JP5605844B2

JP5605844B2 - 血管内皮リパーゼ阻害活性を有する酢酸アミド誘導体

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Publication number: JP5605844B2
Application number: JP2010533922A
Authority: JP
Inventors: 功嗣増田; 士郎木田; 恭平林; 加藤　　学; 直樹吉川; 釘宮　　啓; 麻童中嶋; 伸幸田中
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2008-10-17
Filing date: 2009-10-15
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2029-10-15
Also published as: TW201021798A; EP2351744A1; US8957219B2; EP2351744A4; WO2010044441A1; JPWO2010044441A1; US20140288302A1; EP2351744B1; US20110251386A1

Description

本発明は、血管内皮リパーゼ（Endthelial Lipase、以下ＥＬとする。）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。

Endthelial Lipase（ＥＬ）はLipoprotein Lipase(ＬＰＬ)、Hepatic Lipase(ＨＬ)と並ぶTriglyceride Lipaseファミリーであり、その強いホスホリパーゼ活性によりＨＤＬｃの代謝に関与することがそのノックアウトマウスやトランスジェニックマウスの解析から明らかとなり、血中ＨＤＬｃ量を規定する因子として注目されている（非特許文献１）。
冠動脈疾患(ＣＡＤ)と血中ＨＤＬｃ量に負の相関関係が成立することは古くから知られている。ＨＤＬｃは抗酸化作用・抗炎症作用・コレステロール逆転送作用などを介して抗動脈硬化作用を示すとされ、低ＨＤＬｃ血症はＣＡＤのリスクファクターの一つと認識されている。
したがって、ＥＬ阻害剤はＨＤＬｃの上昇を介してＣＡＤ治療薬となり、実際にＥＬをノックアウトした病態マウスではＨＤＬｃ上昇と動脈硬化病変部位の減少が報告されている（非特許文献２）。
これらの知見は、ＥＬの選択的阻害剤は脂質代謝異常症や動脈硬化症における治療薬としての有用性を示唆するものである。

特許文献１、２および３には、hepatic lipaseおよび／またはendothelial lipase阻害活性を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のような酢酸アミド基を有する誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
特許文献４には、triglyceride lipase、 lipoprotein lipase、 hepatic lipase、
pancreatic lipase、 endothelial lipase阻害活性を有する化合物が開示されているが、本発明化合物のような酢酸アミド基を有する誘導体については開示されていない。
特許文献５〜１３には、EL阻害活性を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のような酢酸アミド基を有する誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
特許文献１４には、MIF(Macrophage Migration Inhibitory Factor)阻害作用について記載されているが、ＥＬ阻害作用やＨＤＬｃ上昇作用については記載されていない。
特許文献１５には、睡眠障害治療薬に有用な化合物として、ベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾールの２位が酢酸アミド基で置換された誘導体が開示されているが、ＥＬ阻害作用については記載されていない。

国際公開第２００４／０９３８７２号パンフレット国際公開第２００４／０９４３９３号パンフレット国際公開第２００４／０９４３９４号パンフレット国際公開第２００６／０５３２５０号パンフレット国際公開第２００７／０４２１７８号パンフレット国際公開第２００７／０４５３９２号パンフレット国際公開第２００７／０４５３９３号パンフレット国際公開第２００７／１１０２１６号パンフレット国際公開第２００７／１１０２１５号パンフレット国際公開第２００７／１３１２３１号パンフレット国際公開第２００７／１３１２３２号パンフレット国際公開第２００７／１３１２３３号パンフレット国際公開第２００６／１１１３２１号パンフレット特開２００１−０９７９７９号公報ＦＲ２９０４９７３

TCM、第14巻、第5号、2004年、p.202-206 The Journal of Biological Chemistry Vol.279, No.43, 22, 45085-45092, 2004

本発明の目的は、優れたEL阻害剤を提供することである。

本発明者らは、鋭意研究の結果、ＥＬ阻害作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
すなわち、本発明は、
（１）
式（Ｉ）：

（式中、
環Ａは含窒素複素環であり、
該環は式：−Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基及び式：−Ｒ^５で示される基以外で置換されていてもよく、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは−ＮＲ^６−、＝Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ^６は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^３とＲ^４は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、環Ａがチアゾロピリミジンであり、かつＲ^３とＲ^４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する化合物を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（２）
Ｚが−Ｓ−である、前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（３）
環Ａが単環の含窒素芳香族複素環である、前記（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（４）
環Ａが二環の含窒素芳香族複素環である、前記（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（５）
Ｒ^５が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（６）
Ｒ^５が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（７）
Ｒ^４が置換もしくは非置換のアルキルであり、該置換もしくは非置換のアルキルが置換もしくは非置換のアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（８）
式（ＩＩ）：

（式中、
Ｚ^１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、
環Ｂは芳香族炭素環、芳香族複素環、非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^４ａは置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルアルキル、
式：−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９（ここで、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ^９は−ＯＲ^１０または−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^１０は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。）で示される基または
式：−Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）ｎ−Ｏ−Ｒ^１３（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８およびｎは上記と同意義であり、Ｒ^１３は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ^３とＲ^４ａは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^ｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数である。
但し、Ｚ^１が−Ｓ−であり、環Ｂがピリミジン環であり、かつＲ^３とＲ^４ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する化合物、
Ｚ^１が−Ｏ−であり、環Ｂがベンゼン環であり、Ｒ^５がメチルであり、ｍが０であり、かつＲ^３とＲ^４ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する化合物、
Ｚ^１が−Ｏ−であり、環Ｂがベンゼン環であり、Ｒ^５が水素であり、ｍが１であり、Ｒ^Ｘがメチルであり、かつＲ^３とＲ^４ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する化合物、および
以下に示される化合物：

を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（９）
Ｚ^１が−Ｓ−である、前記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１０）
環Ｂが芳香族炭素環である、前記（８）または（９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１１）
環Ｂがベンゼン環である、前記（８）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１２）
環Ｂが単環の芳香族複素環である、前記（８）または（９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１３）
式（ＩＩ）で示される化合物が、
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、−ＣＲ^Ｘ＝、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、Ｒ^Ｙは水素またはＲ^Ｘであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^５及びＲ^Ｘは前記（８）と同意義である。）で示される化合物である、前記（９）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１４）
式（ＩＩ）で示される化合物が、
式（ＩＶ）：

（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、−ＣＲ^Ｘ＝、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、Ｒ^Ｙは水素またはＲ^Ｘであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^５及びＲ^Ｘは前記（８）と同意義である。）で示される化合物である、前記（９）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１５）
Ｘ及びＹがそれぞれ独立して、−ＣＲ^Ｘ＝または−ＣＨ＝である、前記（１３）または（１４）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１６）
Ｒ^４ａが置換もしくは非置換のアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、前記（８）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１７）
Ｒ^４ａが置換もしくは非置換のアリールアルキルである、前記（８）〜（１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１８）
Ｒ^４ａが

（ここで、Ｒ^ａはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ^１４及びＲ^１５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
ｂは０〜３の整数である。）である、前記（８）〜（１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１９）
Ｒ^４ａが

（ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^１４及びＲ^１５は前記（１８）と同意義であり、ｃは０〜２の整数である。）である、前記（１８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２０）
Ｒ^４ａが式：−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びｎは前記（８）と同意義である。）で示される基である、前記（８）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２１）
Ｒ^９が−ＯＲ^１０である、前記（２０）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２２）
Ｒ^９が−ＮＲ^１１Ｒ^１２である、前記（２０）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２３）
Ｒ^１２が置換もしくは非置換のアルキルである、前記（２２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２４）
Ｒ^１１が水素である、前記（２２）または（２３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２５）
ｎが１である、前記（２０）〜（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２６）
Ｒ^７及びＲ^８が水素である、前記（２０）〜（２５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２７）
Ｒ^１及びＲ^２が水素である、前記（８）〜（２６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２８）
Ｒ^３が水素である、前記（８）〜（２７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２９）
Ｒ^５が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（８）〜（２８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３０）
Ｒ^５が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（８）〜（２９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３１）
Ｒ^５が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルである、前記（８）〜（２８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３２）
式（Ｖ）：

（式中、
環Ｃは単環またはニ環の複素環であり、
Ｒ^４ｂは置換アリールアルキル（該置換アリールアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換ヘテロアリールアルキル（該置換ヘテロアリールアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換シクロアルキルアルキル（該置換シクロアルキルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換シクロアルケニルアルキル（該置換シクロアルケニルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換ヘテロサイクルアルキル（該置換ヘテロサイクルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）または
式：−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９（ここで、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ^９は−ＯＲ^１０または−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^１０は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。）で示される基であり、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^ｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数である。
但し、以下に示される化合物：

を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３３）
環Ｃがニ環である、前記（３２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３４）
前記（８）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（３５）
前記（８）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（３６）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（１）〜（７）または（３４）のいずれかに記載の医薬組成物、
（３７）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（１）〜（７）または（３４）記載の医薬組成物、
（３８）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（１）〜（７）または（３４）記載の医薬組成物、
（３９）
前記（１）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、脂質代謝異常症の予防または治療方法、
（４０）
前記（１）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、高脂血症の予防または治療方法、
（４１）
前記（１）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防または治療方法、
（４２）
脂質代謝異常症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（４３）
高脂血症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（４４）
動脈硬化症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（４５）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（１）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４６）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（１）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４７）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（１）〜（３３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
が包含される。
また、本発明には、
（Ａ１）
式（Ｉ）：

（式中、
環Ａは含窒素複素環であり、
該環は式：−Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基及び式：−Ｒ^５で示される基以外で置換されていてもよく、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは−ＮＲ^６−、＝Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ^６は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^３とＲ^４は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（Ａ２）
Ｚが−Ｓ−である、前記（Ａ１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（Ａ３）
環Ａが単環の含窒素芳香族複素環である、前記（Ａ１）または（Ａ２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（Ａ４）
環Ａが二環の含窒素芳香族複素環である、前記（Ａ１）または（Ａ２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（Ａ５）
Ｒ^４が置換もしくは非置換のアルキルであり、該置換もしくは非置換のアルキルが置換もしくは非置換のアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、前記（Ａ１）〜（Ａ４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（Ａ６）
式（ＩＩ）：

（式中、
Ｚ^１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、
環Ｂは芳香族炭化水素環、芳香族複素環、非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環であり、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^４ａは置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルアルキル、
式：−Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９（ここでＲ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ^９は−ＯＲ^１０または−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される基または
式：−Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）ｎ−Ｏ−Ｒ^１３（ここでＲ^７、Ｒ^８およびｎは上記と同意義であり、Ｒ^１３は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ^３とＲ^４ａは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^ｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、ｍは０〜３の整数である。
但し、Ｚ^１が−Ｏ−であり、環Ｂがベンゼン環であり、Ｒ^５がメチルであり、ｍが０であり、かつＲ^３とＲ^４ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する化合物、および
以下に示される化合物：

を除く）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ７）
Ｚ^１が−Ｓ−である、前記（Ａ６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ８）
環Ｂが芳香族炭化水素環である、前記（Ａ６）または（Ａ７）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ９）
環Ｂがベンゼン環である、前記（Ａ６）〜（Ａ８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ１０）
環Ｂが単環の芳香族複素環である、前記（Ａ６）または（Ａ７）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ１１）
Ｒ^４ａが置換もしくは非置換のアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、前記（Ａ６）〜（Ａ１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ１２）
Ｒ^４ａが置換もしくは非置換のアリールアルキルである、前記（Ａ６）〜（Ａ１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ１３）
Ｒ^４ａが

（ここで、Ｒ^ａはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ^１４及びＲ^１５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
ｂは０〜３の整数である。）である、前記（Ａ６）〜（Ａ１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ１４）
Ｒ^４ａが

（ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^１４及びＲ^１５は前記（Ａ１３）と同意義であり、ｃは０〜２の整数である。）である、前記（Ａ１３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ１５）
Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである、前記（Ａ６）〜（Ａ１４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ１６）
Ｒ^３が水素である、前記（Ａ６）〜（Ａ１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ１７）
Ｒ^５が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルである、前記（Ａ６）〜（Ａ１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ１８）
前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（Ａ１９）
前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物、
（Ａ２０）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（Ａ１８）記載の医薬組成物、
（Ａ２１）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（Ａ１８）記載の医薬組成物、
（Ａ２２）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（Ａ１８）記載の医薬組成物、
（Ａ２３）
前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、脂質代謝異常症の予防または治療方法、
（Ａ２４）
前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、高脂血症の予防または治療方法、
（Ａ２５）
前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防または治療方法、
（Ａ２６）
脂質代謝異常症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（Ａ２７）
高脂血症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（Ａ２８）
動脈硬化症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（Ａ２９）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ３０）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ａ３１）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（Ａ６）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
も包含される。

本発明化合物は血管内皮リパーゼ阻害作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、脂質代謝異常症、高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、血管内皮リパーゼを選択的に阻害し、Hepatic Lipase（ＨＬ）およびLipoprotein Lipase（ＬＰＬ）に対して高い選択性を有する。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。

以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。

「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。

「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。

「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。

「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。

「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。

「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。

「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。

「ヘテロサイクル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１〜４のアルキレン鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。

「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルカルボニルを意味する。

「置換もしくは非置換のアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクルアルキル」および「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル」および「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ」および「置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のアリールチオ」、「置換もしくは非置換のアリールスルホニル」および「置換もしくは非置換のアリールアルキル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル」および「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル」および「置換もしくは非置換のヘテロサイクルアルキル」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。

「複素環」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する環を意味する。該環は単環もしくは縮合環（好ましくは二環）を包含し、芳香族複素環もしくは非芳香族複素環であってもよい。「複素環」としては、例えば、以下のものが挙げられる。

なお、上記複素環が置換基を有する場合、置換可能な任意の位置が置換されていてもよく、−ＮＨ−の水素が置換されていてもよい。

「含窒素複素環」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^６）を有していてもよい環を意味する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、芳香族複素環もしくは非芳香族複素環であってもよい。例えば、以下のものが挙げられる。

なお、上記含窒素複素環が置換基を有する場合、置換可能な任意の位置が置換されていてもよく、−ＮＨ−の水素が置換されていてもよい。

「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ」、「置換もしくは非置換のアリールチオ」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアリールスルホニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクルアルキル」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のシリルオキシ」、「置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ」、「置換もしくは非置換のスルファモイル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「Ｒ^３とＲ^４が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」または「Ｒ^３とＲ^４ａが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２、ベンジル、シクロペンチルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、メトキシカルボニルメチル）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：シクロプロピル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：テトラゾリル、インドリル、ピラゾリル）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＯＣＦ_３）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、ヘテロサイクルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、
シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル、
アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクルスルフィニル、
ニトロソ、
アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
アルキルチオ（例：メチルチオ）、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。

「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ」、「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、好ましくは、アルキル、アルケニル、置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、カルボキシ、アルキルオキシ、スルファモイル）、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル、アシル、ヒドロキシ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。

「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルアミノアルキル」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルスルフィニル」、「アリールアルキルオキシ」、「アルキルチオ」及び「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルフィニル」及び「アリールアルキルオキシ」、「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールスルホニル」及び「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロサイクルカルボニル」、「ヘテロサイクルカルボニルアミノ」、「ヘテロサイクルオキシカルボニル」、「ヘテロサイクルスルホニル」及び「ヘテロサイクルスルフィニル」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。
「シクロアルキルスルホニル」及び「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。

本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
式（Ｉ）における環Ａは、式：−Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基が結合した炭素原子に隣接する一方の原子が窒素原子であり、他方の原子がヘテロ原子である含窒素複素環である。式（Ｉ）中、破線は結合の存在又は不存在を表わす。
環Ａには、単環のみならず縮合環（２〜３個の縮合環）も含まれるが、特に単環または二環が好ましい。環Ａは、上記式（Ｉ）に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、環Ａの構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。環Ａを構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。
なお、環Ａは式：−Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基及び式：−Ｒ^５で示される基以外で置換されていてもよい。
例えば、式：

で示される基としては、以下の環が挙げられる。

（Ｒ^５およびＲ^６は前記と同意義である。上記式中、Ｒ^５は、環Ａ中の置換可能な任意の位置で置換されていることを示す。Ｒ^５、Ｒ^６が置換している位置以外の環Ａの構成原子が、Ｒ^５、Ｒ^６で示される基以外で置換されていてもよい。）
好ましくは、以下の環が挙げられる。

さらに好ましくは、以下の環が挙げられる。

特に好ましくは、以下の環が挙げられる。

上記環Ａ中、置換可能な任意の位置が、Ｒ^５、Ｒ^６で示される基以外の置換基で置換されていてもよい。

ここで、「式：−Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基及び式：−Ｒ^５で示される基」以外の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノなどが挙げられる。１〜３個の当該置換基で置換されていてもよい。

Ｚは、−ＮＲ^６−、＝Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、好ましくは−Ｏ−または−Ｓ−であり、さらに好ましくは−Ｓ−である。

Ｚにおける−ＮＲ^６−のＲ^６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。好ましくは水素または置換もしくは非置換のアルキルである。

Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは水素または置換もしくは非置換のアルキルである。さらに好ましくは水素である。

Ｒ^３は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、水素である。

Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたは置換もしくは非置換のアミノである。好ましくは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。さらに好ましくは置換もしくは非置換のアルキルである。

Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。

Ｚ^１は−Ｏ−または−Ｓ−である。好ましくは、−Ｓ−である。

式（ＩＩ）における環Ｂとしては、隣接する５員環に縮合する芳香族炭素環、芳香族複素環、非芳香族炭素環または非芳香族複素環が挙げられる。環Ｂは、置換可能な任意の位置がＲ^５（水素を含む）で置換されており、それ以外の置換可能な任意の位置が０〜３個のＲ^ｘで置換されていてもよい。
「芳香族炭素環」とは、単環芳香族炭素環（例：ベンゼン環）および縮合芳香族炭素環を包含する。ここで、「縮合芳香族炭素環」としては、例えば、炭素数１０ないし１４の縮合芳香族炭素環などが挙げられ、具体的には、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどが挙げられる。
「芳香族複素環」とは、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する芳香族の環を意味する。該環は単環もしくは縮合環を包含する。
「非芳香族炭素環」とは、飽和または部分的に不飽和結合を有していてもよく、アリール若しくは芳香族へテロ環と縮合していてもよい５ないし１０員の非芳香族の炭素環を意味する。
「非芳香族複素環」とは、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族の環を意味する。該環は飽和または部分的に不飽和結合を有していてもよく、アリール若しくは芳香族複素環と縮合していてもよい５ないし１０員環を意味する。
環Ｂとしては、例えば、以下の環が挙げられる。なお、以下の環において、Ｒ^５（水素を含む）で置換されている位置以外の任意の位置が、Ｒ^ｘで０〜３箇所置換されていてもよい。

（ここで、Ｒ^５は前記と同意義である。）
好ましくは、以下の環が挙げられる。

さらに好ましくは、以下の環が挙げられる。

特に好ましくは、以下の環が挙げられる。

Ｒ^４ａは置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルアルキル、
式：−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９（ここで、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ^９は−ＯＲ^１０または−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^１０は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。）で示される基または
式：−Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）ｎ−Ｏ−Ｒ^１３（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８およびｎは上記と同意義であり、Ｒ^１３は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される基である。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルまたは式：−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で示される基が挙げられる。
特に、Ｒ^４ａにおける置換もしくは非置換のアリールアルキルおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルとしては以下の基が好ましい。

ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^１４及びＲ^１５は前記（１８）と同意義であり、ｂとしては０〜３の整数が挙げられる。ｂとしては、１または２の整数が好ましい。
Ｒ^４ａにおける置換もしくは非置換のアリールアルキルおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルとして、さらに好ましくは、以下の基が挙げられる。

ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^１４及びＲ^１５は前記（１８）と同意義であり、ｃは０〜２の整数である。

Ｒ^ａとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。
好ましくは、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
さらに好ましくは、カルボキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。

Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。
好ましくは水素である。

ｎは１〜１０の整数である。好ましくは１〜３の整数である。さらに好ましくは、１である。

Ｒ^１０は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。
好ましくは水素または置換もしくは非置換のアルキルである。

Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。
Ｒ^１１としては水素が好ましい。
Ｒ^１２として好ましくは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。

Ｒ^３とＲ^４が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環、Ｒ^３とＲ^４ａが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、該窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい３〜１５員の非芳香族複素環を意味する。また、そのような非芳香族複素環がさらに炭素数１〜４のアルキレン鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも部分的に不飽和結合を有していてもよい。好ましくは５〜８員環である。
例えば、以下の基が例示される。

（ここで、Ｒ^１６は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。）
好ましくは、以下の基が挙げられる。

Ｒ^ｘとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。

ｍとしては、０〜３の整数が挙げられる。好ましくは、０または１の整数である。

式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）におけるＸとしては、−ＣＲ^Ｘ＝、−ＣＨ＝または−Ｎ＝が挙げられる。好ましくは、−ＣＨ＝である。

式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）におけるＹとしては、−ＣＲ^Ｘ＝、−ＣＨ＝または−Ｎ＝が挙げられる。好ましくは、−ＣＨ＝である。

式（Ｖ）における環Ｃは、単環またはニ環の複素環であり、該環は芳香族複素環もしくは非芳香族複素環であってもよい。環Ｃは、置換可能な任意の位置がＲ^５（水素を含む）で置換されており、それ以外の置換可能な任意の位置が０〜３個のＲ^ｘで置換されていてもよい。
環Ｃの構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。環Ｃを構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。
例えば、以下の環が挙げられる。

上記環Ｃは置換可能な任意の位置で式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^４ｂで示される基、式：−Ｒ^５で示される基及び式：−Ｒ^Ｘで示される基で置換されていてもよい。
なお、上記環上の−ＮＨ−の水素の代わりに式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^４ｂで示される基、式：−Ｒ^５で示される基または式：−Ｒ^Ｘで示される基が置換されていてもよい。

式（Ｖ）におけるＲ^４ｂは置換アリールアルキル（該置換アリールアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換ヘテロアリールアルキル（該置換ヘテロアリールアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換シクロアルキルアルキル（該置換シクロアルキルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換シクロアルケニルアルキル（該置換シクロアルケニルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換ヘテロサイクルアルキル（該置換ヘテロサイクルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）または
式：−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９（ここで、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ^９は−ＯＲ^１０または−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^１０は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。）で示される基である。
好ましくは、置換アリールアルキル（該置換アリールアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換ヘテロアリールアルキル（該置換ヘテロアリールアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）または
式：−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で示される基である。

本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。

溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。

「阻害」なる用語は、本発明化合物が、ELの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。

本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
式（Ｉ−１）で示される化合物は、以下のように合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

第１工程
式（Ｉ’−１）で示される化合物と、式：ＣＨＲ^１Ｒ^２−ＣＯＯ−ａｋで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ’−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
好ましくは、反応溶媒として芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、塩基として金属ナトリウムまたは金属アミドを用いて行えばよい。
−７８〜３０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
式：ＣＨＲ^１Ｒ^２−ＣＯＯ−ａｋで示される化合物としては、たとえば、酢酸ブチルまたは酢酸エチルが挙げられる。

第２工程
式（Ｉ’−２）で示される化合物と、式：Ｒ^４−ＮＲ^３Ｈで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ’−３）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−２−ピロリドンを用いればよい。マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、溶媒を用いない条件下で反応を行うことができる。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。
使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。溶媒は上記記載の溶媒を用いてもよいが、用いなくてもよい。
式：Ｒ^４−ＮＲ^３Ｈで示される化合物としては、たとえば、ｔ−ブチル３−アミノメチルベンゾエート塩酸塩などが挙げられる。

第３工程
式（Ｉ’−３）で示される化合物と、式：Ｒ^５−Ｂ（ＯＨ）_２で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、溶媒を用いない条件下で反応を行うことができる。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。
反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ_３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。溶媒は上記記載の溶媒を用いてもよいが、用いなくてもよい。
式：Ｒ^５−Ｂ（ＯＨ）_２で示される化合物としては、たとえば、フェニルボロン酸などが挙げられる。

式（ＩＩ−１）で示される化合物も上記スキームと同様にして合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩ’−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

式（ＩＩＩ−１）で示される化合物も上記スキームと同様にして合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩＩ’−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

式（ＩＶ−１）で示される化合物も上記スキームと同様にして合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＶ’−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

式（Ｖ−１）で示される化合物も上記スキームと同様にして合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｖ’−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

本発明化合物の一般合成法の別法として、式：−Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）−ＣＯ−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基の導入前に、式：−Ｒ^５で示される基を導入することができる。
例えば、第４〜６工程を用いて以下に説明する。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’−４）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

第４工程
式（Ｉ’−４）で示される化合物と、式：ＣＨＲ^１Ｒ^２−ＣＯＯ−ａｋで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ’−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、工程１記載の条件下で行えばよい。

第５工程
式（Ｉ’−２）で示される化合物と、式：Ｒ^５−Ｂ（ＯＨ）_２で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ｉ’−５）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、第３工程記載の条件下で行えばよい。
第６工程
式（Ｉ’−５）で示される化合物と、式：Ｒ^４−ＮＲ^３Ｈで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、第２工程記載の条件下で行えばよい。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩ’−４）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩＩ’−４）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＶ’−４）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｖ’−４）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

式（Ｉ−１）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’−５）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキルを意味する。）
第７工程
式（Ｉ’−５）で示される化合物を加水分解し、式（Ｉ’−６）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用いればよい。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）を用いればよい。
−２０〜９０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。

第８工程
式（Ｉ’−６）で示される化合物と、式：Ｒ^４−ＮＲ^３Ｈで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、第２工程記載の条件下で行えばよい。
好ましくは、縮合剤（例えば、N,N-ジシクロへキシルカルボジイミドなどの水溶性カルボジイミド）、触媒としてハイドロキシベンゾトリアゾール，ハイドロキシサクシンイミドなどを用いればよい。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩ’−５）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキルを意味する。）

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩＩ’−５）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキルを意味する。）

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＶ’−５）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキルを意味する。）

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｖ’−５）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキルを意味する。）

式（Ｉ’−２）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’−７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

第９工程
式（Ｉ’−７）で示される化合物と、式：（ａｋ−Ｏ）_２ＣＯで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ’−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）を用いて行えばよい。
−７８〜３０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
式：（ａｋ−Ｏ）_２ＣＯで示される化合物としては、たとえば、炭酸ジエチルなどが挙げられる。

式（ＩＩ’−２）で示される化合物も上記スキームと同様にして合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩ’−７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

式（ＩＩＩ’−２）で示される化合物も上記スキームと同様にして合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩＩ’−７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

式（ＩＶ’−２）で示される化合物も上記スキームと同様にして合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＶ’−７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

式（Ｖ’−２）で示される化合物も上記スキームと同様にして合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｖ’−７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

式（ＩＩＩ’−１０）で示される化合物は、以下のように合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩＩ’−８）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

第１０工程
式（ＩＩＩ’−８）で示される化合物と、チオシアン酸カリウムとを反応させ、式（ＩＩＩ’−９）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類、酢酸または水を用いればよい。
酸化剤としては、臭素、ヨウ素を用いればよい。
−２０〜５０℃で０．５〜４８時間反応させればよい。

第１１工程
式（ＩＩＩ’−９）で示される化合物をハロゲン化し、式（ＩＩＩ’−１０）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ニトリル類を用いればよい。
ハロゲン化剤としては、塩化銅（II）、臭化銅（II）を用いればよい。
−２０〜９０℃で０．５〜４８時間反応させればよい。

式（ＩＶ’−１０）で示される化合物も上記スキームと同様にして合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＶ’−８）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。

本発明化合物は、優れた血管内皮リパーゼ阻害活性を有する。従って、血管内皮リパーゼが関与する疾患、特に、脂質代謝異常症、高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症および／またはシンドロームＸなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、高脂血症、動脈硬化症および脂質代謝異常症の治療または予防おいては、有用である。

本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルまたはＬＣ／ＭＳデータを示した。
ＬＣ／ＭＳは以下の３つの条件のいずれかで測定した。
method A：
測定には Luna 5μ C18(2) 100A, 50x4.6mm （Phenomenex社製）を使用し、流速3ml/分でアセト二トリル/水（ギ酸0.1%）１０：９０〜１００：０/3分の直線勾配をかけた後、アセトニトリルを1分間流して測定した。
method C：
測定には Shim-pack XR-ODS 50Lx3.0（Shimazu社製）を使用し、流速１．６ml/分でアセト二トリル/水（ギ酸0.1%）１０：９０〜１００：０/3分の直線勾配をかけた後、アセトニトリルを３０秒間流して測定した。
method D：
測定には Shim-pack XR-ODS 50Lx3.0（Shimazu社製）を使用し、流速１．６ml/分でアセト二トリル/水（ギ酸0.1%）１０：９０〜１００：０/８分の直線勾配をかけて測定した。

なお、実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
NaHMDS：ナトリウムビストリメチルシリルアミド
NMP：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
DMF：ジメチルホルムアミド
WSCD：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
BOC：ｔ−ブトキシカルボニル基
Bn：ベンジル基
LHMDS：リチウムヘキサメチルジシラジド
HATU： O-(7-AZABENZOTRIAZOL-1-YL)-N,N,N',N'-TETRAMETHYLURONIUM HEXAFLUOROPHOSPHATE
Pd₂(dba)₃： BIS(DIBENZYLIDENEACETONE)PALLADIUM
mCPBA： META-CHLOROPERBENZOIC ACID
X-Phos： 2-DICYCLOHEXYLPHOSPHINO-2',4',6'-TRI-I-PROPYL-1,1'-BIPHENYL
NCS： N-CHLOROSUCCINIMIDE
Fe(acac)₃： FERRIC ACETYLACETONATE
H-Gly-OtBu： GLYCINE TERT-BUTYL ESTER

２MのNaHMDS THF溶液(111 mL, 211 mmol) の無水トルエン375mL溶液に酢酸エチル (11.30 mL, 116 mmol) を窒素気流下-60℃にて10分かけて滴下した。その後-60℃にて1時間撹拌後、6-ブロモ-2-クロロベンゾチアゾール１(25 g, 101 mmol)の無水トルエン125 mL溶液を滴下した。滴下終了後、0℃にて 2時間撹拌した。
反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサンとジイソプロピルエーテルの混合溶媒にて洗浄し、化合物２（27.1g，90 %）を黄色固体として得た。
化合物２；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (t, J = 7.2, 3.0Hz, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8Hz, 1H)
化合物２（5g, 16.7mmol）をNMP50mlに溶解した。これにtert-butyl 3-(aminomethyl)benzoate hydrochloride(4.9g, 20mmol)とEt₃N(3.5ml, 25mmol)を加え、マイクロウェーブを170℃で15分照射した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物３(4.9g, 64%)を得た。
化合物３；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (s, 9H), 4.14 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.64 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.95 (t, J = 6.0Hz,
1H）
化合物３ (60mg, 0.13 mmol)の無水1,4-dioxane 4mL溶液に、フェニルボロン酸(24mg, 0.20mmol)、Pd(PPh₃)₄ 8mg、2N Na₂CO₃水溶液200μlを加えてマイクロウェーブを140℃、15分照射した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物４(37mg, 62%)を得た。
化合物４；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (s, 9H), 4.15 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.37-7.57 (m, 5H), 7.74-7.86 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H)
化合物４（37mg, 0.08mmol）のジクロロメタン 1ml溶液にトリフルオロ酢酸 1mlを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去しジエチルエーテルで結晶化したのち、ろ取して化合物（ＩＩ−１−１）を29mg（88%）得た。
化合物（ＩＩ−１−１）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.15 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.37-7.57 (m, 5H), 7.74-7.86 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 12.96 (br s, 1H).

化合物3 (200mg, 0.43 mmol)の酢酸エチル 3mL溶液に、銅トリフレート・ベンゼンコンプレックス(22mg, 0.043mmol)、naphtoic acid ( 149mg, 0.87mmol)、フェノール( 82mg, 0.87mmol)、炭酸セシウム( 282mg, 0.87mmol)を加えてマイクロウェーブを140℃、３時間照射した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物５（26mg，13%）を得た。
化合物５；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (s, 9H), 4.10 (s, 2H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.92 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
実施例１と同様にして化合物（ＩＩ−１−２）（23mg,100%）を得た。
化合物（ＩＩ−１−２）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.10 (s, 2H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.92 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 12.96 (br s, 1H).

5-ブロモ -2-メチルベンゾチアゾール６(6.5 g, 28.5 mmol)の無水THF260mL溶液に、窒素気流下−60℃にて１MのLHMDS THF溶液(59.8 mL, 59.8 mmol)を滴下した。その後-60〜−78℃にて80分撹拌後、炭酸ジエチル(3.80 mL, 31.3 mmol)を加え、0℃にて1時間撹拌した。
反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサンにて洗浄し化合物７（7.19g，84%）を茶色固体として得た。
化合物７；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
実施例１と同様にして化合物８（984mg, 43%）を得た。
化合物８；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.58 (s, 9H), 4.11 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89-7.90 (m, 2H), 8.14 (s, 1H).
実施例１と同様にして化合物９（45mg, 66%）を得た。
化合物９；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.56 (s, 9H), 4.15 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.45-7.61 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.91 (m, 3H), 7.95 (s, 1H).
実施例１と同様にして化合物（ＩＩ−１−３）（29mg, 88%）を得た。
化合物（ＩＩ−１−３）；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.17 (s, 2H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.91 (m, 4H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 12.95 (br s, 1H).

塩化銅（II）（1.90g, 14.10mmol）の無水ジメチルホルムアミド溶液5mlに、亜硝酸イソアミル（2.37ml, 17.62mmol）、化合物１０（3g, 11.75mmol）の無水ジメチルホルムアミド10ml懸濁液を氷冷下順次滴下した。50℃に昇温し2時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液50ml及び酢酸エチル50mlを加え抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水40mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル＝5:1）で精製し、化合物１１（1.62g, 50%）を白色固体として得た。
化合物１１；1H-NMR(CDCl₃): δ(ppm) 1.49 (s, 9H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H).
-60℃にて1.9M NaHMDS/THF溶液1.47ml（2.73mmol）を無水THF1.5mlで希釈後、アセトニトリル（95μl, 1.82mmol)を滴下し撹拌した。30分後化合物１１（250mg, 0.91mmol）の無水THF2ml溶液を滴下し、室温にて1時間撹拌後2M HCl3mlで希釈し酢酸エチル5mlにて抽出した。油層を飽和塩化ナトリウム水溶液5mlで洗浄後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル＝3:1）で精製し、化合物１２（150mg, 59%）を赤色オイルとして得た。
化合物１２；1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 1.42 (s, 9H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.58 (s, 2H)
化合物１２（120mg, 0.430mmol）をジクロロメタン1.2mlに溶解し、0℃にてTFA（0.50ml, 6.44mmol)を加え、2時間撹拌した。ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸を減圧留去した残渣を無水DMF1.5mlに溶解し、トリエチルアミン（0.12ml, 0.86mmol)、臭化ベンジル（51μl, 0.43mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液をsat.NaHCO3 aq. (5ml)で希釈し酢酸エチル10mlで抽出した。有機層をsat.NaHCO3 aq. (5ml)で洗浄後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝99:1）で精製し、化合物１３（77.5mg, 67%）を黄色オイルとして得た。
化合物１３；1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 2.73 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.29-7.37 (m, 5H).
化合物１３（67mg, 0.249mmol）をエタノールに溶解後、5M NaOH水溶液（0.15ml, 0.746mmol)を加え一時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し化合物１４（70mg, 95%）を褐色オイルとして得た。
化合物１４；ＬＣ／ＭＳ Rt=0.60min, MS:288.90, method：Ａ
化合物１４(77 mg, 0.248 mmol)のDMF1.5ml溶液にEt3N (0.206 ml, 1.489 mmol)、HOBt (67.1 mg, 0.496 mmol)、WSCD HCl (95 mg, 0.496 mmol)、tert-butyl 3-(aminomethyl)benzoate hydrochloride (121 mg, 0.496 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をH₂O 5mlで希釈し、酢酸エチル 10mlで抽出した。油層はH₂O 5mlおよび飽和食塩水 5mlで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝50:1）で精製し、化合物１５（20 mg, 17%）を褐色オイルとして得た。
化合物１５；ＬＣ／ＭＳ Rt=2.38min, MS:478.20, method：Ａ
化合物１５(20 mg, 0.042 mmol)のジクロロメタン1.0ml溶液にTFA (500 μl, 6.49 mmol)を加え室温にて撹拌した。一時間後、減圧下溶媒を留去し、H2O-MeCN系（5〜95%(MeCN)/15min）で逆相HPLCにて分取し、化合物（ＩＩ−１−４）（8.7 mg, 49%)を白色固体として得た。
化合物（ＩＩ−１−４）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68-2.82 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.21-7.55 (m, 7H), 7.75-7.90 (m, 2H), 8.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H).

塩化銅（II）9.15g（68.1mmol）の無水アセトニトリル100ml懸濁液に、亜硝酸イソアミル（11.46ml, 85mmol）、化合物１６（10g, 56.7mmol）の無水アセトニトリル100ml懸濁液を氷冷下順次滴下した後、50℃に昇温し3時間撹拌した。不溶物を濾去し減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチル200ml及び1M HCl 100mlを加え抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル＝99:1）で精製し、化合物１７（2.5g, 23%）を白色固体として得た。
化合物１７；1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.34-7.44 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.86-7.94 (m, 2H), 8.12 (s, 1H).
-60℃にて1.9M NaHMDS/THF溶液（8.07ml, 15.33mmol）を無水THF10mlで希釈後、アセトニトリル（531μl, 10.22mmol）を滴下し撹拌した。30分後化合物１７（1g, 5.11mmol）の無水THF10ml溶液を滴下し、0℃にて1時間撹拌後2M HCl 10mlで希釈し酢酸エチル50mlにて抽出した。油層を飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで洗浄後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル＝4:1）で精製し、化合物１８（740mg, 72%）を緑色固体として得た。
化合物１８；1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 4.63 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.13 (s, 1H).
化合物１８（130mg, 0.649mmol）のEtOH 1.5ml溶液に5M NaOH水溶液（0.389ml, 1.947mmol）を加え、1時間加熱還流した後、1M HCl水溶液5mlで希釈しクロロホルム10mlで5回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃:MeOH:AcOH = 10:1:0.1）にて精製し、化合物１９（77.2 mg, 54%)を褐色のオイルとして得た。
化合物１９；1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 4.13 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 12.81 (brs, 1H)
化合物１９（60mg, 0.274 mmol）のDMF 1ml溶液にトリエチルアミン（0.19ml, 1.368mmol)、WSCD・HCl（79mg, 0.410mmol)、HOBt（56mg, 0.410mmol)、tert-butyl 3-(aminomethyl)benzoate hydrochloride（133 mg, 0.547 mmol)を加え、室温で撹拌した。12時間後、1M HCl水溶液2.0mlで希釈し、酢酸エチル10mlにて抽出した。油層をH₂O 5mlおよび飽和食塩水 5mlにて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）で精製し、化合物２０（61.4mg, 55%）を黄色アモルファスとして得た。
化合物２０；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53 (s, 9H), 4.05 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.85 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
化合物２０（58mg, 0.142mmol)のジクロロメタン1.0ml溶液にTFA (0.328 ml, 4.26 mmol)を加え室温にて撹拌した。二時間後、減圧下溶媒を留去し、得られた黄色固体を酢酸エチル5mlに懸濁させ1時間撹拌した。これをろ取し、化合物（Ｉ−１−１）（33.3mg, 67%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ−１−１）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.05 (s, 2H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.33 (dd J = 7.1, 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H).

化合物２ (20g, 67 mmol)の無水1,4-ジオキサン200mL溶液に、TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (5.39 g, 4.66 mmol)、PHENYLBORONIC ACID (9.75 g, 80 mmol)、 K₃PO₄ (35.4 g, 167 mmol)を室温で加え、6時間加熱還流した。反応を室温に戻し、1M 塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物２１(16.1g, 81%)を黄色固体として得た。
化合物２１；¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.31(t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.27 (q, J =7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.63-7.73 (m, 3H), 8.06 (m, 2H)
化合物２１ (5g, 16.8 mmol)の無水テトラヒドロフラン35mL溶液に、2N NaOH水溶液 (11 mL, 20 mmol)を加え室温で40分撹拌した。反応終了後、反応液にn-へキサンを加え析出した不溶物をろ取したのち、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗生成物を減圧乾燥し化合物２２ (4.9g, quant)を黄色固体として得た。
窒素気流下、化合物２２ (2g, 6.87mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液20mlにtert-butyl 2-aminoacetate hydrochloride (1.38g, 8.24mmol)、ピリジン (2.78ml, 34.3mmol)、HATU (3.13g, 8.24mmol)を室温で順次加えて4時間攪拌した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物２３ (1.63g, 62%)を得た。
化合物２３；¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 4.01 (d, J = 5.1Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.9Hz, 2H), 7.72 (m, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H)
化合物２３ (1.6g, 4.18 mmol)の無水ジクロロメタン5mL溶液に、トリフルオロ酢酸 5mを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化したのち、ろ取し化合物２４ (1.12g, 82%)を得た。
化合物２４；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.85 (d, J = 5.7Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8Hz, 2H), 7.74-7.81 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.71 (m,1H)
窒素気流下、化合物２４ (1.0g, 3.06mmol)のジメチルホルムアミド10ml溶液に2-aminoacetonitrile hydrochloride (340 mg, 3.68 mmol)、HATU (1.4 g, 3.68 mmol)、Et₃N (1.27mL, 9.2 mmol) を室温にて順次加え3時間撹拌した。反応終了後、反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出し、有機層を10%重曹水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物（ＩＩ−２−１）(540mg, 48%)を白色固体として得た。
化合物（ＩＩ−２−１）；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.84 (d, J = 5.7Hz, 2H), 4.17 (d, J = 5.4Hz, 4H), 7.39 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.69-8.75 (m, 2H)

室温、窒素雰囲気下、5-ブロモ-2-メチルベンゾチアゾール６(1.3 g, 5.70 mmol)の1,4-ジオキサン(13 mL)溶液にチオフェノールのナトリウム塩 (0.828 g, 6.27 mmol)、 xantphos (0.330 g, 0.570 mmol) 、Pd₂(dba)₃ (0.261 g, 0.285 mmol)を加え、マイクロ波照射下、140℃にて30分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物２５(2.34 g, 9.09 mmol, 87 %)を黄色液体として得た。
化合物２５；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.82 (s, 3H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
氷冷下、化合物２５ (2.34 g, 9.09 mmol) のジクロロメタン (50 mL)溶液にmCPBA (5.07 g, 19.09 mmol) を少しずつ加え、その後氷冷下2時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を10% チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた固体を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合液にて洗浄し化合物２６ (2.28 g, 7.88 mmol, 87 %)を白色固体として得た。
化合物２６；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.86 (s, 3H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.89-7.99 (m, 4H), 8.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H).

化合物２７ (10.3 g, 62.7 mmol)の2-プロパノール（300 mL）溶液に、室温、窒素雰囲気下、Nクロロスクシンイミド (8.79 g, 65.9 mmol)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物２８ (4.95 g, 24.92 mmol, 40 %)を薄い橙色固体として得た。
化合物２８；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.77 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
化合物２８ (0.9 g, 4.53 mmol)の濃塩酸5 mLを5 mLの水にて希釈後、亜硝酸ナトリウム（344 mg, 4.98 mmol）水溶液5 mLを氷冷下滴下し30分撹拌した。ヨウ化カリウム(2707 mg, 16.31 mmol)水溶液25 mLをゆっくりと滴下後、室温に昇温し1時間撹拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後、クロロホルムにて抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物２９（740 mg, 2.391 mmol, 53 %）を白色固体として得た。
化合物２９；LC/MS Rt=2.54min，MS：309.80 (M+1)，method：C
室温、窒素雰囲気下、化合物２９ (740mg, 2.391 mmol)の1,4-ジオキサン (10 mL)及び水 (2.0 mL)混合溶液にフェニルボロン酸 (364 mg, 2.99 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (276 mg, 0.239 mmol) 及び炭酸水素ナトリウム(502 mg, 5.98 mmol)を加えた。その後、混合溶液をマイクロ波照射下、100℃にて15分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物３０ (588 mg, 2.264 mmol, 95 %)を得た。
化合物３０；LC/MS Rt=2.56min，MS：260.0 (M+1) ，method：C

室温、窒素雰囲気下、5-アミノ-2-メチルベンゾチアゾール３１(10 g, 60.9 mmol)の2-プロパノール（200 mL）溶液にNブロモスクシンイミド(23.84 g, 134 mmol)を加えた後、65℃にて20分間撹拌した。さらに、Nブロモスクシンイミド(10.84 g, 60.9 mmol)加え、65℃にて30分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物３２（12.15 g, 37.7 mmol 62 %）を固体として得た。
化合物３２；1H-NMR (CDCl₃) δ: 2.84 (s, 3H), 4.71 (br s, 2H), 7.84 (s, 1H).
室温、窒素雰囲気下、化合物３２ (12.15 g, 37.7 mmol)の1,4-ジオキサン (120 mL)及び水 (30 mL)混合溶液にフェニルボロン酸 (5.75 g, 47.2 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (4.36 g, 3.77 mmol)及び炭酸ナトリウム(8.00 g, 75 mmol)を加えた。その後、混合溶液を7時間加熱還流した。反応終了後、反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルとTHFの混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を酢酸エチル：ヘキサンで再結晶し化合物３３ (9.6 g, 30.1 mmol, 80 %)を固体として得た。
化合物３３；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.78 (s, 3H), 4.84 (br s, 2H), 7.41-7.53 (m, 5H), 7.65 (s, 1H).
室温、窒素雰囲気下、化合物３３(8 g, 25.06 mmol)のTHF (40mL)とメタノール (40mL)混合溶液に、Pd/C (10%, 含水) (13.34 g, 6.27 mmol)を加え、続いてギ酸アンモニウム(15.80 g, 251 mmol)を加えた。この混合溶液を50℃にて2時間加熱撹拌後、Pd/C (10%, 含水) (13.34 g, 6.27 mmol)を加え、50℃にて4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後、セライトろ過し濾液を減圧下で濃縮し得られた残渣を水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチル：ヘキサンで洗浄し化合物３４ (3.16 g, 13.15 mmol, 53 %)を茶色固体として得た。
化合物３４；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.72 (s, 3H), 4.86 (br s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.57 (s, 1H).
氷冷、窒素気流下、亜硝酸イソアミル(1.707 mL, 12.17 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液にCuBr (1.397 g, 9.74 mmol)を加えた後、化合物３４ (1.95 g, 8.11 mmol) を少しずつ加えた。20分間氷冷下撹拌した後、50℃にてさらに2時間撹拌した。反応液を0.1M HCl水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物３５ (1.005 g, 3.30 mmol, 41 %)を固体として得た。
化合物３５；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.86 (s, 3H), 7.40-7.46 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
室温、窒素雰囲気下、化合物３５ (400 mg, 1.315 mmol)のNMP(1 mL)溶液にピラゾール(134 mg, 1.972 mmol)、 Fe(acac)₃ (139 mg, 0.394 mmol)、酸化銅(II) (20.92 mg, 0.263 mmol)、炭酸セシウム(857 mg, 2.63 mmol)を加え、マイクロ波照射下、180℃にて30分間撹拌後、さらにマイクロ波照射下190℃にて1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物３６ (150 mg, 0.515 mmol, 39 %)を得た。
化合物３６；LC/MS Rt=2.21min, MS：292.050 (M+1) ，method：C

窒素雰囲気下、化合物３７ (300 mg, 1.248 mmol)とトリエチルアミン(0.260 mL, 1.872 mmol)のジクロロメタン(6 mL)溶液に氷冷しながら塩化メタンスルホニル(0.107 mL, 1.373 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。トリエチルアミン(0.346 mL, 2.497 mmol)と塩化メタンスルホニル(0.146 mL, 1.872 mmol)を追加し、室温でさらに12時間撹拌した。反応終了後、反応液を0.1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し化合物３８ (452 mg, 1.140 mmol, 91 %)を得た。
化合物３８；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.88 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.60-7.61 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
化合物３８ (452 mg, 1.140 mmol)のTHF (4 mL) とMeOH (2 mL)混合溶液に、室温で2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、そのまま2時間撹拌した。その後、反応液を減圧下濃縮し得た残渣を水で希釈した後、10％クエン酸水溶液にて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物３９ (290 mg, 0.911 mmol, 80 %)を得た。
化合物３９；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.86 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 6.50 (br s, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).

化合物３１ (2.36 g, 14.37 mmol)の2-プロパノール（35mL）溶液に、室温、窒素雰囲気下、Nクロロスクシンイミド (2.111 g, 15.81 mmol)を加えた後、65℃にて20分間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物４０ (1.73 g, 8,71 mmol, 61%)を薄い橙色固体として得た。
化合物４０；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.84 (s, 3H), 4.18 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
化合物４０ (1.72 g, 8.66 mmol)の2-プロパノール（35mL）溶液に、室温、窒素雰囲気下、Nブロモスクシンイミド(1.695 g, 9.52 mmol)を加えた後、65℃にて15分間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、クロロホルムで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物４１ (1.93 g, 6.95 mmol, 80 %)を薄い黄色固体として得た。
化合物４１；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.77 (s, 3H), 4.55 (br s, 2H), 7.94 (s, 1H).
室温、窒素雰囲気下、化合物４１ (0.96 g, 3.46 mmol)の1,4-ジオキサン (10 mL)及び水 (2.0 mL)混合溶液にフェニルボロン酸 (0.633 g, 5.19 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (0.400 g, 0.346 mmol) 及び炭酸ナトリウム(0.916 g, 8.65 mmol)を加えた。その後、混合溶液をマイクロ波照射下、140℃にて20分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物４２ (1.44 g, 5.24 mmol, 76 %)を黄色固体として得た。
化合物４２；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.78 (s, 3H), 4.88 (br s, 2H), 7.42-7.53 (m, 5H), 7.63 (s, 1H).
氷冷、窒素気流下、亜硝酸イソアミル(0.515 mL, 3.82 mmol)のアセトニトリル(14 mL)溶液にCuCl₂ (428 mg, 3.18 mmol) を加えた後、化合物４２ (700 mg, 2.55 mmol) を少しずつ加えた。20分間氷冷下撹拌した後、50℃にてさらに2時間撹拌した。反応液を0.1M HCl水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物４３ (636 mg, 2.162 mmol, 85 %)を白色固体として得た。
化合物４３；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.93 (s, 3H), 7.43-7.51 (m, 5H), 7.71 (s, 1H).

化合物４２ (683 mg, 2.486 mmol) の蟻酸 (14 mL)溶液に35％ホルマリン (1.956 mL, 24.86 mmol)を室温で加えた後、1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え塩基性とした後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物４４ (213 mg, 0.703 mmol, 28.3 %)を固体として得た。
化合物４４；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.68 (s, 6H), 2.88 (s, 3H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.56 (s, 1H).

氷冷、窒素気流下、亜硝酸イソアミル(0.416 mL, 2.96 mmol)のアセトニトリル(11 mL)溶液にCuBr (340 mg, 2.371 mmol)を加えた後、化合物４２ (543 mg, 1.976 mmol)を少しずつ加えた。20分間氷冷下撹拌した後、50℃にてさらに2時間撹拌した。反応液を0.1M HCl水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物４５ (325 mg, 0.960 mmol, 49 %)を固体として得た。
化合物４５；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.87 (s, 3H), 7.41-7.51 (m, 5H), 8.07 (s, 1H).
室温、窒素雰囲気下、化合物４５ (120 mg, 0.354 mmol) の1,4-ジオキサン (1.4 mL)と水（0.35 mL)混合溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (20.47 mg, 0.018 mmol), フェニルボロン酸(51.8 mg, 0.425 mmol) 及び炭酸水素ナトリウム (74.4 mg, 0.886 mmol) を加え、マイクロ波照射下、130℃で40分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物４６ (107 mg, 0.319 mmol, 90 %)を得た。
化合物４６；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.93 (s, 3H), 7.06-7.28 (m, 10H), 7.77 (s, 1H).

室温、窒素雰囲気下、2-methylbenzo[d]thiazol-6-amine ２７(1g, 6.09 mmol)のトルエン(10 mL)とt-BuOH (2 mL)混合溶液にブロモベンゼン (1.004 g, 6.39 mmol)、酢酸パラジウム(0.068 g, 0.304 mmol), X-Phos (0.290 g, 0.609 mmol)、ナトリウムtertブトキシド (0.819 g, 8.52 mmol)を加え、マイクロ波照射下150℃で30分間撹拌した。反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物４７ (1.29 g, 5.37 mmol, 88 %)を固体として得た。
化合物４７；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.81 (s, 3H), 5.83 (br s, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
-60℃、窒素雰囲気下、化合物４７ (450 mg, 1.872 mmol)のTHF (45 mL)溶液にLHMDS (6.18 mL, 6.18 mmol) を滴下し、-60℃で30分間撹拌した。炭酸ジエチル (0.347 mL, 4.12 mmol) を-60℃で加え、その後0℃まで昇温し1時間撹拌した。反応液を0.1M 塩酸へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物４８ (503 mg, 1.411 mmol, 75 %)を褐色液体として得た。
化合物４８；1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

室温、窒素雰囲気下、5-ブロモ-2-メチルベンゾチアゾール６(300 mg, 1.315 mmol)のトルエン(3.0 mL)とt-BuOH (0.6 mL)混合溶液にピペリジン (224 mg, 2.63 mmol)、酢酸パラジウム(14.76 mg, 0.066 mmol)、X-Phos (62.7 mg, 0.132 mmol)、ナトリウムtertブトキシド (177 mg, 1.841 mmol)を加え、マイクロ波照射下150℃で20分間撹拌した。反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物４９ (211 mg, 0.908 mmol, 69 %)を得た。
化合物４９；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.60-1.65 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 4H), 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 4.6 Hz, 1H).

室温、窒素雰囲気下、5-ブロモ-2-メチルベンゾチアゾール６(1.2 g, 5.26 mmol)のトルエン(10 mL)とt-BuOH (2 mL)混合溶液にN-メチルアニリン (620 mg, 5.79 mmol)、酢酸パラジウム(59.1 mg, 0.263 mmol)、X-Phos (251 mg, 0.526 mmol)、ナトリウムtertブトキシド (708 mg, 7.36 mmol)を加え、マイクロ波照射下150℃で20分間撹拌した。反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し化合物５０ (820 mg, 3.22 mmol, 61 %)を得た。
化合物５０；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.81 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

5-ブロモ-2-メチルベンゾチアゾール６(1.2 g, 5.26 mmol) および、N- プロピルアニリン５１(0.782 g, 5.79 mmol) 、Pd(OAc)₂ (0.059 g, 0.263 mmol) 、X-phos (0.251 g, 0.526 mmol) 、t-BuONa (0.708 g, 7.36 mmol) を窒素雰囲気下で、トルエン (10 mL) と t-BuOH (2 mL) の混合溶液に懸濁し、得られた混合液にマイクロウェーブを150℃、30分間照射した。反応液に Pd(OAc)₂ (0.059 g, 0.263 mmol) および X-phos (0.251 g, 0.526 mmol) を加えて、マイクロウェーブを更に 150℃、30 分間照射した。反応液をセライトろ過し、水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物５２ (1.29 g, 4.57 mmol)を得た。
化合物５２；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

6-ブロモ-2-メチルベンゾチアゾール５３(900 mg, 3.95 mmol) および、Pd(OAc)₂ (44.3 mg, 0.197 mmol) 、X-phos (188 mg, 0.395 mmol) 、t-BuONa (531 mg, 5.52 mmol) を窒素雰囲気下で、トルエン (9.2 mL) と t-BuOH(2.2 mL) の混合溶液に懸濁した。得られた混合液に N-メチルアニリン (0.470 ml, 4.34 mmol) を加えた後にマイクロウェーブを150℃、20分間照射した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物５４ (868 mg, 3.41 mmol)を得た。
化合物５４；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.82 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 6.97-7.08 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H).

6-ブロモ-2-メチルベンゾチアゾール５３(700 mg, 3.07 mmol) および、Pd₂(dba)₃ (141 mg, 0.153 mmol)、Xantphos (178 mg, 0.307 mmol) を窒素雰囲気下で、ジオキサン (10 mL) に懸濁した。得られた混合液にチオフェノールナトリウム塩 (487 mg, 3.68 mmol) を加えた後にマイクロウェーブを130℃、15分間照射した。反応液に 0.1 N 塩酸水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物５５ (587 mg, 2.28 mmol)を得た。
化合物５５；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.85 (s, 3H), 7.24-7.39 (m, 5H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
化合物５５ (586.6 mg, 2.279 mmol) のジクロロメタン溶液 (12 mL) にmCPBA (1452 mg, 5.47 mmol)を0℃で加え、そのままの温度で 1 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を10% チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を結晶化にて精製し化合物５６ (259 mg, 0.894 mmol)を得た。
化合物５６；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.90 (s, 3H), 7.49-7.62 (m, 3H), 7.96-8.07 (m, 4H), 8.52 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H).

5-アミノ-2-メチルベンゾチアゾール３１(3 g, 18.27 mmol) の 2−プロパノール (30 mL) 溶液に NCS (2.56 g, 19.18 mmol) を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物５７ (1.90 g, 9.56 mmol)を得た。
化合物５７；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.86 (s, 3H), 4.20 (br s, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
亜硝酸ナトリウム (726 mg, 10.52 mmol) を H₂O (10 ml) に溶かし、化合物５７ (1.90 g, 9.56 mmol) の濃塩酸 (10 mL) 懸濁液に 0 ℃で滴下し、そのままの温度で 30 分間攪拌した。反応液にヨウ化カリウム (23.8 g, 143 mmol) 水溶液 (50 ml) を0 ℃で滴下し、そのままの温度で更に1 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後に、クロロホルムで抽出し、有機層を10% チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を結晶化にて精製し化合物５８ (1.48 g, 4.79 mmol)を得た。
化合物５８；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.91 (s, 3H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
化合物５８ (799 mg, 2.58 mmol) および 4- フルオロベンゼンボロン酸 (542 mg, 3.87 mmol), テトラキス (298 mg, 0.258 mmol)、NaHCO₃ (542 mg, 6.45 mmol) を窒素雰囲気下で、ジオキサン (8 mL) と H₂O (2 mL) の混合溶液に懸濁した。得られた混合液にマイクロウェーブを120℃、1 時間照射した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物５９ (464 mg, 1.67 mmol)を得た。
化合物５９；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.93 (s, 3H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

6-ブロモ-2-クロロベンゾチアゾール１(15 g, 60.4 mmol) および Fe(acac)₃ (1.07 g, 3.02 mmol) をTHF (200 mL) と NMP (20 mL) の混合液に溶かした。得られた混合物に 3 M メチルマグネシウムブロミドエーテル溶液 (24.14 ml, 72.4 mmol) を 0 ℃で加え、室温で 1.5 時間攪拌した。反応液に 3 M メチルマグネシウムブロミドエーテル溶液 (10.1 ml, 30.2 mmol) を 0 ℃で加え、室温で更に 1 時間攪拌した。反応液に 1 N 塩酸水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物５３ (10.6 g, 46.5 mmol)を得た。
化合物５３；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.82 (s, 3H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

4-ブロモ-2-クロロアニリン６０(2.50g, 12.11 mmol)の酢酸25 ml 溶液にチオシアン酸カリウム（4.71 g, 48.4 mmol）を室温で加えた後、室温下、臭素（1.25 ml, 24.22 mmol）の酢酸５ml 溶液を15分間で滴下した。滴下終了後、室温で１５分間撹拌し、さらに30℃で1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を酢酸エチル：ジイソプロピルエーテルにてろ取して化合物６１（2.02 g，収率43.3％）を黄色固体として得た。
化合物６１；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.48 (dd, J = 2.1,0.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.7,1.8 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H).
窒素気流下、塩化銅（II）（1.78 g, 13.20 mmol)をアセトニトリル29 mlに懸濁させ、氷冷下で硝酸イソペンチル（2.22ml, 16.51mmol）を加え、2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロベンゾ[d]チアゾール６１(2.90 g, 11.00 mmol) を10分間で加え、10分間室温下で攪拌した後、60℃２時間加熱した。反応終了後、2N HCl を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し化合物６２(1.60g, 収率51.4%)を得た。
化合物６２；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.93(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H).

4-ブロモ-2-フルオロアニリン６３(5.0 g, 26.30 mmol) の酢酸50 ml 溶液にチオシアン酸カリウム（10.23 g, 105.00 mmol）を室温で加えた後、室温下、臭素（2.71 ml, 52.60 mmol）の酢酸12ml 溶液を15分間で滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝２０:1）にて精製し化合物６４ (3.67g, 収率56.1%)を黄色固体として得た。
化合物６４；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.35 (dd, J = 10.5,1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (brs, 2H).
窒素気流下、塩化銅（II）（645 mg, 4.80 mmol) をアセトニトリル 10 ml とN-メチル-2-ピロリドン 2 ml に懸濁させ、氷冷下で硝酸イソペンチル（0.81 ml, 6.00 mmol）を加え、2-アミノ-6-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール６４(988 mg, 4.00 mmol) を10分間で加え、10分間室温下で攪拌した後、60℃１時間加熱した。反応終了後、2N HCl を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフ（クロロホルム）にて精製し化合物６５ (3.67g, 収率56.1%)を黄色固体として得た。
化合物６５；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.78(dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H).

2-アミノ-3,5-ジブロモピリジン６６(5.0 g, 19.85 mmol) のアセトン50 ml 溶液に、氷冷下、イソチアン酸ベンゾイル(3.83 ml, 28.5 mmol)を滴下し、室温下18時間撹拌した。沈殿した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄した。得られた粗生成物を減圧乾燥し化合物６７ (7.30g, 収率83.0%)を白色固体として得た。
化合物６７；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.89 (s, 1H), 12.38 (s, 1H).
N-(3,5-ジブロモピリジン-2-イルカルバモチイル)ベンズアミド６７(7.30g, 17.59 mmol)をメタノール8 ml に懸濁させ、2N NaOH水溶液（70.3 ml, 175 mmol）を加え1時間加熱還流した。反応終了後室温に放冷し、沈殿物をろ取し、水洗した。得られた粗生成物を減圧乾燥し化合物６８ (5.10 g,収率 93%)を白色固体として得た。
化合物６８；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.61 (brs, 1H), 9.32(brs,1H), 9.69 (brs, 1H).
60% 水素化ナトリウム(2.03 g, 50.80 mmol) のジメチルホルムアミド75 ml 溶液に、氷冷下で 1-(3,5-ジブロモピリジン-2-イル)チオウレア６８(5.10 g, 16.40 mmol)を１５分間で加え、室温下で１５分間攪拌した後、80℃３時間撹拌した。反応終了後、冷却し、飽和NH₄Clと水を加え30分間撹拌し、沈殿物をろ取し、水洗した。得られた粗生成物を減圧乾燥し黄色固体として化合物６９ (3.0g,収率80%)を得た。
化合物６９；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.11 (brs, 2H), 8.28 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H).
窒素気流下、塩化銅（II）（2.10g, 15.65 mmol) を N-メチル-2-ピロリドン 30 mlに懸濁させ、氷冷下で硝酸イソペンチル（2.63 ml, 19.56 mmol）を加え、6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン６９(3.00 g, 13.04 mmol) を10分間で加え、10分間室温下で攪拌した後、60℃１時間加熱した。反応終了後、2N HCl を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝30：1）にて精製し化合物７０ (1.50g, 収率46.1%)を黄色固体として得た。
化合物７０；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
窒素気流下、２M NaHMDS THF溶液 (0.464 ml, 0.882 mmol) の無水トルエン2.5 mL 溶液に酢酸エチル (0.043 ml, 0.88 mmol) を -60℃ にて10分かけて滴下した。その後 -60℃ にて1時間撹拌後、6-ブロモ-2-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン７０(100 mg, 0.401 mmol)の無水THF 8 ml とトルエン2.5 ml溶液を滴下した。滴下終了後、0℃ にて 2時間撹拌した。
反応液に飽和NH₄Cl及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝20：1）にて精製し化合物７１：７１’（mix） (107mg, 収率89.0%)を黄色固体として得た。
化合物７１：７１’（mix）；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.24(t, J = 6.3 Hz, 3H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 12.42 (brs, 1H).

2-アミノ- 3,5-ジブロモピラジン７２(497 mg, 1.96 mmol) のアセトン50ml 溶液に、エチルイソチアン酸エステル(2.31 ml, 19.6 mmol)を加え、100℃で10分間加熱還流し、メタノール 8ml を加えた後、80℃、30分間撹拌した。冷却して沈殿した固体をろ取して、水：メタノール（２：１）で洗浄した。得られた粗生成物を減圧乾燥し化合物７３ (487mg, 収率82.0%)を茶色固体として得た。
化合物７３；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.30(t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 12.75 (brs, 1H).
エチル 6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2-イルカルバメート７３(480 mg, 1.58 mmol)をメタノール8 mlに懸濁させ、2N NaOH水溶液（7.91 ml, 15.83 mmol）を加え5時間加熱還流した。反応終了後、2N HCl で酸性、続いて飽和炭酸水素化ナトリウムで中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し析出した不溶物をろ取して化合物７４ (334mg, 収率91.0%)を白黄色固体として得た。
化合物７４；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.37 (s, 1H), 8.59 (brs, 2H).
窒素気流下、塩化銅（II）（2.17g, 16.20 mmol)をN-メチル-2-ピロリドン30 ml に懸濁させ、氷冷下で硝酸イソペンチル（2.73 ml, 20.25 mmol）を加え、2-アミノ-6-ブロモチアゾロ [4,5-b]ピラジン７４(3.12 g, 13.50 mmol) を10分間で加え、10分間室温下で攪拌した後、60℃１時間加熱した。反応終了後、2N HCl を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフ（クロロホルム）にて精製し化合物７５ (3.67g, 収率56.1%)を黄色固体として得た。
化合物７５；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.99(d, J = 0.9 Hz, 1H).
窒素気流下、２MのNaHMDS THF溶液(3.700 ml, 7.03 mmol) の無水トルエン8.0 mL 溶液に酢酸エチル (0.34 ml, 3.51 mmol) を -60℃ にて10分かけて滴下した。その後 -60℃ にて1時間撹拌後、6-ブロモ-2-クロロチアゾロ[4,5-b]ピラジン７５(800 mg, 3.19 mmol)の無水THF 8 ml とトルエン 8.0 ml 溶液を滴下した。滴下終了後、-60℃ にて 1時間撹拌した。
反応液に飽和NH₄Cl及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝20：1）にて精製し黄色固体７６:７６’(mix) (650mg, 収率67.4%) を得た。
化合物７６、７６’(mix)；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.21(t, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.24 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.20 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.75 (brs, 1H).

化合物７７ (300 mg, 1.45 mmol) の酢酸20 mL溶液に、チオシアン酸カリウム（565 mg, 5.81 mmol）を室温で加えた後、氷冷下Br₂（0.112 mL, 2.18 mmol）の酢酸4 mL溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温へと昇温し3時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフ（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）にて精製し化合物７８及び化合物７９の1:1混合物を白色固体として得た(190 mg)。
化合物７８；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.22 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.86 (s, 2H), 8.09 (s, 1H).

化合物８０ (5 g, 24.8 mmol) のアセトン150mL溶液に、イソチアン酸ベンゾイル(3.83 mL, 28.5 mmol)を加え氷冷下60分撹拌した。生じた固体をろ取した後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粗生成物を減圧乾燥し化合物８１(8.1 g, 90%)を白色固体として得た。
化合物８１；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.86 (s, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.52-7.70 (m, 5H), 7.98 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 11.64 (s, 1H), 12.64 (s, 1H).
化合物８１ (8 g, 21.9 mmol)をメタノール80 mlに懸濁させ、2N NaOH水溶液（88 mL, 175 mmol）を加え2時間加熱還流した。反応終了後室温に放冷し、MeOHを減圧下留去し、生じた不溶物をろ取し、水洗した。得られた粗生成物を減圧乾燥し化合物８２(5.3 g, 93%)を白色固体として得た。
化合物８２；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.82 (s, 3H), 6.90 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H).
化合物８２ (5 g, 19.15 mmol) の酢酸75 mL懸濁液に、氷冷下、臭素（0.987 mL, 19.15 mmol）の酢酸15 mL溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温にて一時間撹拌し、50℃へと昇温し更に一時間撹拌した。反応終了後、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を酢酸エチル50 mLに懸濁させ一時間撹拌後、ろ取し化合物８３ (4.73 g, 95%)を白色固体として得た。
化合物８３；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.83 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.56 (brs, 2H), 7.83 (s, 1H).

化合物３４（350 mg, 1.46 mmol）の濃塩酸2 mL水溶液を2 mLの水にて希釈後、亜硝酸ナトリウム（111 mg, 1.60 mmol）水溶液2 mLを氷冷下滴下し30分撹拌した。ヨウ化カリウム（3.63 g, 21.85 mmol）水溶液10 mLをゆっくりと滴下後、室温に昇温し1時間撹拌した。反応液を氷冷下水酸化ナトリウム水溶液にて中和後、クロロホルムにて抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）にて精製し化合物８４（360 mg, 70%）を白色固体として得た。
化合物８４；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.82 (s, 3H), 7.34-7.50 (m, 5H), 8.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
ヨウ化銅(I)（191 mg, 1.00 mmol）のDMF1.5 mL懸濁液に2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル（0.403 mL, 3,19 mmol）を加え、化合物８４（320 mg, 0.911 mmol）のDMF3 mL溶液を滴下後120℃にて1時間加熱撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）にて精製し化合物８５（180 mg, 67%）を白色固体として得た。
化合物８５；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.87 (s, 3H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).

化合物８６ (8.2 g, 40.6 mmol) のアセトン250 mL溶液に、イソチアン酸ベンゾイル(6.27 mL, 46.7 mmol)を加え氷冷下60分撹拌した。生じた固体をろ取した後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粗生成物を減圧乾燥し化合物８７(12.7 g, 86%)を白色固体として得た。
化合物８７；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.88 (s, 3H), 7.16 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.96-8.00 (m, 3H), 11.58 (s, 1H), 12.43 (s, 1H).
化合物８７ (12.7 g, 34.8 mmol)をメタノール120 mlに懸濁させ、2N NaOH水溶液（139 mL, 278 mmol）を加え2時間加熱還流した。反応終了後室温に放冷し、MeOHを減圧下留去し、生じた不溶物をろ取し、水洗した。得られた粗生成物を減圧乾燥し化合物８８(8.72 g, 96%)を白色固体として得た。
化合物８８；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.82 (s, 3H), 7.07 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.12, 2.03 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H).
化合物８８ (3 g, 11.49 mmol) の酢酸60 mL懸濁液に、氷冷下臭素（0.651 mL, 12.64 mmol）の酢酸12 mL溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、50℃へと昇温し4時間撹拌した。反応終了後、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を酢酸エチル30 mLに懸濁させ1時間撹拌後、ろ取し化合物８９(2.18 g, 73%)を白色固体として得た。
化合物８９；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.81 (s, 3H), 7.41 (brs, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.51 (s, 1H).

1 M LHMDS / THF溶液（18.5 mL, 18.5 mmol）に、化合物９０（1.5 g, 8.42 mmol）のTHF 15 mL溶液を-60℃にてゆっくりと滴下し30分撹拌した。この反応液に炭酸ジエチル（1.23 mL, 10.11 mmol）を加え、0℃に昇温し4時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチし酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）にて精製し化合物９１（900 mg, 43%）を黄色油状物質として得た。
化合物９１；LC/MS Rt=1.86 min, MS：251.85（M+1），method：C
化合物９１（900 mg, 3.60 mmol）のTHF 9.0 mlおよびEtOH 4.5 mL溶液に2N NaOH水溶液（2.0mL, 3.96 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し得られた残渣を、DMF 9.0 mLに溶解させ、H-Gly-OtBu塩酸塩（905 mg, 5.40 mmol）、HATU（2.1 g, 5.40 mmol）、Pyridine（0.871 mL, 10.80 mmol）を順次加え室温にて3時間撹拌した。反応終了後、10%クエン酸水溶液にてクエンチし酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製し化合物９２（264 mg, 22%）を黄色油状物質として得た。
化合物９２；LC/MS Rt=1.81 min, MS：336.95（M+1），method：C
化合物９２（230 mg, 0.686 mmol）のジオキサン3mL溶液に、(E)-スチリルボロン酸（152 mg, 1.029 mmol）、Pd(PPh₃)₄（55.5 mg, 0.048 mmol）および3M K₂CO₃ aq.（0.686 mL、12.058 mmol）を加え、マイクロ波照射下120℃で25分撹拌した。反応終了後、不溶物をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製し化合物９３（70 mg, 29%）を黄色油状物質として得た。
化合物９３；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (s, 9H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.86 (d, J = 16.22 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.22 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.68 (s, 1H).

以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。

（試験例１）
ヒトEndothelial Lipase(EL) 阻害作用のヒト高密度リポ蛋白(HDL)を用いた評価法
20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトHDL(2mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した本発明化合物を0.5% DMSOとなるように添加した後、EL酵素を添加した(全量で20μl )。
37℃で4時間反応後、ELによりHDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、本発明化合物の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より本発明化合物の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。

試験例１の結果を以下に示す。
化合物（ＩＩ−１−１）：ＩＣ５０＝０．２３μＭ
化合物（ＩＩ−１−１１）：ＩＣ５０＝０．５６μＭ
化合物（ＩＩ−１−１７）：ＩＣ５０＝１．３μＭ
化合物（ＩＩ−１−１９０）：ＩＣ５０＝２．１μＭ
化合物（ＩＩ−１−２０２）：ＩＣ５０＝０．２９μＭ
化合物（ＩＩ−１−２４６）：ＩＣ５０＝０．２８μＭ
化合物（ＩＩ−２−１）：ＩＣ５０＝０．１１μＭ
化合物（ＩＩ−２−２９１）：ＩＣ５０＝０．０５６μＭ
化合物（ＩＩ−２−２１１）：ＩＣ５０＝０．０３２μＭ
化合物（ＩＩ−２−６７）：ＩＣ５０＝０．０２９μＭ
化合物（ＩＩ−２−１３１）：ＩＣ５０＝０．０９２μＭ
化合物（ＩＩ−２−１４４）：ＩＣ５０＝０．０２９μＭ

なお、本発明化合物は、試験例１に示すように血管内皮リパーゼを選択的に阻害し、Hepatic Lipase(ＨＬ)およびLipoprotein Lipase(ＬＰＬ)に対して高い選択性を有する。選択性については、以下の試験により調べた。
（試験例２）
ヒトHepatic Lipase(HL) 阻害作用のヒト超低密度リポ蛋白(VLDL)を用いた評価法
20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトVLDL(0.5mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した阻害剤を0.5% DMSOとなるように添加した後、HL酵素を添加した(全量で20μl )。
37℃で4時間反応後、HLによりVLDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より阻害剤の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。
（試験例３）
ヒトLipoprotein Lipase(LPL) 阻害作用のヒト超低密度リポ蛋白(VLDL)を用いた評価法
20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトVLDL(0.5mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した阻害剤を0.5% DMSOとなるように添加した後、LPL酵素を添加した(全量で20μl )。
37℃で4時間反応後、LPLによりHDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より阻害剤の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。

試験例２及び３の結果、本発明化合物が血管内皮リパーゼを選択的に阻害し、Hepatic Lipase(ＨＬ)およびLipoprotein Lipase(ＬＰＬ)に対して高い選択性を有することを確認した。

血清HDLコレステロール上昇作用については、以下のように調べることができる。
HDL上昇作用の薬理試験
8〜25週齢のC57BL/6Jマウスを一群5〜9匹に群分けし、試験化合物（20-200mg/kg/day）を経口投与した。対照群には媒体の0.5％メチルセルロース水溶液（10mL/kg）を経口投与した。投与前および投与の24時間後に尾静脈から採血し、コレステストN HDL（第一化学薬品株式会社）を用いて血清HDLコレステロール濃度を測定した。群分けに際して、体重および血清HDLコレステロール値の平均値が各試験群間でほぼ等しくなるように動物を振り分けた。試験化合物の効果は、投与前に対する投与後の変化率（HDLコレステロール上昇率；% Initial）で表し、対照群と有意差検定した。

医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。

反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。

９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）

薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。ＩＣ_５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。

ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。

反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌエトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌトルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌデキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌテルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。

96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。

薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。

溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。

代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。

ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50mｍｏｌ／Ｌ tris-HCl pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。

ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：SDラットを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与１〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。

（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分２５０
デンプン（乾燥）２００
ステアリン酸マグネシウム１０
合計４６０ｍｇ

（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分２５０
セルロース（微結晶）４００
二酸化ケイ素（ヒューム）１０
ステアリン酸５
合計６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。

（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分０．２５
エタノール２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７４．００
合計１００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。

（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分６０ｍｇ
デンプン４５ｍｇ
微結晶性セルロース３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
滑石１ｍｇ
合計１５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。

（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分８０ｍｇ
デンプン５９ｍｇ
微結晶性セルロース５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
合計２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。

（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド２０００ｍｇ
合計２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。

（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇ
シロップ１．２５ｍｌ
安息香酸溶液０．１０ｍｌ
香料ｑ．ｖ．
色素ｑ．ｖ．
精製水を加え合計５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。

（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分１００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド１０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。

以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物は血管内皮リパーゼ阻害作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、脂質代謝異常症治療薬、高脂血症治療薬および動脈硬化症治療薬として非常に有用である。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
環Ａはチアゾールまたはベンゾチアゾールであり、
該環は式：−Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基及び式：−Ｒ^５で示される基以外で置換されていてもよく、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは−Ｓ−であり、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^４は置換アリールアルキル（該置換アリールアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換ヘテロアリールアルキル（該置換ヘテロアリールアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換シクロアルキルアルキル（該置換シクロアルキルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換シクロアルケニルアルキル（該置換シクロアルケニルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換ヘテロサイクルアルキル（該置換ヘテロサイクルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）または
式：−（ＣＲ ^７Ｒ ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ^９（ここで、Ｒ ^７およびＲ ^８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ ^９は−ＯＲ ^１０または−ＮＲ ^１１Ｒ ^１２であり、
Ｒ ^１０は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ ^１１及びＲ ^１２はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。）で示される基であり、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
Ｒ^５が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
Ｒ^５が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
式（ＩＩ）：

（式中、
Ｚ^１は−Ｓ−であり、
環Ｂは芳香族炭素環、芳香族複素環、非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^４ａは置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルアルキルまたは
式：−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９（ここで、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ^９は−ＯＲ^１０または−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^１０は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。）で示される基であり、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^ｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数である。
但し、
以下に示される化合物：

を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
環Ｂが芳香族炭素環である、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
環Ｂがベンゼン環である、請求項４または５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
環Ｂが単環の芳香族複素環である、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（ＩＩ）で示される化合物が、
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、−ＣＲ^Ｘ＝、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、Ｒ^Ｙは水素またはＲ^Ｘであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^５及びＲ^Ｘは請求項８と同意義である。）で示される化合物である、請求項４〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（ＩＩ）で示される化合物が、
式（ＩＶ）：

（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、−ＣＲ^Ｘ＝、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、Ｒ^Ｙは水素またはＲ^Ｘであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^５及びＲ^Ｘは請求項８と同意義である。）で示される化合物である、請求項４〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｘ及びＹがそれぞれ独立して、−ＣＲ^Ｘ＝または−ＣＨ＝である、請求項８または９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^４ａが置換もしくは非置換のアリールアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、請求項４〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^４ａが置換もしくは非置換のアリールアルキルである、請求項４〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^４ａが

（ここで、Ｒ^ａはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ^１４及びＲ^１５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
ｂは０〜３の整数である。）である、請求項４〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^４ａが

（ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^１４及びＲ^１５は請求項１７と同意義であり、ｃは０〜２の整数である。）である、請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^４ａが式：−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びｎは請求項８と同意義である。）で示される基である、請求項４〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^９が−ＯＲ^１０である、請求項１５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^９が−ＮＲ^１１Ｒ^１２である、請求項１５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^１２が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^１１が水素である、請求項１７または１８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ｎが１である、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^７及びＲ^８が水素である、請求項１５〜２０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^１及びＲ^２が水素である、請求項４〜２１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^３が水素である、請求項４〜２２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^５が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項４〜２３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^５が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項４〜２４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^５が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルである、請求項４〜２３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｖ）：

（式中、
環Ｃはチアゾールまたはベンゾチアゾールであり、
Ｒ^４ｂは置換アリールアルキル（該置換アリールアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換ヘテロアリールアルキル（該置換ヘテロアリールアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換シクロアルキルアルキル（該置換シクロアルキルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換シクロアルケニルアルキル（該置換シクロアルケニルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）、置換ヘテロサイクルアルキル（該置換ヘテロサイクルアルキルの環上の置換基は、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。）または
式：−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９（ここで、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒ^９は−ＯＲ^１０または−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^１０は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。）で示される基であり、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^ｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数である。
但し、以下に示される化合物：

を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
請求項４〜２７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
請求項４〜２７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。