86 (1H, dd, J = 14.0, 5.5 Hz), 2.24-2.16 (1H, m), 1.68-1.61 (1H, m), 1.57-1.49 (1H, m)．
ESI-MS m/z: 624 ([M+H]⁺)

実施例３４６
N-(シクロヘキシルチオカルバモイル)-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸シクロヘキシル (20 μl, 0.103 × 2 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.1 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 26 mg, 0.042 mmol, 40%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.49 (1H, br.s), 7.12 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.04 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.72-4.64 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J = 13.3, 6.0 Hz), 2.40-2.32 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.85-1.77 (3H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.55-1.49 (1H, m), 1.29-1.10 (6H, m)．
ESI-MS m/z: 625 ([M+H]⁺)

実施例３４７
N-[4-(ジメチルアミノ)フェニルチオカルバモイル]-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソチオシアン酸p- (ジメチルアミノ) フェニル(37 mg, 0.103 × 2 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.1 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 32 mg, 0.048 mmol, 47%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.40 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.15-7.09 (4H, m), 7.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 6.8, 2.2 Hz), 4.78-4.72 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J = 13.7, 4.9 Hz), 2.87 (6H, s), 2.39-2.31 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.99-1.92 (1H, m)．
ESI-MS m/z: 662 ([M+H]⁺)

実施例３４８
N-(ベンジルカルバモイル)-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (1.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへイソシアン酸ベンジル (26 μl, 0.103 × 1.2 mmol) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (淡黄色固体, 53 mg, 0.086 mmol, 84%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.31-7.25 (3H, m), 7.21-7.17 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.46 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.24-4.06 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J = 13.8, 5.2 Hz), 2.38-2.29 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m), 1.71-1.64 (1H, m)．
ESI-MS m/z: 617 ([M+H]⁺)

実施例３４９
4-ヨード-N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル] デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (5 mL) に溶解した。そこへトリエチルアミン (70 μl, 0.103 × 5 mmol)、ピペリジン-1-カルボニルクロリド (65 μl, 0.103 × 5 mmol) を加え、終夜加熱還流した。反応液に水を加えクエンチし、酢酸エチルを加え、10% クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 21 mg, 0.035 mmol, 34%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.17 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.15-4.09 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.31-3.25 (4H, m), 3.06-3.01 (1H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 1.91-1.85 (2H, m), 1.55-1.49 (2H, m), 1.42-1.36 (4H, m)．
ESI-MS m/z: 595 ([M+H]⁺)

実施例３５０
N-エチル-4-ヨードデアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン-酢酸 (50/1, 2 mL) に溶解した。そこへアセトアルデヒド (6 μl, 0.103 × 0.95 mmol) を加え、室温で10分撹拌した。そこへ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (48 mg, 0.103 × 2.2 mmol) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (白色固体, 32 mg, 0.063 mmol, 61%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.55 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.05-3.01 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 13.7, 5.1 Hz), 2.36-2.25 (3H, m), 2.23-2.15 (1H, m), 2.08-1.98 (2H, m), 1.49-1.42 (1H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.7 Hz)．
ESI-MS m/z: 512 ([M+H]⁺)

実施例３５１
4-ヨード-N-[(ピペリジン-1-イル)チオカルボニル] デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (34 μl, 0.103 × 2.4 mmol)、チオホスゲン (8 μl, 0.103 × 1.05 mmol) を加え、0℃で2時間撹拌した。そこへピペリジン (20 μl, 0.103 × 2 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、10% クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 45 mg, 0.074 mmol, 72%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.83 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.89-4.83 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86-3.75 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 2.39-2.31 (1H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.64-1.58 (2H, m), 1.51-1.45 (4H, m)．
ESI-MS m/z: 611 ([M+H]⁺)

実施例３５２
4-ヨード-N-[(チオモルホリン-4-イル)チオカルボニル] デアセチルコルヒチンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ヨードデアセチルコルヒチン (50 mg, 0.103 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (34 μl, 0.103 × 2.4 mmol)、チオホスゲン (8 μl, 0.103 × 1.05 mmol) を加え、0℃で2時間撹拌した。そこへチオモルホリン (20 μl, 0.103 × 2 mmol) を加え、0℃で10分、次いで室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、10% クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage Isolera One, SNAP 10 g, メタノール/クロロホルム) で精製し、標記の化合物 (黄色固体, 48 mg, 0.076 mmol, 74%) を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.96 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.03 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.88-4.82 (1H, m), 4.21-4.09 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 2.61-2.59 (4H, m), 2.40-2.32 (1H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 2.05-1.95 (1H, m)．
ESI-MS m/z: 629 ([M+H]⁺)

参考例３２
4-クロロ-７-イソチオシアネート7-デ(アセトアミド)コルヒチンの合成
4-クロロデアセチルコルヒチン(0.400 g, 1.02 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて、チオホスゲン(93.2 μL, 1.02×1.2 mmol)およびトリエチルアミン(355 μL, 1.02×2.5 mmol)を添加して、同温度で2時間撹拌した。反応液にクロロホルムと10%硫酸水素ナトリウムを注ぎ、有機層を取った。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水様液、次いでブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(淡褐色固体, 0.443 g, 1.02 mmol, 定量的)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.24 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.10 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.92-4.87 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=12.8, 6.0 Hz), 2.46-2.39 (1H, m), 2.20-2.08 (2H, m).
ESI-MS m/z: 434 [M+H]⁺.

実施例３５３
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-７-イソチオシアネート7-デ(アセトアミド)コルヒチン(30 mg, 0.0691 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に、室温で2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール(11 mg, 0.0691×1.2 mmol)を加えて、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、クロロホルムとブラインを加えて有機層を取った。有機層は10%硫酸水素ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(淡褐色固体, 18 mg, 0.0319 mmol, 46%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.54-7.41 (2H, m), 7.22-7.03 (5H, m), 4.86-4.79 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.22-3.16 (1H, m), 2.31-2.09.
ESI-MS m/z: 567 [M+H]⁺.

実施例３５４
N-[(ベンゾチアゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 11 mg, 0.0190 mmol, 28%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに2-アミノベンゾチアゾールを用いた。また、精製は分取HPLCにて行った。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.96-7.67 (br-m), 7.44-7.39 (1H, br-m), 7.28-7.26 (1H, br-m), 7.20 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.12-7.03 (2H, m), 4.81-4.74 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.21-3.14 (1H, m), 2.27-1.98 (3H, m).
ESI-MS m/z: 584 [M+H]⁺.

実施例３５５
4-クロロ-N-[(ピリミジン-2-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 5 mg, 0.00934 mmol, 14%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに2-アミノピリミジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 11.84 (1H, d, J=6.6 Hz), 11.04 (1H, s), 8.73 (2H, d, J=4.9 Hz), 7.24 (2H, t, J=4.9 Hz), 7.20 (2H, d, J=10.5 Hz), 7.07 (1H, d, J=11.2 Hz), 6.99 (1H, s), 4.87-4.79 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.20-3.16 (1H, m), 2.30-2.09 (3H, m).
ESI-MS m/z: 529 [M+H]⁺.

実施例３５６
4-クロロ-N-[(ピリダジン-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 20 mg, 0.0373 mmol, 54%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに3-アミノピリダジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 12.15 (1H, d, J=6.8 Hz), 11.07 (1H, s), 8.97 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.74 (1H, dd, J=9.0, 4.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.08 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.00 (1H, s), 4.87-4.81 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J=12.4, 3.4 Hz), 2.35-2.19 (2H, m), 2.13-2.05 (1H, m).
ESI-MS m/z: 529 [M+H]⁺.

実施例３５７
4-クロロ-N-[(ピリジン-2-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 17 mg, 0.0326 mmol, 47%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに2-アミノピリジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 12.37 (1H, d, J=6.8 Hz), 10.85 (1H, s), 8.34-8.32 (1H, m), 7.86-7.81 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 7.14-7.11 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.00 (1H, s), 4.87-4.80 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (6H, s), 3.63 (3H, s), 3.20-3.15 (1H, m), 2.31-2.09 (3H, m).
ESI-MS m/z: 528 [M+H]⁺.

実施例３５８
4-クロロ-N-[(ピラゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(黄色固体, 26 mg, 0.0499 mmol, 72%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに3-アミノ-1H-ピラゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 12.64 (1H, s), 10.66 (1H, s), 10.39 (1H, br-s), 7.73 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.98 (1H, s), 5.96 (1H, s), 4.88-4.81 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.19-3.14 (1H, m), 2.30-2.16 (2H, m), 2.00-1.90 (1H, m).
ESI-MS m/z: 517 [M+H]⁺.

実施例３５９
4-クロロ-N-[(1-メチルピラゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(黄色固体, 32 mg, 0.0598 mmol, 96%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 10.61 (1H, s), 10.20 (1H, br-s), 7.66 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.98 (1H, s), 5.92 (1H, s), 4.83-4.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.90 (6H, s), 3.82 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.19-3.14 (1H, m), 2.29-2.16 (2H, m), 2.05-1.98 (1H, m).
ESI-MS m/z: 531 [M+H]⁺.

実施例３６０
4-クロロ-N-[(4-メチルチアゾール-2-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(黄色固体, 25 mg, 0.0455 mmol, 66%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに2-アミノ-4-メチルチアゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.18 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.08-7.00 (2H, m), 6.69 (1H, br-s), 4.76-4.69 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.19-3.13 (1H, m), 2.27-2.00 (3H, m), 2.24 (3H, br-s).
ESI-MS m/z: 548 [M+H]⁺.

実施例３６１
4-クロロ-N-[(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(黄色固体, 6 mg, 0.0106 mmol, 15%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、2-アミノ-4,5-ジメチルチアゾール塩酸塩およびトリエチルアミンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.08-6.99 (2H, m), 4.78-4.70 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.18-3.11 (1H, m), 2.25-1.96 (9H, m).
ESI-MS m/z: 562 [M+H]⁺.

実施例３６２
4-クロロ-N-[(ピリジン-4-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 25 mg, 0.0479 mmol, 63%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、4-アミノピリジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 10.07 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.37 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.59 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.76-4.69 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.63 (3H, s), 3.18-3.13 (1H, m), 2.22-2.12 (2H, m), 2.06-1.97 (1H, m).
ESI-MS m/z: 528 [M+H]⁺.

実施例３６３
4-クロロ-N-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成
3-(2-ヒドロキシエトキシ)安息香酸(34 mg, 0.153×1.2 mmol)のジクロロメタン(4 mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(36 mg, 0153×1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(28 mg, 0.153×1.2mmol)を加えて30分間撹拌した。そこに、4-クロロデアセチルコルヒチン(60 mg, 0.153 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(淡黄色固体, 72 mg, 0.130 mmol, 85%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.05 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.47-7.43 (2H, m), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.14-7.11 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.88 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.51-4.45 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.73 (2H, q, J=5.3 Hz), 3.60 (3H, s), 3.19-3.13 (1H, m), 2.21-2.02 (3H, m).
ESI-MS m/z: 556 [M+H]⁺.

実施例３６４
4-クロロ-N-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-N-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 64 mg, 0.109 mmol, 71%)を得た。3-(2-ヒドロキシエトキシ)安息香酸の代わりに、3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシ安息香酸を用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.90 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.05 (2H, d, J=10.5 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.87 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.52-4.44 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.72 (2H, q, J=5.3 Hz), 3.60 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J=12.2, 5.4 Hz), 2.22-2.02 (3H, m).
ESI-MS m/z: 586 [M+H]⁺.

実施例３６５
4-クロロ-N-[(ピラジン-2-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 14 mg, 0.0261 mmol, 38%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、2-アミノピラジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 11.51 (1H, d, J=6.8 Hz), 11.18 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.34 (1H, dd, J=2.7, 1.2 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.07 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.00 (1H, s), 4.84-4.78 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.63 (3H, s), 3.20-3.15 (1H, m), 2.30-2.12 (3H, m).
ESI-MS m/z: 529 [M+H]⁺.

実施例３６６
4-クロロ-N-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 10 mg, 0.0187 mmol, 27%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.20-7.02 (3H, m), 4.76-4.65 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.64 (3H, s), 3.18-3.10 (2H, m), 2.25-1.98.
ESI-MS m/z: 535 [M+H]⁺.

実施例３６７
4-クロロ-N-[(ピリミジン-5-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 18 mg, 0.0336 mmol, 49%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、5-アミノピリミジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.83 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.88 (1H, s), 8.87 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.81-4.74 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.20-3.11 (1H, m), 2.23-2.11 (2H, m), 2.05-1.98 (1H, m).
ESI-MS m/z: 529 [M+H]⁺.

参考例３３
2-(3-ニトロフェノキシ)エタノールの合成
3-ニトロフェノール(0.500 g, 3.59 mmol)のアセトン(20 mL)溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて、炭酸カリウム(0.496 g, 3.59 mmol)および2-ブロモエタノール(509 μL, 3.59×2 mmol)を加えて6時間煮沸還流した。反応液を室温まで冷却した後、クロロホルムおよび水を加えた。有機層を取り、0.1 mol/L水酸化ナトリウム次いでブラインで洗浄後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(0.213 g, 1.16 mmol, 32%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.83-7.80 (1H, m), 7.72 (1H, t, J=2.5 Hz), 7.58 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.3, 2.5 Hz), 4.94 (1H, t, J=5.0 Hz), 4.12 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.74 (2H, q, J=5.0 Hz).

参考例３４
2-(3-アミノフェノキシ)エタノールの合成
2-(3-ニトロフェノキシ)エタノール(0.186 g, 1.02 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて10%パラジウム-炭素(30 mg)を添加した後、反応容器内を水素ガスで置換した。反応液を室温、水素ガス雰囲気下(風船)にて7時間激しく撹拌した。不溶物をろ去、1,4-ジオキサンで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液を合わせて濃縮乾固して、標記の化合物(褐色タール状物, 0.149 g, 0.970 mmol, 96%)の物は精製せずに次工程に使用した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 6.87 (1H, t, J=8.3 Hz), 6.14-6.11 (2H, m), 6.08-6.05 (1H, m), 5.00 (2H, br-s), 4.78 (1H, t, J=5.3 Hz), 3.85 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.66 (2H, q, J=5.3 Hz).
ESI-MS m/z: 154 [M+H]⁺.

参考例３５
2-(4-アミノフェノキシ)エタノールの合成
2-(3-アミノフェノキシ)エタノールの合成の合成と同様の方法にて、標記の化合物(暗褐色固体, 0.250 g, 1.64 mmol, 定量的)を得た。2-(3-ニトロフェノキシ)エタノールの代わりに、2-(4-ニトロフェノキシ)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 6.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.76 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.58 (2H, br-s), 3.82 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.64 (2H, q, J=5.3 Hz).
ESI-MS m/z: 154 [M+H]⁺.

実施例３６８
4-クロロ-N-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 35 mg, 0.0590 mmol, 85%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、2-(3-アミノフェノキシ)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.72 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.24-7.15 (3H, m), 7.12 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.92 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.2, 2.1 Hz), 4.85 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.82-4.75 (1H, m), 3.95-3.91 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.71-3.67 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.19-3.09 (1H, m), 2.18-1.98 (3H, m).
ESI-MS m/z: 587 [M+H]⁺.

実施例３６９
4-クロロ-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 24 mg, 0.0404 mmol, 59%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、2-(4-アミノフェノキシ)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.51 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.0 Hz), 4.86 (1H, t, J=5.0 Hz), 4.83-4.76 (1H, m), 3.95 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.69 (2H, q, J=5.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.17-3.08 (1H, m), 2.16-1.97 (3H, m).
ESI-MS m/z: 587 [M+H]⁺.

参考例３６
5-アミノ-1,2-ジメチルイミダゾールの合成
1,2-ジメチル-5-ニトロイミダゾール(0.300 g, 2.13 mmol)の1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて10%パラジウム-炭素(60 mg)を添加した後、反応液を室温、水素ガス雰囲気下(風船)にて一晩撹拌した。不溶物をセライトパッドにてろ去、1,4-ジオキサンで洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて減圧下、3mL程度まで濃縮した。残渣物にn-ヘキサンを加えて析出物をろ取した。ろ取物はn-ヘキサンで洗浄、次いで減圧乾燥して、標記の化合物(黄土色固体, 0.180 g, 1.62 mmol, 76%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 5.89 (1H, s), 4.20 (2H, s), 3.24 (3H, s), 2.13 (3H, s).

参考例３７
5-アミノ-2-メチルイミダゾール-1-エタノールの合成
2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-エタノール(0.300 g, 1.75 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて10%パラジウム-炭素(200 mg)を添加した後、反応液を室温、水素ガス雰囲気下(風船)にて6時間撹拌した。不溶物をセライトパッドにてろ去、1,4-ジオキサンで洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて減圧下、10 mL程度まで濃縮した。残渣物にn-ヘキサンを加えて析出物をろ取した。ろ取物はn-ヘキサンで洗浄、次いで減圧乾燥して、標記の化合物(黄橙色固体, 0.156 g, 1.11 mmol, 63%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 5.91 (1H, s), 4.97 (1H,. br-s), 4.13 (2H, br-s), 3.75 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.55 (2H, br-s), 2.16 (3H, s).

実施例３７０
4-クロロ-N-[(1,2-ジメチルイミダゾール-5-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 12 mg, 0.0218 mmol, 32%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、5-アミノ-1,2-ジメチルイミダゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.11 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.05-7.00 (4H, m), 4.99-4.92 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J=13.3, 5.0 Hz), 2.45-2.37 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.21-2.10 (1H, m), 2.06-1.96 (1H, m).
ESI-MS m/z: 545 [M+H]⁺.

実施例３７１
4-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルイミダゾール-5-イル]チオカルバモイル}デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 11 mg, 0.0190 mmol, 28%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、5-アミノ-2-メチルイミダゾール-1-エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.11 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.04-6.99 (3H, m), 5.06 (1H, t, J=5.1 Hz), 5.00-4.93 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.86-3.82 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.62-3.57 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J=13.3, 5.5 Hz), 2.46-2.37 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.21-2.12 (1H, m), 2.05-1.96 (1H, m).
ESI-MS m/z: 575 [M+H]⁺.

参考例３８
2-(5-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールの合成
3-ニトロ-1H-ピラゾール(0.300 g, 2.65 mmol)のアセトニトリル(15 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.549 g, 2.65×1.5 mmol)、臭化テトラ-m-ブチルアンモニウム(43 mg, 2.65×0.5 mmol)および2-ブロモエタノール(376 μL, 2.65×2.0 mmol)を添加して、アルゴンガス雰囲気下にて、2時間煮沸還流した。反応液を室温まで放冷した後、クロロホルムとブラインを加えた。有機層を取り、水層はさらにクロロホルム(×2)にて抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、2-(5-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(褐色タール状物, 69 mg, 0.439 mmol, 17%)および2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(褐色タール状物, 0.267 g, 1.70 mmol, 64%)を得た。
2-(5-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.2 Hz), 4.94 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.61 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.71 (2H, q, J=5.7 Hz).
ESI-MS m/z: 158 [M+H]⁺.
2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.99 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.27 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.78 (2H, q, J=5.4 Hz).
ESI-MS m/z: 158 [M+H]⁺.

参考例３９
2-(5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールの合成
2-(5-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(69 mg, 0.439 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて10%パラジウム-炭素(10 mg)を添加した後、反応液を室温、水素ガス雰囲気下(風船)にて一晩撹拌した。不溶物をセライトパッドにてろ去、エタノールで洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて減圧下、濃縮乾固して、標記の化合物(白色固体, 52 mg, 0.408 mmol, 93%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.02 (1H, d, J=1.7 Hz), 5.26 (1H, d, J=1.7 Hz), 5.04 (2H, br-s), 4.90 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.89 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.64 (2H, q, J=5.7 Hz).
ESI-MS m/z: 128 [M+H]⁺.

参考例４０
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールの合成
2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(0.187 g, 1.19 mmol)のエタノール(6 mL)溶液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて10%パラジウム-炭素(20 mg)を添加した後、反応液を室温、水素ガス雰囲気下(風船)にて一晩撹拌した。不溶物をセライトパッドにてろ去、エタノールで洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて減圧下、濃縮乾固して、標記の化合物(淡褐色タール状物, 0.151 g, 1.18 mmol, 99%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.26 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.34 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.75 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.48 (2H, br-s), 3.84 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.63 (2H, q, J=5.7 Hz).
ESI-MS m/z: 128 [M+H]⁺.

実施例３７２
4-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-5-イル]チオカルバモイル}デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡桃褐色固体, 25 mg, 0.0443 mmol, 64%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、2-(5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.28 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.09 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.5 Hz), 6.15 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.96 (1H, t, J=5.1 Hz), 4.80-4.73 (1H, m), 3.95 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.70 (2H, q, J=5.9 Hz), 3.59 (3H, s), 3.16-3.10 (1H, m), 2.15-1.98 (3H, m).
ESI-MS m/z: 561 [M+H]⁺.

実施例３７３
4-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-3-イル]チオカルバモイル}デアセチルコルヒチンの合成
N-[(ベンゾイミダゾール-2-イル)チオカルバモイル]-4-クロロデアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡褐色固体, 33 mg, 0.0585 mmol, 85%)を得た。2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾールの代わりに、2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 10.65 (1H, s), 10.33 (1H, br-s), 7.68 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.00 (1H, s), 5.91 (1H, s), 4.91 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.83-4.76 (1H, m), 4.11 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.90 (6H, s), 3.75 (2H, q, J=5.4 Hz), 3.63 (3H, s), 3.19-3.14 (1H, m), 2.26-2.18 (2H, m), 2.04-1.97 (1H, m).
ESI-MS m/z: 561 [M+H]⁺.

参考例４１
4-ブロモ-７-イソチオシアネート7-デ(アセトアミド)コルヒチンの合成
4-ブロモデアセチルコルヒチン(1.00 g, 2.29 mmol)のジクロロメタン(11 mL)溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて、チオホスゲン(192 μL, 2.29×1.1 mmol)およびトリエチルアミン(734 μL, 2.29×2.3 mmol)を添加して、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(淡褐色固体, 1.04 g, 2.17 mmol, 95%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.24 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.10 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.89 (1H, dd, J=10.9, 6.5 Hz), 3.92 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=13.3, 5.7 Hz), 2.47-2.37 (1H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.14-2.06 (1H, m).
ESI-MS m/z: 478 [M+H]⁺, 480 [M+2+H]⁺.

実施例３７４
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-７-イソチオシアネート7-デ(アセトアミド)コルヒチン(30 mg, 0.0627 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に、室温で3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾール (7 mg, 0.0627×1.2 mmol)を加えて、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、クロロホルムとブラインを加えて有機層を取った。有機層は10%硫酸水素ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 16 mg, 0.0279 mmol, 44%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 13.61 [1H, s], 11.03 (1H, s), 10.50 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.94 (1H, s), 4.82-4.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.20-3.14 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.34-2.20 (2H, m), 2.01-1.93 (1H, m).
ESI-MS m/z: 576 [M+H]⁺, 578 ]M+2+H]⁺.

実施例３７５
4-ブロモ-N-[(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体,18 mg, 0.0314 mmol, 50%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、3-アミノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 11.18 (1H, s), 10.42 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.50 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.95 (1H, s), 4.83-4.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.20-3.14 (1H, m), 2.34-2.17 (2H, m), 2.05-1.96 (1H, m).
ESI-MS m/z: 576 [M+H]⁺., 578 [M+2+H]⁺.

実施例３７６
4-ブロモ-N-[(1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 18 mg, 0.0314 mmol, 50%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、3-アミノ-1,2,4-トリアゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 10.48 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.11 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.07 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.84-4.74 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.20-3.14 (1H, m), 2.30-2.21 (1H, m), 2.10-2.01 (1H, m).
ESI-MS m/z: 562 [M+H]⁺, 564 [M+2+H]⁺.

実施例３７７
4-ブロモ-N-[(4-シアノピラゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 22 mg, 0.0372 mmol, 59%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、3-アミノ-4-ピラゾールカルボニトリルを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 13.59 (1H, s), 10.42 (1H, s), 9.30 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.57 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.05 (1H, s), 4.81-4.74 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J=12.8, 4.0 Hz), 2.29-2.10 (2H, m), 2.03-1.94 (1H, m).
ESI-MS m/z: 586 [M+H]⁺,588 [M+2+H]⁺.

実施例３７８
4-ブロモ-N-[(5-メチルピラゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(黄色固体, 34 mg, 0.0592 mmol, 94%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、3-アミノ-5-メチルピラゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 12.34 (1H, s), 10.57 (1H, s), 10.45 (1H, br-s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.97 (1H, s), 5.73 (1H, s), 4.86-4.79 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.20-3.14 (1H, m), 2.34-2.17 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.95-1.87 (1H, m).
ESI-MS m/z: 575 [M+H]⁺, 577 [M+2+H]⁺.

実施例３７９
4-ブロモ-N-[(1-メチルピラゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 32 mg, 0.0557 mmol, 89%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、3-アミノ-1-メチルピラゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 10.63 (1H, s), 10.22 (1H, br-s), 7.67 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=10.9 Hz), 7.06 (1H, d, J=10.9 Hz), 6.98 (1H, s), 5.91 (1H, s), 4.79-4.74 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.20-3.16 (1H, m), 2.33-2.19 (2H, m), 2.04-1.97 (1H, m).
ESI-MS m/z: 575 [M+H]⁺, 577 [M+2+H]⁺.

実施例３８０
4-ブロモ-N-[(ピラゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 25 mg, 0.0448 mmol, 71%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、3-アミノピラゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 10.67 (1H, s), 10.40 (1H, br-s), 7.74 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.98 (1H, s), 5.96 (1H, s), 4.86-4.80 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.20-3.15 (1H, m), 2.33-2.19 (2H, m), 1.96-1.89 (1H, m).
ESI-MS m/z: 561 [M+H]⁺, 563 [M+2+H]⁺.

実施例３８１
4-ブロモ-N-[(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 22 mg, 0.0373 mmol, 59%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、5-アミノ-3,4-ジメチルイソキサゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.88 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=11.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.75-4.70 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.16-3.11 (1H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.09-2.03 (2H, m), 1.73 (3H, s).
ESI-MS m/z: 590 [M+H]⁺, 592 [M+2+H]⁺.

実施例３８２
4-ブロモ-N-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 26 mg, 0.0453 mmol, 72%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、3-アミノ-5-メチルイソキサゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.21 (1H, br-s), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.26-4.12 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.18-3.13 (1H, m), 2.29-2.17 (2H, m), 1.95-1.84 (1H, m), 1.93 (3H, s).
ESI-MS m/z: 576 [M+H]⁺, 578 [M+2+H]⁺.

実施例３８３
4-ブロモ-N-[(4-メチルチアゾール-2-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 29 mg, 0.0491 mmol, 78%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、2-アミノ-4-メチルチアゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.18 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.08-7.01 (2H, m), 4.73-4.66 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.19-3.13 (1H, m), 2.31-1.98 (3H, m), 2.24 (3H, s).
ESI-MS m/z: 592 [M+H]⁺, 594 [M+2+H]⁺.

実施例３８４
4-ブロモ-N-[(チアゾール-2-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 32 mg, 0.0557 mmol, 89%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、2-アミノチアゾールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.44 (1H, br-s), 7.18 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.10-7.00 (3H, m), 4.74-4.65 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.19-3.13 (1H, m), 2.32-1.97 (3H, m).
ESI-MS m/z: 578 [M+H]⁺, 580 [M+2+H]⁺.

実施例３８５
4-ブロモ-N-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 34 mg, 0.0533 mmol, 85%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、2-(3-アミノフェニル)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.69 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.31-7.25 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.16 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.81-4.74 (1H, m), 4.61 (1H, br-s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.58 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.18-3.12 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.29-2.08 (2H, m), 2.04-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 615 [M+H]⁺, 617 [M+2+H]⁺.

実施例３８６
4-ブロモ-N-[(ピリダジン-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 20 mg, 0.0348 mmol, 56%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、3-アミノピリダジンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 12.15 (1H, d, J=6.8 Hz), 11.07 (1H, s), 8.97 (1H, dd, J=4.6, 0.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.9, 4.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.9, 0.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.08 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.00 (1H, s), 4.85-4.79 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.22-3.17 (1H, m), 2.37-2.24 (2H, m), 2.11-2.03 (1H, m).
ESI-MS m/z: 573 [M+H]⁺, 575 [M+2+H]⁺.

実施例３８７
N-[(アゼチジン-1-イル)チオカルボニル]-4-ブロモデアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-７-イソチオシアネート7-デ(アセトアミド)コルヒチン(30 mg, 0.0627 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、室温でアゼチジン(5.1 μL, 0.0627×1.2 mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(乳白色固体, 30 mg, 0.0553 mmol, 88%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.85 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.78-4.71 (1H, m), 4.13-3.91 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=13.4, 5.4 Hz), 2.24-2.05 (4H, m), 2.00-1.90 (1H, m).
ESI-MS m/z: 535[M+H]⁺, 537 [M+2+H]⁺.

実施例３８８
4-ブロモ-N-(メチルチオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-７-イソチオシアネート7-デ(アセトアミド)コルヒチン(30 mg, 0.0627 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、室温でメチルアミン塩酸塩(5 mg, 0.0627×1.2 mmol)およびトリエチルアミン(13.1 μL, 0.0627×1.5 mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(淡黄色固体, 28 mg, 0.0549 mmol, 88%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.10 (1H, br-s), 7.44 (1H, br-s), 7.14 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.82-4.70 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.15-3.09 (1H, m), 2.82 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.25-1.84 (3H, m).
ESI-MS m/z: 509[M+H]⁺, 511 [M+2+H]⁺.

実施例３８９
4-ブロモ-N-(チオカルバモイル)デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-７-イソチオシアネート7-デ(アセトアミド)コルヒチン(30 mg, 0.0627 mmol)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、室温でアンモニア(0.5 mol/L in 1,4-ジオキサン, 301 μL, 0.0627×2.4 mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフ法(装置:Biotage社Isolera One, クロロホルム/メタノール)にて精製し、標記の化合物(白色固体, 23 mg, 0.0465 mmol, 74%)を得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.30 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.05 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=10.7 Hz), 4.68-4.61 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=13.5, 5.0 Hz), 2.26-2.17 (1H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.88-1.79 (1H, m).
ESI-MS m/z: 495 [M+H]⁺, 497 [M+2+H]⁺.

実施例３９０
4-ブロモ-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオカルバモイル}デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(白色固体, 26 mg, 0.0429 mmol, 68%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、2-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 11.18 (1H, s), 10.48 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.50 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.97 (1H, s), 5.01 (1H, br-s), 4.84-4.77 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.74 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.63 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J=12.3, 4.5 Hz), 2.33-2.17 (2H, m), 2.04-1.96 (1H, m).
ESI-MS m/z: 606 [M+H]⁺, 608 [M+2+H]⁺.

実施例３９１
4-ブロモ-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-3-イル]チオカルバモイル}デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(淡黄色固体, 32 mg, 0.0528 mmol, 84%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 10.64 (1H, s), 10.32 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.00 (1H, s), 5.91 (1H, s), 4.91 (1H, t, J=5.2 Hz), 4.80-4.74 (1H, m), 4.11 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.92 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.75 (2H, dd, J=10.2, 5.1 Hz), 3.63 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J=12.7, 4.1 Hz), 2.34-2.17 (2H, m), 2.03-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 605 [M+H]⁺, 607 [M+2+H]⁺.

実施例３９２
4-ブロモ-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 30 mg, 0.0470 mmol, 75%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、2-(4-アミノフェノキシ)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.50 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.27 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.84 (1H, t, J=5.0 Hz), 4.82-4.75 (1H, m), 3.95 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.69 (2H, q, J=5.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=12.8, 5.2 Hz), 2.26-2.17 (1H, m), 2.14-2.04 (1H, m), 2.02-1.94 (1H, m).
ESI-MS m/z: 631 [M+H]⁺, 633 [M+2+H]⁺.

実施例３９３
4-ブロモ-N-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 31 mg, 0.0473 mmol, 76%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、2-(3-アミノフェノキシ)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 9.71 (1H, s), 8.43 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.24 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.19 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J=10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 4.84 (1H, br-s), 4.80-4.74 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.69 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J=12.9, 5.1 Hz), 2.28-2.08 (2H, m), 2.04-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 631 [M+H]⁺, 633 [M+2+H]⁺.

実施例３９４
4-ブロモ-N-[(4-シアノフェニル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(白色固体, 26 mg, 0.0441 mmol, 70%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、4-シアノアニリンを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 10.12 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.75 (2H, d, J=9.5 Hz), 7.72 (2H, d, J=9.5 Hz), 7.17 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.76-4.69 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.19-3.13 (1H, m), 2.30-2.12 (2H, m), 2.03-1.94 (1H, m).
ESI-MS m/z: 596 [M+H]⁺, 598 [M+2+H]⁺.

実施例３９５
4-ブロモ-N-[(2-ヒドロキシエチル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 19 mg, 0.0350 mmol, 56%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、2-アミノエタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 8.18 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.59 (1H, br-s), 7.14 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.05 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=10.5 Hz), 4.81 (1H, br-s), 4.77-4.70 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.50-3.35 (4H, m), 3.12 (1H, dd, J=13.5, 4.5 Hz), 2.26-2.16 (1H, m), 2.11-2.01 (1H, m), 1.88-1.77 (1H, m).
ESI-MS m/z: 539 [M+H]⁺, 541 [M+2+H]⁺.

実施例３９６
4-ブロモ-N-[N’-(2-ヒドロキシエチル)-N’-メチルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 35 mg, 0.0627 mmol, 定量的)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、2-(メチルアミノ)エタノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.74 (1H,. d, J=6.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=10.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.96 (1H, s), 4.87-4.81 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.84-3.76 (1H, m), 3.72-3.65 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.59-3.55 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=12.8, 5.7 Hz), 2.25-2.10 (2H, m), 2.05-1.95 (1H, m).
ESI-MS m/z: 553 [M+H]⁺, 555 [M+2+H]⁺.

実施例３９７
4-ブロモ-N-[N’-(3-ヒドロキシプロピル)-N’-メチルチオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-ブロモ-N-[(5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成と同様の方法にて、標記の化合物(乳白色固体, 33 mg, 0.0575 mmol, 92%)を得た。3-アミノ-5-メチル-1,2,4-トリアゾールの代わりに、3-(メチルアミノ)プロパノールを用いた。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ[ppm]: 7.66 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.88-4.81 (1H, m), 4.63 (1H, br-s), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.77-3.68 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.41-3.36 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=12.4, 5.4 Hz), 2.25-2.12 (2H, m), 2.06-1.96 (1H, m), 1.72-1.65 (2H, m).
ESI-MS m/z: 567 [M+H]⁺, 569 [M+2+H]⁺.

参考例４２
1-メチル-3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾールの合成
3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール(1.018 g, 8.93 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、そこへナトリウムメトキシド(1.446 g, 8.93×3 mmol)、ヨウ化メチル(1.67 mL, 8.93×3 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 50 g, クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(白色固体, 434 mg, 37.9%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.17 (1H, s), 4.09 (3H, s).
ESI-MS m/z: 129 [M+H]⁺ .

参考例４３
3-アミノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールの合成
1-メチル-3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール(97 mg, 0.76 mmol)をエタノール(5.0 mL)に溶解した。そこへ10%パラジウム-炭素(10 mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応後、セライトろ過した。溶媒を留去し、標記の化合物(黄色固体, 69 mg, 92.5%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.63 (1H, s), 4.18 (2H, br s), 3.73 (3H, s).
ESI-MS m/z: 99 [M+H]⁺ .

実施例３９８
4-クロロ-N-[(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-7-イソチオシアネート7-デ(アセトアミド)コルヒチン(54 mg, 0.12 mmol)をDMF(1 mL)に溶解した。そこへ3-アミノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(15 mg, 0.12×1.2 mmol)を加えて80℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムを加えて飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 42 mg, 65.8%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.17 (1H, s), 10.42 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.50 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.95 (1H, s), 4.85-4.79 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.85 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.17-3.15 (1H, m), 2.26-2.19 (2H, m), 2.05-2.00 (1H, m).
ESI-MS m/z: 532 [M+H]⁺ .

参考例４４
1-メチル-5-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾールの合成
3-ニトロ1,2,4-トリアゾール(573mg, 5.02mmol)をメタノール(11 mL)に溶解し、そこへナトリウムメトキシド(407 mg, 5.02×1.5 mmol)、ヨウ化メチル(0.375 mL, 5.02×1.2 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(白色固体, 21 mg, 3.3%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.94 (1H, s), 4.31 (3H, s).
ESI-MS m/z: 129 [M+H]⁺ .

参考例４５
5-アミノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールの合成
1-メチル-5-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール(40 mg, 0.31 mmol)をエタノール(2.0 mL)に溶解した。そこへ10%パラジウム-炭素(4 mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で3.5時間攪拌した。反応後、セライトろ過した。溶媒を留去し、標記の化合物(黄色固体, 26 mg, 85.5%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.47 (1H, s), 4.39 (2H, br s), 3.64 (3H, s).
ESI-MS m/z: 99 [M+H]⁺ .

実施例３９９
4-クロロ-N-[(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオカルバモイル]デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-7-イソチオシアネート7-デ(アセトアミド)コルヒチン(81 mg, 0.18 mmol)をDMF(1 mL)に溶解した。そこへ5-アミノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(22 mg, 0.18×1.2 mmol)を加えて80℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムを加えて飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 55 mg, 57.4%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.96 (1H, s), 10.74 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.99 (1H, s), 4.82-4.75 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.20-3.17 (1H, m), 2.24-2.19 (2H, m), 2.08-2.01 (1H, m).
ESI-MS m/z: 532 [M+H]⁺ .

参考例４６
2-(3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノールの合成
3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール(1.045 g, 9.16 mmol)をDMF(5 mL)に溶解した。そこへ水酸化ナトリウム水溶液(439 mg, 9.16×1.2 mmol, 0.4 mL)、2-ブロモエタノール(1.30 mL, 9.16×2 mmol)を加えて80℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(黄色油状物, 969 mg, 66.9%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.83 (1H, s), 5.08 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.37-4.35 (2H, m), 3.80-3.76 (2H, m).
ESI-MS m/z: 159 [M+H]⁺ .

参考例４７
2-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノールの合成
2-(3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(564 mg, 3.57 mmol)をエタノール(28 mL)に溶解した。そこへ10%パラジウム-炭素(56 mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応後、セライトろ過した。溶媒を留去し、標記の化合物(黄色油状物, 518 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.87 (1H, s), 5.17 (2H, br s), 4.85 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.91 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.64 (2H, q, J = 5.4 Hz).
ESI-MS m/z: 129[M+H]⁺ .

実施例４００
4-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオカルバモイル}デアセチルコルヒチンの合成
4-クロロ-7-イソチオシアネート7-デ(アセトアミド)コルヒチン(124 mg, 0.29 mmol)をDMF(3 mL)に溶解した。そこへ2-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(55 mg, 0.29×1.5 mmol)を加えて80℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムを加えて飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera One, SANP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(黄色固体, 93 mg, 57.1%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.20 (1H, s), 10.49 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.51 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.97 (1H, s), 5.02 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.85-4.79 (1H, m), 4.18 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.74 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.63 (3H, s), 3.19-3.14 (1H, m), 2.29-2.19 (2H, m), 2.06-1.99 (1H, m).
ESI-MS m/z: 562 [M+H]⁺ .

試験例１
（in vitro細胞障害活性試験）
（方法）
ヒト癌由来の腫瘍細胞2種類、すなわちA549（肺癌）、HT-29（大腸癌）をAmerican Type Culture Collection（ATCC）より購入して実験に使用した。10%牛胎仔血清（FBS）、10μg/mLゲンタマイシンを含むDMEM/F-12培地（以下培地と記述）で1 × 10⁴ cells/1.9mLになるように調整した細胞浮遊液を、96ウェルプレートに1ウェルあたり190 μL（1000 cells）ずつ分注し、5％CO₂、37℃の条件で一晩インキュベートした。翌日、所定の濃度の被検物質を含む培地を各ウェルに10 μLずつ添加した。96時間培養後、TetraColor One cell proliferation（生化学工業）を1ウェルあたり10 μLずつ加え、60分間インキュベートした後、マイクロプレートリーダーで波長450 nmにおける吸光度を測定した。

（結果）
本試験にて検討した実施例３（４−フルオロコルヒチン）、実施例５（４−クロロ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）コルヒチン）、実施例６（４−クロロ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン）、実施例１３（４−クロロ−Ｎ−プロピオニルデアセチルコルヒチン）、実施例１４（４−クロロ−Ｎ−ホルミルデアセチルコルヒチン）及び実施例１５（４−クロロ−Ｎ−（クロロアセチル）デアセチルコルヒチン）のA549肺癌細胞に対する細胞障害活性のIC₅₀値（細胞増殖を50%抑制する薬剤の濃度）はそれぞれ16.0nM、7.6nM、8.8nM、7.9nM、10.2nM、3.5nMで、陽性対照薬であるコルヒチンの32.8nMと比較して明らかに低かった(表１)。同様に、本試験にて検討した実施例３（４−フルオロコルヒチン）、実施例５（４−クロロ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）コルヒチン）、実施例６（４−クロロ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン）、実施例１３（４−クロロ−Ｎ−プロピオニルデアセチルコルヒチン）、実施例１４（４−クロロ−Ｎ−ホルミルデアセチルコルヒチン）及び実施例１５（４−クロロ−Ｎ−（クロロアセチル）デアセチルコルヒチン）のHT-29大腸癌細胞に対する細胞障害活性のIC₅₀値はそれぞれ7.3nM、1.2nM、6.7nM、3.3nM、8.7nM、1.6nMで、陽性対照薬であるコルヒチンの16.2nMと比較して明らかに低かった(表２)。以上の結果から、本試験にて検討した本発明のコルヒチン誘導体の全てが陽性対照薬であるコルヒチンよりも優れた抗癌活性を有することが示された。

試験例２
（最大投与量試験）
（方法）
BALB/cヌードマウスの静脈内に被験物質を投与し、死亡例の認められない最大投与量（MD）を求めた。

（結果）
本試験において検討した実施例３（４−フルオロコルヒチン）、実施例１３（４−クロロ−Ｎ−プロピオニルデアセチルコルヒチン）及び実施例１５（４−クロロ−Ｎ−（クロロアセチル）デアセチルコルヒチン）の最大投与量はそれぞれ5 mg/kg、60 mg/kg及び60 mg/kgで、コルヒチンの1.5 mg/kgと比較してそれぞれ3.3、40、40倍の用量が投与可能となった（表３）。以上の結果から、本試験にて検討した本発明のコルヒチン誘導体の全てが、陽性対照薬であるコルヒチンよりも動物に対する毒性が軽減されていることが示された。

試験例３
試験例１及び２と同様にして、試験した結果を表４〜表６に示す。

試験例４
（In vivo抗腫瘍効果の検定法）
（動物）
動物は5週齢の雄ヌードマウス（BALB/c Slc-nu）を日本エスエルシー(株)より購入し、1群４〜５匹として使用した。動物はポリカーボネート製ケージにて飼育し、水および飼料（放射線滅菌MF）は自由摂取とした。

（検定法）
2 × 10⁶ cells/0.1mL/マウスのHCT116細胞をヌードマウスの左鼠径部皮下に注射筒および注射針を用いて移植した。1/2ab²(aは腫瘍の長径、bは短径)より求めた推定腫瘍体積が平均300mm³前後に達した時点に各群の推定腫瘍体積が均等になるよう群分け・割り付けを行った（Day 1）。その後、被験物質を静脈内（Days 1,5,9）に1日1回投与（1/4MD量または1/2MD量）した。対照群にはvehicle（Tween80/Propylene glycol/5% glucose (10/5/85)）を同様のスケジュールで投与した。Day 22に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率IR(%)を求めた。
腫瘍増殖阻止率IR(%) ＝（1−投与群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量）× 100

（結果）

本試験において検討した実施例１３、実施例１５、実施例１１８、実施例１２２及び実施例１５１の腫瘍増殖阻止率IR（％）は、コルヒチンを上回っていた。以上の結果から、本試験にて検討した本発明のコルヒチン誘導体が、陽性対照薬であるコルヒチンよりも動物に対する効果が優れていることが示された。

Claims

次の一般式（１）

（式中、Ｒ¹はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−、ジ−若しくはトリ−フルオロメチル基を示し；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれメトキシ基、又はヒドロキシ基を示すか、Ｒ²とＲ³又はＲ³とＲ⁴が一緒になってメチレンジオキシ基、又はエチレンジオキシ基を示し；
Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリールアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁸、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、又は−ＣＳＮＲ¹²Ｒ¹³を示すか、Ｒ⁵とＲ⁶が結合する窒素原子と一緒になって３〜７員の環状アミノ基を示し；
Ｒ⁷は水素原子、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、環状アミノ基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、当該アルキル基には環状アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、ジアルキルアミノアシルオキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、チオール基、アシルチオ基、ジアルキルアミノアシルチオ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、カルバモイルオキシ基及び環状アミノカルボニルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該アリール基にはハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル基、アリール基、アルキルアミノアルキル基及びヒドロキシアルキルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはアルキル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜２個が置換していてもよい；
Ｒ⁸は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は環状アミノ基を示し、当該アルキル基にはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはアルキル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜２個が置換していてもよく、当該環状アルキル基にはカルボキシル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい；
Ｒ⁹は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７の環状アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基又はヘテロアリール基を示し、当該アルキル基には１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよく、当該アリール基には１〜３個の炭素数１〜６のアルキル基が置換していてもよい；
Ｒ¹⁰とＲ¹¹は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は炭素数１〜７のアシル基を示すか、Ｒ¹⁰とＲ¹¹が結合する窒素原子と一緒になって３〜７員環の環状アミノ基を示し、当該アルキル基にはアリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、炭素数１〜７のアシル基には１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはさらに酸素原子、窒素原子又は硫黄原子が含まれていてもよい；
Ｒ¹²とＲ¹³は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基又は炭素数３〜７の環状アルキル基を示すか、Ｒ¹²とＲ¹³が結合する窒素原子と一緒になって３〜７員環の環状アミノ基を示し、当該アルキル基にはアリール基、ヘテロアリール基、環状アミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基及びアルキルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アルキル基には１〜３個のヒドロキシ基が置換していてもよく、当該アリール基にはジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルオキシ基、スルファモイル基及びヒドロキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該ヘテロアリール基にはアルキル基、シアノ基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはさらに酸素原子、窒素原子又は硫黄原子が含まれていてもよく、さらにアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アシル基及びジアルキルアミノ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい；
ただし、Ｒ¹が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴がメトキシ基であり、Ｒ⁵が水素原子であり、かつＲ⁶がアセチル基である場合；Ｒ¹がアミノ基であり、Ｒ²がヒドロキシ基であり、Ｒ³及びＲ⁴がメトキシ基であり、Ｒ⁵が水素原子であり、かつＲ⁶がアセチル基である場合を除く。Ｒ¹がヒドロキシ基のとき、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はメトキシ基である。）
で表されるコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
Ｒ⁵及びＲ⁶が次の組み合せである請求項１記載のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
（１）Ｒ⁵及びＲ⁶が水素原子の場合。
（２）Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶が−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁸、−ＳＯ₂Ｒ⁹、又は−ＣＳＮＲ¹²Ｒ¹³である場合。
（３）Ｒ⁵が−ＣＯＲ⁷で、Ｒ⁶が−ＣＯＯＲ⁸の場合（ここで、Ｒ⁷は水素原子；炭素数２〜６のアルキル基；炭素数３〜７の環状アルキル基；Ｃ_3-7環状アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_6-14アリールアルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、環状アミノ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_6-14アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、ジＣ_1-6アルキルアミノアシルオキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、Ｃ_6-14アリール基、Ｃ_6-14アリールオキシ基、Ｃ_6-14アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、チオール基、アシルチオ基、ジＣ_1-6アルキルアミノアシルチオ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_6-14アリールチオ基及びヘテロアリールチオ基から選ばれる１〜３個が置換した炭素数１〜６のアルキル基；あるいはハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-14アリール基及びＣ_1-6アルキルアミノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ_6-14アリール基又はヘテロアリール基である。
Ｒ⁸は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数３〜７の環状アルキル基又は環状アミノ基であり、当該アルキル基にはアミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-14アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基にはＣ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アルコキシカルボニル基が置換していてもよく、当該環状アルキル基にはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基が置換していてもよい。
Ｒ⁹はＣ_6-14アリール基又はヘテロアリール基である。
Ｒ¹²とＲ¹³は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数５〜６の環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＲ¹²とＲ¹³が窒素原子と一緒になって形成する４〜６員環の環状アミノ基であり、当該アルキル基にはアルキルオキシ基、ヒドロキシ基が置換していてもよく、当該アリール基にはジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基及びヒドロキシアルキルオキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該ヘテロアリール基にはアルキル基、シアノ基、アリール基、ヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよく、当該環状アミノ基には酸素原子、硫黄原子が含まれていてもよく、さらにはアルキル基、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個が置換していてもよい。）。
Ｒ¹がハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又はモノ−、ジ−若しくはトリ−フルオロメチル基である請求項１又は２記載のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
下記から選ばれるコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
４−ニトロコルヒチン、
４−ヒドロキシコルヒチン、
４−フルオロコルヒチン、
４−アミノコルヒチン、
４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−フルオロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−プロピオニルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−ホルミルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（クロロアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）コルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−７−（ピペラジン−１−イル）−７−デ（アセチルアミノ）コルヒチン、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロ−Ｎ−メチルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロ−Ｎ−エチルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−アリル−４−クロロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−メチルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−エチルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−アリル−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−ベンジル−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−プロピルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−イソブチル−４−クロロデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（アセトキシアセチル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ヒドロキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−イルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサン−４−イルオキシカルボニル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（チオモルホリン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−ブチリル−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−イソブチリルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−イソバレリルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−ヘプタノイルデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−ベンゾイル−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（フェニルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メトキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（フェノキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（メチルチオ）アセチル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−ピリジルチオ）アセチル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（４−ブロモブチリル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（フェニルチオ）アセチル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルオキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（エトキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソプロピルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソブチルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（フェノキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（エタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソプロパンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソブタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（トリフルオロメタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（エチルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ヘキシルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（フェニルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジメチルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジエチルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（モルフォリン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−１−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−１−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（トリクロロアセチルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジメチルアミノアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジエチルアミノアセチル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノアセチル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（アミノアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−１−イルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−１−イルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−カルボキシブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ブチリル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−カルボキシシクロヘキサン−４−イルオキシカルボニル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）プロピル−３−イルオキシカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジエチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−１−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−１−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（モルホリン−４−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（チオモルホリン−４−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−チオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−アセトキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−アセトキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−カルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（トリフェニルメチルオキシ）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メタンスルホニルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ピペリジノプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−［Ｎ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−メチルアミノアセチル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
Ｎ−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノアセチル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（Ｎ’−メチルアミノアセチル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（Ｎ’−ベンジルアミノアセチル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチリル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソブチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンジルチオカルバモイル）−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−ピペリジノエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［２−（４−モルフォリノ）エチル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ピリジルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［ｐ−（ジメチルアミノ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−ナフトイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−メチルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−フェニルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）ブチリル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−シアノベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−シアノベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−エチル−２−ヒドロキシブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−フェニルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）コルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−プロピオニルデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−ベンゾイルデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（フェニルアセチル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−アリル−４−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（アセトキシアセチル）−４−ブロモデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−ピリジンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−アリル−４−ブロモデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ブロモデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−[（メチルチオ）アセチル]デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）アセチル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−プロピルデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ヘキシルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（フェニルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ヒドロキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（イソブタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−トシルデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（エチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（フェニルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン-１-イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−エチル−２−ヒドロキシブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）ブチリル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（４−メチルベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−[３−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル]デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（イソブチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ベンジルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−３−イルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ピロリジン−１−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−１−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチリル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（チオモルホリン−４−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（モルホリン−４−イルチオカルボニル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（エタンスルホニル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−２，３−ジデメチルコルヒチン、
４−クロロ−２，３−（メチレンジオキシ）−２，３−ジデメトキシコルヒチン、
４−クロロ−２，３−（エチレンジオキシ）−２，３−ジデメトキシコルヒチン、
４−クロロ−１，２−（メチレンジオキシ）−１，２−ジデメトキシコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（エチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（フェニルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジノピペリジン−１−カルボキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−カルボキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ジメチルアミノアセトキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニルオキシアセチル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシアセチル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（チオアセトキシアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メルカプトアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−（フルオロメチル）コルヒチン、
４−（ジフルオロメチル）コルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−プロピルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−メチルピペリジン−１−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−メチルチオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−メチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１−アセチルピペラジン−４−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−メチルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−メチルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−［（アゼチジン−１−イル）チオカルバモイル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（インダゾール−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（２−トリルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（３−トリルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−シアノフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３−シアノフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジメトキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−クロロフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−シアノフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（チアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（チオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（メチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｎ−プロピルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｎ−ブチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロペンチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（イソプロピルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（ｎ−ヘキシルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ｐ−トルイル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（アリルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−（シクロへプチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２−メトキシエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（インダン−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−スルファモイルフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（プロピルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（ブチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（シクロペンチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−｛［２−（４−モルホリノ）エチル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−メチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４−メチルピペリジン−１−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（イソオキサゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−シアノピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（５−フェニルピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヨードコルヒチン、
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−プロピオニルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−シクロプロピルカルボニル−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−（トリフルオロアセチル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−エチルスルホニル−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（アセトキシアセチル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−（フェニルアセチル）デアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−プロピルデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ヒドロキシアセチル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニル］−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）デアセチルコルヒチン、
Ｎ−フェニルスルホニル−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（シクロヘキシルチオカルバモイル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニルチオカルバモイル］−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−エチル−４−ヨードデアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
４−ヨード−Ｎ−［（チオモルホリン−４−イル）チオカルボニル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）チオカルバモイル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
Ｎ−［（ベンゾチアゾール−２−イル）チオカルバモイル］−４−クロロデアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピリミジン−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピリダジン−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピリジン−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４−メチルチアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピリジン−４−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンゾイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピラジン−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（ピリミジン−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルイミダゾール−５−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４−シアノピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（５−メチルピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（ピラゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４−メチルチアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（チアゾール−２−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（ピリダジン−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
Ｎ−［（アゼチジン−１−イル）チオカルボニル］−４−ブロモデアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（メチルチオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−（チオカルバモイル）デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（４−シアノフェニル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−メチルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−ブロモ−Ｎ−［Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−メチルチオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオカルバモイル］デアセチルコルヒチン、
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオカルバモイル｝デアセチルコルヒチン。
請求項１〜４のいずれか１項記載のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
請求項1〜４のいずれか１項記載のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物、
及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
請求項１〜４のいずれか１項記載のコルヒチン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗癌剤。