JP5657789B2 - 防腐剤を含まない非粘性プロスタグランジン系点眼液用のポリマー送達システム - Google Patents

Description

本発明は、有効成分に少なくとも一つのプロスタグランジンを含み、特に四級アンモニウム型（塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）など）の抗菌剤を含まない目薬すなわち点眼液に関するものである。

より詳細には、そして本発明の範囲において、ＢＡＫを含む点眼液と同じくらいに有効で、しかも毒性およびアレルギー性において欠点のないプロスタグランジン点眼液を可能とするための、ポリマー送達システムが開発された。

プロスタグランジンは、緑内障の治療のために、人間または動物に目薬の形態で局所的に投与される、よく知られた有効成分である。これらの製剤の通常服用量は、一日あたり各眼に一滴であり、プロスタグランジンは、例えばβ遮断薬、炭酸脱水酸素阻害剤またはαアドレナリン受容体などの第２の抗緑内障薬と組み合わせて使用することもできると理解されている。

プロスタグランジンの第１の欠点は、水溶性でないところである、つまり、目薬液に含める前に可溶化ステップが必要となる。

さらに、製剤処方設計者にとってのもう一つの制限は、長時間、実際には、１８〜２４ケ月の間、室温において化学的に安定した点眼液を提案することである。点眼液に必要とされるもう一つの特徴は、点眼液が、保存される容器、特に低密度ポリエチレン（LDPE:low-density polyethylene）などのプラスチック容器に対して安定でなければならないことである。

発生し得る最後の制限は、特に多回投与容器において、抗菌剤により点眼液の汚染を防ぐことである。しかしながら、この問題は単回投与単位の容器またはこの問題のために特殊化されたシステム（例えば、ＡＢＡＫ（登録商標）またはＣＯＭＯＤ（登録商標）システム）を用いることによって解決することができる。

従って、現在のところ市場におけるほとんどのプロスタグランジン系点眼液は防腐剤を含んでおり、防腐剤は、その抗菌特性を超えて、有効成分の可溶化、そして一部では安定化を確実なものとする。この一例として、ファイザーがＸａｌａｔａｎ（登録商標）ブランドとして販売している製品がある。この製品は、ラタノプロストと０．０２重量％のＢＡＫとを混合したものである。なお、ＢＡＫの存在にも拘らず、これらの目薬は室温において安定ではなく、約５℃の冷えた状態で保存しなければならない。Ａｌｌｅｒｇａｎ社は、ビマトプロストと０．００５重量％のＢＡＫとを混合したものをＬｕｍｉｇａｎ（登録商標）というブランド名で販売している。

しかしながら、耐容性の問題のために、多くの刊行物では、抗菌性防腐剤、特にＢＡＫの使用を、特に緑内障のような長期にわたる眼科治療において勧めていない（この件に関しては、オプトメトリックマネジメント２００２年５月号における検眼士、眼科医であるＪ．Ｊａｍｅｓ Ｔｈｉｍｏｎｓ氏による「新種の点眼製剤：患者に合った正しいプロスタグランジンの選び方」（非特許文献１）参照のこと）。

このように、抗菌性防腐剤は長期の使用においては有害であることが立証されているため、今日では、目薬に含まれる抗菌性防腐剤の濃度をできる限り低減させることによりその使用を制限するか、または製剤からそれらを完全に取り除く傾向にある。

この問題は例えば、国際公開第９７／２９７５２号（特許文献１）において考慮されており、これはＢＡＫの代わりに非イオン剤型のであるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）の使用を開示している。提案される製剤では、ＢＡＫの濃度は０．０１重量％に制限されており、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの濃度は０．０５重量％である。Ｔｒａｖａｔａｎ（登録商標）と称される、アルコンによって販売される製品は、トラボプロスト、ＢＡＫおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）を混合したものを市場で見つけることができる。

ポリソルベート８０も、例えば、ウノプロストンとＢＡＫと点眼液の０．０１５重量％のポリソルベート８０との混合物で混合させる、Ｒｅｓｃｕｌａ（登録商標）というブランド名でＮｏｖａｒｔｉｓによって販売されている製品の様に、ＢＡＫの濃度を部分的に低減させるために、点眼液に提案されてきた。

一方で、米国特許出願公開第２００４／００８２６６０号明細書（特許文献２）は、ＢＡＫを含まず、ラタノプロストとポリソルベート８０との混合物を含む点眼液について記載している。

国際公開第９７／２９７５２号 米国特許出願公開第２００４／００８２６６０号明細書

オプトメトリックマネジメント２００２年５月号、Ｊ．Ｊａｍｅｓ Ｔｈｉｍｏｎｓ氏、「新種の点眼製剤：患者に合った正しいプロスタグランジンの選び方」

本発明が解決しようとする課題は、従って、少なくとも下記の条件を満たすプロスタグランジン系製剤を開発することである：
・抗菌性防腐剤を含まない；
・室温で長時間（最低でも１８〜２４ヶ月）安定している；
・通常保存される、プラスチック容器、特にＬＤＰＥ容器に適合する；
・ＢＡＫ系と共に用いることができる製品として、眼圧（IOP: intraocular pressure）の低下に関して特に有効である。

もう一つの目的は、「ブローフィルシール」（単回投与単位）などの無菌的なパッケージ技術を用いてパッケージングする際に十分な流動性を持つ製剤を提案することである。

出願人は、ＢＡＫと共に用いた場合に報告されているものと同じ有効性でプロスタグランジンが作用することを可能にする、新しい送達システムを開発した。

保存の役割を超え、ＢＡＫ、より一般的には四級アンモニウム分子には、有効成分分子によって眼組織中への優れた浸透を提供する、いわゆる「石鹸」効果があるが、一方で、毒作用（刺激、眼球の乾燥、炎症など）がある。よって本発明において開発された送達システムは、異なる作用機序を用いて、同等の浸透と活性を提供する。何れにしても、従来のＢＡＫ系防腐剤の欠点はない。

より正確に言うと、本発明は、下記を含む点眼液に関するものである：
・少なくとも１種のプロスタグランジン；
・可溶化剤;
・カルボマータイプのゲル化剤
・カルボマー重合阻害剤；
・共ゲル化／共可溶化剤。

上述の様に、このような点眼液は抗菌性防腐剤を含んでおらず、有利には四級アンモニウム系の抗菌性防腐剤を含んでおらず、さらに有利には塩化ベンザルコニウム （ＢＡＫ）を含んでいない。

以下、「抗菌性防腐剤」は抗菌特性のある防腐剤、すなわち起こり得る微生物汚染から点眼液を保護することのできる化合物を指す。本発明における、このような防腐剤は、例えばＥＤＴＡのような抗酸化剤などの、点眼液の化学的な保存に作用する防腐剤とは区別される。

特許請求された点眼液は、その有効成分として少なくとも１種のプロスタグランジンを含む。実際には、この点眼液には少なくとも一つのプロスタグランジンが存在し、これらは、１７−フェニル−１３，１４ジヒドロトリノルプロスタグランジンＦ_２αイソプロピルエステル（ラタノプロスト）、２０−エチルプロスタグランジンＦ_２α、（＋）−フルプロステノ−ルイソプロピルエステル（トラボプロスト）、１７−フェニルトリノルプロスタグランジンＦ_２αアミド、１７−フェニル−１３，１４ジヒドロトリノルプロスタグランジンＦ_２αエチルアミド（ビマトプロスト）、タフルプロストプロスタグランジンＦ_２αエタノールアミド、ビマトプロスト（遊離酸）−ｄ_４、ビマトプロスト−ｄ_４、ラタノプロストエチルアミド、１３，１４ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ_２α（ウノプロストン）、１３，１４ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ_２αイソプロピルエステル（ウノプロストンイソプロピルエステル）を含む群から選択される。 有利にはラタノプロストが使用される。

もう一つの特徴によれば、プロスタグランジン点眼液中の濃度は、０．００２〜０．１５％（ｗ／ｖ）である。

従来プロスタグランジンは第２の有効成分、特に他の種類の抗緑内障薬と組み合わせて相乗的に作用させることができる。例えば、第２の有効成分には、マレイン酸チモロールおよび塩化カルテオロールを含む群から選択されるβ遮断薬、例えば、塩化ドルゾラミドを含む群から選択されるもの等の炭酸脱水酸素阻害剤、または例えば、ブリモニジン酒石酸塩などのαアドレナリンアゴニストを含むことができる。プロスタグランジンとβ遮断薬との組み合わせの例としては、例えば以下のものがある：
Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）−ファイザー：ラタノプロスト０．００５％＋チモロール０．５％
Ｇａｎｆｏｒｔ（登録商標）−アレルガン：ビマトプロスト０．０３％＋チモロール０．５％
ＤｕｏＴｒａｖ（登録商標）−アルコン：トラボプロスト０．００４％＋チモロール０．５％

実際には、抗緑内障薬は点眼液の０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）である。

上述の様に、このような点眼液には、プロスタグランジンを可溶化することのできる、いわゆる可溶化剤の存在が必要である。この可溶化剤は、好適には非イオン性であり、有利には、界面活性特性を有するものである。理想的には、これはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアリン酸（エトキシ化水添ヒマシ油、またはＰＥＧ−４０水添ヒマシ油：ＣＡＳ番号６１７８８−８５−０）である。もう一つの候補としては、ポリオキシル１５ヒドロキシステアリン酸、すなわちマクロゴール１５ヒドロキシステアリン酸（ＣＡＳ番号７０１４２−３４−６）、ポリソルベート２０（ＣＡＳ番号９００５−６４−５）、ポリソルベート６０（ＣＡＳ番号９００５−６７−８）、またはポリソルベート８０（ＣＡＳ番号９００５−６５−６）がある。点眼液中の可溶化剤の濃度は典型的には０．１〜２０％（ｗ／ｖ）、有利には０．５〜５％（ｗ／ｖ）である。

点眼液のもう一つの重要な特徴は粘度である。これはブルックフィールドＲＶＤＶ ＩＩＩ回転粘度計を用いて２５℃で計測したときに、有利には８〜２０ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）、より有利には１０〜１４ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）である。この点眼液は、典型的には４００〜８００ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）の粘度であることを特徴とする水溶性ゲルから実際に区別することができ、長時間作用型の形態をなして有効成分の徐放を得る。

本発明は、非粘性ポリマー送達システムを得るための下記の２つのゲル化剤の組み合わせをベースとした、適切なゲル化システムの開発に基づくものである：
・第１のゲル化剤：この場合はカルボマーであり、カルボマーは通常は重合およびゲルの形成に適するが、これのゲル形態での重合、膨張または維持は、いわゆる阻害剤によって阻害される。該阻害剤はカルボマーの重合を阻害し、ナトリウムイオンのソース、有利にはＥＤＴＡナトリウム、酢酸ナトリウムまたは塩化ナトリウムとすることができる。あるいは、グリセロール（仏国特許第２６０４９０６号明細書参照）のような低分子量のポリオールでもよい。さらにカルボマーは、有利には０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）の制御された濃度で点眼液中に存在する。阻害剤の相対濃度も重要であることは明らかであり、ナトリウムイオンの場合は０．０１〜１％（ｗ／ｖ）、ＥＤＴＡナトリウムの場合は例えば０．０２〜０．１％（ｗ／ｖ）、または、例えばグリセロールのようなポリオールの場合は０．５〜３％（ｗ／ｖ）である；
・第２のゲル化剤：共ゲル化／共可溶化剤と称され、所望される粘度レベルを確保し、有効成分であるプロスタグランジンの可溶化を増強するために使用される。これは典型的にはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリマー、またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなビニル誘導体である。有利には、その濃度は０．５〜２．５％（ｗ／ｖ）である。

本発明の範囲において、カルボマーは、欧州薬局方（European Pharmacopoeia）によれば、「カルボキシ基を多く含む非常に大きな相対分子量のクロスリンクされたアクリル酸ポリマー」と定義されており、そのＣＡＳ番号は９００３−０１−４である。本発明で使用することのできるカルボマーのグレードは、９１０／９３４／９３４Ｐ／９４０／９４１／９７１および９７４Ｐであり、有利には９７４Ｐである。

本発明の範囲において、ＰＥＧすなわちマクロゴールは、欧州薬局方（European Pharmacopoeia）によれば、「ポリマーと一般式Ｈ−（ＯＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨとの混合物、式中、ｎはオキシエチレン基の平均数を表す」と定義されている。マクロゴールの種類は、平均相対分子量を示す数字によって定められる。より有利には、ＣＡＳ番号２５３２２−６８−３のＰＥＧ４０００が使用される。

もちろん本発明の組成物は、抗菌性防腐剤を除く通常の添加剤を含むことができる。これらの添加剤としては、例えばポリオール（例えばソルビトール）などの非イオン性のイオン化剤を含むことができる。それらは、抗酸化剤または緩衝材とすることもできる（例えば、中和剤としての水酸化ナトリウム）。

好適な実施形態によれば、特許請求に係る組成物は下記の表に示す成分で、有利には下記に示す量で構成されている。

本発明の製剤は、使い切り（単回投与単位）ボトル、または例えばＡｂａｋ（登録商標）、Ｃｏｍｏｄ（登録商標）もしくはこれらの同等物などの多回投与ボトルに入れることが可能である。これらのボトルを使用すると、防腐剤なしで数日間にわたって目薬をさすことができる。

よって本発明の課題は、添加剤を含まないＥＰ品質のＬＤＰＥで構成された、上述の点眼液を包含する、使い切り（単回投与単位）または多回投与ボトルである。

確かに、点眼液の流動性は、ＬＤＰＥ容器にパッケージされたときの製品の安定性と合わせて、その製造をＢＦＳ技術に適合するものにする。

さらに本発明による点眼液は、室温（２５℃〜３０℃）において、少なくとも１８ヶ月または少なくとも２４ヶ月間安定である。

もちろん本発明は、人間や動物の緑内障を治療するための薬剤の製造における上述の点眼液の使用、特に眼圧を下げる、および／または網膜組織への神経保護を提供する能力という点眼液の能力に関するものでもある。

よって、以上に鑑み、本送達システムは、該点眼液投与後の眼圧低下が、より規則的で線形である限りにおいて、従来技術の可溶化システムよりも眼組織に対する侵襲性が少ないことが実証された。

実際、目薬は各眼に１日１滴の用量で投与される。

本発明はまた、上述の点眼液を各眼に１日１滴の用量で点眼することからなる、ヒトまたは動物における緑内障の治療方法にも関するものである。

本願によって、従来技術で開示されている技術的解決策とは対照的に、本発明による組成物を投与することによって、初期の眼圧値が途中で増加することなく、ＩＯＰが規則的に徐々に低下すること、が明らかとなった。本発明の組成物により、ＩＯＰの低下が早く始まり、最終効果は少なくとも同等またはより良くなることもある。理論に束縛されることなく、ＩＯＰに対するこの効果は、可溶化剤の侵襲性を弱める、または少なくとも緩和することが可能な、送達システムの存在によるものである。さらに、本発明の組成物は安全で耐容性がある。

本発明およびその結果として得られる利点は、添付の図面を参照し、下記の実施形態によってより明らかとなる。

０．００５％ラタノプロスト（実施例１の組成物は黒三角で示し、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）は黒丸で示す）を含む２つの目薬製剤のネズミの眼圧（ＩＯＰ）に対する効果を示したものである。 実施例１の組成物とＸａｌａｔａｎ（登録商標）の組成物の耐容性に関する臨床データであり、Ａは点眼時の眼の自覚症状、Ｂは点眼しない時の眼の自覚症状、Ｃは全体的な結膜充血を示したものである。

１／本発明による組成物:

２／実施例１製剤の特徴
得られた点眼液は、乳白色で、眼に見える粒子を含まず、ｐＨが６．６〜７．２（ｐＨ中性製剤）であり、オスモル濃度は２７０〜３４０ミリオスモル／ｋｇ（等張製剤）である。

ブルックフィールド回転粘度計（モバイル番号００／ＵＬ測定チャンバ）で測定した点眼液の粘度は、２５℃において８．０〜１４．０ｍＰａ・ｓだった。さらにこの点眼液は、室温（２５または３０℃）で少なくとも２４ヶ月間安定していることが実証された。

３／実施例１組成物の効能性: 正常血圧の白ネズミの眼に投与後の眼圧低下への効能性の評価
実施例１製剤における目薬の眼圧に対する効果を、臨床的に利用可能な目薬、すなわちＸａｌａｔａｎ（登録商標）と比較して、正常血圧の白ネズミにおいて評価を行った。各々の製品はラタノプロストを０．００５％の濃度で含有していた。重要な点は、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）は抗菌剤である塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含有しており、実施例１の製剤は含有していないという点である。

１６匹の雄の白ネズミ（ウィスター）がこの試験の対象となった。これらのネズミを８匹ずつ２群に分け、それぞれ、実施例１製剤と参照製品であるＸａｌａｔａｎ（登録商標）とに割り当てた。全てのネズミの右眼に、２分置きに１０μＬずつを４回、全部で２μｇのラタノプロストを点眼した。「トノラボリバウンドトノメータ」システムを使用して、投与後１時間、２時間、４時間、６時間、８時間後に、両眼の眼圧（ＩＯＰ）を測定した。

この試験の結果を図１に示す。ウィスターネズミにおいて、用量分のＸａｌａｔａｎ（登録商標）を投与したところ、ＩＯＰに二相性の変化が生じた、すなわち、初期圧力が上昇し（＋１１．４％）、１時間後にピークを迎え、処置後２〜８時間にわたって降圧性の反応があり、ｔ＝４時間（−１８．４％）にＩＯＰ低下のピークがあった。実施例１製剤における同じ用量（２μｇ）のラタノプロストは、ＩＯＰを継続的に徐々に低下させ、局所投与後ｔ＝４時間で１６％の低下に達した。この効果は４〜８時間持続し、ｔ＝６時間に最大のＩＯＰ減少ピーク（−２０％）があった。

結論として、下記の点が指摘される：
・正常血圧のネズミにおいて、 Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）では早期に昇圧性の相がみられたが、実施例１製剤ではみられなかった；
・実施例１製剤はＩＯＰの低下をもたらし、これは臨床的に利用可能な製品、すなわちＸａｌａｔａｎ（登録商標）で観察されるものに比較的類似するものであった；
・実施例１点眼液にＢＡＫが存在しないからといって、ＩＯＰ低下の効果が落ちることはない。

４／実施例１組成物に対する眼の耐容性:
Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）と比較した実施例１製品に対する眼の耐容性を、有色ウサギにおいて、１日に２回（５０μＬ）、２８日間点眼して試験を行った。試験の結果を下記に示す；
・全体的な耐容性に関しては、全てのウサギが体重を正常に増加し、健康であり、特別な症状を示さなかった。水と食物の消費も正常だった。
・眼の耐容性に関しては、実施例１製品の投与によって１０匹中１匹に軽度の一時的な充血が見られただけで、その他には眼への影響はなかった。Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）は１０匹中２匹に軽度の一時的な充血が見られたが、その他には眼への影響はなかった。何れの治療の場合にも何匹かに角膜の充血が見られた：
１．実施例１：１０匹中６匹に軽度〜中度の充血；
２．Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）；１０匹中４匹に軽度の充血；
３．コントロール群：１０匹中７匹に軽度〜中度の充血。

このような眼への影響は、２８日間連続して毎日眼に局所的な投与を繰り返す耐容性試験中、一般にみられるものである。この試験中、その他には眼への影響はみられなかった。
・実施例１またはＸａｌａｔａｎ（登録商標）の投与は、器官に巨視的な影響を与えなかった。
・両眼（治療した眼としなかった眼）の組織学的分析の結果、治療の有無に関わらず、病理の兆候はなかった。
・Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の場合の様に、実施例１の投与は、眼への微視的な影響はなかった。

結論として、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）０．００５％目薬による治療を受けたコントロール群と同様に、５０μＬの実施例１（ラタノプロスト０．００５％）を有色ウサギの右目に２８日間毎日２回点眼した後、眼への非常に軽度の影響がみられた。観察された眼への影響は非特異的であり、２８日間にわたって繰り返される点眼によるものと考えられる。従って、このような実験状態において、実施例１の投与は、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の場合と同様に、巨視的および微視的レベルにおいて良好な耐容性のあることがわかった。

５／実施例１組成物の臨床試験:
５−１／効能
導入
３０人の患者がかかわる、３ケ月間にわたる探索性、無作為、二重盲検、多施設、クロスオーバーの第２相パイロット臨床試験を、実施例１の眼科用製剤（ラタノプロスト０．００５％）の薬物動態、効能および安全性と、これもラタノプロストを０．００５％含有する別の眼科用製剤（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））とを、開放隅角緑内障または高眼圧症と最近診断された患者において比較するために計画した。
この試験の目的は、最近緑内障と診断された患者と最近高眼圧症と診断された患者において、ラタノプロスト単回投与単位の点眼薬（防腐剤を含まない）とＸａｌａｔａｎ（登録商標）点眼薬（塩化ベンザルコニウムを含む）とを、片方の点眼液による６週間の治療、そしてもう片方の点眼薬による６週間の治療後に比較することであった。
この試験は、医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP：Good Clinical Practice）によって承認された基準、もしあれば特定のガイドラインに従い、また、ヘルシンキ宣言（２００４）および地方条例に従って行われた。

プロトコル
初診（検診１）で、患者に対して下記の２つの治療のうちの一つを無作為に選択した：
・防腐剤を含むラタノプロスト０．００５％製剤（多回投与［ＭＤ］、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））１日１回午後８時、両眼に６週間；
・防腐剤を含まないラタノプロスト０．００５％製剤（単回投与単位［ＳＤＵ］。実施例１）１日１回午後８時、両眼に６週間。
６週間後、被験者を入れ替え、別の試験薬を投与した（休薬期間なし）、つまり、第１期間に防腐剤を含む製剤を投与された患者には、第２期間には防腐剤を含まない製剤を投与し、逆もまた同様とした。第２器官も６週間続けた。
全ての患者は試験中に調査センターを３回訪れた：初診（０日目）、検診（４２日目）および最終検診（８４日目）。０日目、４２日目、８４日目の各日の午前８時（±３０分）、正午（±３０分）、午後４時（±３０分）および午後８時（±３０分）に各眼のＩＯＰを測定した。全体的な効能も治験医師によって評価された。患者と治験医師の双方によって、安全性と耐容性の両方も評価された。

結果
結果を下記の表に示す：

２つの製品の平均ＩＯＰの差は、何れの時点においても統計的に有意でなかった。Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）による治療を６週間行った後、平均日周ＩＯＰは６．１４ｍｍＨｇ（２７．２％）下がり、実施例１による治療を６週間行った後には５．９４ｍｍＨｇ（２６．３％）下がった。
従ってＩＯＰを下げる効能はどちらの治療においても同等であり、どちらの治療後においても「通常の」ＩＯＰが得られた。
午前８時の生理学的なＩＯＰのピークにおける測定を考慮すると、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）は、約０．７ｍｍＨｇ僅かに良いというＩＯＰ低減の効果がみられた。しかしながらこの差は統計学的に有意ではない（ｐ＝０．１１８）。
さらにこの傾向は日中に減退して、午後と夕方には逆になる。よってこれは実施例１製剤の日中における効果を示しており、これは正常血圧のネズミのＩＯＰ低下に関する評価実験ですでに観察されている。
従って、実施例１製剤は、防腐剤を含んでいなくても、午前８時からＩＯＰについて効果を有し、ほぼ日中を通して効果を維持するに始まり、日中維持される。
結論として、２つの治療を６週間行った後の日周のＩＯＰに統計的な差はなく、防腐剤を含まない実施例１製剤で日中にわたって維持された、いわゆる「通常の」ＩＯＰであることを特徴とする効能が得られた。

５−２／安全性
導入
この試験（臨床試験／第３相）の目的は、高眼圧症または緑内障の患者において、３ヶ月の１日１回投与後に、実施例１（ラタノプロスト０．００５％、単回投与、防腐剤の入っていない目薬）とＸａｌａｔａｎ（ラタノプロスト０．００５％、防腐剤の入っている目薬）との安全性を評価することだった。

プロトコル
国際、多施設、無作為、医師盲検、２つの並行群間の試験を、参照製品と比較して、３ヶ月間治療した３６０人の評価可能な患者において行た。スクリーニング検診（Ｄ−４２）を１回、初診（Ｄ０）を１回、投与後検診を３回（Ｄ１５，Ｄ４２，Ｄ８４）計画した。
全部で４６３人の患者を選択し、４０４人の患者を組み入れて無作為化し、４０２人が試験治療を受けた：２１３人を実施例１群、１８９人をＸａｌａｔａｎ（登録商標）群とした。全部で３９２人の患者が試験を終え、その内２０６人が実施例１群で１８６人がＸａｌａｔａｎ群だった。
安全性集団を実施例１群の患者２１３人とＸａｌａｔａｎ群の患者１８９人から構成した。修正包括解析（ｍＩＴＴ）集団は３５３人の患者で構成された：、１８９人が実施例１群で、１６４人がＸａｌａｔａｎ群だった。プロトコル適合（PP: Per protocol）集団は１７７人が実施例１群で、１５３人がＸａｌａｔａｎ群だった。
安全性集団において、人口統計およびその他の基本特性について治療群の間に重要な差はなかったが、ただしＸａｌａｔａｎ群（４５．５％）よりも実施例１群（５３．５％）の方が女性の割合が僅かに高かった。２４〜９３歳の年齢は、６４．７±１１．５歳の平均±ＳＤであった。
安全性集団において、Ｄ−４２における角膜の厚さは、実施例１群において５００〜６１０μｍで、平均±標準偏差が５４２±２２μｍであり、Ｘａｌａｔａｎ群においては５４３±２２μｍであった。
平均治療期間（平均８３日間）は、双方の治療群において同じであった。点眼に基づく治療方法の遵守は、各治療群において＞９８％だった。

結果
眼有害事象
眼有害事象（ＡＥｓ）は、実施例１群において１８人の患者（８．５％）、Ｘａｌａｔａｎ群において２２人の患者（１１．６％）の報告があった。治療群に関係なく、最も頻繁に発生した眼有害事象は薬物不耐性であり、これは、実施例１群においては１人（０．５％）の患者、これに対してＸａｌａｔａｎ群においては４人（２．１％）の患者の報告があった。実施例１群において深刻な目の不快感の報告が１件あったが、その他の眼有害事象のほとんどは穏やか、または中強度のものだった。
試験薬剤との関係における眼有害事象は、実施例１群において８人（３．８％）の患者（１人が中度の羞明、１人が軽度の視神経出血、これに関して関連は確認できていない）に、Ｘａｌａｔａｎ群において１０人（５．３％）の患者の報告があった。
眼有害事象のため、実施例１群では２人の患者（１人はＤ７に中度の薬物不耐性、１人はＤ２８に軽度の眼掻痒症）、Ｘａｌａｔａｎ群では１人の患者（Ｄ９に中度のアレルギー性結膜炎）について試験製剤の投薬を中止した。投薬中止を生じさせた全ての眼有害事象は、治験医師による、試験薬剤に関連するものであった。投薬を中止すると全ての患者は回復した。この試験において深刻な眼有害事象は報告されなかった。

全身性有害事象
全身性有害事象は、実施例１群において２８人（１３．１％）の患者から、Ｘａｌａｔａｎ群において３２人（１６．９％）の患者の報告があった。実施例１群においては、これらの全身性有害事象の内のどれも試験薬剤に関連するものではなかったが、Ｘａｌａｔａｎ群における４人の患者（２．１％）に報告された有害事象は、治験医師によって、治療に関連性があると判断された（同じ患者に２回の頭痛、めまい１件、片頭痛１件、ならびに動悸１件および筋力低下１件）。これらは全て軽度なものだった。実施例１群における１件の大うつおよびＸａｌａｔａｎ群における１件の軽度の片頭痛に関しては、試験薬剤の投薬が中止された。６人の患者に全身性有害事象（SAEs: systemic serious AEs）が見られた：実施例１群が５人（脛骨骨折１人、大うつ１人、失神１人、胸痛１人、腓骨骨折１人）で、Ｘａｌａｔａｎ群が１人（腎疝痛）だった。治験医師によれば、このうちで治療に関連するものはなかった。

点眼時の自覚症状
全体的に、点眼時の眼の自覚症状（掻痒、火照り／刺痛、やに眼、眼の乾燥感、異物感）は、Ｄ４２（ｐ＝０．００１）およびＤ８４（ｐ＝０．００１）において、Ｘａｌａｔａｎ群よりも実施例１群の方がはるかに少なく発生した（下記の表を参照のこと）。これは主に火照り／刺痛（Ｄ１５（ｐ＝０．００４）において５．２％と１４．０％、Ｄ４２（ｐ＝０．００６）において６．８％と１５．１％、Ｄ８４（ｐ＜０．００１）において７．３％と１９．９％）および掻痒（Ｄ４２において１．５％と５．４％、Ｄ８４において２．４％と６．０％）によるものである。
結果を図２Ａに示す。

点眼しない時の自覚症状
全体的に、実施例１群とＸａｌａｔａｎ群のＤ４２（０．４７±１．１９と０．６５±１．５４、ｐ＝０．０５７）およびＤ８４（０．４７±１．３７と０．６９±１．７３、ｐ＝０．０５３）における点眼しない時の眼の自覚症状を比較すると、実施例１群における悪い方の眼において、点眼しない時の自覚症状が少ない傾向にあった。
同様の結果が対側の眼に見られた。
悪い方の眼とその対側の眼の双方において、点眼しない時の刺激／火照り／刺痛は、Ｄ４２（７．２％と１３．４％）およびＤ８４（６．８％と１２．９％）において、Ｘａｌａｔａｎ群よりも実施例１群の方が少なく発生した。この結果を図２Ｂに示す。
差は常に統計的に有意ではなかったが、実施例１に有利な傾向があり、これによって点眼時の症状についてすでに観察されたものが確認された。

細隙灯試験
悪い方の眼において、全体的な結膜充血は、実施例１群の方がＸａｌａｔａｎ群よりも少なく発生し、Ｄ４２（２０．２％と３０．６％,ｐ＝０．００３）およびＤ８４（２１．４％と２９．１％,ｐ＝０．０１９）においては、実施例１群の方がＸａｌａｔａｎ群よりも大幅に少なかった。この結果を図２Ｃに示す。その他の試験に関しては、治療間の差は見られなかった。

治験医師および患者による全体的評価
治験医師によれば、双方の治療群において、耐容性は大変満足するものであった、すなわち患者の９７％以上に満足いくものであった。しかしながら、非常に満足な耐容性の割合は、Ｄ１５（６５．１％と５９．７％）、Ｄ４２（７４．０％と６５．１％）およびＤ８４（７１．４％と６２．９％）において、Ｘａｌａｔａｎ群よりも実施例１群の方が高かった。全ての評価を考えると、Ｄ４２（ｐ＝０．０１３）およびＤ８４（ｐ＝０．０４７）に関して２つの治療群の間に大きな差が認められた。Ｄ１５の結果は統計的な有意性に至らなかった。
Ｄ４２およびＤ８４において、実施例１群の患者の９９％以上およびＸａｌａｔａｎ群の患者の９６％以上が治療を便利だと感じた。
全体的に、安全性の結果として、Ｘａｌａｔａｎよりも実施例１の方が、点眼時の自覚症状（特に掻痒、火照り／刺痛）や充血が少なく、より優れた局所的耐容性が示唆された。耐容性は、実施例１の治療を受けた患者において、より多く「大変満足」と評価された。
結論として、この試験により、実施例１の局所的耐容性はＸａｌａｔａｎよりも優れており、眼圧についてはＸａｌａｔａｎと少なくとも同じ効能を有することが実証された。

Claims (10)

1. 点眼液であって、
   ０．００５％（ｗ／ｖ）のラタノプロストと、
   ５％（ｗ／ｖ）マクロゴールグリセロールヒドロキシステアリン酸４０と、
   ０．１％（ｗ／ｖ）のカルボマー９７４Ｐと、
   ０．０５％（ｗ／ｖ）のＥＤＴＡと、
   １％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ４０００と、
   ３．５％（ｗ／ｖ）のソルビトールと、
   水酸化ナトリウムと、
   水と、
   を含み、
   前記点眼液が、２５℃において８〜２０ｍＰａ・ｓのブルックフィールド粘度を有し、抗菌性防腐剤を含まない
   ことを特徴とする点眼液。
2. ２５℃において１０〜１４ｍＰａ・ｓのブルックフィールド粘度を有することを特徴とする、請求項１に記載の点眼液。
3. 前記点眼液が、四級アンモニウム系の抗菌性防腐剤を含まないことを特徴とする、請求項１または２に記載の点眼液。
4. 前記点眼液が室温（２５℃または３０℃）において少なくとも１８ヶ月間安定することを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の点眼液。
5. 前記点眼液が、添加物を含まない低密度ポリエチレンで構成された、使い切りまたは多回投与ボトルに適合することを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載の点眼液。
6. 前記点眼液が、β遮断薬、炭酸脱水酸素阻害剤およびαアドレナリンアゴニストを含む群から選択される抗緑内障剤も含むことを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の点眼液。
7. 前記点眼液が、等張化剤、酸化防止剤および緩衝剤を含む基から選択される添加剤も含むことを特徴とする、請求項１〜６の何れか一項に記載の点眼液。
8. 前記点眼液が、緑内障および／または眼圧低下の治療に使用される、請求項１〜７の何れか一項に記載の点眼液。
9. 前記点眼液がヒトまたは動物の各眼に１日１滴局所投与される、請求項８に記載の点眼液。
10. 請求項１〜７の何れか一項に記載の点眼液を包含する、添加物を含まない低密度ポリエチレンで構成された、使い切りまたは多回投与ボトル。