JP5719781B2 - ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩の新規な多形体およびその製法 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩、その溶媒和物およびそれらの結晶変態、さらにそれらの医学的使用および製法に関する。

従来技術
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（Ｉ）

は、２００８年４月２９日出願の国際特許公開PCT/EP2008/003473および２００８年７月４日出願のPCT/EP2008/005508に初めて記載された。

PCT/EP2008/003473において、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルは、化合物「Ａ２５７」と称されている。PCT/EP2008/003473の例４０は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルを合成する第１の方法を記載している。半硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、コハク酸塩および塩酸塩が可能な塩形態として述べられている。その他に、PCT/EP2008/003473の例４３は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルを合成する別の方法を記載している。PCT/EP2008/005508の例３は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルを合成する同じ第１の方法を記載しており、また、半硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、コハク酸塩および塩酸塩を可能な塩形態として挙げている。PCT/EP2008/005508の例４は、塩酸塩一水和物（化合物「Ａ７」）、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベシル酸塩、リンゴ酸塩、フムル酸塩（fumurate）、マレイン酸塩およびｐ−トシル酸塩形態に言及している。しかしながら、例４に記載されている化合物「Ａ７」は、任意の一水和物または一水和物混合物ではなく、専ら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２である（本明細書に記載の例１２を参照されたい）。

従来技術文献は両方とも、一水和物結晶変態Ｈ２以外の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩溶媒和物形態については黙している。

医薬化合物の一定の結晶質、即ち形態形または多形体が、適切な医薬剤形の開発に携わっているものにとって重要であることがある。それというのも、一定の多形体が、臨床および安定性研究の間に変わることなく保持されないと、使用または測定される正確な用量をバッチ同士で比較することができないことがあるためである。いったん医薬化合物が使用のために製造されたら、製造プロセスが同じ形態をもたらし、同じ量の薬物が各用量に包含されていることを保証するために各剤形に送達されている形態形または多形体を確認することが重要である。したがって、単一の形態形もしくは多形体または形態形もしくは多形体の知られている組合せが存在することを確認することは必須である。加えて、ある種の形態形または多形体は、高い熱力学的安定性を示すことがあり、医薬製剤に包含させるために他の形態形または多形体よりも適していることがある。

本出願における任意の参照文献の引用は、その参照文献が本出願に対する関連先行技術であることを認めるものではない。

PCT/EP2008/003473 PCT/EP2008/005508

本発明の説明
本発明は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩の新規な溶媒和物形態、さらに、新規なその多形体を提供することを目的とする。

本発明の目的は意外にも、一態様においては、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物結晶変態Ｈ２を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩溶媒和物を提供することにより解決された。

他の態様では、本発明の目的は意外にも、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩溶媒和物を提供することにより解決された。

３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩は、溶媒和物を結晶変態で形成し得ることが判明している。このような溶媒和物の例には、水からの溶媒和物、メタノール、エタノール、プロパン−１−オールまたはプロパン−２−オールなどのアルコールからの溶媒和物；酢酸エチルなどの有機エステルからの溶媒和物；アセトニトリルなどのニトリルからの溶媒和物；アセトンおよびブタノンなどのケトンからの溶媒和物；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテルからの溶媒和物およびクロロホルムなどの塩素化炭化水素からの溶媒和物およびｎ−ヘプタンまたはトルエンなどの炭化水素の溶媒和物が包含される。好ましい溶媒和物は、極性溶媒、好ましくは水、アルコール、有機エステル、ニトリル、ケトンおよびエーテルと共に形成される。

好ましくは、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩は、無水物および水、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンとの溶媒和物を結晶変態で形成するが、結晶変態とは、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩と結合している溶媒が、結晶構造を構成していることを意味している。溶媒と３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩とのモル比は、当業者に知られている通りに変動し得るであろう。好ましくは、モル比は、０．２５：１から２．５：１、より好ましくは０．５：１から１：１、最も好ましくは１：１（ｎ−ヘプタン溶媒和物１／１５：１）である。本発明の無水物および溶媒和物が、結合していない水、即ち、結晶化の水以外の水を含有してもよいことを理解すべきである。

さらに、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩内のヒドロクロリドと３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）とのモル比は、当業者に知られている通り、本明細書に開示されているそれぞれの、および全ての溶媒和物、無水物、水和物、一水和物などおよびそれらの結晶変態で変動し得る。好ましくは、モル比は、０．５：１から１．５：１、より好ましくは０．８：１から１．２：１、最も好ましくは１：１である。

したがって、好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物結晶変態Ｈ２を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩溶媒和物をその結晶変態で提供する。

したがって、さらに好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩溶媒和物をその結晶変態で提供する。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を提供することにより解決された。

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物をその結晶変態Ａ１で提供するが、これは、４．４°、１５．９°および２２．７°を含むＸＲＤピークを特徴とする（Ｃｕ−Ｋα_１放射線を使用して°２θで、±０．１°）。

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物をその結晶変態Ａ１で提供し、これは、次のＸＲＤデータを特徴とする：

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物をその結晶変態ＮＦ６で提供し、これは、１６．８°、１８．２°および２５．８°を含むＸＲＤピークを特徴とする（Ｃｕ−Ｋα_１放射線を使用して°２θで、±０．１°）。

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物をその結晶変態ＮＦ６で提供し、これは次のＸＲＤデータを特徴とする：

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物をその結晶変態ＮＦ４で提供し、これは、６．０°、１５．７°および２４．７°を含むＸＲＤピークを特徴とする（Ｃｕ−Ｋα_１放射線を使用して°２θで、±０．１°）。

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物をその結晶変態ＮＦ４で提供し、これは次のＸＲＤデータを特徴とする：

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物結晶変態Ｈ２を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を提供することにより解決された。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を提供することにより解決された。

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物をその結晶変態Ｈ１で提供し、これは、５．９°、１６．０°および２３．４°を含むＸＲＤピークを特徴とする（Ｃｕ−Ｋα_１放射線を使用して°２θで、±０．１°）。

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物をその結晶変態Ｈ１で提供し、これは次のＸＲＤデータを特徴とする：

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物をその結晶変態ＮＦ３で提供し、これは、９．９°、１５．７°および２４．１°を含むＸＲＤピークを特徴とする（Ｃｕ−Ｋα_１放射線を使用して°２θで、±０．１°）。

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物をその結晶変態ＮＦ３で提供し、これは次のＸＲＤデータを特徴とする：

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物をその結晶変態ＮＦ２で提供し、これは、５．２°、２３．８°および２４．５°を含むＸＲＤピークを特徴とする（Ｃｕ−Ｋα_１放射線を使用して°２θで、±０．１°）。

好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物をその結晶変態ＮＦ２で提供し、これは次のＸＲＤデータを特徴とする：

さらに好ましい実施形態では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物をその結晶変態Ｈ２で提供し、これは次のＸＲＤデータを特徴とする：

本発明において、「結晶変態」という用語は、「結晶形」、「多形体」、「多形変態」、「形態形」などの用語の類義語として使用されている。

本発明の結晶変態、特定すると３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態Ａ１、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ６、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ４、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ３、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ２および３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２は意外にも、低い吸湿性、製錠プロセスの間でのより良好な圧縮性、長期の貯蔵寿命、より良好な熱力学的安定性、即ち熱および湿度に対する安定性、より良好な日光、即ちＵＶ光に対する耐性、高いかさ密度、改善された溶解性、バッチ間で変わることのない生物学的利用能特性、製錠プロセスでのより良好な流動性および取扱い特性、製造プロセスでの改善された色安定性およびより良好な濾過特性により特に特徴付けられる。したがって、本発明の結晶変態を使用することにより、改善された均一性、安定性、純度およびバッチ間での一様性を有する医薬製剤を得ることが可能である。

さらに、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態Ａ１は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の熱力学的に安定な結晶変態Ｈ２と比較して、乾燥を目的とした場合の優れた特性（水和物水の損失は生じ得ない）、さらにＵＳＰ人工胃液中への著しく高い溶解性を示す。

３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の熱力学的に安定な結晶変態Ｈ２と比較して、０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．０）への著しく高い溶解性を示す。

他方で、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ３は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の熱力学的に安定な結晶変態Ｈ２と比較して、０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．０）への著しく高い溶解性を示す。

対照的に、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２は、熱力学的に安定な水和物形態であり、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物結晶変態Ｈ１およびＮＦ３、さらに３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物結晶変態Ａ１と比較して、吸湿性挙動に関して優れた特性を示し、即ち、ＲＨ範囲０〜９８％全体にわたって非常に僅かな水取込みレベルを伴う結晶形の物理的安定性を示す。

本発明の結晶変態は、例えば、Rolf Hilfiker、「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」、Wiley-VCH、Weinheim 2006年およびその参照文献、例えばX-Ray diffraction (XRD; 6章)、IR and Raman spectroscopy (5章)、Differential Scanning Calorimetry(DSC)およびThermogravimetric Analysis (TGA) (3章)、Water Vapour Sorption Studies (9章)に見出し得るか、または例えば、H.G. Brittain (編)、Plymorphism in Pharmaceutical Solids、Vol. 95、Marcel Dekker Inc.、New York 1999年(6章:そこで挙げられている技術全て)に見出し得る標準的な方法に従って特性決定することができる。

３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物結晶変態Ｈ２を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩溶媒和物、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩溶媒和物、その結晶変態の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物結晶変態Ｈ２を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩溶媒和物、その結晶変態の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩溶媒和物、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物結晶変態Ｈ２を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を除く３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物、その結晶変態Ａ１の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物、その結晶変態ＮＦ６の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物、その結晶変態ＮＦ４の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物、その結晶変態Ｈ１の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物、その結晶変態ＮＦ３の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物、その結晶変態ＮＦ２の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物およびその結晶変態Ｈ２の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を以下、「（本）発明の生成物（複数可）」と称する。

３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）は、PCT/EP2008/003473の例４０およびPCT/EP2008/005508の例３に記載されている通りに下記のように合成することができる：

３−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル１３．０ｇ（５６．５ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペリジンメタノール１３．４ｇ（６２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１１５ｍｌ中の懸濁液に、トリフェニル−ホスフィン１７．７ｇ（６７．８ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を５℃に冷却する。この温度に維持されている懸濁液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１３．３ｍｌ（６７．８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４５分以内に滴加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。続いて、さらにトリフェニルホスフィン２２．２ｇ（８４．７ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル１６．６ｍｌ（８４．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空濃縮する。４−［２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−ピリミジン−５−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生じた固体を吸引し、ジエチルエーテルで洗浄し、クロマトグラフィー（シリカゲルカラムおよび溶離剤／移動相としてジクロロメタン／メタノール）に掛ける。

４−［２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−ピリミジン−５−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７１ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ懸濁液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのＴＨＦ中１Ｍの溶液２５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を窒素下で滴加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、硫酸ナトリウム飽和溶液と混合する。生じた沈殿物を吸引し、ＴＨＦおよび温２−プロパノールで洗浄する。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させると、｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−メタノールがベージュ色の結晶として生じる。

｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−メタノール３１３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍｌ溶液に、３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル２６４ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３９７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を連続して加える。反応混合物を氷浴中で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル２９４μｌ（１．５ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラムおよび溶離剤／移動相としてジクロロメタン／メタノール）に掛ける。生成物を含有するフラクションを貯留し、濃縮し、残渣の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで浸出させ、吸引し、真空乾燥させる。

別法では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）は、PCT/EP2008/003473の例４３に記載されている通り下記のように合成することができる：

３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル４．１５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン４０ｍｌ懸濁液に、５−ブロモ−２−（３−クロロメチル−フェニル）−ピリミジン６．００ｇ（２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．７６ｇ（３４１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌する。続いて、反応混合物を水２００ｍｌに注ぐ。生じた沈殿物の３−｛１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾニトリルを吸引し、水で洗浄し、真空乾燥させる。

３−｛１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾニトリル１８．０ｇ（４１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ８５ｍｌ溶液の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン１１．８ｇ（４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１１．９ｇ（１２２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下で８０℃まで加熱する。この温度で１５分撹拌した後に、酢酸パラジウム（ＩＩ）２７３ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃、窒素下で２時間撹拌する。続いて、反応混合物を室温に冷却し、その後、水およびジクロロメタンを加え、ケイソウ土／キーゼルグール（kieselguhr）で濾過し、有機相を分離する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルが灰色の固体として得られ、これは精製することなく、後続の反応で使用することができる。

３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル５．３３ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３５ｍｌおよび水３５ｍｌ中の懸濁液に、過ホウ酸ナトリウム４．９３ｇ（４９．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、氷で冷却しながら加え、その後、室温で２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン３００ｍｌおよび飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌと混合する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣の３−｛１−［３−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾニトリルをメタノールから再結晶化させる。

３−｛１−［３−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾニトリル２５ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５０ｍｌ懸濁液に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−メタノール１５．６ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１９．１ｇ（７２．１ｍｍｏｌ）を連続して加える。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１４．９ｍｌ（７２．１ｍｍｏｌ）を氷冷却下で滴加する。生じた溶液を室温で２時間撹拌する。反応混合物をさらに、２−プロパノール７５０ｍｌおよび水酸化カリウムのエタノール中０．５Ｍの溶液１３．１ｍｌと混合する。生じた沈殿物の４−（２−｛３−［３−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを吸引し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させる。

４−（２−｛３−［３−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）のギ酸８０ｍｌ溶液に、３５％ホルムアルデヒド水溶液６．６０ｍｌを加える。反応混合物を１１０℃の温度で２時間撹拌し、その後、水３００ｍｌを加える。反応混合物を１５０ｍｌの体積まで真空濃縮し、次いで、ジクロロメタン２００ｍｌで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣の３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリルを２−プロパノールから再結晶化させる。

本発明の他の態様では、治療的有効量の少なくとも１種の本発明の生成物を含む医薬組成物を提供する。

好ましい実施形態では、医薬組成物は、生理学的に許容される賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または本発明の生成物以外の追加の医薬的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物をさらに含む。

本発明のさらなる実施形態は、前記医薬組成物を製造する方法であり、この方法は、１種または複数の本発明の生成物と、固体、液体または半液体の賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明の生成物以外の医薬的に活性な物質からなる群から選択される１種または複数の化合物とが、適切な剤形に変換されていることを特徴とする。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床家により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するはずの薬物または薬剤の任意の量を指す。さらに、「治療的有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防もしくは改善または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量をその範囲内に包含する。

本発明の他の態様では、少なくとも１種の本発明の生成物または本明細書に記載されている医薬組成物を含む医薬品を提供する。

本発明のさらなる態様では、キナーゼのシグナル伝達の阻害、調節および／またはモジュレーションにより、特定するとチロシンキナーゼ、好ましくはＭｅｔ−キナーゼの阻害により起因するか、媒介されるか、および／または伝播される生理学的および／または病態生理学的状態を治療および／または予防する際に使用するための本明細書に記載の医薬品を提供する。上記の状態を治療および／または予防するための医薬品を調製するための対応する使用が含まれることが意図されている。

本発明のさらなる態様では、「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実性腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖性障害、類癌腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜に由来する腫瘍、膠腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃がん、腎がん、腎臓細胞癌腫、前立腺がん、前立腺癌、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頚部腫瘍、喉頭がん、食道がん、甲状腺がん、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣がん、肺がん、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳腺がん、乳房癌、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣の腫瘍／卵巣腫瘍、子宮がん、子宮頸がん、子宮頸癌、子宮体部がん、体癌（corpus carcinomas）、子宮内膜癌、尿路膀胱がん（urinary bladder cancer）、尿生殖器がん、膀胱がん（bladder cancer）、皮膚がん、上皮性腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、白血病、単球性白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／またはリンパ腫」からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態を治療および／または予防する際に使用するための本明細書に記載の医薬品を提供する。上記の状態を治療および／または予防するための医薬品を調製するための対応する使用が含まれることが意図されている。

本発明の他の態様では、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質（薬物、成分）を含む本明細書に記載の医薬品を提供する。

好ましい実施形態では、少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書に記載されている物質である。

本発明の他の態様では、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質での治療の前および／またはその間および／またはその後に施与する本明細書に記載の医薬品を提供する。

好ましい実施形態では、少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書に記載されている物質である。

本発明のさらなる態様では、治療的有効量の少なくとも１種の本発明の生成物および／または本明細書に記載の少なくとも１種の医薬組成物と、治療的有効量の少なくとも１種の、本発明の生成物以外のさらなる薬理学的に活性な物質とを含むキットを提供する。

本発明の生成物は、１種または複数の他の薬理学的に活性な物質（成分、薬物）と組み合わせて、本発明の生成物または他の物質が有用性を有する疾患または状態を治療、予防、抑制または改善する際に使用することができる。典型的には、薬物の組合せは、薬物１種のみよりも安全かつ有効であるか、または組合せは、個々の薬物の相加的特性を元に予測されるよりも安全または有効である。このような他の薬物（複数可）は、一般的に使用される経路および量で、本発明の生成物と同時または連続して投与することができる。本発明の生成物を１種または複数の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物（複数可）および本発明の生成物を含有する組合せ製品が好ましい。しかしながら、併用療法にはまた、本発明の生成物および１種または複数の他の薬物が、別々の重複するスケジュールで投与される療法も包含される。他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の生成物もしくは他の活性な成分またはそれら両方を、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で有効に使用することができることが企図される。したがって、本発明の医薬組成物（本明細書に記載の医薬組成物）には、１種または複数の他の活性成分を本発明の生成物に加えて含有するものが包含される。

本発明の生成物と組み合わせて投与され、別々に、または同じ医薬組成物中で投与されてもよい他の薬理学的に活性な物質（成分、薬物）の例には、これらに限られないが、表１に挙げられている化合物クラスおよび具体的な化合物が包含される：

好ましい実施形態では、本発明の生成物を、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤などの１種または複数の知られている抗腫瘍剤と組み合わせて投与する。

本発明の生成物は詳細には、放射線療法と組み合わせて投与するために良く適している。放射線療法と組み合わせた場合のＶＥＧＦ阻害の相乗作用は、当業者に知られている（WO 00/61186）。

本発明において「エストロゲン受容体モジュレーター」という用語は、作用機序に依らず、エストロゲンとエストロゲン受容体との結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチル−プロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６である。

本発明において「アンドロゲン受容体モジュレーター」という用語は、作用機序に依らず、アンドロゲンとアンドロゲン受容体との結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例は、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンである。

本発明において「レチノイド受容体モジュレーター」という用語は、作用機序に依らず、レチノイドとレチノイド受容体との結合を妨害または阻害する化合物を指す。レチノイド受容体モジュレーターの非限定的な例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドである。

本発明において「細胞毒性薬」という用語は、主として細胞機能（複数可）に直接作用して細胞死をもたらすか、または細胞有糸分裂を妨害もしくは阻害するアルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤などの化合物を指す。細胞毒性薬の非限定的な例は、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシット、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）プラチン、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デスアミノ−３’−モルホリノ−１３−デスオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デスメトキシ−３−デスアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032）である。

微小管阻害剤の非限定的な例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデスヒドロ−４’−デスオキシ−８’−ノルビンカリューコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７である。

トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デスオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。

「抗増殖剤」の非限定的な例は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡオリゴヌクレオチドおよびアンチセンスＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デスオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デスオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デスオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミニン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ−（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デスオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド−チオセミカルバゾンなどの代謝拮抗薬である。

「抗増殖剤」はまた、トラスツズマブなどの「血管形成阻害剤」では挙げられていない成長因子に対するモノクローナル抗体、さらにｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子も含む。

本発明の医薬組成物（本明細書に記載されている）は、それらの所定の目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、局所、腸内、静脈内、筋肉内、吸入、鼻、関節内、髄腔内、経皮気管内、経眼、皮下、腹腔内、経皮または頬経路によって可能である。別法では、または同時に、投与は、経口経路によって可能である。投与される用量は、受容者の年齢、健康状態および体重、存在する場合には併用療法の種類、治療頻度および所望の作用の性質に左右されるであろう。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。

適切な剤形には、これらに限られないが、当分野で知られている方法に従って、例えば、下記に記載されている通りに製造することができるカプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、半固体、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤が包含される。

錠剤：活性成分（複数可）および補助剤を混合し、前記混合物を圧縮して錠剤にし（直接圧縮）、場合によって圧縮前に一部の混合物を顆粒化する。

カプセル剤：活性成分（複数可）および補助剤を混合して流動性の粉末を得、場合によって粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開いているカプセルに充填し、カプセルを閉める。

半固体（軟膏、ゲル、クリーム）：活性成分（複数可）を水性または脂肪性担体に溶解／分散させ；続いて、水性／脂肪性相を補助的な脂肪性／水性相と混合し、均質化させる（クリームのみ）。

坐剤（直腸用および膣用）：活性成分（複数可）を、熱により液化する担体材料（直腸用：担体材料は通常、ろう；膣用：担体は通常、ゲル化剤の加熱溶液）に溶解／分散させ、前記混合物を坐剤の型に注型し、なまし、型から坐剤を外す。

エアロゾル：活性剤（複数可）を噴射剤に分散／溶解させ、前記混合物をアトマイザーにボトリングする。

一般に、医薬組成物および／または医薬製剤を製造するための非化学的経路は、１種または複数の本発明の生成物を、そのような治療を必要とする患者に投与するために適した剤形に移行させる当分野で知られている適切な機械的な手段での加工ステップを含む。通常、１種または複数の本発明の生成物のこのような剤形への移行は、担体、賦形剤、補助剤および本発明の生成物以外の医薬的に活性な成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を加えることを含む。適切な加工ステップには、これらに限られないが、個々の活性および非活性成分の組合せ、摩砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均一化、注型および／または圧縮が包含される。前記加工ステップを行うための機械的手段は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第5版から、当分野では知られている。これに関して、活性成分は好ましくは、少なくとも１種の本発明の生成物および価値のある医薬特性を示す本発明の生成物以外の１種または複数の追加の化合物、好ましくは本明細書に開示されている、本発明の生成物以外の医薬的に活性な薬剤である。

経口での使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、コーティング錠、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤であり、直腸での使用に適しているのは、坐剤であり、非経口での使用に適しているのは、液剤、好ましくはオイルベースか、水性の液剤、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、局所での使用に適しているのは、軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の生成物はまた、凍結乾燥させて、生じた凍結乾燥物を例えば、注射用製剤を調製するために使用することもできる。示されている製剤は滅菌してもよく、かつ／または滑沢剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝物質、染料、香味剤および／または複数のさらなる活性成分、例えば、１種または複数のビタミンなどの助剤を含んでもよい。

適切な賦形剤は、腸内（例えば、経口）、非経口または局所投与に適していて、本発明の生成物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンプン）などの炭水化物、セルロース製品（cellulose preparations）および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。

所望の場合、上述のデンプン、加えてカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。補助剤には、限定ではないが、流動調節剤（flow-regulating agents）および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩および／またはポリエチレングリコールが包含される。糖衣錠核に、所望の場合には胃液に耐性を有する適切なコーティングを与える。この目的のために、濃糖類溶液を使用することができ、これらは場合によって、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してよい。胃液に耐性を有するコーティングを製造するか、または持続作用の利点をもたらす剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を含んでよく、ここで、後者は、前者を覆う外被の形態である。２種の成分を、胃での崩壊に抵抗し、内側成分を十二指腸へと無傷で通過させることができるか、または放出を遅らせるのに役立つ腸溶層により分離することができる。様々な物質をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、いくつかの高分子量の酸ならびに高分子量の酸とシェラック、アセチルアルコール、アセチル−セルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの適切なセルロース製品の溶液などの物質との混合物が包含されるそのような物質が使用される。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。

適切な担体物質は、腸内（例えば、経口）または非経口投与または局所塗布に適していて、新規な化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび黄色ワセリンである。詳細には、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液、ドロップ剤または坐剤を腸内投与のために使用し、液剤、好ましくは油性または水性液剤、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラントを、非経口投与のために使用し、軟膏、クリームまたは散剤を局所投与のために使用する。本発明の生成物はまた、凍結乾燥させることもでき、得られた凍結乾燥物を例えば、注射用製剤を製造するために使用することができる。

示されている製剤は滅菌することができ、かつ／または滑沢剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および／または芳香化剤（aromatizer）などの賦形剤を含有してよい。これらは望ましい場合にはまた、１種または複数のさらなる活性化合物、例えば、１種または複数のビタミンを含有してよい。

経口で使用することができる他の医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル剤、さらに、ゼラチンならびにグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤からなる軟質密閉カプセル剤が包含される。プッシュフィット式カプセル剤は活性化合物を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および場合によって安定剤と混合されていてよい顆粒の形で含有し得る。軟質カプセル剤では、活性化合物を好ましくは脂肪族油または流動パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁させる。加えて、安定剤を加えることができる。

本発明の新規な組成物を混合することができる経口により投与するための液体形態には、水性液剤、適切に香味を加えられたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用オイルとの香味を加えられた乳剤、さらに、エリキシル剤および同様の医薬ビヒクルが包含される。水性懸濁剤のための適切な分散化剤または懸濁化剤には、トラガカント、アラビアゴムなどの合成および天然ゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンが包含される。

非経口投与のための適切な製剤には、水溶性形態の活性化合物、例えば、水溶性の塩の水溶液およびアルカリ溶液が包含される。加えて、適切な油性注射用懸濁剤として活性化合物の懸濁液を投与することもできる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えば、ゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（本化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である）が包含される。

水性注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を高める物質を含有してもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが包含され、場合によって、懸濁剤はまた、安定剤を含有してもよい。

吸入スプレーとしての投与では、活性成分を噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例えば、ＣＯ_２またはクロロフルオロカーボン）に溶解または懸濁させたスプレーを使用することができる。活性成分を有利には、超微粉砕された形態で本発明では使用し、この場合、１種または複数の追加の生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが存在していてもよい。吸入液剤は、慣用の吸入器を用いて投与することができる。

直腸で使用することができる可能な医薬製剤には、例えば、１種または複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が包含される。適切な坐剤基剤は例えば、天然もしくは合成トリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。加えて、活性化合物と基剤との組合せからなるゼラチン製直腸用カプセル剤を使用することも可能である。可能な基剤材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が包含される。

医薬中での使用では、本発明の生成物は、薬学的に許容される塩の形態であろう。しかしながら、他の塩も、本発明の生成物または薬学的に許容されるその塩を調製する際に有用であることがある。本発明の生成物の適切な薬学的に許容される塩には、例えば、本発明の生成物の溶液を塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が包含される。さらに、本発明の生成物が酸性部分を持っている場合、適切な薬学的に許容されるその塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機塩基と共に形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩が包含され得る。

医薬製剤を、ヒトおよび獣医学における医薬品として使用することができる。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答をもたらすはずの薬物または薬剤の量を意味する。さらに、「治療的有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防または回復または疾患もしくは障害の進行速度の低減をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を包含する。１種または複数の本発明の生成物の前記の治療的有効量は、当業者に知られているか、または当分野で知られている標準的な方法により容易に決定することができる。

本発明の生成物および追加的な薬理学的に活性な物質を一般に、市販の製剤と同様に投与する。通常、治療的に有効である適切な用量は、用量単位当たり０．０００５ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇから５００ｍｇ、特に０．５ｍｇから１００ｍｇの範囲にある。一日用量は好ましくは、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇから１０ｍｇ／体重ｋｇである。

当業者であれば、用量レベルは、具体的な化合物、症状の重症度および副作用に対する対象の感受性の関数として変動し得ることは、容易に認めるであろう。一部の具体的な化合物は、他のものよりも効力がある。当業者であれば、所定の化合物での好ましい用量を様々な手段により容易に決定し得る。好ましい手段の１つは、所定の化合物の生理学的効力を測定することである。

本発明の目的には、全ての哺乳動物種が含まれるものと考える。好ましい実施形態では、このような哺乳動物は、「霊長類、ヒト、げっ歯類、ウマ、ウシ属動物（bovine）、イヌ科動物（canine）、ネコ科動物（feline）、家畜（domestic animals）、ウシ（cattle）、生畜（livestock）、ペット、雌ウシ（cow）、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッティ、ラバ、ノウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、このような哺乳動物はヒトである。動物モデルは実験調査のために重要であり、ヒト疾患を治療するためのモデルをもたらす。

しかしながら、個々の患者のための具体的な用量は、多くの要因、例えば、使用される具体的な化合物の効力に、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事の種類に、投与時間および経路に、排出速度、投与の種類および投与される剤形、薬剤の組合せならびに療法が関連している特定の障害の重症度に左右される。個々の患者のための具体的な治療的有効用量は、日常的な実験により、例えば、助言しているか、または治療処置にあたっているドクターまたは医師により容易に決定され得る。

多くの障害の場合に、対象化合物での治療に対する特定の細胞の感受性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験により決定することができる。典型的には、細胞培養を、様々な濃度の対象化合物と、活性剤が関連反応を示し得るのに十分な期間、通常は約１時間から１週間組み合わせる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験のために、生検試料から培養された細胞を使用してもよい。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態Ａ１を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくは２−プロパノールに、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
（ｂ）塩酸のエーテル溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）から生じた分散液または溶液を高温Ｔ１、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは５０℃に、場合によっては撹拌しながら加熱し、結晶化が始まるまで撹拌し、前記結晶化プロセスが完了するまで室温で撹拌を継続するステップと、
（ｄ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては続いて、溶媒または溶媒混合物、好ましくはエーテルで洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中で、場合によっては高温Ｔ２、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップとを含む。

本発明では、「高温」および「高温ＴまたはＴ_ｘ”（ここでｘ＝１、２、３など）」という用語は、任意の他の「高温」とは独立していて、標準的な圧力（約１０００ｈＰａ／１０００ｍｂａｒ）で「室温を超える」から、所定の溶媒または溶媒混合物の「沸騰温度」および／または所定の固体、遊離体、中間体または生成物またはその混合物の「溶融温度」までの温度範囲内の任意の温度であってよい所定のプロセスステップまたは副次的なステップでの個々の具体的な温度を指すが、どの温度が適用されるにしろ、そのような任意の温度は、個々のプロセス生成物、中間体および／または遊離体の分解をもたらすべきではない。

本発明では、本明細書で例えば、様々なプロセスステップおよび副次的ステップの一部として示されている全ての一般的な温度および個々の具体的な温度は、標準的な圧力（約１０００ｈＰａ／１０００ｍｂａｒ）での温度を指す。圧力の低下または上昇は、本明細書に示されている一般的な温度および個々の具体的な温度に影響を及ぼす、即ち、圧力が低下すると、個々の温度はより下がり、上昇すると、個々の温度はより高くなるはずであることは、当業者にはよく知られている。本明細書に開示されているプロセスステップおよび副次的ステップをより低いおよびより高い圧力に対して採用する、即ち、相応して個々の温度を採用することは、当業者の専門知識の範囲内である。このような温度採用プロセスは、本発明の範囲および意図の範囲内である。

本発明では、「３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）の１種または複数の塩」という用語は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）の任意かつ全ての塩、好ましくは薬学的に許容される塩を指し、これには、これらに限られないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゾルスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、バンホル酸塩（bampforat）、カンファースルホン酸塩（campforsulphonate）、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、二水素−リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩（galacterate）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩およびトルエンスルホン酸塩が包含される。

本発明では、「溶媒または溶媒混合物」という用語は、任意および全ての溶媒、好ましくは有機溶媒および水、より好ましくは薬学的に許容される有機溶媒および水を指し、これには、これらに限られないが、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール（btanol）、イソ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、シクロヘキサン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ＤＭＳＯ、ピリジン、酢酸、アニソール、酢酸ブチル、クメン、ギ酸エチル（ehylformate）、ギ酸、酢酸イソ−ブチル、酢酸イソ−プロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、酢酸プロピル、エチレングリコールおよび１−メチル−２−ピロリドン、さらに、このような溶媒の２種以上の任意および全ての混合物、好ましくは二成分混合物、より好ましくは水および薬学的に許容される有機溶媒の二成分混合物が包含される。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ６を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくはアセトンに場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
（ｂ）塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
（ｃ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては続いて、溶媒または溶媒混合物で洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中で、場合によっては高温Ｔ２、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは６５℃で乾燥させるステップとを含む。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ４を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶形ＮＦ３を容器の表面、好ましくは縁のある表面、より好ましくはペトリ皿の表面に広げ、続いて、規定の温度、好ましくは相対湿度（ＲＨ）５０〜１２０％、より好ましくは６０〜１００℃の乾燥キャビネット（周囲圧力）内で１時間または数時間インキュベーションするステップを含む。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくは水に場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
（ｂ）塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
（ｃ１）ステップ（ｂ）から生じた分散液を高温Ｔ１、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは６０℃に場合によっては撹拌しながら加熱し、（ｉ）生じた溶液を、好ましくは１０℃から４０℃、より好ましくは３５℃に場合によっては撹拌しながら冷却し、結晶化が始まるまで前記溶液を濃縮し、それを好ましくは０℃から２５℃に、場合によっては撹拌しながらさらに冷却するか、もしくは（ｉｉ）それを固液分離、好ましくは濾過して、溶液を得、結晶化が始まるまで前記溶液を室温でインキュベーションし、それを室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらさらにインキュベーションするか、または
（ｃ２）透明な溶液が得られるまで、ステップ（ｂ）から生じた分散液を超音波浴中でインキュベーションし、生じた溶液を固液分離、好ましくは濾過し、それを１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、室温で、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
（ｄ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくは水で洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温Ｔ２、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップとを含む。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を溶媒または溶媒混合物、好ましくは水に場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）から生じた分散液を室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
（ｃ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくは水で洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温Ｔ、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップとを含む。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ３を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を溶媒または溶媒混合物、好ましくはメタノールまたはエタノールに場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）から生じた分散液を高温Ｔ１、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは４０℃で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションし、場合によってはそれを室温に、場合によっては撹拌しながら冷却するステップと、
（ｃ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくはエタノールで洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温Ｔ２、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップとを含む。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ３を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくは水に場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
（ｂ）塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）から生じた分散液を高温Ｔ１、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは６０℃に場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によってはそれを固液分離、好ましくは濾過して、溶液を得、結晶化が始まるまで、前記溶液を室温でインキュベーションし、それを室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらさらにインキュベーションするステップと、
（ｄ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくは水で洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温Ｔ２、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）から生じた乾燥させた結晶を溶媒または溶媒混合物、好ましくはメタノールまたはエタノールに分散させ、生じた分散液を室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
（ｆ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくはエタノールで洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温Ｔ３、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップとを含む。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ２を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくは水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
（ｂ）塩酸溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）から生じた分散液または溶液を高温Ｔ１、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは６０℃に、場合によっては撹拌しながら加熱するステップと、
（ｄ）生じた溶液または分散液を２０〜４０℃、好ましくは３５℃に冷却するステップと、
（ｅ）好ましくは回転蒸発器中、場合によっては真空中で、結晶化が始まるまで、蒸発を介して溶媒を除去するステップと、
（ｆ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては続いて、溶媒、好ましくは水で洗浄するが、さらに乾燥させることはないステップとを含む。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ２を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物結晶変態Ａ１を容器の表面、好ましくは縁のある表面、より好ましくはペトリ皿の表面に広げ、続いて、それを密閉されたデシケーター内、水または塩水溶液上、規定の相対湿度（ＲＨ）、好ましくはＲＨ８０〜１００％、より好ましくはＲＨ９４〜１００％で１日もしくは１日超または１週もしくは数週間インキュベーションするステップとを含む。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくはアセトンに、場合によっては撹拌しながら分散させ、場合によっては生じた分散液を高温Ｔ１、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは６０℃に、場合によっては撹拌しながら加熱するステップと、
（ｂ）塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換し、場合によっては生じた分散液を高温Ｔ２、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは６０℃に１分もしくは１分超または１時間もしくは１時間超、好ましくは３０分間、場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によってはさらなる溶媒または溶媒混合物、好ましくは水を場合によっては撹拌しながら加えるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの分散液を室温に、場合によっては撹拌しながら冷却し、それを室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
（ｄ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を固液分離、好ましくは濾過により単離し、場合によっては、溶媒または溶媒混合物、好ましくはアセトンまたはＴＨＦで洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温Ｔ３、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは５０℃で乾燥させるステップとを含む。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を溶媒または溶媒混合物、好ましくは水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
（ｂ）塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換し、生じた分散液を高温Ｔ１、好ましくは３０℃から１００℃、より好ましくは８０℃から１００℃に、場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によってはそれを固液分離、好ましくは濾過して、溶液を得るステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）から生じた濾液を高温Ｔ２、好ましくは３０℃から１００℃、より好ましくは７８℃から８５℃に、場合によっては撹拌しながら再び加熱し、続いて、それを好ましくは０℃から４０℃、より好ましくは０℃から２７℃に１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超かけて、場合によっては撹拌しながら冷却し、場合によっては、それを好ましくは０℃から２５℃、より好ましくは２０℃に、場合によっては撹拌しながらさらに冷却するステップと、
（ｄ）固液分離、好ましくは濾過により沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を単離し、場合によっては溶媒または溶媒混合物、好ましくは水、ＴＨＦまたはアセトンで洗浄し、場合によっては続いて、好ましくは真空中、場合によっては高温Ｔ３、好ましくは３０℃から９５℃、より好ましくは５０℃から５５℃で乾燥させるステップとを含む。

好ましい実施形態では、上記態様および実施形態に従って３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２を製造する方法を提供し、この場合、ステップ（ｂ）において、「ＮａＣｌ、ＫＣｌおよびＬｉＣｌなどのアルカリ金属塩化物塩；ＣａＣｌ_２およびＭｇＣｌ_２などのアルカリ土類金属塩化物塩；塩化アンモニウム塩（ＮＨ_４Ｃｌ）、エタノールアンモニウムクロリドおよびジエチルアンモニウムクロリドなどの第４級有機アンモニア塩化物塩；ＦｅＣｌ_２およびＣｕＣｌ_２などの遷移金属塩化物塩」からなる群から選択される１種または複数の塩化物塩を加えることにより、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換する。

本発明の目的は意外にも、他の態様では、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２を製造する方法を提供することにより解決され、この方法は：
（ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を溶媒または溶媒混合物から、場合によっては撹拌しながら再結晶化させるステップを含む。

３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物、水和物および一水和物の結晶変態、特定すると３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２を製造する方法は意外にも、水性溶媒または水性溶媒混合物、好ましくは水から結晶化させることによる優れた製品品質を特徴とする。さらに、これらの方法は意外にも、優れた収率と、高い製品安定性とを特徴とする。詳細には、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２は、熱力学的に最も安定な結晶変態であり、これは、医薬製剤として貯蔵している間に、より安定性の低い結晶変態へと、ひとりでに変換してしまうことはない。
図面の簡単な説明
図１は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態Ａ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。

図２は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態Ａ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。

図３は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態Ａ１のＦＴ−ラマンスペクトルを示している
図４は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態Ａ１のＤＳＣスキャンプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図５は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態Ａ１のＴＧＡスキャンプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図６は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態Ａ１の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ １）を示している。

図７は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。

図８は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。

図９は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１のＦＴ−ラマンスペクトルを示している。

図１０は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１のＤＳＣスキャンプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図１１は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１のＴＧＡスキャンプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図１２は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示している。

図１３は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。

図１４は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ３のＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。

図１５は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示している。

図１６は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ３のＤＳＣスキャンプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図１７は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ３のＴＧＡスキャンプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図１８は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ３の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ）を示している。

図１９は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。

図２０は、ｃ軸に沿って見た３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２の単結晶Ｘ線構造データを示している。

図２１は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２のＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。

図２２は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２のＦＴ−ラマンスペクトルを示している。

図２３は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２のＤＳＣスキャンプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図２４は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２のＴＧＡスキャンプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ ８５１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図２５は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示している。

図２６は、PCT/EP2008/005508の例４による化合物「Ａ７」の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。

図２７は、PCT/EP2008/005508の例４による化合物「Ａ７」の別の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。

図２８は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ６の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。

図２９は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ６のＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。

図３０は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ６のＦＴ−ラマンスペクトルを示している。

図３１は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ６のＤＳＣスキャンプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図３２は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ６のＴＧＡスキャンプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図３３は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ６の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示している。

図３４は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物の結晶変態ＮＦ４の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。

図３５は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。

図３６は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ２のＤＳＣスキャンプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図３７は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ２のＴＧＡスキャンプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。

図３８は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物の結晶変態ＮＦ２の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示している。

本発明の化合物の結晶変態Ａ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ａ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ａ１のＦＴ−ラマンスペクトルを示している 本発明の化合物の結晶変態Ａ１のＤＳＣスキャンプロファイルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ａ１のＴＧＡスキャンプロファイルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ａ１の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ １）を示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ１のＦＴ−ラマンスペクトルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ１のＤＳＣスキャンプロファイルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ１のＴＧＡスキャンプロファイルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ１の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ３のＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ３のＤＳＣスキャンプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ３のＴＧＡスキャンプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ３の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ）を示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。 ｃ軸に沿って見た本発明の化合物の結晶変態Ｈ２の単結晶Ｘ線構造データを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ２のＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ２のＦＴ−ラマンスペクトルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ２のＤＳＣスキャンプロファイルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ２のＴＧＡスキャンプロファイルを示している。 本発明の化合物の結晶変態Ｈ２の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示している。 PCT/EP2008/005508の例４による化合物「Ａ７」の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。 PCT/EP2008/005508の例４による化合物「Ａ７」の別の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ６の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ６のＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ６のＦＴ−ラマンスペクトルを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ６のＤＳＣスキャンプロファイルを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ６のＴＧＡスキャンプロファイルを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ６の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ４の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ２のＤＳＣスキャンプロファイルを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ２のＴＧＡスキャンプロファイルを示している。 本発明の化合物の結晶変態ＮＦ２の水蒸気収着等温線（２５℃）（ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）を示している。

さらなる詳細がなくても、当業者であれば、上記の記載を最大限利用することができるであろうと考えられる。したがって、好ましい実施形態は単に、記述的開示とみなされるべきであり、これは何ら全く制限的なものではない。

挙げられている全ての参考文献の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明を、下記の例によりさらに詳細に説明するが、しかしながら、これは本発明を限定するものではない。
例
例１：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態Ａ１での製造
方法１
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約２００ｍｇを温かい２−プロパノール５ｍＬに分散させた。ＨＣｌのエーテル溶液（１０％）約０．１ｍＬを加えた後に、透明な溶液が生じ、それを、結晶化が始まるまで、５０℃でさらに撹拌した。結晶化プロセスが完了するまで、撹拌を室温で継続した。得られた結晶を濾過し、エーテルで洗浄した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｂｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６７（ｓ，２Ｈ）、９．９０（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ６．４重量％（０．９６の酸：塩基モル比に等しい）
方法２
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約２ｇを温かい２−プロパノール５ｍＬに分散させた。ＨＣｌのエーテル溶液（１０％）約２ｍＬを加えた後に、透明な溶液が生じ、これを、結晶化が始まるまで５０℃でさらに撹拌した。結晶化プロセスが完了するまで、撹拌を室温で続けた。得られた結晶を濾過し、エーテルで洗浄した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｂｍ，２Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）、１０．０５（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ５．９重量％（無水ＨＣｌ塩ベースで、０．８８の酸：塩基モル比に等しい）
例２：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態Ｈ１での製造
方法１
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約４４．７５ｇをＤＩ水４３０ｍＬに分散させ、１ＮのＨＣｌ水溶液約１０５ｍＬを加えた。分散液を６０℃に加熱すると、不透明な溶液が生じた。溶液を３５℃に冷却し、結晶化が観察されるまで回転蒸発器（真空にはしない）で濃縮した。分散液を氷水中で冷却し、最後に濾過した。結晶を真空下で７０℃で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｍ，２Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｂｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）、９．９８（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ６．４重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで１．０１の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水５．２重量％。
方法２
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約５．１２ｇをＤＩ水約４４ｍＬおよび１ＮのＨＣｌ水溶液約１１ｍＬに分散させた。分散液を、透明な溶液が得られるまで超音波浴に入れ、その後に濾過した。透明な溶液を室温で一晩撹拌した。生じた結晶を濾過し、乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｂｍ，２Ｈ）、８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、１０．０５（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ６．０重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで０．９７の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水７．９重量％。
方法３
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約４９５ｍｇをＤＩ水約３．９ｍＬおよび１ＮのＨＣｌ水溶液約１．１ｍＬに分散させた。分散液を加熱し、温かい（４０〜８０℃）の分散液を濾過して、透明な溶液を得た。透明な溶液を、約４時間後に結晶化が始まるまで、室温で放置した。生じた分散液を濾過した。結晶をＤＩ水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｂｍ，２Ｈ）、８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、９．７８（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ６．０重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで０．９５の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水６．２重量％。
方法４
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約９８５ｍｇをＤＩ水約８ｍＬおよび１ＮのＨＣｌ水溶液約２．１ｍＬに分散させた。分散液を加熱し、温かい分散液を濾過して、透明な溶液を得た。透明な溶液を、結晶化が始まるまで室温で放置した。一晩実験を放置した後に、生じた分散液を濾過した。結晶をＤＩ水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｂｍ，２Ｈ）、８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、９．７７（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ６．０重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで０．９７の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水７．９重量％。
方法５
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物結晶変態Ｈ１約７００ｍｇをＤＩ水約７ｍＬに分散させ、室温で数日かけて撹拌した。生じた分散液を濾過した。結晶をＤＩ水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｂｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｂｍ，２Ｈ）、８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）、９．６８（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ５．７重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで０．９０の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水６．１重量％。
例３：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態ＮＦ３での製造
方法１
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物結晶変態Ｈ１約１．１ｇをエタノール約２０ｍＬに分散させ、スラリーとして４０℃で数日間撹拌した。次いで、分散液を濾過し、生じた結晶をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｂｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｂｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、１０．５２（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ６．０重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで０．９６の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水６．６重量％。
方法２
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約４９５ｍｇをＤＩ水約３．９ｍＬおよび１ＮのＨＣｌ水溶液約１．１ｍＬに分散させた。分散液を加熱し、温かい分散液を濾過して、透明な溶液を得た。透明な溶液を結晶化が始まるまで、室温で放置した。約４時間後、生じた分散液を濾過した。結晶をＤＩ水で洗浄し、真空下で乾燥させた。乾燥させた結晶約３４６ｍｇをエタノール約３ｍＬに分散させ、スラリーとして室温で数日間撹拌した。次いで、分散液を濾過し、生じた結晶をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｂｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｂｍ，２Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．６７（ｓ，２Ｈ）、９．８０（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ５．７重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで０．９２の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水７．９重量％。
方法３
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物結晶変態Ｈ２約１００ｍｇをメタノール約０．６ｍＬに分散させ、スラリーとして室温、１０００ｒｐｍで１日間振盪した。次いで、分散液を濾過し、生じた結晶を周囲条件で、フィルター上で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｂｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｂｍ，２Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）、９．７７（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ５．６重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで０．９２の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水９．６重量％。
方法４
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物結晶変態Ｈ１約１．１ｇをエタノール約２０ｍＬに分散させ、スラリーとして４０℃で１日間撹拌した。次いで、分散液を室温に冷却し、濾過した。生じた結晶をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｂｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｂｍ，２Ｈ）、８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、９．７０（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ５．３重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで０．８１の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水２．０重量％。
例４：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物のその結晶変態Ｈ２での製造
方法１
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約６３６ｍｇをアセトン約７ｍＬに分散させ、加熱した。１ＮのＨＣｌ水溶液約１．４ｍＬを加えると、透明な溶液が生じ、続いて、結晶化が始まった。生じた分散液を室温で１６時間撹拌し、続いて、濾過した。生じた結晶を真空下、７０℃で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｂｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｂｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、９．８２（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ５．９重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで０．９３の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水５．５重量％。
方法２
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約１０６ｇをアセトン約１．１Ｌおよび１ＮのＨＣｌ水溶液約２３７ｍＬに分散させた。分散液を６０℃に０．５時間加熱し、ＤＩ水約１８．５ｍＬをさらに加えた。次いで、分散液を室温に冷却し、室温で一晩撹拌した。次いで、分散液を濾過し、生じた結晶をアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｂｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｂｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、１０．３０（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ６．７重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで１．０４の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水３．７重量％。
方法３
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約１．０４ｋｇをＤＩ水約９Ｌおよび１ＮのＨＣｌ水溶液約２．２７Ｌに分散させた。分散液を８０℃に加熱し、続いて、温濾過して、透明な溶液を得た。濾液を７８℃に加熱し、一晩かけて２７℃まで徐々に冷却した。生じた分散液を２０℃にさらに冷却し、濾過した。生じた結晶を真空下、５５℃で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ ＋ Ｈ２Ｏ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｂｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、９．９８（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ５．７重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで０．９１の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水６．３重量％。
方法４
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約７．５ｇをＤＩ水約６５．５ｇおよびＨＣｌ水溶液（２５％）約２．２５ｇに分散させた。分散液を９０℃に加熱し、続いて温濾過して、透明な溶液を得た。濾液を８５℃に加熱し、０．１Ｋ／分で２０℃まで徐々に冷却した。生じた分散液を室温で濾過した。生じた結晶をＤＩ水およびアセトンで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｂｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｂｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、９．７４（ｂｓ，１Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ５．７重量％（下記に明記されている通りの観察された水含分を含むＨＣｌ塩ベースで１．０３の酸：塩基モル比に等しい）。

カールフィッシャー滴定：水５．７重量％。
例５：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態ＮＦ６での製造
方法１
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約５１１ｍｇをアセトン約７５ｍＬに分散させた。塩酸水溶液約１．１ｍＬを加えた後に、沈殿が生じた。次いで、分散液を濾過し、生じた結晶を真空下、６５℃で乾燥させた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．２８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，２Ｈ）、８．４４〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．２９〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３５〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．４９（ｍ，２Ｈ）。

イオンクロマトグラフィー：Ｃｌ６．６重量％（０．９８の酸：塩基モル比に等しい）
カールフィッシャー滴定：水０．８重量％。
例６：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態ＮＦ４の製造
方法１
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物、結晶変態ＮＦ３約２０ｍｇを粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）装置の温度器（temperature chamber）に入れた。試料を１０℃刻みで、各温度ごとにほぼ３０分の停滞時間を伴って、３０℃から６０℃へと加熱した。
方法２
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物、結晶変態ＮＦ３約２０ｍｇをペトリ皿に広げ、６０℃（周囲圧力）で４時間乾燥キャビネット内に置いた。
例７：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態ＮＦ２での製造
方法１
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）約４４．８ｇを水約４４０ｍＬに分散させた。塩酸水溶液（１Ｎ）５ｍＬおよびさらなる水９０ｍＬを加えた後に、生じた分散液を６０℃に加熱した。生じた溶液を３５℃に冷却した。結晶化が始まるまで、溶媒を回転蒸発器中、周囲圧力で蒸発させた。次いで、生じた分散液を氷バッチで冷却し、濾過したが、さらなる乾燥手順は行わなかった。
方法２
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態Ａ１約５０ｍｇをペトリ皿に広げ、密閉デシケーター中、純ＤＩ水（相対湿度１００％雰囲気）上で３週間貯蔵した。
例８：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態Ａ１の構造的および物理化学的特性決定
結晶変態Ａ１の粉末Ｘ線回折図を、標準的な技術によりEuropean Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図１に示されている下記のＸ線粉末ディフラクトグラム（Ｃｕ−Ｋα_１放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ ＫＬ回折計）を特徴とする。

結晶変態Ａ１は、下記のＸＲＤデータを特徴とする：

結晶変態Ａ１をＩＲ−およびラマン−分光法によりさらに特性決定した。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルを、標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.02.24および2.02.48章に記載されている通りに得た。ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ラマン−スペクトルを測定するために、Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２およびＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００分光計を使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＯＰＵＳソフトウェア使用して基線補正した。ＦＴ−ラマンスペクトルを、同じソフトウェアを使用してベクトル正規化した。

ＦＴ−ＩＲスペクトルを、ＫＢｒペレットを試料調製技術として使用して得た。ＦＴ−ＩＲスペクトルを図２に示し、バンド位置を下記に示す。

結晶変態Ａ１ ＩＲバンド位置±２ｃｍ^−１（相対強度＊）
２９５１ｃｍ^−１（ｗ）、２９１４ｃｍ^−１（ｗ）、２４７２ｃｍ^−１（ｗ）、２２２４ｃｍ^−１（ｗ）、１６７１ｃｍ^−１（ｓ）、１５９７ｃｍ^−１（ｗ）、１５７９ｃｍ^−１（ｍ）、１５４８ｃｍ^−１（ｗ）、１４３３ｃｍ^−１（ｓ）、１２８１ｃｍ^−１（ｍ）、１１５３ｃｍ^−１（ｗ）、１０５９ｃｍ^−１（ｗ）、１０１２ｃｍ^−１（ｗ）、９０５ｃｍ^−１（ｗ）、８４６ｃｍ^−１（ｗ）、８２２ｃｍ^−１（ｗ）、７６１ｃｍ^−１（ｗ）、６９７ｃｍ^−１（ｗ）
＊「ｓ」＝強（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（透過率＞７０％）
ＦＴ−ラマンスペクトルを図３に示し、バンド位置を下記に示す。

結晶変態Ａ１ ラマンバンド位置±２ｃｍ^−１（相対強度＊）：
３０５７ｃｍ^−１（ｍ）、２９６０ｃｍ^−１（ｗ）、２８９５ｃｍ^−１（ｗ）、２２２４ｃｍ^−１（ｓ）、１５９８ｃｍ^−１（ｓ）、１５８２ｃｍ^−１（ｓ）、１４８９ｃｍ^−１（ｍ）、１４５３ｃｍ^−１（ｍ）、１４３４ｃｍ^−１（ｓ）、１３２８ｃｍ^−１（ｓ）、１３１４ｃｍ^−１（ｍ）、１２８９ｃｍ^−１（ｍ）、１１７５ｃｍ^−１（ｗ）、１００２ｃｍ^−１（ｍ）、９９６ｃｍ^−１（ｍ）、８４９ｃｍ^−１（ｗ）、８３３ｃｍ^−１（ｗ）
＊「ｓ」＝強（相対ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中（０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱（相対ラマン強度＜０．０２）
結晶変態Ａ１は、結晶質無水物形態であり、これは下記の物理的特性をさらに特徴とする：
熱挙動は、溶融ピークを約２３６℃で示し、溶融温度までに非常に僅かな質量損失を伴う。ＤＳＣプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）およびＴＧＡプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）をそれぞれ図４および５に示す。

水蒸気収着挙動は、０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）範囲では吸着すると非常に低い水取込みレベルを、かつ９８％のＲＨでは強度の吸湿挙動（水取込みレベル＞１５重量％）を示す。結晶変態Ａ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を図６に示す。

周囲条件（約２０〜２５℃）での人工胃液（ＵＳＰによる）への結晶変態Ａ１の溶解性は、約２２０μｇ／ｍＬであると決定された。
例９：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態Ｈ１での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態Ｈ１の粉末Ｘ線回折図を、標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図７に示されている下記のＸ線粉末ディフラクトグラム（Ｃｕ−Ｋα_１放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ ＫＬ回折計）を特徴とする。

結晶変態Ｈ１は、下記のＸＲＤデータを特徴とする：

結晶変態Ｈ１をＩＲ−およびラマン−分光法によりさらに特性決定した。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルを標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.02.24および2.02.48章に記載されている通りに得た。ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ラマン−スペクトルを測定するために、Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２およびＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００分光計を使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＯＰＵＳソフトウェアを使用して基線補正した。ＦＴ−ラマンスペクトルを、同じソフトウェアを使用してベクトル正規化した。

ＦＴ−ＩＲスペクトルを、ＫＢｒペレットを試料調製技術として使用して得た。ＦＴ−ＩＲスペクトルを図８に示し、およびバンド位置を下記に示す。

結晶変態Ｈ１ ＩＲバンド位置±２ｃｍ^−１（相対強度＊）
３５１９ｃｍ^−１（ｍ）、３４１５ｃｍ^−１（ｍ）、３０３２ｃｍ^−１（ｗ）、２９５６ｃｍ^−１（ｍ）、２５２１ｃｍ^−１（ｍ）、２２３２ｃｍ^−１（ｍ）、１６６９ｃｍ^−１（ｓ）、１６５１ｃｍ^−１（ｓ）、１５７７ｃｍ^−１（ｓ）、１５５１ｃｍ^−１（ｍ）、１４３８ｃｍ^−１（ｓ）、１２８２ｃｍ^−１（ｓ）、１１５９ｃｍ^−１（ｍ）、１０７０ｃｍ^−１（ｗ）、１００４ｃｍ^−１（ｍ）、９５７ｃｍ^−１（ｍ）、８５０ｃｍ^−１（ｍ）、８０１ｃｍ^−１（ｍ）、７７３ｃｍ^−１（ｍ）、６８２ｃｍ^−１（ｍ）
＊「ｓ」＝強（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（透過率＞７０％）
ＦＴ−ラマンスペクトルを図９に示し、バンド位置を下記に示す。

結晶変態Ｈ１ ラマンバンド位置±２ｃｍ^−１（相対強度＊）：
３０６５ｃｍ^−１（ｍ）、２９６５ｃｍ^−１（ｍ）、２９３６ｃｍ^−１（ｗ）、２２３２ｃｍ^−１（ｓ）、１５８６ｃｍ^−１（ｓ）、１４８５ｃｍ^−１（ｗ）、１４５３ｃｍ^−１（ｍ）、１４２９ｃｍ^−１（ｍ）、１３３２ｃｍ^−１（ｓ）、１２９５ｃｍ^−１（ｍ）、１２８１ｃｍ^−１（ｍ）、１１９２ｃｍ^−１（ｗ）、１００２ｃｍ^−１（ｍ）、８５１ｃｍ^−１（ｗ）、８３４ｃｍ^−１（ｗ）
＊「ｓ」＝強（相対ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中（０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱（相対ラマン強度＜０．０２）
結晶変態Ｈ１は、結晶質水和物形態であり、これは下記の物理的特性をさらに特徴とする：
熱挙動は、加熱すると約５０〜１２０℃で水和物の水の脱水を示し、結晶性の喪失および後続の無水物形態の再結晶化を伴う。約２３０℃で溶融が生じる。ＤＳＣプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）およびＴＧＡプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）をそれぞれ、図１０および１１に示す。

水蒸気収着挙動は、相対湿度（ＲＨ）レベル＞７０％で強度の吸湿性挙動を示す（ＲＨ８０％で＞１５重量％の水取込みレベル）。結晶変態Ｈ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を図１２に示す。

室温（約２０〜２５℃）での０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．０）への結晶変態Ｈ１の動的溶解性（６０分後）は、約３μｇ／ｍＬであると決定された。
例１０：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態ＮＦ３での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態ＮＦ３の粉末Ｘ線回折図を標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図１３に示されている下記のＸ線粉末ディフラクトグラム（Ｃｕ−Ｋα_１放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ ＫＬ回折計）を特徴とする。

結晶変態ＮＦ３は、下記のＸＲＤデータを特徴とする：

結晶変態ＮＦ３をＩＲ−およびラマン−分光法によりさらに特性決定した。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルを標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.02.24および2.02.48章に記載されている通りに得た。ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ラマン−スペクトルを測定するために、Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２およびＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００分光計を使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＯＰＵＳソフトウェアを使用して基線補正した。ＦＴ−ラマンスペクトルを、同じソフトウェアを使用してベクトル正規化した。

ＦＴ−ＩＲスペクトルを、ＫＢｒペレットを試料調製技術として使用して得た。ＦＴ−ＩＲスペクトルを図１４に示し、バンド位置を下記に示す。

結晶変態ＮＦ３ ＩＲバンド位置±２ｃｍ^−１（相対強度＊）
３４３７ｃｍ^−１（ｓ）、２９４１ｃｍ^−１（ｍ）、２６９７ｃｍ^−１（ｍ）、２２３２ｃｍ^−１（ｍ）、１６６１ｃｍ^−１（ｓ）、１５７８ｃｍ^−１（ｓ）、１５５１ｃｍ^−１（ｍ）、１４３６ｃｍ^−１（ｓ）、１２８４ｃｍ^−１（ｓ）、１１６０ｃｍ^−１（ｍ）、１００１ｃｍ^−１（ｍ）、９５４ｃｍ^−１（ｍ）、８４２ｃｍ^−１（ｗ）、８１３ｃｍ^−１（ｍ）、７７０ｃｍ^−１（ｍ）、６８５ｃｍ^−１（ｍ）
＊「ｓ」＝強（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（透過率＞７０％）
ＦＴ−ラマンスペクトルを図１５に示し、バンド位置を下記に示す。

結晶変態ＮＦ３ ラマンバンド位置±２ｃｍ^−１（相対強度＊）：
３０６４ｃｍ^−１（ｍ）、２９４４ｃｍ^−１（ｍ）、２８９１ｃｍ^−１（ｗ）、２２３２ｃｍ^−１（ｓ）、１５９９ｃｍ^−１（ｓ）、１５８５ｃｍ^−１（ｓ）、１４８４ｃｍ^−１（ｗ）、１４５０ｃｍ^−１（ｍ）、１４３２ｃｍ^−１（ｓ）、１３３６ｃｍ^−１（ｍ）、１３２８ｃｍ^−１（ｓ）、１２８０ｃｍ^−１（ｗ）、１１８７ｃｍ^−１（ｗ）、１００２ｃｍ^−１（ｍ）、８３３ｃｍ^−１（ｗ）
＊「ｓ」＝強（相対ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中（０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱（相対ラマン強度＜０．０２）。

結晶変態ＮＦ３は結晶質水和物形態であり、これは下記の物理的特性をさらに特徴とする：
熱挙動は、加熱すると約４０〜１２０℃で水和物水の脱水を示し、結晶性の喪失および後続の無水物形態の再結晶化を伴う。約２３０℃で溶融が生じる。ＤＳＣプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）およびＴＧＡプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）をそれぞれ、図１６および１７に示す。

水蒸気収着挙動は、相対湿度（ＲＨ）９８％で約９重量％までの連続水取込みレベルを示す。Ph. Eur. criteriaによると、形態ＮＦ３は、弱吸湿性と分類され得る。乾燥条件下では、水和物水の脱水が生じる。結晶変態ＮＦ３の水蒸気収着等温線（２５℃）を図１８に示す。

３７℃での０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．０）への結晶変態ＮＦ３の熱力学的溶解性は、約７０μｇ／ｍＬと決定された。
例１１：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物のその結晶変態Ｈ２での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態Ｈ２の粉末Ｘ線回折図を、標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得て、図１９に示されている下記のＸ線粉末ディフラクトグラム（Ｃｕ−Ｋα_１放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ ＫＬ回折計）を特徴とする。

結晶変態Ｈ２は、下記のＸＲＤデータを特徴とする：

単結晶Ｘ線構造データも結晶変態Ｈ２で得た（３０１ＫでＭｏ Ｋ_α放射線を使用する、グラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備えたＯｘｆｏｒｄ ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎからのＸＣａｌｉｂｕｒ回折計）。ｃ軸に沿って見た結晶変態Ｈ２の単結晶構造を図２０に示す。

結晶変態Ｈ２は、格子パラメーター ａ＝９．８Å、ｂ＝３１．０Å、ｃ＝１０．１Åおよびβ＝１１７．５°（α＝γ＝９０°）で単斜晶系空間群Ｐ２_１／ｃで結晶化する。単結晶構造から、結晶変態Ｈ２は、化学量論的一水和物を示すことは明白である。

結晶変態Ｈ２をＩＲ−およびラマン−分光法によりさらに特性決定した。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルを標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.02.24および2.02.48章に記載されている通りに得た。ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ラマン−スペクトルを測定するために、Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２およびＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００分光計を使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＯＰＵＳソフトウェアを使用して基線補正した。ＦＴ−ラマンスペクトルを、同じソフトウェアを使用してベクトル正規化した。

ＦＴ−ＩＲスペクトルを、ＫＢｒペレットを試料調製技術として使用して得た。ＦＴ−ＩＲスペクトルを図２１に示し、バンド位置を下記に示す。

結晶変態Ｈ２ ＩＲバンド位置±２ｃｍ^−１（相対強度＊）
３４８１ｃｍ^−１（ｓ）、３４３３ｃｍ^−１（ｓ）、３０６７ｃｍ^−１（ｗ）、２９１９ｃｍ^−１（ｗ）、２６１８ｃｍ^−１（ｍ）、２５２０ｃｍ^−１（ｍ）、２２２９ｃｍ^−１（ｍ）、１６６９ｃｍ^−１（ｓ）、１６５３ｃｍ^−１（ｓ）、１５９１ｃｍ^−１（ｓ）、１５７７ｃｍ^−１（ｓ）、１５５１ｃｍ^−１（ｍ）、１４３５ｃｍ^−１（ｓ）、１２７９ｃｍ^−１（ｓ）、１１５８ｃｍ^−１（ｍ）、１０７０ｃｍ^−１（ｗ）、１００５ｃｍ^−１（ｍ）、９０５ｃｍ^−１（ｍ）、８４４ｃｍ^−１（ｍ）、８１０ｃｍ^−１（ｍ）、７７０ｃｍ^−１（ｍ）、６８３ｃｍ^−１（ｍ）
＊「ｓ」＝強（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（透過率＞７０％）
ＦＴ−ラマンスペクトルを図２２に示し、バンド位置を下記に示す。

結晶変態Ｈ２ ラマンバンド位置±２ｃｍ^−１（相対強度＊）：
３０７５ｃｍ^−１（ｗ）、２９５９ｃｍ^−１（ｗ）、２２２９ｃｍ^−１（ｍ）、１５９２ｃｍ^−１（ｓ）、１５７８ｃｍ^−１（ｍ）、１４９０ｃｍ^−１（ｗ）、１４４５ｃｍ^−１（ｗ）、１４３４ｃｍ^−１（ｍ）、１４２０ｃｍ^−１（ｍ）、１３４０ｃｍ^−１（ｍ）、１３２５ｃｍ^−１（ｍ）、１３０６ｃｍ^−１（ｍ）、１１８７ｃｍ^−１（ｗ）、１００１ｃｍ^−１（ｍ）、８３６ｃｍ^−１（ｗ）
＊「ｓ」＝強（相対ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中（０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱（相対ラマン強度＜０．０２）
結晶変態Ｈ２は、結晶質一水和物形態であり、これは下記の物理的特性をさらに特徴とする：
結晶変態Ｈ２の熱挙動は、≦８０℃では水和物水の損失を示さない。約８０〜１５０℃で、脱水が生じ、結晶性の喪失および後続の無水物形態の再結晶化を伴う。約２３０℃で溶融が生じる。ＤＳＣプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）およびＴＧＡプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８５１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）をそれぞれ、図２３および２４に示す。

水蒸気収着挙動は、相対湿度（ＲＨ）９８％までは僅かな水取込みレベルを示し、結晶変態Ｈ２は、Ph. Eur. criteriaによると非吸湿性と分類され得る。乾燥ＲＨ条件で、水和物水の損失は観察されない。結晶変態Ｈ２の水蒸気収着等温線（２５℃）を図２５に示す。

３７℃での０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．０）への結晶変態Ｈ２の熱力学的溶解性は、約２８μｇ／ｍＬと決定された。周囲条件（約２０〜２５℃）での人工胃液（ＵＳＰによる）への結晶変態Ｈ２の溶解性は、約２０μｇ／ｍＬと決定された。

室温（約２０〜２５℃）での０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．０）への結晶変態Ｈ２の動的溶解性（６０分後）は、約０．３μｇ／ｍＬと決定された。

一連の様々な溶媒中、２５℃および５０℃での競合二成分スラリー変換実験により、他の水和物形態Ｈ１およびＮＦ３と比較して、熱力学的安定性を評価すると、結晶変態Ｈ２は熱力学的に安定な水和物形態であることが明らかである。
例１２：
PCT/EP2008/005508の例４の再製造（化合物「Ａ７」の製造）
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル約５１１ｍｇをアセトン７５ｍＬに分散させ、１ＮのＨＣｌ水溶液約１．１２ｍＬを加えた（注：PCT/EP2008/005508の例４とは異なり、透明な溶液は得られなかった。しかしながら、残りの固体状態の残渣を濾過により除去すると、その後に、透明な溶液が得られた）。次いで、生じた透明な溶液を一晩インキュベーションすると、結晶が得られた。濾過により結晶を分離し、６５℃の真空乾燥キャビネット内で１時間乾燥させた。

化合物「Ａ７」の粉末Ｘ線回折図を標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得て、図２６に示されている下記のＸ線粉末ディフラクトグラム（Ｃｕ−Ｋα_１放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ ＫＬ回折計）により特性決定する。

化合物「Ａ７」は、下記のＸＲＤデータを特徴とする：

図２６に示されている粉末Ｘ線回折図および対応するＸＲＤデータにより、化合物「Ａ７」は、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２であることが確認される。

PCT/EP2008/005508の例４の再製造（化合物「Ａ７」の製造）を２回繰り返した：３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル約５１１ｍｇをアセトン７５ｍＬに分散させ、１ＮのＨＣｌ水溶液約１．１２ｍＬを加えた（注：PCT/EP2008/005508の例４とは異なり、透明な溶液は得られなかった。しかしながら、残りの固体状態の残渣を濾過により除去すると、その後に、透明な溶液が得られた）。次いで、生じた透明な溶液を１６時間撹拌すると、結晶が得られた。濾過により結晶を分離し、アセトンで洗浄し、真空乾燥キャビネット内で乾燥させた。

化合物「Ａ７」の他の粉末Ｘ線回折図を標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図２７に示されている下記のＸ線粉末ディフラクトグラム（Ｃｕ−Ｋα_１放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ ＫＬ回折計）を特徴とする。

化合物「Ａ７」は下記のＸＲＤデータを特徴とする：

再度、図２７に示されている粉末Ｘ線回折図および対応するＸＲＤデータにより、化合物「Ａ７」は３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２であることが確認される。
例１３：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態ＮＦ６での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態ＮＦ６の粉末Ｘ線回折図を標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図２８に示されている下記のＸ線粉末ディフラクトグラム（Ｃｕ−Ｋα_１放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ ＫＬ回折計）を特徴とする。

結晶変態ＮＦ６は下記のＸＲＤデータを特徴とする：

結晶変態ＮＦ６をＩＲ−およびラマン−分光法によりさらに特性決定した。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルを標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.02.24および2.02.48章に記載されている通りに得た。ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ラマン−スペクトルを測定するために、Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２およびＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００分光計を使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＯＰＵＳソフトウェアを使用して基線補正した。ＦＴ−ラマンスペクトルを、同じソフトウェアを使用してベクトル正規化した。

ＦＴ−ＩＲスペクトルを、ＫＢｒペレットを試料調製技術として使用して得た。ＦＴ−ＩＲスペクトルを図２９に示し、バンド位置を下記に示す。

結晶変態ＮＦ６ ＩＲバンド位置±２ｃｍ^−１（相対強度＊）
２９２７ｃｍ^−１（ｗ）、２６７１ｃｍ^−１（ｗ）、２２２８ｃｍ^−１（ｗ）、１６８３ｃｍ^−１（ｗ）、１６６３ｃｍ^−１（ｗ）、１５９３ｃｍ^−１（ｗ）、１５７７ｃｍ^−１（ｗ）、１４６０ｃｍ^−１（ｗ）、１４３２ｃｍ^−１（ｗ）、１２７８ｃｍ^−１（ｗ）、１１５０ｃｍ^−１（ｗ）、１０５２ｃｍ^−１（ｗ）、１００１ｃｍ^−１（ｗ）、９５３ｃｍ^−１（ｗ）、９１０ｃｍ^−１（ｗ）、８３９ｃｍ^−１（ｗ）、８０３ｃｍ^−１（ｗ）、７６２ｃｍ^−１（ｗ）
＊「ｓ」＝強（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（透過率＞７０％）
ＦＴ−ラマンスペクトルを図３０に示し、バンド位置を下記に示す。

結晶変態ＮＦ６ ラマンバンド位置±２ｃｍ^−１（相対強度＊）：
３０６７ｃｍ^−１（ｍ）、３０５６ｃｍ^−１（ｗ）、２９６４ｃｍ^−１（ｍ）、２８８３ｃｍ^−１（ｗ）、２２３２ｃｍ^−１（ｓ）、１６０６ｃｍ^−１（ｓ）、１５７７ｃｍ^−１（ｍ）、１４８４ｃｍ^−１（ｍ）、１４５１ｃｍ^−１（ｍ）、１４３６ｃｍ^−１（ｍ）、１４３０ｃｍ^−１（ｍ）、１４０８ｃｍ^−１（ｍ）、１３２４ｃｍ^−１（ｓ）、１３１６ｃｍ^−１（ｓ）、１２７８ｃｍ^−１（ｗ）、１１７９ｃｍ^−１（ｍ）、１００１ｃｍ^−１（ｓ）、８６１ｃｍ^−１（ｗ）、８３９ｃｍ^−１（ｗ）
＊「ｓ」＝強（相対ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中（０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱（相対ラマン強度＜０．０２）
結晶変態ＮＦ６は、結晶質無水物形態であり、これは下記の物理的特性をさらに特徴とする：
熱挙動は、約１７５℃で溶融プロセスの開始を示し、約１９５℃で後続の再結晶化および＞２３０℃で再結晶化相の溶融／分解を伴う。溶融温度まで非常に僅かな質量損失が観察される。ＤＳＣプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）およびＴＧＡプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）をそれぞれ図３１および３２に示す。

水蒸気収着挙動は、相対湿度（ＲＨ）４０％で、当初収着段階での著しい水取込みを示し、３０〜０％で後続の完全な再収着を伴う。第２の収着サイクルで、約８重量％までの著しい水取込みが、ＲＨ７０％まで観察される。結晶変態ＮＦ６の水蒸気収着等温線（２５℃）を図３３に示す。

３７℃での０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．０）への結晶変態ＮＦ６の熱力学的溶解性は、＞２００μｇ／ｍＬと決定された。
例１４：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物のその結晶変態ＮＦ４での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態ＮＦ４の粉末Ｘ線回折図を標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図３４に示されている下記のＸ線粉末ディフラクトグラム（Ｃｕ−Ｋα_１放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ ＫＬ回折計）を特徴とする。

結晶変態ＮＦ４は、下記のＸＲＤデータを特徴とする：

例１５：
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物のその結晶変態ＮＦ２での構造的および物理化学的特性決定
結晶変態ＮＦ２の粉末Ｘ線回折図を標準的な技術により、European Pharmacopeia、第6版、2.9.33章に記載されている通りに得たが、これは、図３５に示されている下記のＸ線粉末ディフラクトグラム（Ｃｕ−Ｋα_１放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ ＳｔａｄｉＰ ６１１ ＫＬ回折計）を特徴とする。

結晶変態ＮＦ２は下記のＸＲＤデータを特徴とする：

結晶変態ＮＦ２は、結晶質水和物形態であり、これは下記の物理的特性をさらに特徴とする：
熱挙動は温度約３０〜５０℃で、ＴＧＡにおける約９〜１０重量％の著しい重量損失と共に、ＤＳＣにおいて強く幅広い吸熱事象を示す。さらに加熱すると、約１３５℃で溶融が表れ、約１５５℃での即時再結晶化および＞２３０℃での再結晶化相の後続の溶融／分解を伴う。約１５０℃まで、加熱するとＴＧＡスキャンにおいてさらなる重量損失が観察される。ＤＳＣプロファイル（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）およびＴＧＡプロファイル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）をそれぞれ、図３６および３７に示す。

水蒸気収着挙動は、当初のＲＨ４０％収着段階において約１０重量％の著しい重量損失を示し、続いて、４０〜０〜７０％の範囲の相対湿度（ＲＨ）において可逆性の脱着／吸着プロセスを示す。強吸湿性挙動が、＞７０％の相対湿度（ＲＨ）レベルで観察される。結晶変態ＮＦ６の水蒸気収着等温線（２５℃）を図３８に示す。

Claims (23)

1. ４．４°、１５．９°および２２．７°を含むＸＲＤピーク（Ｃｕ−Ｋα_１放射線を使用して°２θで、±０．１°）を特徴とする、
   その結晶変態Ａ１での３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物。
2. 次のＸＲＤデータ：
   

   

   を特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. ５．９°、１６．０°および２３．４°を含むＸＲＤピーク（Ｃｕ−Ｋα_１放射線を使用して°２θで、±０．１°）を特徴とする、
   その結晶変態Ｈ１での３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物。
4. 次のＸＲＤデータ：
   

   

   を特徴とする、請求項３に記載の化合物。
5. ９．９°、１５．７°および２４．１°を含むＸＲＤピーク（Ｃｕ−Ｋα_１放射線を使用して°２θで、±０．１°）を特徴とする、
   その結晶変態ＮＦ３での３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物。
6. 次のＸＲＤデータ：
   

   

   を特徴とする、請求項５に記載の化合物。
7. 治療的有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
8. 生理学的に許容される賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物以外の追加の医薬的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 少なくとも１種の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７あるいは８に記載の医薬組成物を含む医薬品。
10. Ｍｅｔ−キナーゼの阻害のための活性物質として、請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物が、使用される
    ことを特徴とする、請求項９に記載の医薬品。
11. 「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、充実性腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖性障害、類癌腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜に由来する腫瘍、膠腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃がん、腎がん、腎臓細胞癌腫、前立腺がん、前立腺癌、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頚部腫瘍、喉頭がん、食道がん、甲状腺がん、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣がん、肺がん、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳腺がん、乳房癌、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣の腫瘍／卵巣腫瘍、子宮がん、子宮頸がん、子宮頸癌、子宮体部がん、子宮内膜癌、尿路膀胱がん、尿生殖器がん、膀胱がん、皮膚がん、上皮性腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、白血病、単球性白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／またはリンパ腫」からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態を治療および／または予防する際に使用するための請求項９に記載の医薬品。
12. 少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質を含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬品。
13. 前記医薬品が、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質で治療する前に、および／またはその間に、および／またはその後に適用される、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬品。
14. 治療的有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、および／または、少なくとも１種の請求項７あるいは８に記載の医薬組成物と、治療的有効量の少なくとも１種の、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物以外のさらなる薬理学的に活性な物質を含むキット。
15. 請求項１または２に記載の結晶変態Ａ１を製造する方法であって：
    （ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を、２−プロパノール中に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
    （ｂ）塩酸のエーテル溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を、対応する塩酸塩に変換するステップと、
    （ｃ）ステップ（ｂ）から生じた分散液または溶液を、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ１に、場合によっては撹拌しながら加熱し、結晶化が始まるまで撹拌し、前記結晶化プロセスが完了するまで室温で撹拌を継続するステップと、
    （ｄ）沈澱した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を、濾過により単離し、場合によっては続いて、エーテルで洗浄し、場合によっては続いて、真空中で、場合によっては、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ２で乾燥させるステップとを含む方法。
16. 請求項３または４に記載の結晶変態Ｈ１を製造する方法であって：
    （ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を、水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
    （ｂ）塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
    （ｃ１）ステップ（ｂ）から生じた分散液を、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ１に、場合によっては撹拌しながら加熱し、（ｉ）生じた溶液を、１０℃〜４０℃の範囲に選択される温度に、場合によっては撹拌しながら冷却し、結晶化が始まるまで前記溶液を濃縮し、それを、０℃〜２５℃の範囲に選択される温度に、場合によっては撹拌しながらさらに冷却するか、もしくは（ｉｉ）それを、濾過して、溶液を得、結晶化が始まるまで前記溶液を室温でインキュベーションし、それを室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらさらにインキュベーションするステップ、または
    （ｃ２）透明な溶液が得られるまで、ステップ（ｂ）から生じた分散液を超音波浴中でインキュベーションし、生じた溶液を濾過し、それを１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、室温で、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
    （ｄ）沈澱した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、濾過により単離し、場合によっては、水で洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ２で乾燥させるステップとを含む方法。
17. 請求項３または４に記載の結晶変態Ｈ１を製造する方法であって：
    （ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩無水物を、水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
    （ｂ）ステップ（ａ）から生じた分散液を室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
    （ｃ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、濾過により単離し、場合によっては、水で洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔで乾燥させるステップとを含む方法。
18. 請求項５または６に記載の結晶変態ＮＦ３を製造する方法であって：
    （ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、メタノールまたはエタノール中に場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
    （ｂ）ステップ（ａ）から生じた分散液を、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ１で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションし、場合によってはそれを室温に、場合によっては撹拌しながら冷却するステップと、
    （ｃ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、濾過により単離し、場合によっては、エタノールで洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ２で乾燥させるステップとを含む方法。
19. 請求項５または６に記載の結晶変態ＮＦ３を製造する方法であって：
    （ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を、水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
    （ｂ）塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換するステップと、
    （ｃ）ステップ（ｂ）から生じた分散液を、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ１に、場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によってはそれを濾過して、溶液を得、結晶化が始まるまで、前記溶液を室温でインキュベーションし、それを室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらさらにインキュベーションするステップと、
    （ｄ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、濾過により単離し、場合によっては、水で洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ２で乾燥させるステップと、
    （ｅ）ステップ（ｄ）から生じた乾燥させた結晶を、メタノールまたはエタノールに分散させ、生じた分散液を室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
    （ｆ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩水和物を、濾過により単離し、場合によっては、エタノールで洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ３で乾燥させるステップとを含む方法。
20. ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２を製造する方法であって：
    （ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を、アセトンに、場合によっては撹拌しながら分散させ、場合によっては生じた分散液を、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ１に、場合によっては撹拌しながら加熱するステップと、
    （ｂ）塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換し、場合によっては生じた分散液を、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ２に、１分もしくは１分超または１時間もしくは１時間超、場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によっては、さらなる水を、場合によっては撹拌しながら加えるステップと、
    （ｃ）ステップ（ｂ）からの分散液を室温に、場合によっては撹拌しながら冷却し、それを室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によっては撹拌しながらインキュベーションするステップと、
    （ｄ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を、濾過により単離し、場合によっては、アセトンまたはＴＨＦで洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ３で乾燥させるステップとを含み；
    ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２は、次のＸＲＤデータ：
    

    

    を特徴とする
    ことを特徴とする方法。
21. ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２を製造する方法であって：
    （ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を、水に、場合によっては撹拌しながら分散させるステップと、
    （ｂ）塩酸水溶液を加えることにより、場合によっては撹拌しながら３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換し、生じた分散液を、３０℃〜１００℃の範囲に選択される、高温Ｔ１に、場合によっては撹拌しながら加熱し、場合によってはそれを濾過して、溶液を得るステップと、
    （ｃ）ステップ（ｂ）から生じた濾液を、３０℃〜１００℃の範囲に選択される、高温Ｔ２に、場合によっては撹拌しながら再び加熱し、続いて、それを、０℃〜４０℃の範囲に選択される温度に１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超かけて、場合によっては撹拌しながら冷却し、場合によっては、それを、０℃〜２５℃の範囲に選択される温度に、場合によっては撹拌しながらさらに冷却するステップと、
    （ｄ）沈殿した３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を、濾過により単離し、場合によっては、水、ＴＨＦまたはアセトンで洗浄し、場合によっては続いて、真空中、場合によっては、３０℃〜９５℃の範囲に選択される、高温Ｔ３で乾燥させるステップとを含み；
    ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２は、次のＸＲＤデータ：
    

    

    を特徴とする
    ことを特徴とする方法。
22. ステップ（ｂ）において、「アルカリ金属塩化物塩、アルカリ土類金属塩化物塩、塩化アンモニウム塩、第４級有機アンモニア塩化物塩、遷移金属塩化物塩」からなる群から選択される１種または複数の塩化物塩を加えることにより、３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル（遊離塩基）または１種もしくは複数のその塩を対応する塩酸塩に変換する、請求項２０または２１に記載の方法。
23. ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２を製造する方法であって：
    （ａ）３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物を溶媒または溶媒混合物から、場合によっては撹拌しながら再結晶化させるステップを含み；
    ３−（１−｛３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩一水和物の結晶変態Ｈ２は、次のＸＲＤデータ：
    

    

    を特徴とする
    ことを特徴とする方法。

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