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JP5679855B2 - ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法 - Google Patents

ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法、すなわちジフルオロメチル基を導入したヘテロ芳香族化合物の製造方法に関する。また、本発明は、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物を製造する際に用いるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の製造方法に関する。
従来、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法としては、一般的には、ヘテロアリールカルボニル化合物に対し、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオリド（Ｅｔ２Ｎ−ＳＦ３））等の求核的フッ素化剤を作用させて得る手法が知られている（特許文献１、非特許文献１）。
しかしながら、この従来の手法は、上記求核的フッ素化剤の熱的不安定さや、基質の官能基許容性の乏しさ等の欠点があり、反応効率が非常に低いものであった。また、上記の熱的不安定さや、さらには高価である点で、取り扱いが煩雑となり高コストとなる等の問題もあった。
国際公開２００７／０９５２２９号 国際公開２００５／００９４７９号 米国特許出願公開第２００６／００９４７６１号明細書
P. Bannwarth et al., Journal of Organic Chemistry, vol. 74, 2009, p. 4646-4649.
このような状況下において、従来の手法に比べて反応効率（収率）が高く、簡便で、さらにコストが低減できるジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法の開発が望まれていた。
本発明は、上記状況を考慮してなされたものであり、以下に示す製造方法等、すなわち、基質としてのハロゲン化ヘテロアリール化合物にα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物を金属ハロゲン化物（特に銅触媒）の存在下で反応させて（クロスカップリング反応）、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を得、このエステル化合物に対して加水分解及び脱炭酸の反応を（好ましくは同一反応系内で）行うことによる、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法を提供するものである。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［発明１］任意の置換基により置換されていてもよいハロゲン化へテロアリール化合物と、α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物とを金属ハロゲン化物の存在下で反応させることによる、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の製造方法。
発明１において、α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物の具体例としては、下記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。
〔一般式（２）中、Ｒ３は一価の有機基を表し、Ｒ４はそれぞれ独立して置換されていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びフェニル基からなる群より選ばれる少なくとも１種を表す。〕
［発明２］前記ハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、前記金属ハロゲン化物をモル換算で０．１〜４当量用いることを特徴とする、発明１に記載の方法。
［発明３］前記ハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、前記一般式（２）で表される化合物をモル換算で１〜２当量反応させることを特徴とする、発明１又は２に記載の方法。
［発明４］前記ハロゲン化へテロアリール化合物が、ヨウ素化へテロアリール化合物である、発明１〜３のいずれか１つに記載の方法。
［発明５］前記金属ハロゲン化物が、ヨウ化銅及び／又はフッ化カリウムである、発明１〜４のいずれか１つに記載の方法。
［発明６］発明１〜５のいずれか１つに記載の方法により得られるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を加水分解するとともに、金属ハロゲン化物の存在下で脱炭酸反応させることによる、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法。
［発明７］前記金属ハロゲン化物がフッ化カリウムである、発明６に記載の方法。
［発明８］前記ハロゲン化へテロアリール化合物、前記へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物及び前記ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物が、窒素原子又は硫黄原子を含むへテロアリール骨格を有するものである、発明１〜７のいずれか１つに記載の方法
［発明９］前記へテロアリール骨格が、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格又はチオフェン骨格である、発明８に記載の方法。
［発明１０］前記ハロゲン化へテロアリール化合物、前記へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物及び前記ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物が、電子求引基及び／又は一価の有機基により置換されているものである、発明１〜９のいずれか１つに記載の方法。
本発明によれば、反応効率（収率）が高く、簡便で、かつ低コストであるジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、当該製造方法に用いる、中間生成物としてのへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を効率的に製造する方法も提供することもできる。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。

１．本発明の概要
本発明者は、前述した従来手法の問題に鑑み、鋭意検討を行った。その結果、基質となるハロゲン化へテロアリール化合物（ヘテロ芳香族ハロゲン化物）に、２−トリアルキルシリル−２，２−ジフルオロ酢酸エステル等のα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物を銅触媒(CuI)等の金属ハロゲン化物の存在下で反応させる（クロスカップリング反応を行う）ことにより、効率的に、中間生成物としてのへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を製造できることを見出した。さらに、この得られたエステル化合物を（好ましくは同一反応系内で）加水分解及び脱炭酸することにより、高効率（高収率）で簡便に、かつ低コストで、目的生成物としてのジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物を製造できることを見出し、本発明を完成した。

２．本発明の製造方法
本発明に係るジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法（以下、本発明の製造方法ということがある。）は、前述した通り、（ｉ）ハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物とを金属ハロゲン化物の存在下で反応させることによりへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を得、次いで、（ｉｉ）当該エステル化合物を加水分解及び脱炭酸することによりジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物を得る方法である。
（ｉ）へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の製造方法
当該エステル化合物の製造方法は、任意の置換基により置換されていてもよいハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物とを、金属ハロゲン化物の存在下で反応させることを特徴とする。
ここで、当該反応の反応基質となる上記ハロゲン化へテロアリール化合物において、へテロアリールのハロゲン化に用いられるハロゲン原子としては、限定はされないが、例えば、ヨウ素原子（I）、臭素原子（Br）及び塩素原子（Cl）が好ましく、より好ましくはヨウ素原子（I）である。すなわち、ハロゲン化へテロアリール化合物としては、ヨウ素化（ヨード化）へテロアリール化合物がより好ましい。へテロアリール環に結合するハロゲン原子の数（ハロゲン原子による置換数）は、限定はされないが、１であることが好ましい。
また、上記ハロゲン化へテロアリール化合物は、限定はされないが、例えば、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）を含むへテロアリール骨格を有するものであることが好ましく、より好ましくは窒素原子（Ｎ）を含むへテロアリール骨格を有するものである。当該へテロアリール骨格としては、例えば、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格及びチオフェン骨格等が好ましく、より好ましくはピリジン骨格、ピラジン骨格、キノリン骨格及びイソキノリン骨格である。
上記ハロゲン化へテロアリール化合物は、へテロアリール環上の水素原子等が、任意の置換基により置換されていてもよいが、当該置換基としては、例えば、電子求引基及び／又は一価の有機基等が好ましく挙げられる。
ここで、電子求引基としては、限定はされないが、例えば、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、−Ｂｒ及び−Ｃｌ等が好ましく挙げられ、中でも、−ＣＮ基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５がより好ましい。へテロアリール環に結合する電子求引基の数（ｍ）は、限定はされないが、１〜３の整数であることが好ましく、より好ましくは１である。なお、当該電子求引基は、限定はされないが、ハロゲン化へテロアリール環のオルト位及び／又はメタ位（すなわち、ハロゲン原子が結合している炭素原子からみてオルト位及び／又はメタ位）の炭素原子に結合している基であることが好ましい。
一価の有機基としては、限定はされないが、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルケニル基及びアルキニル基等が好ましく挙げられ、中でもアルキル基がより好ましい。当該アルキル基は、限定はされないが、炭素数１〜１６の直鎖又は分枝のアルキル基であることが好ましく、その任意の炭素原子上に、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ2）及びアリール基が任意の数かつ任意の組み合わせで置換されたものであってもよい。へテロアリール環に結合する一価の有機基の数（ｎ）は、限定はされないが、０〜２の整数又は０若しくは１であることが好ましい。
本発明において、任意の置換基により置換されていてもよいハロゲン化へテロアリール化合物の具体例としては、下記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｈ）及び（１ｉ）等が好ましく挙げられる。
一般式（１ａ）〜（１ｉ）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１は、それぞれ独立して、電子求引基を表し、Ｒ２は、それぞれ独立して、一価の有機基を表す。当該ハロゲン原子、電子求引基及び一価の有機基の具体例は、前述したものと同様である。なお、Ｒ１は、限定はされないが、ハロゲン化へテロアリール環のオルト位及び／又はメタ位（すなわち、ハロゲン原子が結合している炭素原子からみてオルト位及び／又はメタ位）の炭素原子に結合している基であることが好ましい。
一般式（１ａ）〜（１ｉ）中、Ｒ１の数（ｍ）及びＲ２の数（ｎ）は、限定はされないが、例えば以下の通りである。すなわち、一般式（１ａ）〜（１ｃ）においては、ｍは０〜３の整数であることが好ましく、より好ましくは１〜３の整数、さらに好ましくは１であり、ｎは０〜(４−ｍ)の整数であることが好ましく、より好ましくは０又は１である。一般式（１ｄ）においては、ｍは０〜３の整数であることが好ましく、より好ましくは１〜３の整数、さらに好ましくは１であり、ｎは０〜(３−ｍ)の整数であることが好ましく、より好ましくは０又は１である。一般式（１ｅ）及び（１ｆ）においては、ｍは０〜２の整数であることが好ましく、より好ましくは１〜２の整数、さらに好ましくは１であり、ｎは０〜(２−ｍ)の整数であることが好ましく、より好ましくは０又は１である。一般式（１ｇ）及び（１ｉ）においては、ｍは０〜３の整数であることが好ましく、より好ましくは１〜３の整数、さらに好ましくは１であり、ｎは０〜(３−ｍ)の整数であることが好ましく、より好ましくは０又は１である。
本発明に用いるハロゲン化へテロアリール化合物は、例えば一般式（１ａ）〜（１ｉ）で表される化合物においてｍ及びｎがいずれも０である場合のように、任意の置換基を有さないもの（無置換のもの）であってもよく、当該置換基を有しているか否かに関わらず、いずれも基質化合物として本発明の製造方法に好適に用いることができる。
また、α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物としては、具体的には、下記一般式（２）で表される化合物が好ましく挙げられる。
一般式（２）中、Ｒ３は、一価の有機基を表し、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルケニル基及びアルキニル基等が好ましく挙げられ、中でもアルキル基がより好ましく、エチル基が特に好ましい。Ｒ３としてのアルキル基は、限定はされないが、炭素数１〜１６の直鎖又は分枝のアルキル基であることが好ましく、当該アルキル基はその任意の炭素原子上に、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ2）及びアリール基が任意の数かつ任意の組み合わせで置換されたものであってもよい。
一般式（２）中、Ｒ４は、それぞれ独立して、置換されていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びフェニル基等が好ましく挙げられ、中でもメチル基、エチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。なお、当該置換の態様は、限定はされず、任意の数かつ任意の組み合わせによる置換であってもよい。
ここで、一般式（２）で表される化合物は、例えば、下記一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物との反応により得ることができる。
一般式（５）で表される化合物中、Ｒ３は一価の有機基を表し、具体的には、上記一般式（２）について説明した内容が同様に適用できる。また、一般式（５）中、Ｘはハロゲン基を表し、例えば、塩素原子（Cl）、臭素原子（Br）、ヨウ素原子（I）等が好ましく、より好ましくは塩素原子（Cl）である。
一般式（６）で表される化合物中、Ｒ４及びＸの具体例は、上記一般式（２）及び（５）について述べたものと同様である。
一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物との反応は、例えば、窒素及びアルゴン等の不活性ガス雰囲気下、当該反応条件下で不活性な溶媒中で混合すればよく、限定はされない。上記溶媒としては、本発明の製造方法に用い得る溶媒として後述するものが好ましく例示できる。また当該反応においては、反応温度は、２０〜５０℃であることが好ましく、混合時間（攪拌時間）は、１〜２時間であることが好ましく、反応圧力は、常圧付近でよい。さらに当該反応は、限定はされないが、反応を促進させ得る点で、マグネシウムの存在下で行われることが好ましい。当該反応系からの生成化合物（一般式（２）で表される化合物）の抽出及び精製等の方法は、特に限定はされず、従来公知の抽出及び精製等の方法が適宜採用できる。
本発明の製造方法において、ハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物との反応に用いられる金属ハロゲン化物としては、限定はされないが、例えば、ヨウ化銅（CuI）及びフッ化カリウム（KF）等が好ましく挙げられる。ヨウ化銅は、ヨウ化銅は、ヘテロ芳香族ヨウ化物を活性して炭素−炭素結合形成の触媒として働くことができ、フッ化カリウムは、α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物を効率良く活性化し、反応生成物の収率を一層高めることができる。金属ハロゲン化物の使用量は、限定はされないが、例えば、原料化合物であるハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、モル換算で０．１〜４当量用いることが好ましく、より好ましくは０．２〜４当量である。詳しくは、ヨウ化銅を使用する場合は、０．２〜１．２当量であることが好ましく、フッ化カリウムを使用する場合は、１〜１．２当量であることが好ましい。本発明の製造方法は、従来の手法に比べて、触媒としての金属ハロゲン化物の使用量を低減することができ、コスト面からみても生産性に優れたものである。
本発明の製造方法において用い得る溶媒は、ハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物との反応の反応条件下で不活性なものであればよく、限定はされないが、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、フェニルアセトニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル等）、酸アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、低級エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−エポキシエタン、１、４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、置換テトラヒドロフラン等）が好ましく使用され、中でも、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランがより好ましい。本発明の製造方法においては、これら溶媒を組み合わせて使用することもできる。溶媒の量は、出発原料の１重量部に対して１〜１００重量部程度、好ましくは１〜１０重量部である。使用する溶媒はでき得る限り水分を除去したものが好ましいが、必ずしも完全に除去したものである必要はない。工業的に入手可能な溶媒に通常混入している程度の水分は、本発明の製造方法の実施において特に問題にならず、そのため水分を除去することなくそのまま使用することができる。
本発明の製造方法において、原料化合物であるハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物との使用量は、限定はされないが、ハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、モル換算で１〜２当量用いることが好ましく、より好ましくは１．２〜１．５当量である。
ハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物との混合及び反応は、例えば、窒素及びアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、反応温度は、４０〜８０℃であることが好ましく、混合時間（攪拌時間）は、５〜２０時間であることが好ましく、反応圧力は、常圧付近でよい。当該反応においては、必要に応じ、反応を促進する目的で、グリニャール反応で一般的に行われている各種の反応促進法を適用することもできる。そのような方法として、例えば、臭素またはヨウ素などのハロゲン、グリニャール試薬、臭化エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化メチレン、ヨウ化エチル及びβ−ブロムエチルエーテル等の有機ハロゲン化物、あるいはオルト珪酸エチル等を反応系に添加する方法や、攪拌又は超音波を照射する方法等を挙げることができる。
上述したハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物との反応により、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物が得られる。
ここで、得られたへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物におけるジフルオロ酢酸エステル基は、限定はされないが、例えば、一価の有機基とエステル結合したものであることが好ましい。一価の有機基としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルケニル基及びアルキニル基等が好ましく挙げられ、中でもアルキル基がより好ましく、エチル基が特に好ましい。当該アルキル基は、限定はされないが、炭素数１〜１６の直鎖又は分枝のアルキル基であることが好ましく、当該アルキル基はその任意の炭素原子上に、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ2）及びアリール基が任意の数かつ任意の組み合わせで置換されたものであってもよい。へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物において、へテロアリール環に結合するジフルオロ酢酸エステル基の数は、限定はされないが、原料化合物として用いたハロゲン化へテロアリール化合物におけるへテロアリール環に結合していたハロゲン原子の数と同じであればよく、１であることが好ましい。
また、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物は、原料化合物として用いたハロゲン化へテロアリール化合物と同様に、例えば、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）を含むへテロアリール骨格を有するものであることが好ましく、より好ましくは窒素原子（Ｎ）を含むへテロアリール骨格を有するものである。当該へテロアリール骨格としては、例えば、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格及びチオフェン骨格等が好ましく、より好ましくはピリジン骨格、ピラジン骨格、キノリン骨格及びイソキノリン骨格である。
へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物は、へテロアリール環上の水素原子等が、任意の置換基により置換されていてもよいが、当該置換基としては、例えば、電子求引基及び／又は一価の有機基等が好ましく挙げられる。当該電子求引基及び一価の有機基等についても、原料化合物として用いたハロゲン化へテロアリール化合物と同様である。
へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の具体例としては、下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、（３ｇ）、（３ｈ）及び（３ｉ）等が好ましく挙げられる。
一般式（３ａ）〜（３ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びにｍ及びｎについては、前記一般式（１ａ）〜（１ｉ）及び一般式（２）について説明した内容が同様に適用できる。
本発明の製造方法において、生成化合物であるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の反応系からの抽出及び精製等の方法は、特に限定はされず、従来公知の抽出及び精製等の方法が適宜採用できる。
（ｉｉ）ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法
本発明においては、前述の通り、前記（ｉ）の製造方法で得られたへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を加水分解し且つ脱炭酸することにより、最終生成物としてのジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物を得ることができる。
本発明においては、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物のジフルオロ酢酸エステル基をジフルオロ酢酸基（-CF2CO2H）に変換する上記加水分解反応と、当該ジフルオロ酢酸基をジフルオロメチル基（-CF2H）に変換する上記脱炭酸反応という２つの反応工程を、同一反応系において一度に行うことができる点で、生産効率、簡便性及びコスト面において優れたものである。
上記加水分解反応及び脱炭酸反応は、上述の通り、同一反応系において一度に行うことができ、例えば、窒素及びアルゴン等の不活性ガス雰囲気下、水、及び当該反応条件下で不活性な溶媒中で行えばよい。上記溶媒としては、前記（ｉ）の製造方法に用い得る溶媒として列挙したものが好ましく例示できる。反応温度は、２０〜２００℃であることが好ましく、反応時間（攪拌時間）は、１〜４０時間であることが好ましく、反応圧力は、常圧付近でよい。
上記加水分解及び脱炭酸反応により得られるジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物は、原料化合物として用いたハロゲン化へテロアリール化合物や中間生成物であるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物と同様に、例えば、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）を含むへテロアリール骨格を有するものであることが好ましく、より好ましくは窒素原子（Ｎ）を含むへテロアリール骨格を有するものである。当該へテロアリール骨格としては、例えば、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格及びチオフェン骨格等が好ましく、より好ましくはピリジン骨格、ピラジン骨格、キノリン骨格及びイソキノリン骨格である。
ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物は、へテロアリール環上の水素原子等が、任意の置換基により置換されていてもよいが、当該置換基としては、例えば、電子求引基及び／又は一価の有機基等が好ましく挙げられる。当該電子求引基及び一価の有機基等についても、原料化合物として用いたハロゲン化へテロアリール化合物や中間生成物であるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物と同様である。
ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の具体例としては、下記一般式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、（４ｆ）、（４ｇ）、（４ｈ）及び（４ｉ）等が好ましく挙げられる。
一般式（４ａ）〜（４ｉ）中、Ｒ１及びＲ２、並びにｍ及びｎについては、前記一般式（１ａ）〜（１ｉ）について説明した内容が同様に適用できる。
本発明の製造方法において、生成化合物であるジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の反応系からの抽出及び精製等の方法は、特に限定はされず、従来公知の抽出及び精製等の方法が適宜採用できる。

以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜α−シリルジフルオロ酢酸エステルの調製＞
下記の手順に従って、α-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル（またはジフルオロトリメチルシラニル酢酸エチルエステルともいう）(化合物2a)を調製した。
2口反応管に窒素雰囲気下、マグネシウム (972.4 mg, 40.0 mmol), クロロトリメチルシラン (8.691 g, 80.0 mmol), DMF (60 mL)を注入した。そこにクロロジフルオロ酢酸エチル (793 mg, 20.0 mmol)を加えた後、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄して、DMFを完全に取り除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクーゲル蒸留（91 mmHg, 110℃）により精製することで、α-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(Me3Si-CF2CO2Et；化合物2a) (2.729g, 収率：70%)を得た。
なお、他の実施例において、α-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a)については本実施例で得られたものを用いた。
生成物（化合物2a）の機器分析結果を、以下に示した。

１H-NMR(CDCl3, TMS) δ4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz),
0.237 (9H, s)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 38.5 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 181 (6), 153 (10), 125 (6), 103 (8), 77 (26), 73 (100)
＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞
下記の手順に従って、2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a)を調製した。
シュレンク管に、5-ブロモ-2-ヨードピリジン(141.9 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (95.2 mg, 0.5 mmol), フッ化カリウム (34.9 mg, 0.6 mmol), DMSO (1.0 mL)を入れた。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (117.8 mg, 0.6 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、19F-NMRで測定したところ目的物である2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a) が50%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 100: 1, 50: 1)で精製することにより、2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a) (61.0 mg, 0.22 mmol, 収率：44%)が得られた。
生成物（化合物3a）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 56.4 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 281 (M+2, 4), 279 (M+, 5), 209 (50), 208 (93), 207 (58), 206 (100), 159 (7), 158 (24), 157 (24), 156 (25), 127 (3)
また上記とは別に、下記手順に従って、2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a)を調製した。
シュレンク管に、5-ブロモ-2-ヨードピリジン(141.9 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れた。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、19F-NMRで測定したところ目的物である2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a) が74%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 100: 1, 50: 1)で精製することにより、2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a) (100.6 mg, 0.36 mmol, 収率：72%)が得られた。
生成物（化合物3a）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 56.4 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 281 (M+2, 4), 279 (M+, 5), 209 (50), 208 (93), 207 (58), 206 (100), 159 (7), 158 (24), 157 (24), 156 (25), 127 (3)
＜ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の調製＞
下記の手順に従って、5-ブロモ-2-ジフルオロメチルピリジン(化合物4a)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a) (224.1 mg, 0.8 mmol)、フッ化カリウム (232.4 mg, 4.0 mmol)、水 (72.1 mg, 4.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (3.2 mL)中、170℃で24時間撹拌した。反応後、2,2,2-トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、5-ブロモ-2-ジフルオロメチルピリジン(化合物4a) が89%の収率で生成していることが分かった。その後、ジエチルエーテルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: diethylether = 20: 1)で精製することにより、5-ブロモ-2-ジフルオロメチルピリジン(化合物4a) (66.8 mg, 0.32 mmol, 収率：40%)が得られた。
生成物（化合物4a）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3,TMS) δ 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.61 (1H, t, JHF = 55.3 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 46.0 (2F, d, JHF = 55.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 210 (M+3, 7), 209 (M+2, 98), 208 (M+1, 15) 207 (M+, 100), 206 (8), 159 (23), 158 (26), 157 (25), 156 (28), 128 (19)
＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞
下記の手順に従って、2-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3b)を調製した。
シュレンク管に、2-クロロ-5-ヨードピリジン(119.7 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、19F-NMRで測定したところ目的物である2-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3b) が80%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 20: 1)で精製することにより、2-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3b) (85.3 mg, 0.36 mmol, 収率：72%)が得られた。
生成物（化合物3b）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.6Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 58.3 (2F, s)
EI-MS m/z (%) 237 (M+2, 2), 236 (M+1, 5), 235 (M+, 8), 191 (2), 165 (5),
164 (31), 163 (19), 162 (100), 158 (24), 157 (24), 156 (25), 127 (3)
＜ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の調製＞
下記の手順に従って、2-クロロ-5-ジフルオロメチルピリジン(化合物4b)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3b) (188.5 mg, 0.8 mmol)、フッ化カリウム (232.4 mg, 4.0 mmol)、水 (72.1 mg, 4.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、NMP溶媒 (3.2 mL)中、200℃で4時間撹拌する。反応後、2,2,2-トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、2-クロロ-5-ジフルオロメチルピリジン(化合物4b) が45%の収率で生成していることが分かった。その後、ジエチルエーテルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: diethylether = 5: 1)で精製することにより、2-クロロ-5-ジフルオロメチルピリジン(化合物4b) (35.7 mg, 0.22 mmol, 収率：27%)が得られた。
生成物（化合物4b）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3,TMS) δ 8.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz), 7.46(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, t, JHF = 55.6 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 49.3 (2F, d, JHF= 55.6 Hz)
EI-MS m/z (%) 165 (M+2, 33), 164 (M+1, 14), 163 (M+, 100), 162 (26), 128
(50), 113 (15), 78 (19)
＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞
下記の手順に従って、2-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3c)を調製した。
シュレンク管に、3-クロロ-4-ヨードピリジン(119.7 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、19F-NMRで測定したところ目的物である2-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3c) が72%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 30: 1, 20: 1, 20: 1)で精製することにより、2-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3c) (70.8 mg, 0.30 mmol, 収率：60%)が得られた。
生成物（化合物3c）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 8.69 (1H, s) 8.67 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 56.6 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 237 (M+2, 6), 235 (M+, 14), 165 (9), 164 (32), 163 (30), 162 (100)
＜ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の調製＞
下記の手順に従って、3-クロロ-4-ジフルオロメチルピリジン(化合物4c)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3c) (188.5 mg, 0.8 mmol)、フッ化カリウム (232.4 mg, 4.0 mmol)、水 (72.1 mg, 4.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (3.2 mL)中、170℃で3時間撹拌する。反応後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 10: 1)で精製することにより、3-クロロ-4-ジフルオロメチルピリジン(化合物4c) (60.9 mg, 0.37 mmol, 収率：47%)が得られた。
生成物（化合物4c）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3,TMS) δ 8.69 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.56(1H, d, J = 5.0 Hz), 6.90 (1H, t, JHF = 54.1 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 42.7 (2F, d, JHF = 54.1 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 165(M+2, 34), 163(M+, 100), 128 (45), 126 (48), 115 (8), 113 (23)
＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞
下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステルを調製した。
シュレンク管に、2-ブロモピリジン(79.0 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅 (190.5 mg,1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を注入した。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(2a) (196.3 mg,1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、19F-NMRを用いて分析したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステルが63%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1, 20: 1, 10: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステル (53.2 mg, 0.26mmol, 収率：53%)が得られた。
生成物（2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステル）の機器分析結果を、以下に示した。

1H NMR (CDCl3, TMS) δ 8.66 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.38 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 56.2 (2F, s)
EI-MS m/z (%) 201 (M+, 1), 172 (4), 156 (3), 129 (68), 128 (100), 79 (20), 78 (68)
＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞
下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(ピラジン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3d)を調製した。
シュレンク管に、ヨードピラジン (103.0 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、19F-NMRで測定したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(ピラジン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3d) が70%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 20: 1, 10: 1, 5: 1))で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(ピラジン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3d) (58.4 mg, 0.29 mmol, 収率：58%)が得られた。
生成物（化合物3d）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 9.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 1.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 55.3 (2F, s)
EI-MS m/z (%) 202 (M+, 24), 173 (6), 157 (4), 130 (90), 129 (100), 80
(7), 79 (12)
＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞
下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3e)を調製した。
シュレンク管に、2-ヨードキノリン (76.5 mg, 0.3 mmol), ヨウ化銅(I) (57.1 mg, 0.3 mmol), フッ化カリウム (20.9 mg, 0.36 mmol), DMSO (0.6 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (70.7 mg, 0.36 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (30.0 mg, 0.3 mmol)を内部標準として加え、19F-NMRで測定したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3e) が88%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3e) (56.8 mg, 0.23 mmol, 収率：75%)が得られた。
生成物（化合物3e）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz) 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93-7.64 (4H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 57.4 (2F, s)
EI-MS m/z (%) 252 (M+1, 3), 251 (M+, 24), 206 (5), 179 (54), 178 (100),
128 (48)
＜ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の調製＞
下記の手順に従って、2-ジフルオロメチルキノリン(化合物4e)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3e) (502.5 mg, 2.0 mmol)、フッ化カリウム (581.0 mg, 10.0 mmol)、水 (180.2 mg, 10.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (8.0 mL)中、170℃で３時間撹拌する。反応後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1)で精製することにより、2-ジフルオロメチルキノリン(化合物4e) (317.7 mg, 1.77 mmol, 収率：89%)が得られた。
生成物（化合物4e）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3,TMS) δ 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 7.7 Hz, 1.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz), 6.98 (1H, t, JHF = 54.3 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 51.7 (2F, d, JHF = 54.9 Hz)
EI-MS m/z (%) 180 (M+1, 11), 179 (M+, 100), 129 (26), 128 (58), 101 (17)
＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞
下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(イソキノリン-1-イル)酢酸エチルエステル(化合物3f)を調製した。
シュレンク管に、1-ヨードイソキノリン (127.5 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、19F-NMRで測定したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(イソキノリン-1-イル)酢酸エチルエステル(化合物3f) が82%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 30: 1, 20: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(イソキノリン-1-イル)酢酸エチルエステル(化合物3f) (96.7 mg, 0.38 mmol, 収率：77%)が得られた。
生成物（化合物3f）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 8.51-8.46 (2H, m), 8.17 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.79-7.7.67 (3H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J= 7.2 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 64.3 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 251 (M+, 11), 179 (52), 178 (100), 129 (17), 128 (66)
＜ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の調製＞
下記の手順に従って、2-ジフルオロメチルイソキノリン(化合物4f)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(イソキノリン-1-イル)酢酸エチルエステル(化合物3f) (376.8 mg, 1.5 mmol)、フッ化カリウム (435.8 mg, 7.5 mmol)、水 (135.2 mg, 7.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒(6.0 mL)中、170℃で5時間撹拌する。反応後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 20: 1)で精製することにより、2-ジフルオロメチルイソキノリン(化合物4f) (245.7 mg, 1.37 mmol, 収率：91%)が得られた。
生成物（化合物4f）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3,TMS) δ 8.52-8.47 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79-7.67 (3H, m,), 6.79 (1H, t, JHF= 54.3 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 52.2 (2F, d, JHF= 54.9 Hz)
EI-MS m/z (%) 180 (M+1, 11), 179 (M+, 100), 129 (50), 128 (80), 101 (26)
＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞
下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3g)を調製した。
シュレンク管に、2-ヨードチオフェン(105.2 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、19F-NMRで測定したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3g) が49%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1, 20: 1))で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3g) (40.8 mg, 0.20 mmol, 収率：40%)が得られた。
生成物（化合物3g）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 7.48 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.3 Hz), 7.41-7.38 (1H, m), 7.09-7.05 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 68.7 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 206 (M+, 9), 134 (7), 133 (100)
＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞
下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-3-イル)酢酸エチルエステル(化合物3h)を調製した。
シュレンク管に、3-ヨードチオフェン(105.2 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、19F-NMRで測定したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-3-イル)酢酸エチルエステル(化合物3h) が77%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-3-イル)酢酸エチルエステル(化合物3h) (76.5 mg, 0.37 mmol, 収率：74%)が得られた。
生成物（化合物3h）の機器分析結果を、以下に示した。

1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 7.68-7.66 (1H, m), 7.40-7.36 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.3 Hz ), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz)
19F-NMR(CDCl3, C6F6) δ 62.9 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 206 (M+, 12), 134 (8), 133 (100)

Claims (10)

  1. 任意の置換基により置換されていてもよいハロゲン化へテロアリール化合物と、α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物とを金属ハロゲン化物の存在下で反応させることによる、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の製造方法。
  2. 前記ハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、前記金属ハロゲン化物をモル換算で０．１〜４当量用いることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、前記α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物として下記一般式（２）：
    〔一般式（２）中、Ｒ ３ はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルケニル基、及びアルキニル基からなる群より選ばれる少なくとも１種を表し、Ｒ ４ はそれぞれ独立して置換されていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びフェニル基からなる群より選ばれる少なくとも１種を表す。〕
    で表される化合物をモル換算で１〜２当量反応させることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記ハロゲン化へテロアリール化合物が、ヨウ素化へテロアリール化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記金属ハロゲン化物が、ヨウ化銅及び／又はフッ化カリウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法により得られるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を加水分解するとともに、金属ハロゲン化物の存在下で脱炭酸反応させることによる、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法。
  7. 前記金属ハロゲン化物がフッ化カリウムである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ハロゲン化へテロアリール化合物、前記へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物及び前記ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物が、窒素原子又は硫黄原子を含むへテロアリール骨格を有するものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法
  9. 前記へテロアリール骨格が、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格又はチオフェン骨格である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ハロゲン化へテロアリール化合物、前記へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物及び前記ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物が、電子求引基及び／又は一価の有機基により置換されているものである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
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