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JP5718301B2 - 新規な三環系アンジオテンシンｉｉアゴニスト - Google Patents

新規な三環系アンジオテンシンｉｉアゴニスト Download PDF

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Description

本発明は、新規な製薬学的に有用な化合物、特にアンジオテンシンII(AngII)アゴニストである化合物、更に具体的にはAngIIタイプ2受容体(ここでは、AT2受容体)のアゴニスト、特に当該受容体に選択的に結合するアゴニストに関する。本発明は、その様な化合物の医薬としての使用、それらを含有する医薬組成物、並びにそれらを生産する合成経路にも関する。
内因性ホルモンであるAngIIは、直列のオクタペプチド(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)であり、レニン-アンジオテンシンシステム(RAS)の活性成分である。レニン及びアンジオテンシン変換酵素(ACE)による、プロホルモンであるアンジオテンシノゲンの連続的なプロセッシングによってAngIIは生産される。
レニン-アンジオテンシンシステム(RAS)は、血圧、体液、及び電解質のホメオスタシスの制御において重要な役割を担っている。AngIIは、腎臓、副腎、心臓、血管、脳、胃腸管、及び生殖器を含む多数の器官において、これらの生理学的作用を及ぼしている(de Gasparo et al、Pharmacol. Rev. (2000) 52、415-472)。
AngII受容体の2つの主要なクラスが同定されており、タイプ1受容体(以下、AT1受容体と称する)及びAT2受容体と称されている。AT1受容体は大半の器官で発現しており、AngIIの主要な生物学的作用に関与していると解されている。AT2受容体は、胎児組織、成人の卵巣、副腎髄質、及び膵臓ではAT1受容体よりも主要なものである。脳及び子宮では、等しい分布が報告されている(Ardaillou、J. Am. Soc. Nephrol.、10、S30-39 (1999))。
成熟した個体における複数の試験によって、AngII刺激に続く応答の調節において、AT2受容体の活性化が、AT1受容体によって媒介される作用と反対の作用を有することが明らかにされている。
AT2受容体は、アポトーシス及び細胞増殖の阻害に関与することも示されている(de Gasparo et al、supra)。さらに、血圧調節にも役割を担っているようである。例えば、AT2受容体を欠失しているトランスジェニックマウスでは、血圧が上昇したことが示されている。さらに、AT2受容体は、探索行動、痛覚感受性、及び体温調節に関与すると結論付けられている。
AT2受容体の発現は、血管損傷、創傷治癒、および心不全といった病気の状態にある間に増大することも示されている(de Gasparo et al、supra)。
AT2受容体のアゴニズムの予想される薬理学的な効果は、de Gasparo et al、supraに一般的に記載されている。
更に最近では、AT2受容体アゴニストが、消化不良及び刺激性腸症候群といった消化管の疾患、並びに多臓器不全の治療及び/又は予防における潜在的な有用性を有することが示されている(国際特許出願WO 99/43339)。
AngIIアンタゴニスト(AT1及び/又はAT2受容体に結合する)は、とりわけ、国際特許出願WO 93/04045、WO 93/04046、WO 94/11379、及びWO 94/28896、米国特許第5,312,820号、及び第5,512,681号、欧州特許出願EP 0 499 415、EP 399 731、及びEP 399 732、並びにPandya et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9, 291-300 (2001)に開示されている。AngIIアゴニスト、特にAT2受容体のアゴニストとしての、これらの文献に開示されている化合物の使用は、意図されていない。
米国特許第5,444,067号は、AngIIアゴニストとして、フェニルチオフェン部分に、メチレン架橋を介して結合したイミダゾリル基を含む化合物を開示している。これらの分子のフェニルチオフェン部分のフェニル環は、チオフェン及びイミダゾリル基(メチレン架橋を介して結合している)で1,4-二置換されている。
さらに最近では、国際特許出願WO 02/96883、WO 03/064414、WO 2004/085420、WO 2004/046128、WO 2004/046141、及びWO 2004/046137は、AngIIアゴニスト、特に選択的なAT2受容体アゴニストとして各種の多環式化合物を開示している。これらの文献に開示された化合物では、中央のアリール環が、1,4(パラ)配置で二置換されている。これらの文献は、その様なアリール環が1,3(メタ)配置で二置換されている化合物について記載も示唆もしてない。
WO 99/43339 WO 93/04045 WO 93/04046 WO 94/11379 WO 9428896 米国特許第5,312,820号 米国特許第5,512,681号 EP 0 499 415 EP 399 731 EP 399 732 WO 02/96883 WO 03/064414 WO 2004/085420 WO 2004/046128 WO 2004/046141 WO 2004/046137
de Gasparo et al、Pharmacol. Rev. (2000) 52、415-472 Ardaillou、J. Am. Soc. Nephrol.、10、S30-39 (1999) Pandya et al、Bioorganic & Medicinal Chemistry、9、291-300 (2001) Chang et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4, 2787-2792 (1994)
ここで、本発明者は、その様な化合物が効果的及び/又は選択的なAT2受容体アゴニストであることを発見し、そのため、とりわけ上述の疾患における有用性が見出されることを予測した。
本発明によれば、式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩が提供される。
Figure 0005718301
式中、
Aは、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2- (ここで、-C(O)-基は、Y1、Y2、Y3、及びY4を有する環に結合する)、又は-CH2-CH2-を表わす;
X1及びX2の1つが、-N-を表わし、他方が-C(R1)-を表わす;
X3が-N-又は-C(R2)-を表わす;
X4が-N-又は-C(R3)-を表わす;
R1、R2、R3は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、Ar1、Het1、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、C1-3アルコキシ-Ar3、C1-3アルコキシ-Het3、ハロ、 -C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-Ar4、又は-C(O)-Het4を独立にあらわす;あるいは
R2及びR3が結合して、それらが結合している炭素原子と共に、1から3のヘテロ原子を任意に含有する5又は6員芳香環を形成して良い;
Ar1、Ar2、Ar3、及びAr4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、C6-10アリール基を各々独立に表わす;
Het1、Het2、Het3、及びHet4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6 アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、酸素、窒素、及び/又は硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、4から12員へテロ環の基を各々独立に表わす;
R11aからR11dは、本明細書で使用されるごとにC1-6 アルキルを独立に表わす;
R12aからR12pは、本明細書で使用されるごとにH又はC1-6 アルキルを独立に表わす;
nは、 0、1、又は2を表わす;
Y1、Y2、Y3、及びY4は、-CH-又は-CF-を独立に表わす;
Z1は-CH-、-O-、-S-、-N-、又は-CH=CH-を表わす;
Z2は、-CH-、-O-、-S-、又は-N-を表わす;
ただし、以下の条件がある:
(a)Z1及びZ2は同一ではない;
(b)Z1が-CH=CH-を表わす際は、Z2は-CH-又は-N-のみを表わして良い;且つ
(c)Z1が-CH=CH-を表わし、且つ、Z2が-CH-を表わすという特定の場合以外では、 Z1及びZ2の1つが-CH-を表わす際は、他方は-O-又は-S-を表わす;
R4は-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、-C(O)N(H)S(O)2R6を表わすか、又はZ1が-CH=CH-を表わす際は、R4が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7又は-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表わして良い;
R5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6-アルキル、又はジ-C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルを表わす;
R6は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-3 アルコキシ-C1-6-アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、又はジ-C1-6アルキルアミノを表わす; 並びに
R7はC1-6アルキルを表わす。
前記化合物及びその塩は共に、以降「本発明の化合物」と称する。
製薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。その様な塩は、従来からの方法、例えば、遊離の酸又は遊離の塩基形態の本発明の化合物を、1当量以上の適当な酸又は塩基と任意に溶液中又は前記塩基が不溶性の媒体中で反応させた後に、続いて標準的な技術を用いて(例えば、真空条件下又は凍結乾燥によって)、前記溶媒又は媒体を除去することによって形成されて良い。塩は、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、本発明の化合物の対イオンを他の対イオンを有する塩の形態に交換することによって調製されても良い。
他に特定していない限り、本明細書で規定するアルキル基、並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル-アリール、アルキルへテロ環基、アルコキシ-アリール、及びアルコキシ-へテロ環基のアルキル部分は、直鎖であるか、又は十分な数(すなわち、少なくとも3つ)の炭素原子が存在する際は、分枝鎖及び/又は環状であって良い。さらに、十分な数(すなわち、少なくとも4つ)の炭素原子が存在する際は、その様な基は部分的に環状であって良い。その様なアルキル基、並びに、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル-アリール、アルキル-へテロ環、アルコキシ-アリール、及びアルコキシ-へテロ環基のアルキル部分は、飽和であるか、又は十分な数(すなわち、少なくとも2つ)の炭素原子が存在する際は、不飽和であっても良い。他に特定しない限り、その様な基は、1つ以上のハロ原子、特にフッ素原子によって置換されても良い。
誤解を避けるために、アルコキシ及びアルコキシアルコキシ基は、当該基の酸素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、アルキルアミノ基は、当該基のアミノ部分の窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキル-アリール、及びアルキル-ヘテロ環基は、当該基のアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合しており、並びにアルコキシ-アリール及びアルコキシ-へテロ環基は、当該基のアルコキシ部分のアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合している。
本明細書で使用する用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
誤解を避けるために、本発明の化合物における2つ以上の置換基の独自性(identity)(例えば、R1及びR2)が同一である可能性がある場合であっても、各々の置換基の実際の独自性は、決して相互に依存するものではない。例えば、R1及びR2の双方がC1-6アルキル基を表わす場合では、問題となる2つのアルキル基は同一であるか、又は異なるものであって良い。同様に、アリール及びヘテロ環基が本明細書で規定する2以上の置換基で置換されている際に、個々の置換基の独自性は、相互依存するものとして解されるべきではない。
C6-10アリール基は、フェニル及びナフチルなど(好ましくは、フェニル)を含む。芳香族基における好ましい任意の置換基は、ハロ、-OH、シアノ、ニトロ、C1-6(例えばC1-3)アルキル基(例えば、メチル)、及びC1-6(例えばC1-3)アルコキシ基を含む。
挙げられて良いHet(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基は、1から4のヘテロ原子(酸素、窒素、及び/又は硫黄)を含有し、環系の原子の総数が5から12の間であるものを含む。Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基は、特徴として完全に飽和のもの、全体として芳香族のもの、部分的に芳香族のもの、及び/又は二環式のものであって良い。挙げられて良いヘテロ環基は、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、ハイダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-α]ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミンジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、3-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チオフェニル、チオクロマニル、トリアゾリル、及びテトラゾリルなどを含む。挙げられて良いHet1の重要なものは、フラニル、チアゾリル、更にとりわけ、チオフェニル、(例えば、2-チオフェニル又は3-チオフェニル)及びピリジニル(例えば、2-ピリジニル)を含む。挙げられて良いHet2の重要なものは、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、及びピリジニルを含む。挙げられて良いHet3及びHet4の重要なものは、ピリジニルを含む。
Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基における置換基は、適当には、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子に位置して良い。Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基の結合する位置は、適当にはヘテロ原子を含む環系の任意の原子又は環系の一部として存在する可能性がある任意の融合した炭素環上の原子を介するものであって良い。Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基は、N-又はS-酸化形態であっても良い。
置換基Y1、Y2、Y3、及びY4を含む好ましい環系は、フェニル基を含む。誤解を避けるために、Z1及びZ2基を含む式Iの化合物中の前記環系は、芳香族性である。ある場合には、例えば、Z1及びZ2の1つが-N-を表わす場合は、当業者は、原子価則を守るために、付加的なH原子がN原子に結合する必要がある可能性があることを理解するであろう。Z1及びZ2を含む好ましい環系は、オキサゾール基、チアゾール基、ピリジニル基、フラニル基、及び更にとりわけチオフェニル基及びフェニル基を含む。
この点において、本発明の化合物は互変異性を示す可能性がある。全ての互変異型及びその混合物が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子も含有し、そのため、光学異性及び/又はジアステレオ異性を示す可能性がある。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分割されて良い。各種の立体異性体が、従来技術、例えば分別結晶又はHPLCを用いる、ラセミ体又は他の化合物の混合物の分離によって単離されて良い。代替的に、所望の光学異性体が、ラセミ化又はエピマー化を生じない条件で、適当な光学活性な出発物質の反応によって、あるいは例えばホモキラル酸を使用する誘導体化後に、続いて従来技術(例えば、HPLC、シリカクロマトグラフィー)によってジアステレオマーの誘導体を分離することによって製造されて良い。全ての立体異性体が本発明の範囲に含まれる。
本発明の好ましい化合物は、以下：
(i)X1が-C(R1)-である際は
(a)X3が-C(R2)-を表わし、X4が-N-を表わす；
(b)X3及びX4の双方がNを表わす；更に好ましくは
(c)X3が-C(R2)-を表わし、X4が-C(R3)-を表わす；又は
(ii)X1が-N-を表わす際は
(a)X3が-N-を表わし、X4が-C(R3)-を表わす；
(b)X3及びX4の双方が-Nを表わす；より好ましくは
(c)X3が-C(R2)を表わし、X4が-C(R3)-を表わす
ものを含む
式Iの好ましい化合物は、
Aが-CH2-、-C(O)-CH2-、又は-CH2-CH2-を表わす；
X3が-C(R2)-を表わす；
X4が-C(R3)-を表わす；
R1が、水素；ハロ(例えば、クロロ)；C1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、及びブチル(例えばn-ブチル)であって、任意に1つ以上のフッ素原子に置換されており(よって、例えばトリフルオロメチル基を形成しており)；Ar1、例えばフェニル；Het1、例えばチオフェニル(例えば、2-チオフェニル若しくは3-チオフェニル)又はピリジニル(例えば、2-ピリジニル)；あるいは-C(O)-C1-3アルキル(例えば、-C(O)-メチル)を表わす；
R2がC1-3アルキル、又は特にHを表わす；
R3がC1-3アルキル、又は特にHを表わす；あるいは
R2及びR3が結合して、さらにベンゼン環を形成し、1つ又は2つの(例えば1つの)へテロ原子(例えば窒素)を任意に含有して、例えばピリジン環を形成する；
Y1、Y2、Y3、及びY4の全てが、-CH-を表わす；
Z1が-CH=CH-、又は特に-S-を表わす；
Z1が-CH-を表わす；
R4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表わす；
R5が、C1-4アルキル、例えばn-ブチル、又はさらにとりわけイソ-ブチルを表わす；
R6が、C1-4アルコキシ-C1-3アルキル又はC1-4アルコキシ(例えば、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、特にn-ブトキシ)を表わす
ものを含む。
置換基X1、X2、X3、及びX4を含む、好ましい環系は、1,2,4-トリアゾール基、テトラアゾール基、及びさらにとりわけピラゾール基及びイミダゾール基を含む。
R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、又は-C(O)N(H)S(O)2R6を表わす際は、R6の好ましいものは、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、及び特にn-ブトキシを含む。
X3及びX4が-C(R2)-及び-C(R3)-の各々を表わす際は、R2及びR3が結合して、好ましくは、
X1が-C(R1)-を表わし、X2が-N-を表わす；及び/又は
結果として生じるビアリール環系が、5,6-融合ビアリール環系、例えばベンゾイミダゾリル(例えば、ベンゾイミダゾール-1-イル)基又はアゾベンゾイミダゾリル(例えば、イミダゾ[4,5b]ピリジン-3-イル又はイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)基を表わす。
より好ましい本発明の化合物は、以下に記載の実施例の化合物を含む。
式Iの化合物は、例えば以下に記載のような、当業者によく知られた技術に従って製造されて良い。
本発明の更に別の態様によれば、以下の工程を含む、式Iの化合物の製造方法を提供する。
(i)R4が-S(O)2N(H)C(O)R6又は-S(O)2N(H)S(O)2R6を表わし、R6が前述のように規定される式Iの化合物のための、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応
Figure 0005718301
式II中、A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR5は前述に規定したとおりである。式IIIは、
R6GL1 III
であり、式中、Gは-C(O)-又は(適当には)-S(O)2-を表わし、L1は適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ又はブロモ)を表わし、R6は前述のように規定される。前記反応は、例えば、室温程度又はそれより高い温度(例えば、60から70℃まで)において、適切な塩基(例えば、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ-イソ-プロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの混合物)及び適当な溶媒(例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン、水、又はそれらの混合物)の存在下で実施する。Gが-C(O)-である式IIIの化合物のための好ましい塩基/溶媒系は、ピロリジノピリジン/ピリジン、ピロリジノピリジン/トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン/ピリジン、ジメチルアミノピリジン/トリエチルアミン、炭酸ナトリウム/ジクロロメタン/水、又はピロリジノピリジン/トリエチルアミン/ジクロロメタンを含む。Gが-S(O)2-である式IIIの化合物のための好ましい塩基/溶媒系はNaOH/THFを含む。
(ii)R4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表わし、R6がC1-6 アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす式Iの化合物のための、前述のように規定される式IIの化合物と式IV
R6aCO2H IV
[式中、R6aはC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす]
の化合物とのカップリング反応であって、前記反応は、例えば上述の工程(i)に記載したものと同様の条件下で、適切なカップリング試薬(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート)、適切な塩基(工程(i)で挙げたようなもの)、及び適当な溶媒(工程(i)で挙げたようなもの)の存在下で実施する。
(iii)R4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表わし、R6が前述のように規定される式Iの化合物のための、式Vの化合物と式VIの化合物とのカップリング反応。
Figure 0005718301
式V中、A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR5は前述に規定したとおりである。式VIは、
R6S(O)2NH2 VI
であり、式中、R6は前述のように規定される。前記反応は、例えば、適切なカップリング試薬(例えば、前述の工程(ii)に記載したもの)の存在下、且つ、R4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表わし、R6がC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす式Iの化合物の製造(工程(ii))のために前述したものと同様の反応条件下で実施する。
(iv)R4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表わし、R6が前述のように規定される式Iの化合物のための、式VIIの化合物と式VIIIの化合物とのカップリング反応。
Figure 0005718301
式VII中、A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR5は前述に規定したとおりである。式VIIIは、
R6S(O)2Cl VIII
であり、式中、R6は前述のように規定される。前記反応は、例えば、約50℃において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム)及び適当な有機溶媒(例えば、THF)の存在下で実施する。
(v)R4が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7を表わし、R7が前述のように規定される式Iの化合物のための、式IXの化合物と式Xの化合物との反応。
Figure 0005718301
式IX中、A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR5は前述に規定したとおりである。式Xは、
R7C(O)N(H)S(O)2Cl X
であり、式中、R7は前述のように規定される。前記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン)及び適切な有機溶媒(例えば、ベンゼン又はジクロロメタン)の存在下で実施する。
(vi)R4が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表わし、R7が前述のように規定される式Iの化合物のための、上述のように規定される式IXの化合物と式XI
R7S(O)2N(H)C(O)Rx XI
[式中、Rxは適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ又はブロモ)基又はアルコキシ(例えば、-O-C1-2アルキル)を表わし、R7は上述のように規定される]
の化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で実施する。代替的に、Rxは-OHを表わしてもよく、この場合、前記カップリング反応は、上述の工程(ii)で記載したような条件で実施して良い。
(vii)R4が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表わし、R7が前述のように規定される式Iの化合物のための、上述のように規定される式IXの化合物と式XII
R7S(O)2NCO XII
[式中、R7は上述のように規定される]
のイソシアネート化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で実施する。
(viii)R4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表わし、R6がC1-6アルキルアミノを表わす式Iの化合物のための、上述のように規定される式IIの化合物と式XIII
R6bNCO XIII
[式中、R6bはC1-6アルキルである]
のイソシアネート化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)及び適当な有機溶媒(例えば、アセトン又はアセトニトリル)の存在下で実施する。
(ix)R4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表わし、R6がジC1-6アルキルアミノを表わす式Iの化合物のための、R4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表わし、R6がC1-6アルコキシを表わす式Iの対応する化合物と式XIV
R6cN(H)R6d XIV
[式中、R6c及びR6dはC1-6アルキルを独立に表わす]
のアミンとの反応であって、前記反応は、例えば、室温より高い温度(例えば、70℃と100℃の間)において、適当な有機溶媒(例えば、トルエン)の存在下で実施する。
あるいは、(x)R1、R2、又はR3がハロを表わす式Iの化合物のための、R1、R2、及び/又R3が適当な脱離基(例えば、ピリジニウム基)を表わす式Iの化合物に対応する化合物と、適当なハロゲン株イオン(例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン)源との、当業者に既知の反応条件下における反応。
式IIの化合物は、式XVの化合物と式XVIの化合物との反応によって調製して良い。
Figure 0005718301
式XV中、R5、Z1、及びZ2は、上述のように規定されるか、又はそのNが保護された誘導体である。
Figure 0005718301
式XVI中、L2は適切な脱離基、例えば、メチルスルホネート(例えば、トリフルオロメチルスルホネート)、又はハロ、例えば、ヨード若しくはブロモを表わし、A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、及びY4は、上述に規定したとおりである。前記反応は、例えば、適当なカップリング触媒系(例えば、Pd(PPh3)4又はPd(OAc)2/配位子(配位子は、例えば、PPh3, P(o-Tol)3、又は1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン))のようなパラジウム触媒)及び適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、又はジ-イソ-プロピルアミン) 、並びに適切な溶媒系(例えば、トルエン、エタノール、ジメトキシメタン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジオキサン、又はそれらの混合物)の存在下で実施する。この反応は、室温より高い温度(例えば、使用する溶媒系の還流温度のような高温)で実施して良い。保護された式XVの化合物を使用する場合は、この反応を実施した後に、例えば以下に記載するような標準的な条件下で、SO2NH-基の脱保護を実施して良い。
R1、R2、及びR3がH又はハロを表わさない式IIの化合物は、R1、R2、及び/又は(適当には)R3がハロ(例えば、ブロモ)を表わす式IIの対応する化合物と式XVIa
Rq-B(OH)2 XVIa
[式中、RqはR1、R2、又は(適当には)R3を表わすが、H又はハロを表わさないという条件がある]との反応であって、例えば、式IIの化合物の調製のための第一の工程に関して上述したものと同様の条件下で実施する。
式IIの化合物は、式XVIIの化合物と式XVIIIの化合物との反応によって調製されて良い。
Figure 0005718301
式XVII中、X1、X2、X3、及びX4は、上述のように規定される。
Figure 0005718301
式XVIII中、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R5、及びL1は上述のように規定されるか(L1は、特にブロモを表わして良い)、又はそのNが保護された誘導体を表わす。前記反応は、例えば、室温程度、室温より低い温度、又は好ましくは室温より高い温度(例えば80℃)で、任意に適切な塩基(例えば、カリウムtert-ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、又はジ-イソ-プロピルエチルアミン)及び適当な有機溶媒(例えば、DMSO、ジオキサン、DMF、THF、又はCH2Cl2)の存在下で実施する。塩基を使用しない場合は、当業者は、少なくとも2当量の式XVIIの化合物を使用することが必要である可能性があることを理解するであろう。保護された式XVIIIの化合物を使用する場合は、当該反応を実施した後に、例えば、以下に記載するような標準的な条件下でSO2NH-基の脱保護を実施して良い。さらに、Z1が-CH=CH-であり、Z2が-CH-である式IIの化合物が、とりわけ米国特許第5,312,820号において記載されている方法と類似する方法によって調製して良い。さらに、Z1が-S-であり、Z2が-CH-である式IIの化合物は、とりわけ英国特許出願GB 2281298に記載されている方法と類似する方法によって調製して良い。
式Vの化合物は、式XIXの化合物の酸化によって調製して良い。
Figure 0005718301
式XIX中、A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR5は、上述のように規定される。前記酸化反応は、例えば、適切な酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウム又は酸化クロム(VI)の存在下で標準的な酸化条件下で実施する。
式VIIの化合物は、上述のように規定される式XVIの化合物と、式XXの化合物との反応によって調製して良い。
Figure 0005718301
式IXの化合物は、上述のように規定される式XVIの化合物と、式XXIの化合物との反応によって調製して良い。
Figure 0005718301
式XX及び式XXIの双方の場合において、Z1、Z2、及びR5は上述のように規定されるか、又はそのNが保護された誘導体である。前記反応は、例えば、式IIの化合物の調製のために上述したもの(第一の工程)と同様の条件下で実施する。保護された式XX及びXXIの化合物を使用する場合は、これらの反応を実施した後に、標準的な条件下で(例えば、酸を使用して)NH基の脱保護を実施して良い。
式XVIの化合物は、標準的な技術、例えば、上述のように規定される式XVIIの化合物と、式XXIIの化合物との反応によって調製して良い。
Figure 0005718301
式XXII中、A、Y1、Y2、Y3、Y4、L1、及びL2は、上述のように規定される。前記反応は、例えば、式IIの化合物の調製について上述したもの(第三の工程)と類似する条件下で実施する。
Aが-CH2又は-CH2-CH2-を表わす式XVIの化合物は、Aが-C(O)-又は-C(O)-CH2の各々を表わす式XVIの対応する化合物の還元によって調製して良い。各々の場合において、適切な還元条件(例えば、化学選択的還元剤)を使用して良い。前者の場合には、適当な還元剤は、ボラン及び水素化リチウムアルミニウムを含む。後者の場合には、適切な条件は、酸(例えば、CH3COOH又はCF3COOH)の存在下においてNaBH4の使用；ウォルフ・キッシュナー還元条件(すなわち、カルボニル基のヒドラゾンへの変換、それに続いて塩基に誘導される脱離反応)；カルボニルのチオアセタール類似体への変換(例えば、ジチアンを使用する反応)、それに続いて、例えばラネーニッケルを使用する還元反応；対応するアルコールへの還元反応(例えば、アルコール溶媒中のNaBH4の存在下で)、それに続いて対応するチオエステルへのアルコールの変換(例えば、塩基及び溶媒(例えば、THF中のNaH)中におけるCS2を使用して、対応するアルキルチオエステルへの変換のためのハロゲン化アルキルを使用する反応)、並びに適当な試薬又は試薬混合物、例えば、(C1-6アルキル)3SnH(例えば、(ブチル)3SnH)及び触媒量のAIBN(アゾ-イソ-ブチロニトリル)、ジ-アルキル(例えば、ジ-C1-6アルキル)ホスフィット又はジ亜リン酸で、当業者に既知の反応条件下で(例えば、(C1-6アルキル)3SnH及びAIBNとの反応の場合では、適切な溶媒(例えばTHF)の存在下で高温(例えば、還流)において)処理して形成したアルキルチオエステルを最終的に処理するか、又は酢酸の存在下でヨウ素とジ亜リン酸の存在下における還元反応を含む。
式XVIIの化合物は容易に得られる。例えば、X1及び/又はX4が-C(R1)-及び-C(R3)-の各々を表わし、且つ、R1及び/又はR3がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、ハロ、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-Ar4、又は-C(O)-Het4を表わす式XVIIの化合物は、以下に記載の文献の手法に従って、又はR1及び/又は(適当には)R3が水素を表わす式Iの対応する化合物と、適切な塩基(例えば、リチウム金属塩基(例えば、BuLi、及び特にn-BuLi))との反応、それに続いて、式XXIIa
Rq2L1 XXIIa
[式中、Rq2は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、ハロ、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-Ar4、又は-C(O)-Het4を表わし、L1が上述のように規定される]の化合物を使用してクエンチさせることによって調製して良い。この反応は、適当な溶媒、例えば極性の非プロトン性溶媒(例えばTHF)の存在下で、室温より低い温度(例えば、0℃から-78℃の間)で実施し、続いて式XXIIaの適当な化合物(例えば、C1-6アルキル基を導入するための臭素化アルキル、又は-C(O)-CH3基の導入のためのCH3CON(CH3)2)を添加して良い。当業者は、式XVIIの化合物のNH基がまず保護(例えば、HC(OEt)と酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)との反応によって導入されて良い、3ジエトキシメチル基で)され、続いて除去(例えば、酸加水分解で)される必要がある事を理解するであろう。
式XVIIIの化合物は、とりわけ米国特許第5,312,820号及び英国特許出願GB 2281298に記載されている方法と類似の方法によって、及び/又は上述のように既定される式XVの化合物と式XXIIIとの反応によって調製されて良い。
Figure 0005718301
式XXIII中、A、Y1、Y2、Y3、Y4、及びL2は、上述のように規定される。上記反応は、例えば、式IIの化合物の調製に関して上述したもの(第一の工程)と類似の条件下で実施し、それに続いて、結果として得られた中間体のOH基の適当な脱離基であるL1への変換を実施する(例えば、L1がブロモの場合は、変換は、例えば室温程度で塩基(例えば、トリフェニルホスフィン)及び適切な有意溶媒(例えば、DMF)の存在下における、CBr4との反応によって実施して良い)。代替的に、ヒドロキシル基は、適切な試薬(例えば、ハロゲン化スルホニル、例えば塩化トシル、塩化メシル、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物)を使用する事によって、スルホネート脱離基(例えば、メシレート又はトリフレート)に変換して良い。
式XIXの化合物は、上述のように規定される式XVIの化合物と式XXIVの化合物との反応によって調製されて良い。
Figure 0005718301
式XXIV中、Z1、Z2、及びR5は、上述のように規定されるか、又はその(アルデヒド部分で)保護された誘導体である。前記反応は、例えば、式IIの化合物の調製のために上述したもの(第一の工程)と類似の条件で実施する。保護されている式XXIVの化合物を使用する場合は、当該反応を実施した後に、標準的な条件下(例えば酸加水分解)でCHO基の脱保護を実施する。
式XV、XX、XXI、及びXXIVの化合物及びそれらの保護された誘導体は、式XXVの対応する化合物と、適当な環系に-B(OH)2を導入できる試薬系との反応によって調製して良い。
Figure 0005718301
式XXV中、Ryは、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-NH2、又は(適当には)-CHOを表わし、R5、Z1、及びZ2は、上述のように規定されるか、又はその適当に保護された誘導体である。適切な試薬系は、トリアルキルボレート(例えば、トリ-イソ-プロピルボレート)を含む。その様な反応は、例えば、低温(例えば、-100℃と0℃との間、例えば-80℃(例えば-78℃)と-10℃(例えば-20℃)との間)で、適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適切な有機溶媒(例えば、THF)の存在下で実施し、続いて酸加水分解(例えば、希塩酸の存在下で)を実施して良い。
式XXVの化合物は、既知の技術を用いて得られる。例えば、以下のものである。
(a)Ryが-S(O)2NH2、-C(O)NH2、又は-CHOを表わす式XXVの化合物並びにその保護された誘導体は、式XXVIの化合物と式XXVIIの化合物との反応によって得られて良い。
Figure 0005718301
式XXVI中、Ryaは、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、又は-CHOを表わし、Z1及びZ2は上述のように規定されるか、又はその保護された誘導体である。式XXVIIは、
R5L3 XXVII
であり、式中、L3は、適切な脱離基(例えば、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、又はハロ、例えばブロモ若しくはヨード)を表わし、R5は、上述のように規定される。前記反応は、例えば、室温より低い温度(約-35℃から-85℃の間)で、適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な溶媒(例えば、THF)の存在下において実施する。
(b)Ryが-S(O)2NH2である式XXVの化合物及びそのNが保護された誘導体は、式XXVIIIの適当な化合物の反応によって調製して良い。
Figure 0005718301
式XXVIII中、R5、Z1、及びZ2は、上述のように規定される。前記反応は、式XXVIIIの適当な化合物と、適切な環系に-S(O)2NH2基を導入するための適当な試薬(例えば、適切な強塩基(例えば、ブチルリチウム)の存在下におけるクロロスルホン酸又は塩化チオニル)との反応であり、続いて、当業者によく知られた条件下において、アンモニア又はその保護された誘導体(例えば、tert-ブチルアミン)を用いて、結果として得られた中間体の反応を実施して良い。
(c)Ryが-C(O)NH2を表わす式XXVの化合物のある保護された誘導体(例えば、アルキル、例えばC1-6アルキル、例えばtert-ブチル、保護された誘導体)は、上述のように規定される式XXVIIIの化合物と式XXIX
RzN=C=O XXIX
[式XXIX中、Rzは、適当な保護基、例えば、C1-6アルキルを含むアルキル基、例えばtert-ブチル]
との反応であって、例えば、低温(例えば、-78℃から約0℃)で適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な溶媒(例えば、THF)の存在下における反応によって調製して良い。
(d)Ryが-C(O)NH2を表わす式XXVの化合物のある保護された誘導体(例えば、C1-6のようなアルキル、例えばtert-ブチル、保護された誘導体)は、式XXXの化合物と、アンモニアの保護された(例えば、(例えばC1-6)アルキル、例えばtert-ブチルで保護された)誘導体(例えばtert-ブチルアミン)との反応によって調製しても良い。
Figure 0005718301
式XXX中、R5、Z1、及びZ2は、上述のように規定される。前記反応は標準的なカップリング条件下(式Iの化合物の調製のために上述したもの(工程(iii))を参照)において実施する。式XXXの化合物は当該技術分野で既知であるか、又は標準的な技術、例えば、式Vの化合物の調製のために上述した条件下において、Ryが-CHOである式XXVの対応する化合物の酸化によって調製してよい。
(e)Ryが-CHOであり、Z1が-CH=CH-を表わし、Z2が-CH-を表わす式XXVの化合物及びその保護された誘導体は、Z1が-CH=CH-を表わし、Z2が-CH-を表わす式XXVIIIの化合物と、ベンゼン環にアルデヒド基を導入するための適当な試薬系(例えば、Zn(CN)2及びHCl、あるいは 好ましくは、TiCl4/CHCl3、SnCl4/CH2Cl2、若しくは1,3,5,7-アザアダマンタン/TFA)との、標準的な反応条件下における反応、それに続いて(適当な場合には)標準条件下における結果として得られたベンズアルデヒドの保護を実施することによって調製して良い。
(f)Ryが-NH2であり、Z1が-CH=CH-であり、Z2が-CH-を表わす式XXVの化合物及びそのNが保護された誘導体は、Z1が-CH=CH-を表わし、Z2が-CH-を表わす式XXVIIIの化合物のニトロ化、それに続いて結果として得られたニトロベンゼンの還元、及び(適当な場合には)結果として得られたアミノベンゼンの保護を実施することによって調製して良い。全ての工程は、標準的な条件で実施して良い。
式III、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XVIa、XXII、XXIIa、XXIII、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、及びXXXの化合物は市販されているか、文献において既知であるか、又は適当な試薬及び反応条件を使用して、容易に入手可能な出発物質から標準的な技術に従って、本明細書で記載した方法と類似した方法によって若しくは従来の合成手法によって得られて良い。
本発明の化合物は、従来技術を使用して反応混合物から単離されて良い。
上述及び以下に記載する工程において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護される必要がある可能性がある事が当業者に理解されるであろう。
保護することが望ましい官能基は、スルホンアミド、アミド、アミノ、及びアルデヒドを含む。スルホンアミド、アミド、及びアミノのための適切な保護基は、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)、又はtert-ブチルを含む。アルデヒドのための適切な保護基は、アルコール、例えばメタール若しくはエタノール、及びジオール、例えば、1,3-プロパンジオール、若しくは好ましくは、1,2-エタンジオール(環式のアセタールを形成する)を含む。
官能基の保護及び脱保護は、上述のスキームにおける反応の前又は後に実施して良い。
当業者によく知られ、以下に記載したような技術に従って、保護基が除去されて良い。例えば、本明細書に記載の保護された化合物/中間体は、標準的な脱保護技術を使用して(例えば、プロトン酸又はルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸、硫酸、トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素、又はSc(OTf)3を使用して)、保護されていない化合物に化学的に変換して良い。
当業者は、代替的、且つ、ある場合にはより容易に本発明の化合物を得るために、上述した個々の工程を異なる順序で実施して良く、及び/又は個々の反応は経路全体において異なる工程で実施して良い(つまり、特定の反応に関連して上述したものと異なる中間体に対して、置換基を付加して良く、及び/又は化学的な変換が実施されて良い)ことを理解するであろう。これにより、保護基の必要性が否定されるか、又は保護基を必要とする可能性がある。
関係する化学反応の種類が、保護基の必要性及び種類、並びに合成を達成する順序を決定するであろう。
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)及び“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に良く説明されている。
医薬的及び製薬学的な使用
本発明の化合物は薬理活性を有するため、有用である。そのため、本発明の化合物は医薬として示される。
本発明の更に別の態様によれば、かくして医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。
特に、本発明の化合物はAngIIのアゴニストであり、特にAT2受容体のアゴニストであり、例えば以下に記載する試験において示されて良いように、特にサブ受容体の選択的アゴニストである。
かくして、本発明の化合物は、AngIIの細胞内生産が不足しており、及び/又はAngIIの作用における増大が望まれるか若しくは必要とされる疾患において、有用である事が予測される。
本発明の化合物は、AT2受容体が発現され、且つ、それらの刺激が望まれるか又は必要とされる疾患において、有用であることがさらに予測される。
本発明の化合物は、血管収縮、細胞増殖及び/又は分化の増大、心臓収縮性の増大、心臓血管の肥大、並びに/あるいは流体及び電解質の停滞の増大によって特徴付けられる疾患の治療にも必要とされる。
本発明の化合物は、ストレス関連性疾患の治療において、並びに/あるいは微小循環及び/又は粘膜保護機構の改善においても必要とされる
本発明の化合物は、上述のように特徴付けられて良く、例えば、胃腸管、心臓血管系、気道、腎臓、眼、女性の生殖(排卵)系、及び中枢神経系(CNS)の疾患の治療において有用である事が予測される。
挙げられて良い胃腸管の疾患は、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(非潰瘍性消化不良を含む)、胃-食道の逆流、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、膵臓炎、肝臓疾患(例えば、肝炎)、胆嚢疾患、多臓器不全(MOF)、及び敗血症を含む。挙げられて良い他の胃腸疾患は、口内乾燥、胃炎、胃不全麻痺、過酸症、胆管の疾患、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘症、疝痛、嚥下障害、嘔吐、悪心、消化不良、及びシェーグレン症候群を含む。
挙げられて良い気道の疾患は、炎症性疾患、例えば喘息、閉塞性肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患)、肺炎、肺高血圧症、及び成人呼吸促進症候群を含む。
挙げられて良い腎臓の疾患は、腎不全、腎炎、及び腎性高血圧症を含む。
挙げられて良い眼の疾患は、糖尿病性網膜症、早発網膜症、及び網膜微小血管新生を含む。
挙げられて良い女性の生殖系の疾患は、排卵不全を含む。
挙げられて良い心臓血管疾患は、高血圧、心臓肥大、心不全、粥状動脈硬化、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮機能不全、内皮損傷、バルーン拡張後狭窄(post-balloon dilatation stenosis)、新脈管形成、糖尿病の合併症、微小血管不全、アンギナ、不整脈、間欠性跛行、子癇前症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性病変、勃起不全、及び新生内膜増殖を含む。
挙げられて良いCNSの疾患は、認知障害、食物摂取障害(過食症/拒食症)及び渇き、脳卒中、脳出血、脳塞栓、及び脳梗塞を含む。
本発明の化合物は、増殖における代謝及び増殖の調節、例えば肥大性の疾患、前立腺肥大、自己免疫疾患、乾癬、肥満、神経再生、潰瘍の治癒、脂肪組織過形成の阻害、幹細胞分化及び増殖、癌(例えば胃腸管の癌、肺癌など)、アポトーシス、(一般的な)腫瘍及び肥大、糖尿病、神経損傷、及び臓器拒絶においても有用である可能性がある。
本発明の化合物は、上述の疾患の治療及び/又は予防的治療の双方において必要とされる。
本発明の更に別の態様によれば、AngIIの細胞内生産が不足している疾患、及び/又はAngIIの作用における増大が望まれるか若しくは必要とされる疾患、及び/又はAT2受容体が発現しておりそれらの刺激が望まれるか若しくは必要とされる疾患の治療方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を、その様な疾患に罹っているか又は罹りやすいヒトに投与する方法を提供する。
本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、頬、直腸、皮膚、鼻、気管、気管支、任意の他の非経口的な経路、又は吸入によって、製薬学的に許容される投与形態で、通常投与されるであろう。
治療しようとする疾患が多臓器不全である際は、好ましい投与経路は非経口(例えば、注射)である。その他の場合は、本発明の化合物の好ましい投与経路は経口である。
本発明の化合物は単独で投与されて良いが、好ましくは、経口投与用のタブレット、カプセル、又はエリクシル、直腸投与用の坐剤、及び非経口又は筋肉内投与用の滅菌した液剤又は懸濁剤などを含む既知の医薬製剤を使用して投与される。
その様な製剤は、標準的及び/又は許容される製薬学的な手段に従って調製されて良い。
本発明の更に別の態様によれば、かくして、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に本発明の化合物を含む医薬製剤が提供される。
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の他のAT2アゴニストと組み合わせて、並びに当該技術分野で既知のAT1受容体アンタゴニスト、例えばロサルタンと組み合わせて、あるいはアンジオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターと組み合わせて投与されても良い。
本発明の更に別の態様によれば、
(A)本発明の化合物；及び
(B)AT1受容体アンタゴニスト、又はACEインヒビター
を含み、成分(A)と(B)の各々が製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中において製剤される、併用製品が提供される。
その様な併用製品は、AT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターと組み合わせて、本発明の化合物の投与を提供し、かくして、少なくとも1つが本発明の化合物を含み、少なくとも1つがAT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを含む別々の製剤として提供されても良く、あるいは組み合わせた製剤として提供(すなわち、製剤化)されて良い(すなわち、本発明の化合物とAT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを含む単一の製剤として提供されて良い)。
かくして、
(1)本発明の化合物及びAT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に含む医薬製剤；並びに
(2)(a)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、本発明の化合物を含む医薬製剤；及び
(b)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、AT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを含む医薬製剤
という成分を含む部分からなり、成分(a)及び(b)の各々が他方と組み合わせて投与するために適切な形態で提供されるキット
が更に提供される。
治療しようとする疾患及び患者、並びに投与経路に依存して、本発明の化合物が各種の用量で投与されて良い。
用量は患者ごとに変化するであろうが、適切な1日の用量は、患者ごとに約1から1000mgの範囲であり、単回又は複数回で投与される。更に好ましくは、1日の用量は、患者ごとに2.5から250mgの範囲である。
本発明の化合物の個々の用量は、1から100mgの範囲であって良い。
ともかく、医療従事者又は当業者は、おそらく治療しようとする疾患、並びに年齢、体重、性別、及び治療しようとする特定の個人の応答によって変化する、個々の患者に最も適切な実際の用量を決定し得るであろう。上述の用量は平均的な場合の代表例であり、言うまでも無く、より高用量又は低用量が有効である個々の場合もあって良く、その様な場合も本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、AT2受容体に選択的に結合し、AT2受容体に対するアゴニスト活性を示すという利点を有する。AT2受容体に「選択的に結合する」化合物は、関連の化合物(AT2:AT1)の親和性の比が、少なくとも5:1、好ましくは10:1、更に好ましくは少なくとも20:1であることを含む。
本発明の化合物は、従来技術において既知の化合物よりも有効であり、より毒性が低く、より長期に亘って作用し、より強力であり、より少ない副作用を生じさせ、より容易に吸収され、及び/又はより良好な薬物動態プロフィール(高い経口的なバイオアベイラビリティー及び/又は低いクリアランス)を示し、並びに/あるいは従来技術において既知の化合物よりも有用な他の薬理学的、物理的、又は化学的な特性を有する。
生物学的試験
以下の試験方法を使用して良い。
試験A
ラット肝臓膜AT1受容体を使用する受容体結合アッセイ
ラット肝臓膜をDudley et al (Mol. Pharmacol. (1990) 38, 370)の方法に従って調製した。50mM Tris-HCl (pH 7.4)、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.025%バシトラシン、0.2% BSA (ウシ血清アルブミン)、5 mgの原料組織重量に相当する肝臓均質化物、[125I]AngII (70 000 cpm、0.03 nM)、及び各種の濃度の試験物質を含有する0.5 mLの終容量において、[125I]AngIIの膜への結合を実施した。サンプルを25℃で1時間インキュベートし、Brandel細胞回収器(harvester)を使用してWhatman Gf/B グラスファイバーフィルターシートで濾過して、結合を終結させた。前記フィルターを4×2 mLのTris-HCl (pH 7.4)で洗浄して、チューブに移した。放射活性をガンマカウンターで測定した。AngIIが結合しているAT1受容体の特性を、6つの異なる濃度(0.03から5 nmol/L)の標識した[125I]AngIIによって測定した。非特異的な結合を、1μM AngIIの存在下で測定した。特異的な結合は、結合した全[125I]AngIIから非特異的に結合したものを差し引いて決定した。解離定数(Kd = 1.7 ± 0.1 nM、[L] = 0.057 nM)は、Grafit(Erithacus Software, UK)を使用する事によって、AngIIで得られたデータのスカッチャード分析によって決定した。結合データは、一部位適合(one-site fit)で最も良く適合した。全ての実験は少なくとも三回重複して実施した。
試験B
ブタ子宮筋層膜AT2受容体を使用する受容体結合アッセイ
Nielsen et al (Clin. Exp. Pharm. Phys. (1997) 24, 309)による方法に従って、子宮筋層膜をブタの子宮から調製した。AT1受容体に対する化合物の結合によって示されて良い任意の可能性がある妨害は、1μMの選択的なAT1インヒビターを添加することによって防いだ。50mM Tris-HCl (pH 7.4)、100 mMNaCl、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.025% バシトラシン、0.2% BSA、10 mgの原料組織重量に相当する均質化物、[125I]Ang II (70 000 cpm, 0.03 nM)、及び各種の濃度の試験物質を含有する0.5 ｍLの終容量で、[125I]AngIIの膜への結合を実施した。サンプルは、25℃で1時間インキュベートし、Brandel細胞回収器(harvester)を使用してWhatman Gf/B グラスファイバーフィルターシートで濾過して、結合を終結させた。前記フィルターを3×3 mLのTris-HCl (pH 7.4)で洗浄して、チューブに移した。放射活性をガンマカウンターで測定した。AngIIが結合しているAT2受容体の特性を、6つの異なる濃度(0.03から5 nmol/L)の標識した[125I]AngIIによって測定した。非特異的な結合を、1μM AngIIの存在下で測定した。特異的な結合は、結合した全[125I]AngIIから非特異的に結合したものを差し引いて決定した。解離定数(Kd = 0.7 ± 0.1 nM、[L] = 0.057 nM)は、Grafit(Erithacus Software, UK)を使用する事によって、AngIIで得られたデータのスカッチャード分析によって決定した。結合データは、一部位適合(one-site fit)で最も良く適合した。全ての実験は三回重複して実施した。
試験C
十二指腸粘膜アルカリ分泌アッセイ
Flemstrom et al in Am. J. Physiol. (1982) 243, G348によって記載された方法論に従って、十二指腸粘膜アルカリ分泌のin situ滴定のために調製された、バルビツレートで麻酔したラットの十二指腸粘膜に化合物を曝露した。
本発明は、以下の実施例によって説明される。
（実施例１）
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
(a)N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
チオフェン-2-スルホニルクロリド(15g、0.082 mol)を、N2雰囲気下でCHCl3 (200 mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。次いでCHCl3 (50 mL)に溶解したtert-ブチルアミン(25.9 mL、0.246 mol)を、反応混合物に滴下して加えた。その反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで10分間還流した。トルエン(700 mL)を添加して、有機相を水(3×50 mL)で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。次の工程において更なる精製工程なしで副題の生成物を使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, dd, J=1.3, 3.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.3, 5.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.0, 3.8 Hz), 5.13 (1H, m), 1.24 (9H, m).
13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9.
(b)5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10 g、0.046 mol、上記工程(a)参照)を、N2雰囲気下でTHF(85 mL)に溶解し、次いで-78℃に冷却した。n-BuLi(1.6 M、76.9 mL、0.12 mol)をシリンジによって添加した。反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いで-40℃で2時間攪拌した。ヨード-2-メチルプロパン(10.5 mL、0.09 mol)を反応混合物に滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。NH4Cl(aq.)を使用して反応を停止させ、EtOAcを使用して抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (10:1))によって精製し、55%の収率(7.0 g、0.025 mol)で副題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (1H, d, J= 3.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz), 4.83 (1H, m), 2.67 (2H, d, J=7 Hz), 1.88 (1H, m), 1.26 (9H, m), 0.93 (6H, J=6.6 Hz).
13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9.
(c) 5-イソ-ブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸
5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10.6 g、0.039 mol、上記工程(b)参照)をN2雰囲気下でTHF(165 mL)に溶解し、次いで-78℃に冷却した。n-BuLi (1.6 M、60.19 mL、0.096 mol)をシリンジによって添加した。反応混合物を-20℃で4時間攪拌した。次いで、トリ-イソ-プロピルボレート(13.3 mL、0.058 mol)をシリンジで添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。2 M HCl(20 mL)を使用して反応を停止させた。有機相を分離して、水相をEtOAc (3×100 mL)で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。生成物は更なる精製なしで使用した。
MS (ESI+) m/z: 236.8.
(d)3-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
m-ブロモベンジルアルコール(1.05 g、5.80 mmol)、5-イソ-ブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(2.41 g、7.55 mmol；工程(c)参照)、Pd(PPh3)4 (270 mg、0.235 mmol)、NaOH (19.1 mL、1.5 M水溶液、28.6 mmol)、EtOH(5.0 mL)、及びトルエン(30 mL)を、N2雰囲気下において90℃で4時間攪拌した。冷却後、水(10 mL)を反応混合物に添加して、これを酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を乾燥させて、真空条件下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/へキサン、30：70)で粗生成物を精製して、57%の収率で無色のシロップとして副題の化合物を得た(1.26 g、3.31 mmol)。
1H NMR δ (CDCl3): 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (br s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.81(br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.64 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.4, 30.4, 39.1, 54.4, 64.6, 127.1, 127.8, 128.5, 129.0, 134.9, 136.2, 141.2, 143.2, 148.2.
MS (ESI) m/z: 382(M+1)+.
IR ν (neat, cm-1): 3498, 3286, 2958, 2870, 1465, 1313.
Anal. Calcd. for C19H27NO3S2: C, 59.81; H, 7.13; N, 3.67. Found: C, 60.05; H, 7.31; N, 3.90.
(e)3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(246 mg、0.644 mmol；工程(d)参照)、CBr4(534 mg、1.61 mmol)、及びPPh3(422
mg、1.61 mmol)を、DMF(5.0 mL)中において室温で一晩攪拌した。次いで、水(10 mL)を添加して、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水で洗浄して、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。カラムクロマトフラフィー(Hex/EtOAc 9：1)で粗生成物を精製し、95%の収率(273 mg、0.612 mmol)で白色個体として、副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.97(d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.98 (s, 12H), 1.84-2.00 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.37-7.44 (2H, m), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.2, 29.5, 30.5, 33.3, 39.2, 54.4, 128.6, 128.8, 128.97, 129.02, 129.7, 135.5, 136.8, 138.3, 142.1, 148.5.
MS (ESI) m/z: 444(M+H)+, 446((M+H)++2).
IR ν (neat, cm-1): 3296, 2969, 2870, 1586, 1452, 1303.
Anal. Calcd. for C19H26BrNO2S2: C, 51.34; H, 5.90; N, 3.15. Found: C, 51.44; H, 6.02; N, 3.22.
(f) 3-(3-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホン-アミド
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(58 mg、0.13 mmol；工程(e)参照)に、イミダゾール(22 mg、0.33 mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮して、その残留物をMeOH:CH2Cl2 (5:95)を溶出液として用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のシロップとして68%の収率(38.4 mg、0.088 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.85-1.05 (m, 15H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.1310 (s, 1H), 7.22 (apparent d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.82 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 51.0, 54.5, 119.3, 127.4, 128.4, 128.9, 128.7, 129.1, 135.6, 136.2, 136.7, 137.1, 142.3, 148.6.
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+.
IR ν (neat, cm-1): 3287, 3063, 2961, 1439, 1311.
Anal. Calcd. for C22H29N3O2S2: C, 61.22; H, 6.77; N, 9.74. Found: C, 61.04; H, 6.60; N, 9.82.
(g)N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(2 mL)中の3-(3-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホン-アミド(68.8 mg、0.159 mmol；工程(f)参照)の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。水(5 mL)を残留物に添加し、次いで、これをEtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(69.8 mg、0.471 mmol)及びブチルクロロホルメート(202.8 μL、1.59 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。クエン酸(3 mL、10%水溶液)を反応混合物に添加して、EtOAcで抽出して、乾燥させ(無水MgSO4で)、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2 (6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、2つの工程に亘って59%の収率(44.4 mg、0.093 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18-1.34 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.76-7.10 (m, 3H), 7.17 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 12.9 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 18.9, 22.2, 30.4, 30.7, 39.2, 51.1, 65.7, 119.6, 125.6, 126.5, 128.5, 128.8, 129.0, 129.3, 134.1, 134.7, 135.6, 136.2, 143.6, 149.7, 153.5.
IR ν (neat, cm-1): 3130, 3057, 2958, 1740, 1656, 1450, 1344.
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H29N3O4S2: C, 58.08; H, 6.15; N, 8.83. Found: C, 57.87; H, 6.14; N, 8.74.
（実施例２）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(2-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(105 mg、0.236 mmol；実施例1(e)参照)の溶液に、2-メチルイミダゾール(58 mg、0.71 mmolを添加して、その反応混合物を80℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮して、その残留物をMeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のシロップとして77％の収率(81 mg、0.182 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): δ 0.90-1.10 (m, 15H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.10 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.50 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 12.8, 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 49.8, 54.5, 119.9, 126.3, 126.8, 127.9, 128.6, 128.8, 129.0, 135.7, 136.2, 136.6, 142.3, 144.7, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3262, 3060, 2960, 2869, 1603, 1433, 1391, 1310.
MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H31N3O2S2: C, 61.99; H, 7.01; N, 9.43. Found: C, 61.77; H, 7.18; N, 9.34.
(b)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(46.5 mg、0.104 mmol；工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.5 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。水(5 mL)を残留物に添加し、次いで、これをEtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物にNaCO3(49.6 mg、0.467 mmol)、水(2 mL)、ブチルクロロホルメート(14.5 μL、0.114 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮して、LCMS(液体クロマトグラフィーマススペクトル；20-100% CH3CN水溶液)でその残留物を精製して、2つの工程に亘って65%の収率(33.2 mg、0.0678 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (apparent t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 12.04 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 10.9, 13.8, 19.0, 22.3, 30.4, 31.0, 39.2, 50.6, 64.9, 120.5, 120.7, 126.6, 128.4, 129.46, 129.49, 133.1, 136.7, 137.7, 141.4, 143.7, 147.3, 157.1.
IR ν (neat, cm-1): 3145, 3058, 2958, 2871, 1664, 1611, 1455, 1386.
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H31N3O4S2: C, 58.87; H, 6.38; N, 8.58. Found: C, 58.70; H, 6.58; N, 8.45.
（実施例３）
N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-ベンゾイミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
(a)3-(3-ベンゾイミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(71.8 mg、0.162 mmol；実施例１(e))の溶液に、ベンズイミダゾール(57.3 mg、0.485 mmol)を添加して、その反応混合物を80℃で5.5時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(3:97)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、無色のシロップとして93%の収率(72.3 mg、0.151 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ(CDCl3): 0.85 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.64 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.39 (brs, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.20-7.34 (m, 3H), 7.34-7.54 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.76-7.90 (m, 1H), 8.42 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.3, 30.4, 39.1, 49.0, 54.4, 110.4, 119.8, 123.0, 123.7, 127.2, 128.2, 128.76, 128.83, 129.1, 133.1, 135.5, 135.6, 136.7, 142.0, 142.2, 142.9, 148.5.
IR ν (neat, cmIR ν (neat, cm-1): 3275, 3059, 2971, 2869, 1496, 1459, 1367.
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H31N3O2S2・1/2H2O: C, 63.64; H, 6.57; N, 8.56. Found: C, 63.66; H, 6.30; N, 8.72.
(b)N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-ベンゾイミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(2 mL)中の3-(3-ベンゾイミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(67.6 mg、0.14 mmol；工程(a))の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物は真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)中に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(41.6 mg、0.28 mmol)及びブチルクロロホルメート(178.4 μl、1.40 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(3 mL、10%水溶液)を添加し、次いで、EtOAcで抽出して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って70%の収率(51.6 mg、0.098 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15-1.35 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.1330 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.50 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 18.8, 22.2, 30.47, 30.54, 39.3, 49.5, 66.3, 111.5, 118.1, 124.7, 125.0, 126.9, 128.6, 128.8, 129.0, 132.0, 132.3, 134.1, 135.1, 136.8, 142.4, 144.5, 150.9, 151.4.
IR(CM-1): 2959, 1740, 1459, 1343.
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H31N3O4S2: C, 61.69; H, 5.94; N, 7.99. Found: C, 61.51; H, 6.07; N, 7.78.
（実施例４）
N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-(3-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホン-アミド
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(90.4 mg、0.203 mmol；実施例１(e)参照)の溶液に、ピラゾール(41.5 mg、0.609 mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で18時間攪拌した後に、さらにピラゾール(60.4 mg、0.887 mmol)を添加して、反応混合物をさらに3時間攪拌した。その反応混合物を真空条件下で濃縮し、その残留物をEtOAc:石油エーテル(2:8)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色のシロップとして98%の収率(86 mg、0.199 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.87 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.04 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.39 (apparent t, J =7.4 Hz, 1H), 7.45 (apparent dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.78 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.3, 30.4, 39.1, 54.1, 55.7, 105.9, 127.9, 128.2, 128.3, 128.8, 129.6, 135.2, 136.5, 137.2, 140.0, 141.8, 148.1.
IR ν (neat, cm-1): 3253, 3150, 2961, 2871, 1320.
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C22H29N3O2S2: C, 61.22; H, 6.77; N, 9.74. Found: C, 61.11; H, 6.59; N, 9.86.
(b)N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(2 mL)中の3-(3-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(82.4 mg、0.191 mmol；工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、これをEtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(無水MgSO4で)、真空条件下で濃縮した。ピリジン（1.5 mL）に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(42.7 mg、0.288 mmol)及びブチルクロロホルメート(192.6 μL、1.91 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(5 mL、10%水溶液)を添加し、次いで、EtOAcで抽出して、乾燥させ(無水MgSO4で)、真空条件下で濃縮して、その残留物をLCMS(30-100%、CH3CN水溶液)で精製し、2つの工程に亘って69％の収率(62.7 mg、0.132 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H), 1.02-1.16 (m, 2H), 1.28-1.44 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.22-7.42 (3H, m), 7.51 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.5, 18.6, 22.2, 30.2, 30.5, 39.3, 55.7, 66.1, 105.5, 128.0, 128.04, 128.3, 128.9, 129.8,130.6, 132.3, 134.2, 135.6, 140.2, 144.1, 150.7, 150.8.
IR ν (neat, cm-1): 2959, 2931, 2872, 1746, 1346.
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H29N3O4S2: C, 58.08; H, 6.15; N, 8.83. Found: C, 58.03; H, 6.41; N, 8.65.
（実施例５）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-エチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(2-エチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(70 mg、0.158 mmol；実施例１(e)参照)の溶液に、2-エチルイミダゾール(45.4 mg、0.473 mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、無色のシロップとして85%の収率(61.2 mg、0.134 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.95(s, 9H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80-1.98(m, 1H), 2.58-2.72 (m, 4H), 4.11 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 11.9, 20.2, 22.1, 29.4, 30.5, 39.1, 49.1, 54.5, 119.6, 126.7, 127.5, 127.7, 128.5, 128.7, 129.0, 135.5, 136.6, 136.9, 142.3, 148.5, 149.4.
IR ν (neat, cm-1): 3283, 3053, 2966, 2870, 1493, 1465, 1430, 1313.
MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H33N3O2S2・1/2H2O: C, 61.50; H, 7.31; N, 8.97. Found: C, 61.53; H, 7.36; N, 8.99.
(b)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-エチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(2 mL)中の3-[3-(2-エチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(55.1 mg、0.120 mmol；工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。その反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(35.5 mg、0.240 mmol)及びブチルクロロホルメート(152.5 μL、1.20 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。クエン酸(3 mL、10%水溶液)を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出して、(無水MgSO4)で乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95から8:92)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って73%の収率(44.3 mg、0.088 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 1H), 2.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.16 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 12.4 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 12.2, 13.7, 18.5, 19.0, 22.3, 30.4, 30.9, 39.2, 50.3, 65.0, 120.6, 121.2, 126.6, 128.3, 128.4, 129.5, 129.6, 133.3, 136.7, 137.6, 141.4, 147.4, 148.0, 157.1.
IR ν (neat, cm-1): 3139, 3054, 2959, 2871, 1664, 1608, 1464, 1386, 1266.
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C25H33N3O4S2: C, 59.61; H, 6.60; N, 8.34. Found: C, 59.30; H, 6.59; N, 8.15.
（実施例６）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ブチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
(a)2-ブチル-1H-イミダゾール
表題の化合物は、文献(Journal of Organic Chemistry 1980, 45, 4038-4040)に記載の方法に従って調製した。
(b)3-[3-(2-ブチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(70 mg、0.158 mmol；実施例１(e)参照)の溶液に、2-ブチルイミダゾール(58.7 mg、0.473 mmol)を添加して、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。その反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、無色のシロップとして55%の収率(42.1 mg、0.087 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H), 1.30-1.46 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.8, 22.1, 22.5, 26.6, 29.5, 30.0, 30.5, 39.1, 49.2, 54.5, 119.5, 126.7, 127.6, 127.7, 128.5, 128.8, 129.0, 135.6, 136.6, 137.0, 142.3, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3283, 3056, 2958, 2871, 1490 1464, 1428, 1314.
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H37N3O2S2: C, 64.03; H, 7.65; N, 8.62. Found: C, 63.87; H, 7.80; N, 8.43.
(c)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ブチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-ブチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(18.4 mg、0.038 mmol；工程(b)参照)の溶液に、BCl3(0.25 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(18.0 mg、0.17 mmol)、水(2 mL)及びブチルクロロホルメート(5.8 μL、0.045 mmol)を添加し、その反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(7:93)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って72%の収率(14.5 mg、0.027 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.70-0.91 (m, 6H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14-1.42 (m, 4H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.1 Hz), 2.87 (t, J =7.7 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz), 5.01 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.71 s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz), 7.24 (apparent t, J = 7.6Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 13.8, 19.0, 22.3, 24.9, 30.1, 30.5, 30.9, 39.2, 50.3, 65.2, 120.3, 121.8, 126.6, 128.3, 128.5, 129.5, 129.9, 133.4, 136.7, 137.0, 141.8, 147.3, 147.9, 156.3.
IR ν (neat, cm-1): 3138, 3054, 2958, 2871, 1663, 1608, 1464, 1272.
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H37N3O4S2: C, 60.99; H, 7.01; N, 7.90. Found: C, 60.91; H, 6.95; N, 7.80.
（実施例７）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
DMSO(1 mL)中の2-トリフルオロメチルピラゾール(116.8 mg、0.858 mmol)とt-BuOK(40.5 mg、0.361 mmol)との事前に攪拌(環境温度で40分間)した溶液に、DMSO(1 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(76.3 mg、0.172 mmol；実施例１(e)参照)の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、次いで、CH2Cl2(15 mL)で希釈した。有機相を水で洗浄し、(無水MgSO4)で乾燥させ、真空条件下で濃縮し、EtOAc:石油エーテル(15:85)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィー及びLCMS(40-100%のCH3CN水溶液)によって、その残留物を精製して、無色のシロップとして55%の収率(47 mg、0.095 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.90 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.62 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.3, 30.5, 39.1, 54.4, 56.4, 104.9, 121.2 (q, J = 267.0 Hz, CF3), 128.0, 128.5, 129.0, 129.1, 131.1, 135.59, 135.61, 136.9, 142.1 (q, J = 38.3 Hz, C-CF3), 143.0, 148.5.
IR ν (neat, cm-1): 3295, 3125, 2961, 2934, 1491, 1320.
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H28F3N3O2S2: C, 55.29; H, 5.65; N, 8.41. Found: C, 55.38; H, 5.83; N, 8.26.
(b) N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(2 mL)中の3-[3-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド(43.5 mg、0.087 mmol；工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(25.8 mg、0.174 mmol)及びブチルクロロホルメート(110.7 μL、0.87 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。クエン酸(3 mL、10%水溶液)を反応混合物に添加し、次いで、EtOAcで濃縮して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、LCMS(40-100% CH3CN水溶液)によって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って88%の収率(41.6 mg、0.076 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05-1.25 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.5, 18.6, 22.2, 30.3, 30.5, 39.3, 56.4, 66.6, 104.7, 121.1 (q, J = 269.6 Hz, CF3), 128.4, 128.6, 128.7, 129.1, 129.6, 131.2, 131.5, 134.6, 134.9, 143.1 (q, J = 37.8 Hz, C-CF3), 145.0, 150.1, 151.5.
IR ν (neat, cm-1): 3219, 3128, 2961, 2934, 2873, 1751, 1718, 1491, 1449, 1345.
MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H28F3N3O4S2: C, 53.03; H, 5.19; N, 7.73. Found: C, 53.07; H, 5.35; N, 7.62.
（実施例８）
N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド;及び
(b)3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
環境温度で40分間攪拌した、DMSO(1 mL)中のアゾベンズイミダゾール(20.6 mg、0.173 mmol)及びKOH(18.5 mg、0.331 mmol)の溶液に、DMSO(1 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(70.0 mg、0.158 mmol；実施例１(e)参照)の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、次いで、CH2Cl2(15 mL)で希釈した。その有機相を水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH: CH2Cl2(5:95から6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、49%(実施例８(a)、37.2 mg、0.077 mmol)及び19%(実施例８(b)、14.8 mg、0.030 mmol)の収率で、2つの副題の化合物(a)及び(b)を得た。
実施例8(a): 1H NMR δ (CDCl3): 0.83 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-2.00 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.69 (brs, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.07 (apparent d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.3, 30.5, 39.1, 47.4, 54.2, 118.5, 127.5, 128.2, 128.5, 128.6, 128.98, 129.01, 135.54, 135.57, 136.1, 137.1, 142.1, 143.9, 144.5, 146.8, 148.3.
IR ν (neat, cm-1): 3278, 3093, 3057, 2960, 2926, 2870, 1600, 1498, 1410, 1318.
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C25H30N4O2S2: C, 62.21; H, 6.26; N, 11.61. Found: C, 62.05; H, 6.45; N, 11.41.
実施例8(b): 1H NMR δ (CDCl3): 0.91 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (br s, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.40 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.66-7.76 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.52-8.62 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 49.4, 54.6, 118.3, 118.4, 125.9, 127.2, 128.4, 128.8, 129.18, 129.24, 135.1, 135.8, 136.7, 142.2, 145.2, 148.8, 156.5.
IR (cm-1): 3077, 3053, 2959, 2928, 2870, 1610, 1493, 1315.
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C25H30N4O2S2: C, 62.21; H, 6.26; N, 11.61. Found: C, 62.36; H, 6.39; N, 11.73.
(c)N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(2 mL)中の3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(53.6 mg、0.111 mmol；実施例８(a))の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。その反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、これをEtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(32.9 mg、0.222 mmol)及びブチルクロロホルメート(141.3 μl、1.11 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。クエン酸(3 mL、10%水溶液)を反応混合物に添加し、次いで、EtOAcで抽出して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、LCMS(20-100% CH3CN水溶液)によって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って70%の収率(41 mg、0.078 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02-1.14 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.10-7.33 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.5, 18.6, 22.2, 30.3, 30.5, 39.3, 48.2, 66.3, 118.5, 127.5, 128.2, 128.4, 128.6, 129.1, 129.9, 132.3, 134.7, 135.2, 135.7, 144.2, 144.3, 144.7, 146.1, 151.1.
IR ν (neat, cm-1): 3057, 2959, 2871, 1740, 1600, 1502, 1465, 1411, 1344.
MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H30N4O4S2: C, 59.29; H, 5.74; N, 10.64. Found: C, 59.16; H, 5.83; N, 10.48.
（実施例９）
N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(2 mL)中の3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(35.7 mg、0.074 mmol;実施例８(b))に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで濃縮した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(21.9 mg、0.148 mmol)及びブチルクロロホルメート(94.1 μL、0.74 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(3 mL、10%水溶液)を添加し、次いで、EtOAcで濃縮して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮させ、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って58%の収率(22.8 mg、0.043 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14-1.32 (m, 2H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (apparent t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.36-8.46 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.8, 22.3, 30.46, 30.50, 39.2, 49.2, 66.6, 118.2, 118.9, 126.0, 126.9, 128.9, 129.0, 132.4, 134.4, 135.3, 144.9, 145.7, 150.9, 152.0, 155.6
IR ν (neat, cm-1): 3052, 2959, 2871, 1740, 1611, 1493, 1347.
MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H30N4O4S2・× 1/2 H2O: C, 58.30; H, 5.83; N, 10.46. Found: C, 58.46; H, 5.73; N, 10.81.
（実施例１０）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-アセチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)1-(1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
表題の化合物を、文献(Journal of Organic Chemistry 1980, 45, 4038-4040)に記載の方法に従って調製した。
1H NMR δ (CDCl3): 2.67 (s, 3H), 7.28 (s, 2H), 11.70 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 190.0, 145.3, 131.3, 120.7, 25.6; IR (CM-1):1672.
(b)3-[3-(2-アセチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
環境温度で40分間攪拌した、DMSO(1 mL)中の2-アセトイミダゾール(59.5 mg、0.54 mmol；工程(a)参照)及びNaOH(15.1 mg、0.378 mmol)の溶液に、DMSO(1 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(80 mg、0.18 mmol；実施例１(e)参照)の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、次いで、CH2Cl2(15 mL)で希釈した。有機相を水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(3:97)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、無色のシロップとして96%の収率(81.0 mg、0.171 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.92 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 5H), 4.74 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.67 (s, 1H).
13C NMR δ(CDCl3): 22.1, 27.3, 29.4, 30.5, 39.1, 51.9, 54.1, 126.3, 126.7, 128.0, 128.2, 128.5, 128.7, 129.7, 135.3, 136.9, 137.0, 142.0, 142.6, 148.2, 190.8.
IR ν (neat, cm-1): 3304, 3106, 2961, 2870, 1672, 1464, 1408, 1320.
MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H31N3O3S2: C, 60.86; H, 6.60; N, 8.87. Found: C, 60.87; H, 6.59; N, 8.77.
(c)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-アセチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
TFA(2 mL)中の3-[3-(2-アセチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(62.4 mg、0.132 mmol；工程(b)参照)の溶液に、アニソール(150 μL)を添加して、その反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、次いで、一晩真空条件下で乾燥させた。CH2Cl2(2 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(302 mg、2.85 mmol)、水(0.8 mL)、及びブチルクロロホルメート(83.8 μL、0.659 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、水、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って34%の収率(23 mg、0.0045 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08-1.22 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.18 -7.36 (m, 4H), 7.77-7.83 (m, 1H), 9.54 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 26.9, 30.4, 30.5, 39.3, 52.5, 66.3, 126.3, 127.4, 127.8, 128.7, 128.8, 129.4, 129.8, 131.6, 134.3, 136.6, 142.5, 144.4, 150.5, 151.1, 191.9.
IR ν (neat, cm-1): 3118, 2960, 2871, 1748, 1665, 1464, 1408, 1346.
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C25H31N3O5S2: C, 58.00; H, 6.04; N, 8.12. Found: C, 57.82; H, 6.11; N, 7.95.
（実施例１１）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-クロロイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a) 2-ブロモ-1H-イミダゾール
表題の化合物を、文献(Journal of Organic Chemistry 1978, 43, 381-4833)に記載の方法に従って調製した。
1H NMR δ(15% CD3OD in CDCl3) 6.91 (s, 1H), 6.92 (s, 1H).
13C NMR δ(15% CD3OD in CDCl3): 116.5, 124.7.
(b)3-[3-(2-ブロモイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
環境温度で40分間攪拌した、DMSO(1 mL)中の2-ブロモイミダゾール(68.9 mg、0.469 mmol；工程(a))及びNaOH(32.8 mg、0.82 mmol)の溶液に、DMSO(1 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(173.6 mg、0.391 mmol；実施例１(e)参照)を滴下して加えた。その反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、次いで、CH2Cl2(15 mL)で希釈した。有機相を水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(3:97)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、無色のシロップとして99%の収率(197.3 mg、0.387 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.94 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (br s, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (apparent t, J = 7.6Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 51.1, 54.5, 119.6, 122.3, 127.4, 128.2, 128.7, 128.9, 129.1, 130.4, 135.7, 135.9, 136.7, 142.2, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3287, 3113, 2961, 2870, 1465, 1433, 1387, 1318.
MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+, 512 (M+H)++2.
Anal. Calcd. for C22H28BrN3O2S2: C, 51.76; H, 5.53; N, 8.23. Found: C, 51.68; H, 5.61; N, 8.08.
(c)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-クロロイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
TFA(3 mL)中の3-[3-(2-ブロモイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(44.1 mg、0.086 mmol；工程(b)参照)の溶液に、アニソール(150 μl)を添加して、その反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、一晩真空条件下で乾燥させた。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(25.6 mg、0.173 mmol)及びブチルクロロホルメート(109.9 μL、0.846 mmol)を添加して、その反応混合物を36時間攪拌した。クエン酸(3 mL、10%水溶液)を反応混合物に添加し、次いで、EtOAcで抽出し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って57%の収率(25 mg、0.049 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.85-2.02 (m, 1H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.27-7.45 (m, 3H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 30.5, 39.2, 49.9, 66.8, 121.2, 127.4, 128.2, 128.4, 128.9, 129.2, 131.4, 131.9, 134.9, 135.3, 145.4, 150.7, 151.5.
MS(ESI) m/z: 512 (M+H)++2, 510 (M+H)+.
IR ν (neat, cm-1): 3126, 3043, 2959, 2871, 1740, 1608, 1587, 1474, 1389, 1344.
Anal. Calcd. for C23H28ClN3O4S2: C, 54.16; H, 5.53; N, 8.24. Found: C, 53.88; H, 5.70; N, 8.12.
（実施例１２）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ピリジン-2-イル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)2-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピリジン
表題の化合物を文献(Tetrahedron Lett. 1988, 29(39), 5013-5016)に記載の方法に従って調製した。
(b)3-[3-(2-ピリジン-2-イル-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
環境温度で40分間攪拌した、DMSO(1 mL)中の2-(2'-ピリジニル)イミダゾール(32.9 mg、0.227 mmol；工程(a))及びNaOH(18.6 mg、0.465 mmol)の溶液に、DMSO(1 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(120.9 mg、0.272 mmol；実施例１(e)参照)の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、次いで、CH2Cl2(15 mL)で希釈した。有機層を水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(3:97)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、白色固体として51%の収率(58.3 mg、0.116 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.81 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (br s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.34 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.64-7.80 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.3, 30.5, 39.1, 51.2, 54.2, 122.6, 122.8, 123.5, 127.3, 128.1, 128.6, 128.8, 128.9, 135.3, 136.6, 136.7, 138.4, 142.4, 144.4, 148.3, 150.6.
IR ν (neat, cm-1): 3290, 3108, 2959, 2870, 1589, 1567, 1488, 1460, 1321.
MS (ESI) m/z: 509 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H32N4O2S2: C, 63.75; H, 6.34; N, 11.01. Found: C, 63.44; H, 6.44; N, 10.79.
(c) N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ピリジン-2-イルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-ピリジン-2-イルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(46.7 mg、0.0918 mmol；工程(b)参照)の溶液に、BCl3(0.18 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(43.8 mg、0.413 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(16.3 μL、0.0129 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で23時間攪拌した。その反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈し、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って63%の収率(32 mg、0.058 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05-1.22(m, 2H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.89 (br s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 30.3, 30.5, 39.2, 50.9, 66.4, 123.0, 123.8, 127.2, 127.8, 127.9, 128.5, 128.8, 131.5, 134.5, 137.0, 137.7, 144.9, 145.2, 148.4, 150.0, 150.6, 151.1.
IR ν (neat, cm-1): 3047, 2959, 2871, 1741, 1589, 1489, 1465, 1344, 1280, 1226.
MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C28H32N4O4S2: C, 60.85; H, 5.84; N, 10.14. Found: C, 60.72; H, 5.86; N, 10.20.
（実施例１３）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
トルエン(5 mL)及びエタノール(5 mL)中の3-[3-(2-ブロモイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(58.5 mg、0.115 mmol；実施例１１(b)参照)の溶液に、フェニルボロン酸(55.9 mg、0.458 mmol)、Pd(PPh3)4(7.9 mg、6.88 μmol)、NaOH(0.46 mL、0.688 mmol、1.5 M水溶液)を添加して、その反応混合物を90℃で4時間攪拌した。さらにフェニルボロン酸(20.0 mg、0.164 mmol)及びPd(PPh3)4(2.0 mg、1.7 μmol)を添加して、その反応混合物を90℃で一晩攪拌する。その混合物をEtOAc(30 mL)で希釈して、水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、EtOAc:へキサン(8:2)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、49％の収率(28.4 mg、0.056 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.80-1.10 (m, 15H), 1.91 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.32-7.46 (m 5H), 7.49-7.60 (m, 3H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 50.3, 54.5, 121.2, 126.7, 127.6, 128.6, 128.8, 128.9, 129.06, 129.13, 130.4, 135.6, 136.6, 137.2, 142.4, 148.2, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3287, 3058, 2960, 2870, 1606, 1543, 1472, 1416, 1317.
MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C28H33N3O2S2×11/2 H2O: C, 62.89; H, 6.79; N, 7.86. Found: C, 63.07; H, 6.56; N, 7.60.
(b)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(31.2 mg、0.0615 mmol；工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.2 mL、ヘキサン中で1 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(29.3 mg、0.277 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(15.6 μL、0.123 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で11時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って87%の収率(29.4 mg、0.0533 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10-1.28(m, 2H), 1.32-1.48(m, 2H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 5H), 7.44-7.56 (m, 2H), 8.46 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 30.5, 39.2, 50.3, 66.2, 121.3, 126.7, 127.5, 128.2, 128.7, 129.0, 129.1, 129.3, 132.8, 135.2, 136.1, 144.6, 147.4, 150.5, 152.2.
IR ν (neat, cm-1): 3117, 3059, 2958, 2870, 1741, 1662, 1610, 1490, 1466, 1343.
MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C29H33N3O4S2: C, 63.13; H, 6.03; N, 7.62. Found: C, 62.98; H, 6.11; N, 7.50.
（実施例１４）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
トルエン(5 mL)及びエタノール(0.5 mL)中の3-[3-(2-ブロモイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(61.7 mg、0.121 mmol；実施例１１(b)参照)の溶液に、3-チエニルボロン酸(77.3 mg、0.604 mmol)、Pd(PPh3)4(8.4 mg、7.25 μmol)、及びNaOH(0.48 mL、0.725 mmol、1.5 M水溶液)を添加して、その反応混合物を90℃で4時間攪拌した。さらに3-チエニルボロン酸(60.0 mg、0.469 mmol)及びPd(PPh3)4(5.0 mg、4.3 μmol)を添加して、その反応混合物を90℃で一晩攪拌した。その反応混合物をEtOAc(30 mL)で希釈して、水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、EtOAc:へキサン(8:2から9:1)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、71%の収率(44.3 mg、0.0862 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.95(d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 50.2, 54.6, 121.2, 124.1, 126.1, 126.4, 127.3, 127.9, 128.6, 128.8, 128.9, 129.1, 131.1, 135.7, 136.6, 137.0, 142.4, 143.9, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3276, 3107, 2960, 2869, 1464, 1439, 1388, 1315.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H31N3O2S3: C, 60.79; H, 6.08; N, 8.18. Found: C, 60.41; H, 6.04; N, 7.95.
(b)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド(38.2 mg、0.0744 mmol；工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.2 mL、ヘキサン中で1 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。その反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(35.5 mg、0.335 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(11.4 μL、0.0893 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で5時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10 %水溶液)、塩水、及び水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、２つの工程に亘って67%の収率(28 mg、0.050 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 2H), 1.35-1.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.5Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.94-7.04 (m 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 18.8, 22.3, 30.47, 30.56, 39.2, 50.3, 66.4, 121.4, 125.6, 126.2, 126.3, 127.2, 127.9, 128.0, 128.7, 128.8, 128.9, 129.4, 133.6, 135.5, 136.0, 143.3, 143.9, 149.7.
IR ν (neat, cm-1): 3102, 2957, 2870, 1740, 1639, 1607, 1464, 1280.
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H31N3O4S3: C, 56.92; H, 5.72; N, 7.38. Found: C, 56.76; H, 5.74; N, 7.28.
（実施例１５）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-チオフェン-2-イル-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(2-チオフェン-2-イル-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
トルエン(5 mL)及びエタノール(0.5 mL)中の3-[3-(2-ブロモイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(22 mg、0.0431 mmol；実施例１１(b)参照)の溶液に、2-チエニルボロン酸(27.6 mg、0.216 mmol)、Pd(PPh3)4(3.0 mg、2.59 μmol)、及びNaOH(0.17 mL、0.26 mmol、1.5 M水溶液)を添加して、その反応混合物を90℃で4時間攪拌した。さらに2-チエニルボロン酸(27.6 mg、0.216 mmol)及びPd(PPh3)4(3.0 mg、2.6 μmol)を添加して、その反応混合物を90℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(30 mL)で希釈して、水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、EtOAc:へキサン(7:3)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、90%の収率(20 mg、0.039 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (br s, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97-7.11 (m, 3H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
13C NMR δ.(CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 50.3, 54.5, 121.9, 125.8, 126.4, 126.8, 127.4, 127.6, 128.6, 128.8, 129.1, 129.3, 132.6, 135.7, 136.6, 136.7, 142.2, 142.4, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3280, 3106, 2960, 2868, 1465, 1429, 1314.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H31N3O2S3: C, 60.79; H, 6.08; N, 8.18. Found: C, 60.58; H, 6.10; N, 8.34.
(b)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-チオフェン-2-イル-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-チオフェン-2-イル-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(42 mg、0.082 mmol；工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.3 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(39.0 mg、0.377 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(15.6 μL、0.0123 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で9時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、LCMS(20-100% CH3CN水溶液)によって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って55%の収率(25 mg、0.045 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 1H), 2.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.57 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (br s, 1H), 7.02 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.28-7.42 (m, 3H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 30.5, 39.3, 50.2, 66.7, 121.8, 126.5, 126.7, 127.0, 127.4, 127.6, 128.5, 128.9, 129.2, 131.3, 131.9, 134.9, 136.4, 142.1, 145.5, 150.5, 151.5.
IR ν (neat, cm-1): 3113, 3060, 2959, 2871, 1740, 1608, 1465, 1429, 1344, 1285, 1156.
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H31N3O4S3: C, 58.14; H, 5.60; N, 7.53. Found: C, 57.97; H, 5.74; N, 7.59.
（実施例１６）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-イミダゾール-1-イル-アセチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)1-(3-ブロモフェニル)-2-イミダゾール-1-イルエタノン
ジオキサン(2 mL)中の2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(120 mg、0.432 mmol)の溶液に、イミダゾール(58.8 mg、0.864 mmol)を添加して、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、68%の収率(77.9 mg、0.293 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 5.36 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (apparent t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 52.4, 120.2, 123.3, 126.4, 129.5, 130.6, 130.9, 135.7, 137.1, 138.0, 190.5.
IR ν (neat, cm-1): 3151, 3115, 3082, 2970, 1707, 1565, 1515, 1415.
MS (ESI) m/z: 265 ((M+H)+, 100%), 267.0 ((M+H)++2, 100%).
Anal. Calcd. for C11H9BrN2O: C, 49.84; H, 3.42; N, 10.57. Found: C, 49.53; H, 3.59; N, 10.40.
(b)3-[3-(2-イミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
トルエン(10 mL)及びエタノール(1 mL)中の1-(3-ブロモフェニル)-2-イミダゾール-1-イルエタノン(102 mg、0.385 mmol；工程(a)参照)に、5-イソブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(209 mg、0.654 mmol；実施例１(c)参照)、Pd(PPh3)4(26.7 mg、0.023 mmol)、及びNa2CO3(769 μL、1.54 mmol、2.0 M水溶液)を添加して、その反応混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈して、EtOAcで抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、95%の収率(168 mg、0.366 mmol)で無色のシロップとして副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H), 1.82-2.02 (m, 1H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.04 (br s, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.58 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.80 (apparent d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (apparent d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.6, 30.5, 39.1, 52.5, 54.8, 120.3, 127.6, 128.8, 129.1, 129.3, 134.0, 134.3, 135.7, 137.3, 138.1, 141.8, 149.0, 191.7.
IR ν (neat, cm-1): 3272, 3073, 2959, 2869, 1701, 1603, 1580, 1510, 1428, 1304.
MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H29N3O3S2: C, 60.10; H, 6.36; N, 9.14. Found: C, 59.78; H, 6.28; N, 9.02.
(c)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-イミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-イミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(50.5 mg、0.110 mmol；工程(b))に、BCl3(0.22 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物にCH2Cl2(30 mL)を添加して、これを水で洗浄した。有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(52.4 mg、0.495 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(34.3 μL、0.0270 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、LCMS(20-100% CH3CN水溶液)によって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って32%の収率(18 mg、0.036 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15-1.32 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.42 (apparent t, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 18.9, 22.3, 30.5, 30.8, 39.2, 53.2, 65.4, 121.2, 124.2, 127.5, 128.5, 128.7, 129.6, 133.3, 134.4, 135.6, 135.7, 137.1, 142.0, 149.3, 154.5, 191.0.
IR ν (neat, cm-1): 3140, 3064, 2957, 2870, 1701, 1662, 1581, 1464, 1261.
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H29N3O5S2: C, 57.24; H, 5.80; N, 8.34. Found: C, 57.05; H, 5.98; N, 8.28.
（実施例１７）
N-ブチルオキシカルボニル-3-{3-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)アセチル]フェニル}-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
(a)1-(3-ブロモフェニル)-2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エタノン
ジオキサン(2 mL)中の2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(120 mg、0.432 mmol)の溶液に、2-エチルイミダゾール(83.0 mg、0.864 mmol)を添加して、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、51%の収率(65 mg、0.22 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.40 (apparent t, J = 7.9Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 11.7, 19.8, 51.6, 120.2, 123.3, 126.3, 127.5, 130.6, 130.9, 135.8, 137.1, 149.8, 190.6.
IR ν (neat, cm-1): 3126, 3096, 3064, 2965, 1700, 1588, 1568, 1496, 1419.
MS (ESI) m/z: 293 ((M+H)+, 100), 295 ((M+H)++2, 100).
Anal. Calcd. for C13H13BrN2O: C, 53.26; H, 4.47; N, 9.56. Found: C, 53.18; H, 4.49; N, 9.55.
(b)3-{3-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)アセチル]フェニル}-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
トルエン(10 mL)及びエタノール(1 mL)中の1-(3-ブロモフェニル)-2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エタノン(54.6 mg、0.186 mmol；工程(a))の溶液に、5-イソブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(101 mg、0.317 mmol；実施例１(c)参照)、Pd(PPh3)4(12.9 mg、0.0112 mmol)、及びNa2CO3(373 μL、0.754 mmol、2.0 M水溶液)を添加して、その反応混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈して、EtOAcで抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、94%の収率(85.5 mg、0.175 mmol)で無色のシロップとして副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.57 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61 (apparent t, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.84 (apparent dt, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 8.01 (apparent dt, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 8.30 (apparent t, J = 1.3Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 11.8, 19.9, 22.1, 29.6, 30.5, 39.1, 51.7, 54.9, 120.3, 127.3, 127.6, 128.8, 129.08, 129.13, 134.1, 134.4, 135.7, 137.1, 141.9, 149.0, 149.8, 191.8.
IR ν (neat, cm-1): 3272, 3074, 2964, 2872, 1702, 1579, 1497, 1311.
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C25H33N3O3S2: C, 61.57; H, 6.82; N, 8.62. Found: C, 61.27; H, 6.67; N, 8.44.
(c)N-ブチルオキシカルボニル-3-{3-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)アセチル]フェニル}-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
TFA(3 mL)中の3-{3-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)アセチル]フェニル}-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド(74.5 mg、0.153 mmol；工程(b)参照)の溶液に、アニソール(150 μL)を添加して、その反応混合物を環境温度で28時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、一晩真空条件下で乾燥させた。CH2Cl2(7 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(72.9 mg、0.688 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(33.0 μL、0.260 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(8:92)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って47%の収率(38.5 mg、0.0724 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05-1.30 (m, 5H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 1H), 2.50-2.90 (m, 4H), 3.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 11.9, 13.7, 18.3, 19.0, 22.2, 30.4, 31.0, 39.1, 53.2, 64.8, 120.0, 122.2, 127.3, 128.1, 128.6, 130.4, 132.8, 134.8, 136.2, 138.7, 140.1, 147.0, 149.2, 158.7.
IR ν (neat, cm-1): 3145, 2957, 2872, 1700, 1654, 1609, 1463, 1260.
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H33N3O5S2: C, 58.73; H, 6.26; N, 7.90. Found: C, 58.50; H, 6.27; N, 7.74.
（実施例１８）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イル-アセチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
(a)2-ベンゾイミダゾール-1-イル-1-(3-ブロモフェニル)エタノン
ジオキサン(2 mL)中の2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(120 mg、0.432 mmol)の溶液に、ベンゾイミダゾール(102.0 mg、0.864 mmol)を添加して、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(4:96)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、53%の収率(71.8 mg、0.227 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 5.38 (s, 2H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 7.33 (apparent t, J = 7.9Hz, 1H), 7.60-7.86 (m, 4H), 8.04 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 50.3, 109.2, 120.5, 122.4, 123.3, 123.4, 126.4, 130.7, 131.0, 134.0, 135.7, 137.2, 143.4, 143.6, 190.1.
IR ν (neat, cm-1): 3090, 3056, 2926, 1708, 1615, 1566, 1501, 1417, 1351.
MS (ESI) m/z: 315 ((M+H)+, 100), 317 ((M+H)++2, 100).
Anal. Calcd. for C15H11BrN2O: C, 57.16; H, 3.52; N, 8.89. Found: C, 56.90; H, 3.56; N, 8.75.
(b)3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
トルエン(7 mL)及びエタノール(1 mL)中の2-ベンゾイミダゾール-1-イル-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(42.7 mg、0.136 mmol；工程(a))の溶液に、5-イソブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(73.5 mg、0.230 mmol；実施例１(c)参照)、Pd(PPh3)4(9.4 mg、8.1 μmol)、及びNa2CO3(271 μL、0.542 mmol、2.0 M水溶液)を添加して、その反応混合物を80℃で3時間攪拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈して、EtOAcで抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、90%の収率(62 mg、0.122 mmol)で無色のシロップとして副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H), 1.08 (s, 9H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.62 (apparent d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76-7.90 (m, 2H), 7.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.39 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.7, 30.5, 39.1, 50.4, 54.8, 109.4, 120.3, 122.3, 123.2, 127.7, 128.8, 129.1, 129.3, 134.0, 134.1, 134.4, 135.7, 137.3, 141.9, 143.1, 143.9, 149.0, 191.4.
IR ν (neat, cm-1): 3277, 3065, 2961, 2869, 1702, 1616, 1580, 1498, 1461, 1312.
MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H31N3O3S2: C, 63.63; H, 6.13; N, 8.24. Found: C, 63.42; H, 6.05; N, 8.22.
(c)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
TFA(3 mL)中の3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(54.4 mg、0.107 mmol；工程(b)参照)の溶液に、アニソール(150 μL)を添加して、その反応混合物を環境温度で28時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、一晩真空条件下で乾燥させた。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(31.6 mg、0.214 mmol)及びブチルクロロホルメート(135.7 μL、1.07 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。さらにピロリジノピリジン(31.6 mg、0.214 mmol)及びブチルクロロホルメート(135.7 μL、1.07 mmol)を添加して、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(10 mL、10%水溶液)を添加し、次いでEtOAcで抽出し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って36%の収率(21 mg、0.038 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14-1.34 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.72 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.04-7.30 (m, 3H), 7.37 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.70 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.89 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.8, 22.3, 30.5, 30.6, 39.3, 49.9, 66.1, 109.7, 119.6, 122.8, 123.7, 127.6, 128.9, 129.5, 133.4, 133.6, 133.9, 134.2, 135.3, 140.4, 143.4, 143.8, 150.7, 152.5, 190.7.
IR ν (neat, cm-1): 2500-3500 (br), 3061, 2959, 2871, 1739, 1702, 1604, 1580, 1499, 1462, 1343, 1289.
MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C28H31N3O5S2: C, 60.74; H, 5.64; N, 7.59. Found: C, 60.51; H, 5.64; N, 7.55.
（実施例１９）
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イル-アセチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)1-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-1H-イミダゾール
MeOH(5 mL)中の1-(3-ブロモフェニル)-2-イミダゾール-1-イルエタノン(100 mg、0.377 mmol；実施例１６(a)参照)の溶液に、NaBH4(14.2 mg、0.377 mmol)を添加して、その反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、その後に、水(3 mL)及びCH2Cl2(10 mL)を添加した。その溶液をHCl(2 M水溶液)で中和し、CH2Cl2で抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、86%の収率(86.2 mg、0.323 mmol)で対応するアルコールを得た。その粗アルコール(55.4 mg、0.207 mmol)をTHF(10 mL)に溶解して、NaH(55%、10.0 mg、0.415 mmol、ヘキサンで2回洗浄した)を添加して、その混合物を環境温度で2時間攪拌した。CS2(80.9 mg、1.04 mmol)を添加して、その反応混合物が15分後に透明になった、その後、MeI(147.2 mg、1.04 mmol)を添加した。30分後に、反応混合物を水中に注ぎ入れて、EtOAcで抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(4:96)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、99%の収率(73.4 mg、0.205 mmol)で無色のシロップとしてチオールエステルを得た。THF(10 mL)に溶解した前記チオールエステル(73.4 mg、0.205 mmol)に、Bu3SnH(59.8 mg、0.205 mmol)及びAIBN(2 mg、0.012 mmol)を添加した。その反応混合物を3時間還流して、さらにBu3SnH(11.2 mg、0.0385 mmol)及びAIBN(1 mg、0.006 mmol)を添加し、その反応混合物を40分間還流した。溶媒を真空条件下で除去し、CH3CN(20 mL)に溶解した残留物をヘキサンで抽出した。溶媒を真空条件下で除去して、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、74%の収率(38.2 mg、0.152 mmol)で無色のシロップとして副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 3.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.13 (apparent t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 37.4, 48.1, 118.7, 122.7, 127.2, 129.7, 130.1, 130.3, 131.5, 137.1, 139.6.
IR ν (neat, cm-1): 3109, 3059, 2934, 1596, 1567, 1506, 1475.
MS (ESI) m/z: 253((M+H)++2, 100%), 251((M+H)+, 100%).
Anal. Calcd. for C11H11BrN2・× 1/8 H2O C, 52.1; H, 4.5; N, 11.1. Found: C, 51.7; H, 4.6; N, 11.5.
(b)3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
トルエン(10 mL)及びエタノール(1 mL)中の1-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-1H-イミダゾール(51.5 mg、0.205 mmol；工程(a)参照)の溶液に、5-イソブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(111.3 mg、0.349 mmol；実施例１(c)参照)、Pd(PPh3)4(14.2 mg、23.4 μmol)、及びNa2CO3(410 μL、0.820 mmol、2.0 M水溶液)を添加して、その反応混合物を90℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈して、EtOAcで抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、EtOAc:へキサン(3:7)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、91%の収率(83.3 mg、0.187 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20-7.43 (m, 4H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.4, 30.4, 37.2, 39.1, 48.0, 54.4, 118.7, 127.3, 128.5, 128.7, 129.0, 129.4, 129.6, 135.3, 136.4, 137.2, 137.5, 142.9, 148.3.
IR ν (neat, cm-1): 3285, 3066, 2959, 2870, 1606, 1510, 1463, 1390, 1311.
MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H31N3O2S2: C, 61.99; H, 7.01; N, 9.43. Found: C, 61.85; H, 6.93; N, 9.47.
(c)N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(67.3 mg、0.151 mmol；工程(b)参照)の溶液に、BCl3(0.3 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物にCH2Cl2(30 mL)を添加して、これを水で洗浄した。有機相を(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(72 mg、0.680 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(24.9 μL、0.196 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って90%の収率(66.2 mg、0.135 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.84-2.00(m, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.91-7.08 (m, 3H), 7.16-7.34 (m, 3H), 8.80 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 18.9, 22.3, 30.4, 30.7, 37.5, 39.2, 49.1, 65.8, 119.0, 126.8, 127.96, 128.0, 128.4, 128.8, 129.4, 133.6, 135.6, 136.6, 137.4, 144.4, 149.6, 153.2.
IR ν (neat, cm-1): 3138, 3045, 2956, 2862, 1650, 1579, 1487, 1454, 1293.
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H31N3O4S2: C, 58.87; H, 6.38; N, 8.58. Found: C, 58.71; H, 6.52; N, 8.57.
（実施例２０）
実施例の表題の化合物を上述の試験A及びBにおいて試験して、Ki=100 nMより小さい(例えば、50 nMより小さい)AT2受容体に対するアフィニティーを示し、Ki=500 nMより大きい(例えば、1 μMより大きい)AT1受容体に対するアフィニティーを示すことが認められた。
（実施例２１）
実施例の表題の化合物を、上述の試験Cにおいて試験して、粘膜のアルカリ化を顕著に刺激することが認められた。この作用は、選択的なAT2受容体アンタゴニストであるPD123319(Sigma Chemical Company)の共投与によって妨げられた。

Claims (22)

  1. 製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、下記の式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤：
    Figure 0005718301
     [式中、
    Aは、-CH2-、-C(O) -、-C(O)-(CH2)-、又は-CH2-CH2-を表わす;
    X1及びX2の1つが、-N-を表わし、他方が-C(R1)-を表わす;
    X3が-N-又は-C(R2)-を表わす;
    X4が-N-又は-C(R3)-を表わす;
    R1、R2、及びR3は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、Ar1、Het1、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、C1-3アルコキシ-Ar3、C1-3アルコキシ-Het3、ハロ、 -C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-Ar4、又は-C(O)-Het4を独立に表わす;あるいは
    R2及びR3が結合して、それらが結合している炭素原子と共に、1から3のヘテロ原子を任意に含有する5又は6員芳香環を形成して良い;
    Ar1、Ar2、Ar3、及びAr4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、C6-10アリール基を各々独立に表わす;
    Het1、Het2、Het3、及びHet4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6 アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、酸素、窒素、及び/又は硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、4から12員へテロ環の基を各々独立に表わす;
    R11aからR11dは、C1-6 アルキルを独立に表わす;
    R12aからR12pは、H又はC1-6 アルキルを独立に表わす;
    nは、 0、1、又は2を表わす;
    Y1、Y2、Y3、及びY4は、-CH-又は-CF-を独立に表わす;
    Z1は-S-を表わす;
    Z2は、-CH-を表わす;
    R4は-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、又は-C(O)N(H)S(O)2R6を表わす;
    R5は、C1-4アルキルを表わす;並びに
    R6は、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、又はn-ブトキシを表わす]。
  2. Aが-CH2-、-C(O)-CH2-、又は-CH2-CH2-を表わす、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. X3が-C(R2)-を表わす、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  4. X4が-C(R3)-を表わす、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  5. R1が、水素、ハロ、C1-4アルキル(任意に1つ以上のフッ素原子で置換されている)、Ar1、Het1、又は-C(O)-C1-3アルキルを表わす、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  6. R2がHを表わす、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  7. R3がHを表わす、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  8. R2及びR3が結合して、任意に1つ又は2つのへテロ原子を含有するさらなるベンゼン環を形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  9. R2及びR3が結合して、さらなるベンゼン環又はピリジン環を形成する、請求項８に記載の医薬製剤。
  10. Y1、Y2、Y3、及びY4の全てが-CH-である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  11. R5がイソ-ブチルを表わす、請求項１に記載の医薬製剤。
  12. R4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表わす、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  13. R6がn-ブトキシを表わす、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  14. AT2受容体の選択的なアゴニズムが望まれ、且つ/又は必要とされる、疾患の治療において使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  15. AngIIの細胞内生産が不足している疾患の治療において使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  16. AngIIの作用における増大が望まれるか又は必要とされる疾患の治療において使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  17. AT2受容体が発現しており、それらの刺激が望まれるか又は必要とされる疾患の治療において使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  18. 前記疾患が、胃腸管、心臓血管系、気道、腎臓、眼、女性の生殖(排卵)系、又は中枢神経系の疾患である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  19. 前記疾患が、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(非潰瘍性消化不良を含む)、胃-食道の逆流、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、肝臓疾患(肝炎を含む)、胆嚢疾患、多臓器不全、敗血症、口内乾燥、胃炎、胃不全麻痺、過酸症、胆管の疾患、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘症、疝痛、嚥下障害、嘔吐、悪心、消化不良、シェーグレン症候群、炎症性疾患、喘息、閉塞性肺疾患(慢性閉塞性肺疾患を含む)、肺炎、肺高血圧症、成人呼吸促進症候群、腎不全、腎炎、腎性高血圧症、糖尿病性網膜症、早発網膜症、網膜微小血管新生、排卵不全、高血圧、心臓肥大、心不全、粥状動脈硬化、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮機能不全、内皮損傷、バルーン拡張後狭窄、新脈管形成、糖尿病の合併症、微小血管不全、アンギナ、不整脈、間欠性跛行、子癇前症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性病変、勃起不全、新生内膜増殖、認知障害、食物摂取障害(飢餓/満腹)、渇き、脳卒中、脳出血、脳塞栓、脳梗塞、肥大性の疾患、前立腺肥大、自己免疫疾患、乾癬、肥満、神経再生、潰瘍、脂肪組織過形成、幹細胞分化及び増殖、癌、アポトーシス、腫瘍、過栄養糖尿病、神経損傷、又は臓器拒絶である、請求項１８に記載の医薬製剤。
  20. 前記疾患が、非潰瘍性の消化不良、過敏性腸疾患、多臓器不全、高血圧、又は心不全である、請求項１９に記載の医薬製剤。
  21. AT1受容体アンタゴニストを更に含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  22. アンジオテンシン変換酵素インヒビターを更に含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
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