JP5544550B2 - Positron tomography and positron emitting compounds used in the method - Google Patents
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Description
本発明は、ポジトロン断層撮影法と当該方法に用いるポジトロン放出化合物に関する。 The present invention relates to positron tomography and positron-releasing compounds used in the method.
ポジトロン断層撮影法は、ポジトロン放出源から放出されるポジトロン（陽電子）が消滅するときに生成される一対のγ線（消滅放射線）を電子に変換し、この電子を検知器で同時計数するものである。かかるポジトロン断層撮影法で使用する装置は、例えば、特許文献１や２に開示されている。このポジトロン断層撮影法は、ポジトロン放出源の分布や集積濃度を測定できることから、種々の疾病の診断に利用されている。 Positron tomography converts a pair of γ-rays (annihilation radiation) generated when a positron (positron) emitted from a positron emission source annihilates into electrons, and simultaneously counts these electrons with a detector. is there. An apparatus used in such positron tomography is disclosed in Patent Documents 1 and 2, for example. This positron tomography method is used for diagnosis of various diseases because it can measure the distribution and concentration of positron emission sources.
例えば、１８Ｆで標識されたフルオロデオキシグルコースを体内投与すると、ガン細胞は正常細胞よりも盛んに分裂しグルコースを必要とすることから、ガン細胞へより多く取り込まれる。その様子をポジトロン断層撮影装置により撮影すれば、フルオロデオキシグルコースの分布と集積濃度を測定でき、ガン病巣の有無やその大きさを把握することが可能である。 For example, when fluorodeoxyglucose labeled with 18 F is administered into the body, cancer cells divide more actively than normal cells and require glucose, so that they are taken up more by cancer cells. If this state is photographed with a positron tomography apparatus, the distribution and accumulation concentration of fluorodeoxyglucose can be measured, and it is possible to grasp the presence and size of a cancer lesion.
また、脳細胞も他の細胞よりエネルギー消費量が大きいことから、18Ｆ−フルオロデオキシグルコースを投与すると、脳により多く集積することがポジトロン断層撮影法に明らかとなる。一方、何らかの原因で一部の脳細胞が損傷を受けていると、その部分ではグルコースの取り込み量が低減する。従って、この場合には、脳機能の不全の有無をポジトロン断層撮影法により診断できることとなる。 In addition, since brain cells consume more energy than other cells, it is clear to positron tomography that 18 F-fluorodeoxyglucose accumulates more in the brain. On the other hand, if some brain cells are damaged for some reason, the amount of glucose uptake decreases in that part. Therefore, in this case, the presence or absence of brain function failure can be diagnosed by positron tomography.
ポジトロン断層撮影法は、疾病の診断に適用できるものとして、現在では、今後の発展が大いに期待されている。 As positron tomography can be applied to diagnosis of diseases, future development is highly expected.
脳機能に関係し、ニコチン受容体については少なくとも１２個のサブタイプ（α２〜１０とβ２〜４）が知られており、そのうち、α７とアルツハイマー病との関係が疑われている。非特許文献１によれば、アルツハイマー病患者の死後脳を用いた免疫組織化学的手法によって、患者の前頭皮質においてα７ニコチン受容体の密度が減少していることが報告されている。また、アルツハイマー病において重要な役割を有すると考えられているβアミロイドタンパク質が、非常に高い親和性でα７ニコチン受容体に結合する一方で、他のサブタイプ（α４β２）への親和性は、それよりも約５０００倍弱いことも知られている。さらに、α７ニコチン受容体は、統合失調症（精神分裂病）における注意障害や情報処理障害と関係があると考えられている。 In relation to brain function, at least 12 subtypes (α2 to 10 and β2 to 4) are known for nicotine receptors, of which the relationship between α7 and Alzheimer's disease is suspected. According to Non-Patent Document 1, it is reported that the density of α7 nicotinic receptors is decreased in the frontal cortex of patients by an immunohistochemical technique using the postmortem brain of Alzheimer's disease patients. In addition, β-amyloid protein, which is thought to have an important role in Alzheimer's disease, binds to α7 nicotinic receptor with very high affinity, while affinity for other subtypes (α4β2) It is also known to be about 5000 times weaker than. Furthermore, α7 nicotine receptor is considered to be related to attention disorder and information processing disorder in schizophrenia (schizophrenia).
このα７ニコチン受容体のリガンドとしては、当然ニコチンが挙げられる。しかし、ニコチンとα７ニコチン受容体との親和性はそれほど高いものではない上に、ニコチンはα７ニコチン受容体に対する特異性も低く、他の受容体にも結合してしまう。そこで前から、α７ニコチン受容体の選択的リガンドが種々検討されてきている。 As a ligand of this α7 nicotine receptor, nicotine is naturally mentioned. However, the affinity between nicotine and α7 nicotine receptor is not so high, and nicotine has low specificity for α7 nicotine receptor and binds to other receptors. Accordingly, various selective ligands for the α7 nicotinic receptor have been studied.
例えば、特許文献３にはα７ニコチン受容体リガンドが開示されており、当該化合物がアルツハイマー病などの疾患の処置に有用であることが記載されている。その他にも、α７ニコチン受容体へ選択的に結合されるとされている化合物が種々知られている。本発明者は、先に特開２００７−２１７３７０においてポジトロン放出化合物としてのα７ニコチン受容体リガンドを開示した。本願発明は、開示したものとは異なる構造のα７ニコチン受容体リガンドによってポジトロン断層撮影法に適した放射性薬剤並びにその使用方法を、鋭意研究した結果見出したことによるものである。
これまでにもポジトロン断層撮影法を脳機能検査に用いた例はあったものの、具体的な脳疾患の診断に用いられたことはなかった。そこで、本発明が解決すべき課題は、具体的な脳疾患の診断に適用することができるポジトロン断層撮影法と、当該方法に用いるポジトロン放出化合物を提供することにある。 Although there have been cases where positron tomography has been used for brain function tests, it has never been used for diagnosing specific brain diseases. Therefore, a problem to be solved by the present invention is to provide a positron tomography method that can be applied to the diagnosis of a specific brain disease and a positron-releasing compound used in the method.
本発明者らはα７ニコチン受容体の選択的リガンドにポジトロンの放出能を有する置換基を導入してポジトロン断層撮影法を実施すれば、種々の疾病に関係するα７ニコチン受容体の脳内における分布と集積濃度を明らかにできるのではとの思想を創出した。ところが、α７ニコチン受容体へ選択的に結合すると謳われている化合物であっても、実際には脳内においてα７ニコチン受容体以外の部位にも結合してしまい、正確な測定ができないものがあることが分かった。さらに、α７ニコチン受容体リガンドの中には、血管内への注射による投与をしても血液脳関門を通過できず、脳のポジトロン断層撮影法に適用できないものがあった。そこで本発明者らは、ポジトロン断層撮影法で使用できる化合物につき鋭意研究を重ねたところ、後述する化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）が血液脳関門の透過性に優れる上に、そのα７ニコチン受容体への選択的結合性が特に優れることから、ポジトロン断層撮影法に極めて適することを見出して、本発明を完成した。
なお、本願の発明に関わる研究は、独立行政法人 医薬基盤研究所の平成18年度「保健医療分野における基礎研究推進事業」の支援を受けて行ったものである。
When the present inventors introduce a substituent having a positron-releasing ability into a selective ligand of α7 nicotine receptor and perform positron tomography, distribution of α7 nicotine receptor related to various diseases in the brain. The idea that the accumulated concentration could be clarified was created. However, even compounds that are said to selectively bind to the α7 nicotinic receptor actually bind to sites other than the α7 nicotinic receptor in the brain and cannot be accurately measured. I understood that. Furthermore, some α7 nicotinic receptor ligands cannot be applied to positron tomography of the brain because they cannot pass through the blood-brain barrier even when administered by intravascular injection. Therefore, the present inventors conducted extensive research on compounds that can be used in positron tomography. As a result, the compounds (I) and (II) described later have excellent blood-brain barrier permeability, and their α7 nicotinic receptors are accepted. Since the selective binding property to the body is particularly excellent, the present invention was completed by finding that it is extremely suitable for positron tomography.
The research related to the invention of the present application was carried out with the support of the “Basic Research Promotion Project in the Healthcare Field” by the National Institute of Biomedical Innovation in 2006.
即ち、本発明のポジトロン断層撮影法は、ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するものであって、当該ポジトロン放出源として化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を用いることを特徴とする。 That is, the positron emission tomography method of the present invention measures the distribution and accumulation degree of a positron emission source, and is characterized by using the compound (I) or (II) as the positron emission source.
本発明は、
１）ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法におけるポジトロン放出源として、化合物（Ｉ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法に関わる。
化合物（Ｉ）
また、２）ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法において、当該ポジトロン放出源として、化合物（ＩＩ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法に関わる。
化合物（ＩＩ）
さらに、３）１）で述べた化合物（Ｉ）におけるポジトロン放出源として、Ｒ１が１１ＣであるＣ１−６アルキル基若しくは１８ＦであるＣ１−６フルオロアルキル基、又はＲ２が１８Ｆ、７６Ｂｒ若しくは１２４Ｉであることを特徴とする上記１）に述べたポジトロン断層撮影法に関わる。
また、４）２）で述べた化合物（ＩＩ）におけるポジトロン放出源として、Ｒ１が１１ＣであるＣ１−６アルキル基若しくは１８ＦであるＣ１−６フルオロアルキル基、又はＲ２およびＲ３がそれぞれ独立して、１８Ｆ、７６Ｂｒ若しくは１２４Ｉであることを特徴とする上記２）に述べたポジトロン断層撮影法に関わる。
本願発明のポジトロン断層撮影法に関わる化合物は、新規な化合物であり、５）以下の化学式で表される化合物（Ｉ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物に関わる。
化合物（Ｉ）
また、６）以下の化学式で表される化合物（ＩＩ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物に関わる。
化合物（ＩＩ）
さらに好ましくは、７）以下の化学式で表される化合物（Ｉａ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物に関わる。
化合物（Ｉａ）
また、８）ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法におけるポジトロン放出源として、上記７）で述べた化合物（Ｉａ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法に関わる。
さらに、９）以下の化学式で表される化合物（ＩＩａ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物に関わる。
化合物（ＩＩａ）
1) It relates to a positron tomography method characterized in that compound (I) is used as a positron emission source in a positron tomography method for measuring the distribution and integration degree of a positron emission source.
Compound (I)
2) In a positron tomography method for measuring the distribution and integration degree of a positron emission source, the present invention relates to a positron tomography method characterized in that compound (II) is used as the positron emission source.
Compound (II)
Furthermore, 3) as a positron-emitting source in the compounds described in 1) (I), C 1-6 fluoroalkyl group R 1 is a C 1-6 alkyl group or a 18 F a 11 C, or R 2 is 18 F, 76 Br or 124 I, which relates to the positron tomography described in 1) above.
Further, 4) as positron-emitting source in the compounds described in 2) (II), C 1-6 fluoroalkyl group R 1 is a C 1-6 alkyl group or a 18 F a 11 C, or R 2 and R Each of 3 is independently 18 F, 76 Br or 124 I, and is related to the positron tomography described in 2) above.
The compound related to the positron tomography of the present invention is a novel compound, and 5) related to the compound (I) represented by the following chemical formula, a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
Compound (I)
6) It relates to the compound (II) represented by the following chemical formula, a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
Compound (II)
More preferably, it relates to 7) Compound (Ia) represented by the following chemical formula, a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
Compound (Ia)
Further, the present invention relates to a positron tomography characterized in that the compound (Ia) described in 7) above is used as a positron emission source in a positron tomography method for measuring the distribution and accumulation degree of the positron emission source.
Further, 9) relates to the compound (IIa) represented by the following chemical formula, a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
Compound (IIa)
なお、当該方法は、特定ポジトロン放出源を使いその崩壊を測定機器により検出する工程を含むものであり、医師の行為や機器による人体に対する作用を含んでいないことから、特許法上の産業上利用できる発明に該当する。 This method includes the step of detecting the decay with a measuring device using a specific positron emission source, and does not include the actions of a doctor or the action of the device on the human body. It corresponds to the invention which can be done.
ここで「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ヘキシル基等が挙げられる。このうち、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましく、さらにメチル基が好ましい。 Here, the “C 1-6 alkyl group” means a linear or branched aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isoamyl group, and a hexyl group. Among these, a C1-4 alkyl group is preferable, a C1-2 alkyl group is more preferable, and a methyl group is more preferable.
ここで「Ｃ１−６フルオロルキル基」とは、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐鎖状のフッ素化脂肪族炭化水素を意味する。例えば、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、フルオロイソプロピル基、フルオロブチル基、フルオロイソブチル基、ｔｅｒｔ−フルオロブチル基、フルオロペンチル基、フルオロイソアミル基、フルオロヘキシル基等が挙げられる。このうち、Ｃ１−４フルオロルキル基が好ましく、Ｃ１−２フルオロルキル基がより好ましく、さらにフルオロエチル基が好ましい。 Here, the “C 1-6 fluoroalkyl group” means a linear or branched fluorinated aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a fluoromethyl group, a fluoroethyl group, a fluoropropyl group, a fluoroisopropyl group, a fluorobutyl group, a fluoroisobutyl group, a tert-fluorobutyl group, a fluoropentyl group, a fluoroisoamyl group, and a fluorohexyl group. Of these, a C 1-4 fluoroalkyl group is preferable, a C 1-2 fluoroalkyl group is more preferable, and a fluoroethyl group is more preferable.
ここで「ポジトロン放出能」を有する放射性同位元素としては、１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉであり、１１Ｃおよび１８Ｆがより好ましく、さらに１１Ｃが好ましい。 Here, radioisotopes having “positron emission ability” are 11 C, 18 F, 76 Br, 124 I, 11 C and 18 F are more preferable, and 11 C is more preferable.
上記ポジトロン放出源である化合物（Ｉ）としては、Ｒ１が１１ＣＨ３である化合物（Ｉａ）が好適である。
上記ポジトロン放出源である化合物（ＩＩ）としては、Ｒ１が１１ＣＨ３である化合物（ＩＩａ）が好適である。
ポジトロン放出能を有さない上記化合物（Ｉａ）の化学構造およびα７ニコチン受容体リガンドとしての用途はすでに公知であるが、その放射性標識化合物ならびに放射性画像診断薬としての用途は知られていない。（特許文献４および非特許文献２を参照）
ポジトロン放出能を有さない上記化合物（ＩＩａ）の化学構造およびα７ニコチン受容体リガンドとしての用途はすでに公知であるが、その放射性標識化合物ならびに放射性画像診断薬としての用途は知られていない。（非特許文献３参照）
本発明の化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）は、血液脳関門の存在にも関わらず注射投与により速やかに脳内に到達することができる上に、真にα７ニコチン受容体へ選択的に結合することができる。よって、ポジトロン断層撮影法において当該化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＩ）をポジトロン放出源として用いれば、脳内におけるα７ニコチン受容体の分布と集積度を正確に測定することができる。従って、本願の発明方法は、α７ニコチン受容体と関係する疾病、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、てんかん、ニコチン依存、薬物依存、無痛覚症、トウレット症候群、パーキンソン氏病、又はハンチントン舞踏病などの診断に適用できる。 The compounds (I) and (II) of the present invention can quickly reach the brain by injection administration despite the presence of the blood-brain barrier, and truly bind selectively to the α7 nicotinic receptor. can do. Therefore, if the compound (I) or compound (II) is used as a positron emission source in positron tomography, the distribution and accumulation degree of α7 nicotine receptor in the brain can be accurately measured. Therefore, the invention method of the present application is for diseases related to α7 nicotinic receptors, such as Alzheimer's disease, schizophrenia, cognitive dysfunction, hyperactivity disorder, anxiety, depression, epilepsy, nicotine dependence, drug dependence, It can be applied to the diagnosis of analgesia, Toulette syndrome, Parkinson's disease, or Huntington's chorea.
本発明のポジトロン断層撮影法は、ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するものであって、当該ポジトロン放出源として、化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＩ）を用いることを特徴とする。 The positron emission tomography method of the present invention measures the distribution and accumulation degree of a positron emission source, and is characterized by using the compound (I) or the compound (II) as the positron emission source.
本願の発明方法は、ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法に関する。ポジトロン放出元素は、ポジトロン（陽電子）を放出しつつ徐々に崩壊する。このポジトロンは数ｍｍ以下の距離を進行する間に衝突によってエネルギーを失い、陰電子と結合して消滅する。その際、１対のγ線が互いに１８０°の反対方向へ放出される。ポジトロン断層撮影法では、これらのγ線を電子に変換して同時計測することによって、ポジトロンの消滅した位置を検出し、ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するものである。 The inventive method of the present application relates to a positron tomography method for measuring the distribution and degree of integration of positron emission sources. The positron emitting element gradually decays while emitting positron (positron). This positron loses energy by collision while traveling a distance of several millimeters or less, and disappears by combining with negative electrons. At that time, a pair of γ rays are emitted in opposite directions of 180 °. In positron tomography, these γ-rays are converted into electrons and simultaneously measured to detect the position where the positron has disappeared and to measure the distribution and degree of integration of the positron emission source.
本願の発明では、ポジトロン放出源として、化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＩ）を用いる。化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）は血管脳関門に対して高い浸透性を有する上に、脳内においてα7ニコチン受容体へ選択的に結合して他の部分に結合し難いことから、ポジトロン断層撮影法におけるポジトロン放出源として極めて優れたものである。 In the present invention, compound (I) or compound (II) is used as a positron emission source. Since compound (I) and compound (II) have high permeability to the blood-brain barrier, and selectively bind to α7 nicotinic receptor in the brain and hardly bind to other parts, positron tomography It is an extremely excellent positron emission source for radiography.
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）において、Ｒ１基としては[11Ｃ]Ｃ１−６アルキル基を例示することができる。Ｒ１基が11ＣＨ３である化合物は、血管脳関門の透過性が特に高い上に、α７ニコチン受容体への選択性が優れることから、本発明方法のポジトロン放出源として極めて優れていた。 In compound (I) and compound (II), examples of R 1 group include [ 11 C] C 1-6 alkyl group. A compound in which the R 1 group is 11 CH 3 is extremely excellent as a positron emission source of the method of the present invention because of its particularly high permeability to the blood-brain barrier and excellent selectivity to the α7 nicotinic receptor.
化合物(Ｉ)および化合物（ＩＩ）の製造方法としては、ポジトロン放出元素の半減期を考慮すれば、最終合成ステップにおいてポジトロン放出元素であるＲ１基を導入することが好ましい。その例を以下に示す。 As a method for producing the compound (I) and the compound (II), in consideration of the half-life of the positron emitting element, it is preferable to introduce an R 1 group that is a positron emitting element in the final synthesis step. An example is shown below.
上記式において、Ｒ１基を導入する試薬はＲ１基の種類による。例えば、Ｒ１基が[１１Ｃ]Ｃ１−６アルキル基である場合には[１１Ｃ]Ｃ１−６アルキルのヨウ化物もしくは適当な脱離基（トリフレート等）を有するアルキルを用いる。
これらの試薬のうち、１１Ｃの半減期は２０分間であるので、Ｒ基が［１１Ｃ］Ｃ１−６アルキル基である化合物を製造するには、［１１Ｃ］Ｃ１−６アルキル基導入直前にそのヨウ化物もしくは適当な脱離基（トリフレート等）を有するアルキルをサイクロトロン等により調製した後、直ちにＲ基導入反応を行ったほうがよい。 Among these reagents, 11 C has a half-life of 20 minutes, and therefore, in order to produce a compound in which the R group is a [ 11 C] C 1-6 alkyl group, a [ 11 C] C 1-6 alkyl group is used. Immediately before the introduction, the iodide or an alkyl having a suitable leaving group (triflate etc.) is prepared by cyclotron or the like, and then the R group introduction reaction should be carried out immediately.
詳しくは、Ｒ１基が１１ＣＨ３である化合物を製造するには、サイクロトロンにより加速した陽電子を目的とするポジトロン放出元素に応じたターゲット（ＴＧ）に照射して、ポジトロン放出元素を含む１１ＣＯ２を得る。この１１ＣＯ２を、ＬｉＡｌＨ４等により還元した上でヨウ化水素酸を作用させて１１ＣＨ３Ｉとし、得られた１１ＣＨ３Ｉと前駆体とを反応させることによって、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）を合成することができる。 Specifically, in order to produce a compound in which the R 1 group is 11 CH 3 , the target (TG) corresponding to the target positron emitting element is irradiated with positrons accelerated by a cyclotron, and 11 CO containing the positron emitting element is contained. Get 2 . This 11 CO 2 is reduced with LiAlH 4 or the like, and then hydroiodic acid is allowed to act to 11 CH 3 I. By reacting the obtained 11 CH 3 I with the precursor, compound (I) or Compound (II) can be synthesized.
あるいは、得られた１１ＣＨ３Ｉを２００℃に加熱したＡｇＯＴｆカラムを通過させ、１１ＣＨ３ＯＴｆメチルトリフレートを調製し、前駆体とを反応させることによって、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）を合成することもできる。 Alternatively, the obtained 11 CH 3 I is passed through an AgOTf column heated to 200 ° C. to prepare 11 CH 3 OTf methyl triflate, and reacted with the precursor to thereby react compound (I) or compound (II). Can also be synthesized.
またＲ１基が１１ＣＨ３Ｉ以外の[11Ｃ]Ｃ１−６アルキル基である化合物を製造するには、11ＣＯ２が得られた段階で、目的とする[11Ｃ]Ｃ１−６アルキル基よりも炭素数が１つ少ないグリニヤール試薬、即ち[11Ｃ]ＣＨ３ＣＨ２を導入したい場合にはＣＨ３ＭｇＢｒを加える。後は同様にして、[11Ｃ]Ｃ１−６アルキル基を導入することができる。 In addition, in order to produce a compound in which the R 1 group is a [ 11 C] C 1-6 alkyl group other than 11 CH 3 I, the desired [ 11 C] C 1-1 is obtained when 11 CO 2 is obtained. CH 3 MgBr is added when it is desired to introduce a Grignard reagent having one carbon number less than 6 alkyl groups, that is, [ 11 C] CH 3 CH 2 . Thereafter, a [ 11 C] C 1-6 alkyl group can be introduced in the same manner.
得られたポジトロン放出化合物は、注射剤とすることが好ましい。化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の半減期は短いので、速やかに化合物を脳内に到達させる必要があるからである。注射剤の調製方法は常法に従えばよい。例えば、生理食塩水に溶解または懸濁する。また、その際の濃度は、血管脳関門の透過能や化合物の放射活性等に依存するが、好適には副作用が生じない程度で且つ十分な測定が行える濃度とする。例えば、Ｒ基が11ＣＨ３である注射剤の濃度は０．１〜０．５μｇ/ｍＬ程度、Ｒ基が７６Ｂｒの場合では４〜２０μｇ/ｍＬ程度とすることができる。 The obtained positron-releasing compound is preferably an injection. This is because compound (I) or compound (II) has a short half-life, so that it is necessary to rapidly reach the compound in the brain. The preparation method of the injection may be according to a conventional method. For example, it is dissolved or suspended in physiological saline. Further, the concentration at that time depends on the permeability of the blood-brain barrier, the radioactivity of the compound, and the like, but it is preferably a concentration that does not cause a side effect and allows sufficient measurement. For example, the concentration of an injection having an R group of 11 CH 3 can be about 0.1 to 0.5 μg / mL, and can be about 4 to 20 μg / mL when the R group is 76 Br.
本発明のポジトロン断層撮影法は、公知のポジトロン断層撮影装置を用いて実施すればよい。即ち、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）を注射剤として被験者に投与した後、公知のポジトロン断層撮影装置により測定を行い、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の体内分布と集積度を測定する。そして、疾患とα７ニコチン受容体との関係に関する情報に基づいて、特定疾患について診断し得る。例えば、前頭皮質における化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の分布が通常より少なく、α７ニコチン受容体の密度が減少していることを把握できれば、アルツハイマー病との診断ができる。 The positron tomography method of the present invention may be carried out using a known positron tomography apparatus. That is, after compound (I) or compound (II) is administered as an injection to a subject, measurement is performed with a known positron tomography apparatus, and the in vivo distribution and accumulation degree of compound (I) or compound (II) are measured. . And it can diagnose about a specific disease based on the information regarding the relationship between a disease and an α7 nicotine receptor. For example, if the distribution of compound (I) or compound (II) in the frontal cortex is less than usual and the density of α7 nicotinic receptors is reduced, Alzheimer's disease can be diagnosed.
化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の投与量は常法に従えばよく、被験者の症状や状態、性別や年齢などにより適宜調整すればよいが、例えば、Ｒ基が１１ＣＨ３の化合物は１．５〜１０ｎｇ／ｋｇ体重程度とすることができ、注射剤の投与量としては１〜１０ｍＬとすればよい。 The dose of compound (I) or compound (II) may be determined according to conventional methods, and may be appropriately adjusted depending on the subject's symptoms and conditions, sex, age, etc. For example, the compound with R group of 11 CH 3 is 1 The dose may be about 5 to 10 ng / kg body weight, and the dose of the injection may be 1 to 10 mL.
以上で説明した本発明方法は、α７ニコチン受容体に関係する疾患の診断に役立つ。また、本願の発明に関わるポジトロン放出化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、後述する実施例で示されている通り、静脈投与により血管脳関門を透過して脳へ達し、α７ニコチン受容体へ選択的に結合することによって、α７ニコチン受容体の脳内分布や集積度を測定することができる。 The method of the present invention described above is useful for diagnosis of diseases related to α7 nicotinic receptors. Further, the positron-releasing compound (I) or compound (II) related to the invention of the present application reaches the brain through the blood-brain barrier by intravenous administration, as shown in the examples described later, to the α7 nicotinic receptor. By selectively binding, the distribution and accumulation degree of α7 nicotine receptor in the brain can be measured.
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本願の、下記実施例により制限を受けるものではなく、本発明の思想に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited by the following examples, and is implemented with appropriate modifications within a range that can be adapted to the idea of the present invention. These are all included in the technical scope of the present invention.
１．製造例１−１； １１Ｃメチルトリフレートの合成
サイクロトロン（住友重機械工業製、ＨＭ−１８）を使って１８ＭｅＶに加速した陽子を、純窒素ガスを封入したターゲットへ２０μＡの電流値で照射して、１４Ｎ（ｐ、α）１１Ｃ核反応により１１ＣＯ２を得た。この１１ＣＯ２を、冷却されたＬｉＡｌＨ4の０．１Ｍテトラヒドロフラン溶液（５００μＬ）へ導入した。次いで、Ｎ２ガスによりテトラヒドロフランを留去した後、ヨウ化水素酸（０．５ｍＬ）を加えた。生成したＣＨ３Ｉを蒸留し、２００℃に加熱した銀トリフレートカラムを通過させ、１１Ｃメチルトリフレートを調製した。
1. Production Example 1-1: Synthesis of 11 C methyl triflate A proton accelerated to 18 MeV using a cyclotron (manufactured by Sumitomo Heavy Industries, Ltd., HM-18) was irradiated to a target filled with pure nitrogen gas at a current value of 20 μA. 11 CO 2 was obtained by 14 N (p, α) 11 C nuclear reaction. The 11 CO 2 was introduced into a cooled 0.1 M tetrahydrofuran solution (500 μL) of LiAlH 4 . Next, tetrahydrofuran was distilled off with N 2 gas, and then hydroiodic acid (0.5 mL) was added. The produced CH 3 I was distilled and passed through a silver triflate column heated to 200 ° C. to prepare 11 C methyl triflate.
２．製造例１−２； オクタヒドロ−２−[１１Ｃ]メチル−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピロロ[３，４−ｃ]ピロール（化合物（Ｉａ））の合成
オクタヒドロ−２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピロロ[３，４−ｃ]ピロール（化合物（５））（１．０ｍｇ）をアセトン（０．２５ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．４μＬ）を加えて調製した溶液に、製造例１−１で得た１１Ｃメチルトリフレートを導入し、反応容器内の放射能が平衡に達した時点で導入を停止した。得られた反応混合液を下記条件の高速液体クロマトグラフィで精製し、目的化合物（Ｉａ）を得た。得られた化合物（Ｉａ）は、生理食塩水（５〜１０ｍＬ）に溶解し、０．２２μｍの滅菌フィルターを通して注射剤とした。
高速液体クロマトグラフィの条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｃ１８ Ｐｒｏ １０´２５０ｍｍ（ＹＭＣ社製）
溶出液：アセトニトリル／３０ｍＭ酢酸アンモニウム＝２００／８００
流速：６ｍＬ／分
検出波長：２６０ｎｍ
得られた化合物（Ｉａ）の特性は、表１の通りである。
2. Production Example 1-2; Synthesis of Octahydro-2- [ 11 C] methyl- (6-phenylpyridazin-3-yl) pyrrolo [3,4-c] pyrrole (Compound (Ia)) Octahydro-2- (6- Phenylpyridazin-3-yl) pyrrolo [3,4-c] pyrrole (compound (5)) (1.0 mg) was dissolved in acetone (0.25 mL) and 0.2 M aqueous sodium hydroxide solution (9.4 μL) was dissolved. 11 C methyl triflate obtained in Production Example 1-1 was introduced into the solution prepared by adding, and the introduction was stopped when the radioactivity in the reaction vessel reached equilibrium. The resulting reaction mixture was purified by high performance liquid chromatography under the following conditions to obtain the target compound (Ia). The obtained compound (Ia) was dissolved in physiological saline (5 to 10 mL) and passed through a 0.22 μm sterilizing filter to give an injection.
Condition column for high performance liquid chromatography: YMC-Pack C18 Pro 10'250 mm (manufactured by YMC)
Eluent: acetonitrile / 30 mM ammonium acetate = 200/800
Flow rate: 6 mL / min Detection wavelength: 260 nm
The properties of the obtained compound (Ia) are shown in Table 1.
３．製造例１−３； ２−（ヘキサヒドロ−２−[１１Ｃ]メチルピロロ−[３，４−ｃ]ピロール−５（１Ｈ）−イル）８ａＨ−キサンチン−９（１０ａＨ）−オン（化合物（ＩＩａ））の合成
７−（ヘキサヒドロピロロ−[３，４−ｃ]ピロール−２（１Ｈ）−イル）４ａＨ−キサンチン−９（９ａＨ）−オン（化合物（６））（０．５ｍｇ）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．２μＬ）を加えて調製した溶液に、製造例１−１で得た１１Ｃメチルトリフレートを導入し、反応容器内の放射能が平衡に達した時点で導入を停止した。得られた反応混合液を下記条件の高速液体クロマトグラフィで精製し、目的化合物（ＩＩａ）を得た。得られた化合物（ＩＩａ）は、アスコルビン酸注射液（１００ｍｇ／ｍＬ、ニプロファーマ）を含む生理食塩水（５〜１０ｍＬ）に溶解し、０．２２μｍの滅菌フィルターを通して注射剤とした。
高速液体クロマトグラフィの条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｃ１８ Ｐｒｏ １０´２５０ｍｍ（ＹＭＣ社製）
溶出液：アセトニトリル／３０ｍＭ酢酸アンモニウム＝４００／６００
流速：６ｍＬ／分
検出波長：２６０ｎｍ
得られた化合物（ＩＩａ）の特性は、表１の通りである。
3. Production Example 1-3; 2- (Hexahydro-2- [ 11 C] methylpyrrolo- [3,4-c] pyrrol-5 (1H) -yl) 8aH-xanthin-9 (10aH) -one (compound (IIa) ) 7- (Hexahydropyrrolo- [3,4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) 4aH-xanthin-9 (9aH) -one (compound (6)) (0.5 mg) in acetone ( 0.5 C), and 11 C methyl triflate obtained in Production Example 1-1 was introduced into a solution prepared by adding a 0.2 M aqueous sodium hydroxide solution (2.2 μL). The introduction was stopped when the performance reached equilibrium. The resulting reaction mixture was purified by high performance liquid chromatography under the following conditions to obtain the target compound (IIa). The obtained compound (IIa) was dissolved in physiological saline (5 to 10 mL) containing ascorbic acid injection solution (100 mg / mL, Nipropharma), and passed through a 0.22 μm sterilizing filter to give an injection.
Condition column for high performance liquid chromatography: YMC-Pack C18 Pro 10'250 mm (manufactured by YMC)
Eluent: acetonitrile / 30 mM ammonium acetate = 400/600
Flow rate: 6 mL / min Detection wavelength: 260 nm
The properties of the obtained compound (IIa) are shown in Table 1.
４．試験例１； ポジトロン放出源化合物の取込量試験
測定実施日前夜から絶食させたアカゲザル（雄、体重５．８Ｋｇ）をモンキーチェアに座らせ、頭部固定装置により動物用ＰＥＴカメラ（浜松ホトニクス社製、ＳＨＲ−７７００）のガンドリー内に頭部を固定した。呼吸補正のために、トランスミッション計測を３０分間行なった。その後、上記製造例１−２で製造した注射剤を、１１９９ＭＢｑ静脈より投与し、９０分間のダイナミック計測を行なった。得られた画像を再構成した後、脳の各部位に関心領域（ＲＯＩ）を設定し、それぞれの領域における放射能動態を求めた。化合物（Ｉａ）の結果を図１に示す。
4). Test Example 1: Uptake test of positron emission source compound Rhesus monkey (male, body weight 5.8 kg) fasted from the night before the measurement was performed was seated in a monkey chair, and a PET camera for animals (Hamamatsu Photonics) The head was fixed in the Gandry of SHR-7700. Transmission measurements were taken for 30 minutes for respiratory correction. Thereafter, the injection produced in Production Example 1-2 was administered from 1199 MBq vein, and dynamic measurement was performed for 90 minutes. After reconstructing the obtained image, a region of interest (ROI) was set in each part of the brain, and the radioactivity dynamics in each region was obtained. The result of compound (Ia) is shown in FIG.
図１に示した結果の通り、Ｒ１基が１１ＣＨ３である化合物（化合物（Ｉａ））は、血管脳関門の透過性に優れており、脳実質細胞へ非常によく取り込まれている。その集積分布は投与から４０〜６０分の加算画像を見る限り、海馬、線条体、視床、帯状回、大脳皮質において高く、小脳では低かった。この結果は、脳内におけるα７ニコチン受容体の分布とよく一致している。また、化合物（Ｉａ）の脳内動態は比較的早く、比較的動態が遅く投与から４０分後にピーク値が見られる海馬を除けば、大部分の部位において投与からおおよそ１０〜３０分後にピーク値を示した。 As shown in FIG. 1, the compound (compound (Ia)) in which the R 1 group is 11 CH 3 is excellent in the permeability of the blood-brain barrier and is very well taken into brain parenchymal cells. The accumulation distribution was high in the hippocampus, striatum, thalamus, zonal gyrus, and cerebral cortex, and low in the cerebellum, as long as 40 to 60 minutes of addition images were seen from the administration. This result is in good agreement with the distribution of α7 nicotinic receptors in the brain. In addition, compound (Ia) has a relatively fast kinetics in the brain and is relatively slow in kinetics, with the exception of the hippocampus, which shows a peak value 40 minutes after administration. showed that.
５．試験例２； ポジトロン放出源化合物の取込量試験
測定実施日前夜から絶食させたアカゲザル（雄、体重４．９Ｋｇ）をモンキーチェアに座らせ、頭部固定装置により動物用ＰＥＴカメラ（浜松ホトニクス社製、ＳＨＲ−７７００）のガンドリー内に頭部を固定した。呼吸補正のために、トランスミッション計測を３０分間行なった。その後、上記製造例１−３で製造した注射剤を、１３２５ＭＢｑ静脈より投与し、９０分間のダイナミック計測を行なった。得られた画像を再構成した後、脳の各部位に関心領域（ＲＯＩ）を設定し、それぞれの領域における放射能動態を求めた。化合物（ＩＩａ）の結果を図２に示す。
5. Test Example 2: Uptake test of positron emission source compound Rhesus monkey (male, body weight 4.9 kg) fasted from the night before the measurement was performed was seated on a monkey chair, and a PET camera for animals (Hamamatsu Photonics) The head was fixed in the Gandry of SHR-7700. Transmission measurements were taken for 30 minutes for respiratory correction. Thereafter, the injection prepared in Production Example 1-3 was administered from 1325 MBq vein, and 90-minute dynamic measurement was performed. After reconstructing the obtained image, a region of interest (ROI) was set in each part of the brain, and the radioactivity dynamics in each region was obtained. The result of compound (IIa) is shown in FIG.
図２に示した結果の通り、Ｒ１基が１１ＣＨ３である化合物（化合物（ＩＩａ））は、血管脳関門の透過性に優れており、脳実質細胞へ非常によく取り込まれている。その集積分布は投与から４０〜６０分の加算画像を見る限り、海馬、線条体、視床、帯状回、大脳皮質において高く、小脳では低かった。この結果は、脳内におけるα７ニコチン受容体の分布とよく一致している。化合物（ＩＩａ）の脳内動態は比較的遅く、動態が遅く投与から６０分以降にピーク値が見られる海馬、前頭皮質を除けば、大部分の部位において投与からおおよそ４０〜６０分後にピーク値を示した。 As shown in FIG. 2, the compound (compound (IIa)) in which the R 1 group is 11 CH 3 is excellent in the permeability of the blood-brain barrier and is very well taken into brain parenchymal cells. The accumulation distribution was high in the hippocampus, striatum, thalamus, zonal gyrus, and cerebral cortex, and low in the cerebellum, as long as 40 to 60 minutes of addition images were seen from the administration. This result is in good agreement with the distribution of α7 nicotinic receptors in the brain. Compound (IIa) has a relatively slow kinetics in the brain, and the peak value is approximately 40 to 60 minutes after administration in most sites except for the hippocampus and frontal cortex where the kinetics are slow and peaks after 60 minutes from administration. showed that.
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和物。
Compound (IIa) represented by the following chemical formula, salt thereof, or hydrate or solvate thereof.
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