JP5538580B2 - 新規なジヒドロインドロン化合物、それらの調製方法及びそれらを含む薬学的組成物 - Google Patents

Description

本発明は、新規なジヒドロインドロン化合物、それらの調製方法及びそれらを含む薬学的組成物に関する。

本発明の化合物は新規であり、腫瘍学の分野で非常に貴重な薬理学的特徴を有する。

抗ガン療法の需要は、より活性が高いと同時に、より良好に認容される薬物を得ることを目指して新規な抗腫瘍剤を常に開発することを要求する。腫瘍学における主な問題の一つは、ガン細胞が、形成した原発腫瘍から他の部位に移動する能力に起因する。細胞移動は、胚の発生及び組織ホメオスタシスの維持に重大な生理学的過程である。移動は、実質的な形態変化を起こし、細胞内シグナル伝達経路の阻止を生じさせ、それを伴う。細胞遊走の調節不全は、ガンの病態、さらに特別には転移の形成過程に高度に関与する（Hanahan D. et al., 2000, Cell, 100, 57-70）。したがって、それは、全身性のガン及び患者の確実な死に必然的に至るこの過程をコントロールすることができるために特に重要である。

新規であることに加えて、本発明の化合物は、ガン細胞の遊走及びそれによる腫瘍進行を阻害することに驚くべきインビトロ活性を有する。したがって、本発明の化合物は、ガンの処置に、特に転移性固形腫瘍の処置に、これらの化合物を特に有用にする性質を有する。

本発明は、さらに特別には式（Ｉ）：

［式中、
ｍは、１又は２を示し、
ｎは、１又は２を示し、
Ａは、非置換又は１〜３個の直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基により置換されているピロリル基を示し、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ_２基を示し、
Ｒ_１及びＲ_２は、同一若しくは異なり、それぞれ、直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示すか、
又はＲ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、
Ｒ_３及びＲ_４は、それらを担持する原子と一緒になって複素環式基を形成し、
Ｒ_５は、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、
Ｒ_６は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、ここで、
「複素環式基」は、５〜８個の頂点を有してもよく、窒素、酸素及び硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、そして一つ又は複数の不飽和結合を有してもよい、単環式又は二環式基を意味し、そのように定義された複素環式基が、非置換又は直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニルより選択される一つ又は複数の基により置換されていることが可能であり、
「アリール」は、非置換又はハロゲン原子及び直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基より選択される一つ又は複数の基により置換されているフェニル基を意味し、
記号

は、二重結合が、Ｚ又はＥ立体配置であることを意味する
ことが了解されている］
で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、及びまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。

薬学的に許容される酸としては、限定を意味することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。

薬学的に許容される塩基としては、限定を意味することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができる。

ｎ及びｍの値が１であることが好ましい。

Ｒ_１及びＲ_２は、好都合には、例えばエチル基などのアルキル基を表すか、又はそれらを担持する窒素原子と一緒になって、例えばピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル若しくはメチルピペラジニル基などの５若しくは６員単環式基、又は例えばオクタヒドロシクロペンタピロリル又はアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基などの、６〜８員を有する二環式基を形成する。好ましくは、Ｒ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成する。

好都合には、Ｒ_３及びＲ_４は、Ｘ基及びそれらを担持する窒素原子と一緒になって、例えば、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジンジオニル、ジメチルオキサゾリジンジオニル、チアゾリジノニル、チアゾリジンジオニル、ジメチルチアゾリジンジオニル、イミダゾリジノニル、イミダゾリジンジオニル、チアジアジノニル若しくはジヒドロチアジアジノニル基などの５若しくは６員単環式基、又は例えばアザビシクロ［３．１．０］ヘキサノニル若しくはアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンジオニル基などの６員二環式基を形成する。Ｒ_３及びＲ_４が、Ｘ基及びそれらを担持する窒素原子と一緒になって、２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル又は２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル基を形成することが好ましい。

Ｒ_５は、好都合には、水素原子又はメチル若しくはエチル基を示す。

Ｘは、好ましくはＣ（Ｏ）基を示す。

Ａが、非置換ピロリル基、より特別には１Ｈ−ピロール−２，４−イル基であることが好ましい。

本発明は、好ましくは、Ｒ_１及びＲ_２が、それらを担持する窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成し、ｍ及びｎが、１の値を有し、Ｒ_５及びＲ_６が、水素原子を示し、Ａが、１Ｈ−ピロール−２，４−イル基を示す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

式（Ｉ）で示される化合物の環外二重結合は、Ｚ又はＥ立体配置、より特別にはＺ立体配置である。

なおいっそう特別には、本発明は、
・ ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
・ ３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
・ ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル-メチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
・ ５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
・ （１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、
・ ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
・ ３−｛３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、
・ ３−｛３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン
である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の好ましい化合物の光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩は、本発明の一体部分を形成する。

本発明は、また、式（ＩＩ）：

［式中、ｎ及びＲ_６は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を出発物質として使用し、その化合物と式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｘ、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を塩基の存在下で縮合させ、式（ＩＶ）：

［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、本明細書前記と同義である］
で示される化合物を得て、その化合物を化学的又は接触水素化に供し、式（Ｖ）：

［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、本明細書前記と同義である］
で示される化合物を得て、その化合物を（メチルスルファニル）酢酸エチルの存在下でｔＢｕＯＣｌの作用に供し、続いてトリエチルアミン及び塩酸を連続的に作用させ、式（ＶＩ）：

［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、本明細書前記と同義である］
で示される化合物を得て、その化合物を粉末亜鉛の作用に供し、式（ＶＩＩ）：

［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、本明細書前記と同義である］
で示される化合物を得て、その化合物と式（ＶＩＩＩ）：

［式中、ｍ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_５は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物をピペリジンの存在下で縮合させ、酸処理後に式（Ｉ）で示される化合物を得て、その化合物を、慣例的な分離技法により精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換してもよく、適切であれば、慣例的な分割技法によりその異性体に分割してもよいことを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法に関する。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、又は慣例的な化学反応若しくは文献に記載されている化学反応により当業者に入手可能であるかのいずれかである。

好都合な変形は、式（ＩＸ）：

［式中、ｎ’は、０又は１を示し、Ｒは、直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、Ｒは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を出発物質として使用し、その化合物を（メチルスルファニル）酢酸エチルの存在下でｔＢｕＯＣｌの作用に供し、続いてトリエチルアミン及び塩酸を連続的に作用させ、式（Ｘ）：

［式中、ｎ’、Ｒ及びＲ_６は、本明細書前記と同義である］
で示される化合物を得て、その化合物を粉末亜鉛の作用に供し、式（ＸＩ）：

［式中、ｎ’、Ｒ及びＲ_６は、本明細書前記と同義である］
で示される化合物を得て、その化合物を還元媒質中に入れ、式（ＸＩＩ）：

［式中、ｎ及びＲ_６は、本明細書前記と同義である］
で示される化合物を得て、その化合物と式（ＶＩＩＩ）：

［式中、ｍ、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_５は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物をピペリジンの存在下で縮合させ、酸処理後に式（ＸＩＩＩ）：

［式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５及びＲ_６は、本明細書前記と同義である］
で示される化合物を得て、その化合物と式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｘ、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、トリフェニルホスフィン及び例えばアゾジカルボン酸エチルの存在下で直接縮合させ、式（Ｉ）で示される化合物を得て、その化合物を、慣例的な分離技法により精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換してもよく、適切であれば、慣例的な分割技法によりその異性体に分割してもよいことを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法に関する。

式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、又は慣例的な化学反応若しくは文献に記載されている化学反応により当業者に入手可能であるかのいずれかである。

本発明の化合物の薬理学的研究は、それらがガン細胞の遊走を阻害する能力を有することを示した。したがって、この性質は、ガンの処置に、さらに特別には転移性ガンの処置に主な治療的価値を有する。

予想されるガンの処置の中で、限定を意味することなく、大腸ガン、乳ガン、肝ガン、腎臓ガン、脳腫瘍、食道ガン、黒色腫、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、及び肉腫を挙げることができる。

本発明は、また、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物をそれだけで、又は一つ若しくは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物に関する。

本発明による薬学的組成物の中で、さらに特別には経口、非経口、鼻腔内、経皮又は皮膚を通した、直腸、舌下、眼内又は呼吸器投与に適したもの、及び特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ（sachet）、パケット（paquet）、カプセル剤、グロセット（glosette）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル、及び飲用又は注射用アンプル剤を挙げることができる。

有用な薬用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療の適応症の性質及び関連する任意の処置に応じて変動し、２４時間あたり１回又は複数回の投与で０．０１ｍｇ〜１ｇである。

本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤及びキナーゼ阻害剤より選択される抗ガン剤との関連、並びにガンの処置に使用するための薬物の製造におけるこの種の関連の使用にも関する。

本発明の化合物は、また、放射線療法に関連するガンの処置に使用することができる。

以下の調製及び実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定しない。融点は、毛細管装置で測定する。

調製１： ４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
酢酸（１２０ml）中のモルホリン（０．３８mol）の溶液に、酢酸（１００ml）中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（０．３２mol）の溶液を０℃で加えた。次にホルムアルデヒド（３７％ 水溶液、２６ml）を滴下した。次に反応混合物を周囲温度で６５時間撹拌した。混合物を濃縮し（約５０ml）、氷浴で冷却した。２０％ 水酸化ナトリウム水溶液を使用して、溶液のｐＨをアルカリ性（ｐＨ＝１２）にした。生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３×２５０ml）で抽出した。有機相を合わせた。得られた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物（油状物）をシリカゲル（ＳｉＯ_２、勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１９５．１１２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製２： １−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン
酢酸（６０ml）中のモルホリン（２２mmol）の溶液に、１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン（２０mmol）及び３７％ ホルムアルデヒド水溶液（２０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。２０％ ＮａＯＨ水溶液を使用して、溶液を０℃でアルカリ性ｐＨ（１０−１２）にし、次にＤＣＭで抽出した。有機相を水で、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２０９．１２８９（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製３： ４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
酢酸（１０ml）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０mmol）の溶液に、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド１０mmol及び３７％ ホルムアルデヒド水溶液（１１mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製し、次にヘプタンでトリチュレートして、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２１９．１５０３（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製４： ４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
モルホリンを（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサンに代えて、手順を調製１と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１９１．１１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製５： １−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロパン−１−オン
酢酸（５０ml）中のモルホリン（８９．３mmol）の溶液に、１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロパン−１−オン（８１．２mmol）及び３７％ ホルムアルデヒド水溶液（８９．３mmol）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、２０％ ＮａＯＨ水溶液を使用して、溶液を０℃でアルカリ性ｐＨ（１０〜１２）にし、次にＤＣＭで抽出した。有機相を水で、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配 １００％ ＡｃＯＥｔ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９／１）により精製して、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２２３．１４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製６： １−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド及び１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
酢酸（６０ml）中のモルホリン（１３０mmol）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１１０mmol）及び３７％ ホルムアルデヒド水溶液（１１０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。蒸発乾固した後、２５％ 水酸化ナトリウム水溶液約１００mlを加えた。ＤＣＭで抽出した後、有機相を水で、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）により精製して、標記生成物１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド及び１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを１／５の割合で得た。
１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２０９．１２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２０９．１２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製７： ５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
工程Ａ： ４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−モルホリン
酢酸（１０ml）中のモルホリン（２２mmol）の溶液に、ピロール（２０mmol）を０℃で滴下した。次にホルムアルデヒド（３７％ 水溶液、２０mmol）を滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、２０％ ＮａＯＨ水溶液を使用してアルカリ性ｐＨ（１０〜１１）にした。ＤＣＭで抽出した後、有機相を水で、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を白色の固体の形態で得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： ５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
ＤＣＭ（１０ml）中のＤＭＦ（１８．０４mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ_３を０℃で滴下した。５分間撹拌した後、工程Ａで得られた化合物の溶液（９．０２mmol）を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を４０℃で３０分間加熱した。酢酸カリウムの水溶液（３２mmol）を周囲温度で加え、次に反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。２M ＮａＯＨ溶液を使用して、溶液を周囲温度でアルカリ性ｐＨにし、次にＤＣＭで抽出した。有機相を水で、そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ）で精製して、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１９５．１１５０（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製８： ３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
工程Ａ： ４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−モルホリン
酢酸（１００ml）中のモルホリンの溶液（９８．５mmol）に、１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール（８９．５mmol）及び３７％ ホルムアルデヒド水溶液（８９．５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。２０％ ＮａＯＨ水溶液を使用して、溶液をアルカリ性ｐＨ（１０〜１２）にし、次にＤＣＭで抽出した。有機相を水で、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： ４−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−モルホリン
ＴＨＦ（１００ml）中の工程Ａで得られた化合物の溶液（７５mmol）に、ＴＨＦ中の１．０M Ｂｕ_４ＮＦ（７５．０mmol）を０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、溶液を氷に注ぎ、次にＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｃ： ３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
ＤＣＭ中のＤＭＦ（６６mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ_３を０℃で滴下した。５分間撹拌した後、ＤＣＭ（６０ml）中の工程Ｂで得られた化合物の溶液（３３mmol）を滴下した。０℃で４時間、還流下で３０分間撹拌した後、酢酸ナトリウム（１１０mmol）の水溶液を加えた。還流下で更に３０分間後、ｐＨがアルカリ性（９〜１０）になるまで２M 水酸化ナトリウム水溶液を周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次にＤＣＭ ３００mlを加えた。ＤＣＭで抽出した後、有機相を水で、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１９５．１１３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製９： ５−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
モルホリンをジエチルアミンに代えて、手順を調製７と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１８１．１３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製１０： ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
モルホリンを１−メチル−ピペラジンに代えて、手順を調製１と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２０８．１４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製１１： ４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
モルホリンをピロリジンに代えて、手順を調製１と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７９．１１８３（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製１２： ４−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
モルホリンを（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールに代えて、手順を調製１と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２１９．１４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製１３： ４−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
モルホリンを（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールに代えて、手順を調製１と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１９３．１３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製１４： ４−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
モルホリンをジエチルアミンに代えて、手順を調製１と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１８１．１３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製１５： ４−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールに代えて、手順を調製３と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２４７．１７８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製１６： ５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドに代えて、手順を調製１と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１９５．１１３３（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製１７： ５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドに、そしてモルホリンを（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサンに代えて、手順を調製１と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：１９１．１１７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

調製１８： ４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
工程Ａ： ２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
エチルエーテル（２６ml）中のトリクロロアセチルクロリドの溶液（１６０．７mmol）に、エチルエーテル（８３ml）中のピロールの溶液（１４９mmol）を３時間かけて加えた。更に１時間撹拌した後、水中の炭酸カリウムの溶液（９４mmol）（３９ml）を滴下した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。活性炭をこの有機相に加えた。５分間撹拌の後、有機相を濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を得た。

工程Ｂ： ５−（トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
ＤＣＭ／ニトロメタン混合物（８０ml／８０ml）中の工程Ａで得られた化合物（８７mmol）及びＡｌＣｌ_３の溶液に、ジクロロ−メトキシ−メタン（１３０．５mmol）を−３０℃で滴下した。２時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水８００mlに注いだ。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、次に有機相を合わせた。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物（褐色の結晶）を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｃ： ４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
エタノール（２００ml）中の工程Ｂで得られた化合物の溶液（８３．７mmol）に、エタノール（４５ml）中のナトリウムエタノラートの溶液（１３．４mmol）を２０分間かけて周囲温度で滴下した。３時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固し、次にエチルエーテル（２００ml）に取った。その有機相に２N ＨＣｌ水溶液（１５０ml）を加え、得られた混合物を撹拌した；次に相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物（褐色の結晶）を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｄ： ４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
工程Ｃで得られた化合物及びジメチルアミン（１．１当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９５２mg）を少量ずつ加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水に取った。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を合わせ、次に１N ＨＣｌ水溶液で抽出した。水相をアルカリ性にし、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｅ： ［５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−メタンアミニウムヨージド
テトラヒドロフラン（２．２ml）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２．２ml）の混合物中の工程Ｄで得られた生成物（０．３ｇ）の溶液に、ヨウ化メチル（０．３５０ml）を加えた。沈殿物が現れた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に４℃で一晩放置した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物を次の工程で直接使用した。

工程Ｆ： ４−（シアノメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
エタノール中の工程Ｅで得られた生成物及びシアン化ナトリウム（０．２２５ｇ）の溶液を、７２時間加熱還流した。蒸発乾固させた後、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／水の混合物に取った。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。有機相を合わせた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｇ： ４−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の工程Ｆで得られた生成物（７．４５ｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の１．４N溶液２２３ml及びＰｔＯ_２（５．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、次に周囲温度で２０時間撹拌した。濾過し、蒸発乾固した後、得られた残留物をシリカゲル（ＳｉＯ_２：勾配 ＭｅＯＨ中の１．４N ＮＨ_３を添加したＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用する。

工程Ｈ： ４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（１３４ml）中の工程Ｇで得られた生成物（１．３ｇ）の溶液に、２，６−ルチジン（４．１５ml）及び１，４−ジブロモ−ブタン（４．６８ml）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル６００mlで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で、水で、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２：勾配 ＭｅＯＨ中の１．４N ＮＨ_３を添加したＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｉ： ｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メタノール
ＴＨＦ（１０ml）中の工程Ｈで得られた生成物の溶液（０．２ｇ）に、水素化アルミニウムリチウムを０℃で少量ずつ加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物をＮａＯＨ水溶液及び水で０℃にて加水分解した。濾過した後、濾液を蒸発乾固し、得られた残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２：勾配 ＭｅＯＨ中の１．４N ＮＨ_３を添加したＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｊ： ４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
ＴＨＦ（３．８ml）中の工程Ｉで得られた生成物（０．０９ｇ）の溶液に、活性ＭｎＯ_２（０．３１５ｇ）を加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

調製１９： ４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
工程Ｈの１，４−ジブロモ−ブタンを１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンに代えて、標記生成物を調製１８に記載されているように得た。

調製２０： ５−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
モルホリンを（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールに代えて、手順を調製１と同様にした。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２１９．１４９４（Ｍ＋Ｈ）

調製２１： ４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
モルホリンを４−メトキシ−ピペリジンに代えて、手順を調製１と同様にした。

調製２２： ４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
工程Ａ： ４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４９ml）中の４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２．３５ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．１１ml）及びＨＡＴＵ（４．９ml）を加えた。４０℃で１５分間撹拌した後、モルホリン（１．３５ml）を加えた。６０℃で９時間、周囲温度で週末にかけて撹拌した後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び１N水酸化ナトリウム溶液で希釈した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、有機相を合わせた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： ［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノール
標記生成物を、調製１８の工程Ｉに記載されているプロトコールを使用し、工程Ａで得られた生成物から出発して得た。

工程Ｃ： ４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
標記生成物を、調製１８の工程Ｊに記載されているプロトコールを使用し、工程Ｂで得られた生成物から出発して得た。

適切な試薬から出発して、調製１と同様の方法で進めることにより、以下の調製を得た：
調製２３： ４−［（２−メチル−４−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
実施例１： ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ３−メチルスルファニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル
ＤＣＭ（９００ml）中の４−アミノ安息香酸エチル（４０．０ｇ）の溶液に、エチル（メチルスルファニル）アセタート（３４．５ml）を窒素雰囲気下で−６０℃にて加えた。次に温度を−６０℃〜−５５℃に保持しながら、ｔＢｕＯＣｌ ２９．０ｇを反応混合物に２５分間かけて滴下した。−５０℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（１５．４ml）を滴下した。反応混合物を０℃にし、次に３M ＨＣｌ水溶液（４８５ml）を滴下した。周囲温度で１２時間撹拌した後、相を分離し、有機相を２M ＨＣｌ水溶液、水、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をエーテルに取った。得られた結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチル
氷酢酸（７００ml）中の工程Ａで得られた化合物の溶液（０．１４４８mol）に、粉末亜鉛（０．８６９０mol）を加えた。二相混合物を４０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に濾液を蒸発乾固した。残留物を水中で一晩撹拌し、濾過し、得られた沈殿物を水で洗浄した。生成物をトルエンに取り、次に蒸発乾固し、次にエーテルに取り、濾過し、エーテルで洗浄し、次に減圧下、４０℃にてＰ_２Ｏ_５下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｃ： ５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＴＨＦ（８５０ml）中の工程Ｂで得られた化合物の溶液／懸濁液（６６．８mmol）に、不活性雰囲気下で−６５℃にて１時間かけて１M ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（５４６mmol）を加えた。反応混合物を１時間３０分かけて−３０℃にした。水２２mlを、次に１５％ 水酸化ナトリウム水溶液２２mlを０℃で滴下し、次に水５５mlを滴下した。ＭｇＳＯ_４（３００ｇ）を反応混合物に加え、撹拌を３０分間行った。懸濁液をCeliteで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、ペースト用の固体を得て、それは色が褐色であった。残留物を、メタノールでトリチュレートし、得られた粉末を濾別し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｄ： ５−ヒドロキシメチル−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
エタノール中の工程Ｃで得られた化合物の溶液（１８mmol）、調製１で得られた化合物の溶液（１９mmol）及びピペリジン（１８mmol）を、加熱還流した。４０分間後、反応混合物を氷浴で冷却した。形成された沈殿物を濾別し、冷エタノールで洗浄した。得られた生成物をトルエンに取り、５分間加熱還流し、次に蒸発乾固し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８／２）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３４０．１６５７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３４０．１６６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｅ： ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
チアゾリジン−２，４−ジオン１５．４mmol及び樹脂上に担持されるトリフェニルホスフィン（３mmol／ｇ、３０．８mmol）を不活性雰囲気下、無水ＴＨＦ中で周囲温度にて１０分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸tert−ブチル（１５．４mmol）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、工程Ｄで得られた化合物（１０．２mmol）を加えた。０℃で１時間３０分撹拌した後、混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、次にシリカのクロマトグラフィーに付した。得られた生成物をＤＣＭ／メタノールの混合物（４／１）（１５０ml）に取り、次にエタノール（１０ml）中のＨＣｌの１．２５M溶液を加えた。溶液を約１５mlに濃縮して、次に氷浴で冷却した。形成された結晶を窒素下で濾別し、冷エタノールで洗浄し、減圧下で４０℃にて乾燥させて、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９／１）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３９．１４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３９．１４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２１１℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５５．６３ ４．８８ １１．８０ ６．７５ ７．４６
実測値％ ５５．３６ ４．７３ １１．７８ ６．７２ ７．８４

実施例１ａ： ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記化合物を、実施例１の工程Ｅで得られた化合物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精製した後、塩に変換し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換することにより得た。Ｚ／Ｅ異性体（１．５／９８．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３９．１４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３９．１４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５５．６３ ４．８８ １１．８０ ６．７５ ７．４６
実測値％ ５６．０６ ４．８１ １１．８４ ６．９９ ７．４８

実施例１ｂ： ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
チアゾリジン−２，４−ジオン１５．４mmol及び樹脂上に担持されるトリフェニルホスフィン（３mmol／ｇ、３０．８mmol）を不活性雰囲気下、無水ＴＨＦで周囲温度にて１０分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸tert−ブチル（１５．４mmol）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、実施例１の工程Ｄで得られた化合物（１０．２mmol）を加えた。０℃で１時間３０分撹拌した後、混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、次にシリカのクロマトグラフィーに付した。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３９．１４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２： ３−｛３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ５−ヒドロキシメチル−３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
エタノール（４ml）中の実施例１の工程Ｃで得られた化合物（２．５mmol）、調製２で得られた化合物（２．９mmol）及び酢酸アンモニウム（５．２mmol）の溶液を、マイクロ波下で１２０℃にて２０分間加熱した。得られた沈殿物を濾別し、エタノール及びエチルエーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９／１）の混合物。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３５４．１７９９（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３５４．１７９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−｛３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａで得られた化合物（１．３mmol）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（１．７mmol）を縮合することにより得た。処理の後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９／１）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４５３．１５８６（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４５３．１６００（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２２５℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５６．４９ ５．１５ １１．４６ ６．５６ ７．２５
実測値％ ５５．９０ ５．００ １１．０６ ６．２５ ８．２９

実施例３： ３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： オキサゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＯＨ（２１ml）中のＮａＯＭｅ（１．０５mmol）の溶液に、２−ヒドロキシ−アセトアミド（１mmol）及び炭酸ジエチル（１．１５mmol）を加え、次に反応混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、次に水にとった。水相をジエチルエーテルで抽出した。水相を酸性化（ｐＨ２）し、次に蒸発乾固した。残留物をＡｃＯＥｔ中でトリチュレートし、濾過した。得られた生成物をシリカゲル（ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ；１／１）で精製して、標記生成物を白色の粉末の形態で得た。

工程Ｂ： ３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載のプロトコールにしたがって、実施例１の工程Ｄで得られた化合物（４．８mmol）及び工程Ａで得られた化合物（７．３１mmol）を縮合することにより得た。反応混合物を濾過した後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９７／３）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２３．１６７０（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２３．１６９７（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２１６℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５７．５８ ５．０５ １２．２１ ７．７３
実測値％ ５７．５５ ４．８０ １２．２１ ７．９６

実施例４： ３−｛３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、実施例２の工程Ａで得られた生成物（１．５４mmol）及び実施例３の工程Ａで得られた化合物（２．３１mmol）を縮合することにより得た。反応混合物の処理の後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、９／１）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９／１）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３７．１８１６（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３７．１８３７（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２２０℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５８．４１ ５．３３ １１．８５ ７．５０
実測値％ ５７．５１ ４．８４ １２．０７ ８．５１

実施例５： ３−｛３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１の工程Ｄに記載されているプロトコールにしたがって、実施例１の工程Ｃで得られた化合物（０．９２mmol）及び調製３で得られた化合物（１mmol）をエタノール中のピペリジンの存在下、マイクロ波活性下で１０５℃にて縮合することにより得た。濾過した後、得られた固体をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８／２）の混合物。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３６２．１８７５（Ｍ−Ｈ）^＋及び３６２．１８８３（Ｍ−Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−｛３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａで得られた化合物（０．６３mmol）及びオキサゾリジン−２，４−ジオン（０．９５mmol）を縮合することにより得た。反応混合物の処理の後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９／１）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４４５．１８６５（Ｍ−Ｈ）^＋及び４４５．１８４６（Ｍ−Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６２．１７ ５．６３ １１．６０ ７．３４
実測値％ ６１．９８ ６．２８ １１．５５ ７．４４

実施例６： １−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−２，４−ジオンをピロリジン−２，５−ジオンに代えることにより得た。反応混合物の濾過後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９７／３）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２１．１８６３（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２１．１８８１（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２１２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６０．４６ ５．５１ １２．２６ ７．７６
実測値％ ６０．７５ ５．３７ １２．６７ ８．２０

実施例７： ５，５−ジメチル−３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−２，４−ジオンを５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２，４−ジオンに代えることにより得た。反応混合物の濾過後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９６／４）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４５１．１９８１（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４５１．１９８１（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：１９１℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５９．２０ ５．５９ １１．５１ ７．２８
実測値％ ５９．３７ ５．４１ １１．４２ ７．４４

実施例８： １−メチル−３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−２，４−ジオンを１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンに代えることにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９７．５／２．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３６．１９８１（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３６．２００１（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５８．５４ ５．５５ １４．８４ ７．５１
実測値％ ５７．７４ ５．２８ １４．６０ ７．２４

実施例９： ５−（４−クロロ−ベンジリデン）−３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ５−（４−クロロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
エタノール中の４−クロロ−ベンズアルデヒド（３mmol）、チアゾリジン−２，４−ジオン（３mmol）及びピペリジン（３mmol）の溶液を、一晩加熱還流した。
反応混合物を氷浴で冷却した。形成された結晶を濾別し、冷エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥（４０℃）させて、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２３７．９７３２（Ｍ−Ｈ）^＋

工程Ｂ： ５−（４−クロロ−ベンジリデン）−３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−２，４−ジオンを工程Ａで得られた化合物に代えることにより得た。反応混合物の濾過後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８．５／１．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：５６１．１３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び５６１．１３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５８．２９ ４．３９ ９．３８ ５．３７ ７．５１
実測値％ ５７．７９ ４．３０ ９．２５ ５．１９ ７．２４

実施例１０： ３−｛３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
エタノール中の５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２．７５mmol）、調製４で得られた化合物（３．３０mmol）及びピペリジン（２．７５mmol）の溶液を、加熱還流した。２時間後、反応混合物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ中でトリチュレートした。形成された沈殿物を濾別して、Ｚ／Ｅ異性体（９６／４）の混合物の形態で標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３３６．１７０６（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３３６．１７３３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−｛３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ｂで得られた化合物（２．０２mmol）及び５−（４−クロロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０４mmol）を縮合することにより得た。反応混合物の濾過後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているような塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９７／３）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３５．１４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３５．１４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５８．６６ ４．９２ １１．９０ ６．８１ ７．５３
実測値％ ５７．８２ ４．８４ １１．５８ ６．６０ ７．５９

実施例１１： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−［１，３，４］チアジアゾール−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−２，４−ジオンを３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−オンに代えることにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９７／３）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２４．１４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２４．１４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５４．８４ ４．８２ １５．２３ ６．９７ ７．７１
実測値％ ５４．６０ ４．６５ １５．０７ ６．８９ ７．７２

実施例１２： ５，５−ジメチル−３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ５，５−ジメチル−チアゾリジン−２，４−ジオン
２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチル４１．４mmol及びチオ尿素４．５６mmolを、ｎ−ブタノール（９０mL）に溶解し、１１０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をエタノール（１２０ml）及びＨＣｌ（２N、１２０mL）に取り、次に１６時間加熱還流した。エタノールを蒸発させ、混合物を水（１２０ml）で希釈し、次にＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた結晶をペンタンで洗浄し、濾別し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得た。
融点：７６．６℃

工程Ｂ： ５，５−ジメチル−３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−２，４−ジオンを工程Ａで得られた化合物に代えることにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９５／５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４６７．１７５４（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４６７．１７５０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５７．３１ ５．４１ １１．１４ ６．３７ ７．０５
実測値％ ５６．９９ ５．２７ １１．５８ ６．３０ ７．４８

実施例１３： ５−イソプロピリデン−３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−２，４−ジオンを５−イソプロピリデン−チアゾリジン−２，４−ジオンに代えることにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９／１）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４７９．１７３９（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４７９．１７４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５８．３０ ５．２８ １０．８８ ６．２３ ６．８８
実測値％ ５８．０９ ５．１９ １０．８１ ６．３５ ６．５８
実施例１４： ３−［３−（１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ５−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１の工程Ｄに記載されているプロトコールにしたがって、５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．３１mmol）及び調製６で得られた化合物（１．４４mmol）をエタノール中のピペリジン存在下、マイクロ波活性下で１０５℃にて縮合することにより得た。蒸発乾固した後、残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（６５／３５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３５４．１７９１（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３５４．１８０２（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−［３−（１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａで得られた化合物（０．８８mmol）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（１．３２mmol）を縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（３０／７０）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４５３．１６０７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４５３．１５８５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５６．４９ ５．１５ １１．４６ ６．５６ ７．２５
実測値％ ５６．２９ ４．９６ １１．０１ ６．６８ ７．２３

実施例１５： ３−｛３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ５−ヒドロキシメチル−３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ｎ−ブタノール（４ml）中の５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２２mmol）、調製５で得られた化合物（０．４４mmol）及び酢酸アンモニウム（０．４４mmol）の溶液を、マイクロ波活性下で１５０℃にて１時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９２／８）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３６８．１９４１（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３６８．１９７０（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−｛３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａで得られた化合物（０．９６mmol）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（１．４４mmol）を縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８．５／１．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４６７．１７６２（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４６７．１７８２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６： ５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＭｅＯＨ／ジオキサン（４２ml／５５ml）の混合物中の実施例１で得られた化合物（１．３７mmol）の溶液に、ＮａＢＨ_４（２．７５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水（２０ml）に取り、次にＡｃＯＥｔ（４×４０ml）で抽出した。有機相を合わせた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９４．５／５．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４４１．１６０８（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４４１．１６２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５９．９８ ５．４９ １２．７２ ７．２８
実測値％ ５９．８６ ５．５８ １２．５６ ６．９３

実施例１７： ３−［３−（１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ５−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１の工程Ｄに記載されているプロトコールにしたがって、５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．８４mmol）及び調製６で得られた化合物（２．０２mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて４時間縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（２２／７８）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３５４．１８６０（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３７６．１５７７（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−［３−（１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａで得られた化合物（１．６３mmol）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（２．６９mmol）を縮合することにより得た。処理後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅで記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（３０／７０）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４５３．１６００（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４５３．１５５９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８： ３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ５−ヒドロキシメチル−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１の工程Ｄに記載されているプロトコールにしたがって、５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５３mmol）及び調製７で得られた化合物（１．５３mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて３時間縮合することにより得た。形成された沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄した。得られた生成物を減圧下で乾燥させて、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９．８／０．２）の混合物

工程Ｂ： ３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａで得られた化合物（１．２１mmol）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（１．８２mmol）を縮合することにより得た。処理後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９．５／０．５）の混合物
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５５．６３ ４．８８ １１．８０ ６．７５ ７．４６
実測値％ ５５．０５ ４．８１ １１．９３ ６．６５ ７．６５

実施例１９： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： ３−（４−ニトロ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン
無水ＴＨＦ（６０ml）中のＮａＨ（油状物中のとして６０％、０．３４mol）の懸濁液に、オキサゾリジン−２−オン（０．３１mol）の溶液を不活性雰囲気下で０℃にて滴下した。反応混合物を周囲温度にし、１時間撹拌した。ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０／１）の混合物（２５０ml）中の１−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼンの溶液（０．３５mol）を、０℃で滴下した。次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に溶液を０℃に冷却した。次にＭｅＯＨ ２０ml及び水２０mlを連続して加えた。次に得られた懸濁液を濃縮し、次に水５００mlに注いだ。次に溶液をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせた。得られた有機相を水で、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過した。得られた濾液を濃縮し、形成された固体を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： ３−（４−アミノ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン
エタノール（３００ml）中の工程Ａ（０．２４４mol）で得られた化合物及びＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１．０mol）の溶液を、還流で２０分間撹拌した。溶液を０℃にし、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１０〜１２でアルカリ性にし；ＤＣＭ ５００mlを加え、得られたエマルションをCeliteで濾過した。次に濾液をＤＣＭ（２×３００ml）で抽出し；有機相を合わせた。得られた有機相を水で、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過した。得られた濾液を蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｃ： ３−メチルスルファニル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＣＨ_３ＣＮ（２００ml）とＴＨＦ（２００ml）の混合物中の工程Ｂで得られた化合物（０．１１３mol）の溶液に、エチル（メチルスルファニル）アセタート（０．１３６mol）を窒素雰囲気下で−６０℃にて滴下した。温度を−６０℃〜−５５℃に保持しながら、ｔＢｕＯＣｌ（０．１３６mol）を反応混合物に２０分間かけて滴下した。−５０℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．１５２mol）を滴下した。反応混合物を０℃にし、次に３M ＨＣｌ水溶液（５８０ml）を滴下した。周囲温度で１２時間撹拌した後、有機相を減圧下で蒸発させ、次に水相をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせた。得られた有機相を水で、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた生成物をエチルエーテル／エタノールの混合物から再結晶化した。得られた結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、減圧下で４０℃にて乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｄ： ５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
氷酢酸（３２０ml）中の工程Ｃで得られた化合物の溶液に、粉末亜鉛（１mol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、次に水１００mlを加えた。形成された固体を濾別し、次にエタノールから再結晶化して、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２３３．０９０５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｅ： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
ＥｔＯＨ（１００mL）中の工程Ｄで得られた化合物（１８．８mmol）、調製１で得られた化合物（２０．７mmol）及びピペリジン（１３．２mmol）の溶液を、還流で３時間、次に周囲温度で１２時間撹拌した。得られた黄色の固体を水及びエタノールで濾過した。得られた生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）の混合物３００mlに高温状態で溶解した。溶液を周囲温度にし、エタノール中のＨＣｌ溶液（１．２５M）４０mlを加えた。形成された黄色の固体を窒素下で濾別し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で１４０℃にて２時間かけて乾燥させて、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９／１）の混合物。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０９．１８６３（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４０９．１８８６（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５９．３９ ５．６６ １２．５９ ７．９７
実測値％ ６０．０２ ５．５６ １２．７９ ８．１０

実施例２０： ３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５mmol）及び調製７で得られた化合物（１．６５mmol）をエタノール中のピペリジンの存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後、得られた残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配 ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製した。得られた生成物を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８．３／１．７）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０９．１８８１（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４０９．１８９２（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：１９５℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５９．３９ ５．６６ １２．５９ ７．９７
実測値％ ６０．０３ ５．３９ １２．６５ ８．１４

実施例２１： ３−（３−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．４mmol）及び調製８から得られた化合物（１．７mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。蒸発乾固させた後に得られた生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）により精製して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９０／１０）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０９．１８５６（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４０９．１８６７（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：１９２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値％ ６４．６９ ５．９２ １３．７２
実測値％ ６４．３７ ５．７３ １３．７３

実施例２２： ３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチリデン］−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
エタノール中の調製２で得られた化合物（３．２２mmol）、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．１５mmol）及びＮＨ_４ＯＡｃ（９．７３mmol）の混合物を、マイクロ波下で１１０℃にて４５分間加熱した。形成された沈殿物を濾別し、次に水に懸濁し、再びマイクロ波下で１１０℃にて１０分間加熱した。得られた固体を濾別し、エタノールに懸濁し、再びマイクロ波下で１１０℃にて１０分間加熱した。得られた生成物を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９．５／０．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２３．２０１２（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２３．２０５６（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２１２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６０．１９ ５．９３ １２．２１ ７．７２
実測値％ ５９．８８ ５．７３ １１．８２ ８．００

実施例２３： ３−（５−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程に記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．７２mmol）及び調製９で得られた化合物（１．９mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配 １００％ ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）により精製した。得られた生成物を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９．５／０．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３９３．１９３３（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３９３．１９３３（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２３８℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６１．３２ ６．３１ １３．００ ８．２３
実測値％ ６１．４４ ６．３１ １３．３７ ８．３３

実施例２４： （１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ３−メチルスルファニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＤＣＭ（２００ml）中の４−アミノ−ベンゾニトリル（８４．６４mmol）の溶液に、ＤＣＭ ２０mlに溶解したｔＢｕＯＣｌ（８４．６４mmol）を窒素雰囲気下で−７８℃にて加え、次に１０分間後にＤＣＭ ２０mlに溶解した（メチルスルファニル）酢酸エチル（８４．６４mmol）を反応混合物に滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．１５２mol）を滴下した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水を加え、次に相を分離した。有機相を水で、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をエチルエーテルに取り、２M ＨＣｌ水溶液を加えた。一晩撹拌した後、黄色の沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の反応で直接使用した。

工程Ｂ： ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＴＨＦ（１００ml）中のラネーニッケルの懸濁液に、ＴＨＦ（４００ml）に溶解した工程Ａで得られた化合物（２０mmol）を加えた。出発物質が完全に消失するまで反応混合物を周囲温度で撹拌した。次に反応混合物をCelite床で濾過し、次に蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の反応で直接使用した。

工程Ｃ： ５−アミノメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＭｅＯＨ（５００ml）中の工程Ｂで得られた化合物（３５mmol）の溶液を、濃ＨＣｌ ６mlに加えた。反応混合物を水素１０bar下で３日間撹拌した。Celiteで濾過した後、濾液を蒸発乾固して、白色の粉末の形態で標記生成物を得て、それを次の反応で直接使用した。

工程Ｄ： （１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−２，４−ジオン
酢酸（６０ml）中の工程Ｃで得られた化合物（１５mmol）及び３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−２，４−ジオン（２２．５mmol）の溶液を、４８時間加熱還流した。混合物を周囲温度にし、形成された固体を濾別して、標記生成物を得て、それを次の反応で直接使用した。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５７．０９１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｅ： （１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ｄで得られた化合物（１．５４mmol）及び調製１で得られた化合物（１．７mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８．５／１．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３３．１８５７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３３．１８６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６１．４７ ５．３７ １１．９５ ７．５６
実測値％ ６１．０１ ５．５０ １２．０３ ７．２１

実施例２５： ３−（３，５−ジメチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： ３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
エタノール（３０ml）中の５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．３mmol）、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（５．１７mmol）及びピペリジン（３mmol）の溶液を、２４時間加熱還流した。形成された固体を濾別し、エタノールで、水で、次にエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３３８．１４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−（３，５−ジメチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
酢酸（２０ml）中の工程Ａで得られた化合物（１．３mmol）の溶液に、モルホリン（１．４３mmol）及びホルムアルデヒド（３７％ 水溶液、１．３mmol）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 １００％ ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製した。得られた生成物を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９．５／０．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３５．２０３６（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３５．２０３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６０．９５ ６．１８ １１．８５ ７．５０
実測値％ ６０．１３ ５．８８ １１．８１ ７．７０

実施例２６： ３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン二塩酸塩
酢酸（２０ml）中の実施例２５の工程Ａで得られた化合物（１．１８mmol）の溶液に、１−メチル−ピペラジン（１．１８mmol）及びホルムアルデヒド（３７％ 水溶液、１．１８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酸性−塩基抽出の後、得られた生成物を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ異性体。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４４８．２３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２３０℃（分解）

実施例２７： ３−（３，５−ジメチル−４−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
酢酸（２０ml）中の実施例２５の工程Ａで得られた化合物（１．４８mmol）の溶液に、ピペリジン（１．４８mmol）及びホルムアルデヒド（３７％ 水溶液、１．４８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酸性−塩基抽出の後、得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 １００％ ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８．５／１．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３５．２３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３５．２３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６３．７５ ６．６３ １１．９０ ７．５３
実測値％ ６３．７９ ６．３６ １１．８７ ７．８２

実施例２８： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： ５−（２−オキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
工程Ａでオキサゾリジン−２−オンをチアゾリジン−２−オンに代えて、標記生成物を実施例１９の工程Ａ〜Ｄのように得た。

工程Ｂ： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａで得られた化合物（１．５４mmol）及び調製１で得られた化合物（１．７mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 １００％ ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９／１）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２５．１６３３（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２５．１６７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２４４℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５７．３２ ５．４７ １２．１５ ６．９６ ７．６９
実測値％ ５６．５５ ５．３０ １１．８０ ６．７４ ８．１３

実施例２９： ３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン二塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．６６mmol）及び調製１０で得られた化合物（２．０７mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の蒸発乾固の後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 １００％ ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８／２）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２２．２１８３（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２２．２１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５５．８７ ５．９１ １４．１７ １４．３４
実測値％ ５６．１５ ５．６５ １４．３０ １４．２２

実施例３０： ５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］チアジアジン−３−イルメチル］−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： ５−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアジン−２−オン
アセトニトリル（８４ml）中の２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（９０．７１mmol）及びヒドラジンカルボチオ酸Ｏ−エチルエステル（９０．７１mmol）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。形成された固体を濾別し、アセトニトリル及びエチルエーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： ５−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−ニトロ−ベンジル）−３，６−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアジン−２−オン
アセトニトリル（２６０ml）中の工程Ａで得られた化合物（５７．８３mmol）の溶液に、１−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼン（６３．６１mmol）及び炭酸カリウム（２３１．３２mmol）を加えた。反応混合物を窒素下で８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度にし、水１００mlを加えた。エチルエーテル（３×３５０ml）での抽出を行い、有機相を合わせた。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。固体をエチルエーテル中でトリチュレートし、濾別し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｃ： ３−（４−アミノ−ベンジル）−５−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアジン−２−オン
工程Ｂで得られた化合物を、実施例１９の工程Ｂに先に記載されている条件下で還元して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｄ： ５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］チアジアジン−３−イルメチル］−３−メチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＣＨ_３ＣＮ（１１５ml）とＴＨＦ（１１５ml）の混合物中の工程Ｃで得られた化合物（３８．２７mmol）の溶液に、（メチルスルファニル）酢酸エチル（４５．９２mmol）を窒素雰囲気下で−６０℃にて滴下した。^ｔＢｕＯＣｌ（４５．９２mmol）を、温度を−６０℃〜−５５℃の間に保持しながら、反応混合物に２０分間かけて滴下した。−６０℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（５１．６６mmol）を滴下した。反応混合物を周囲温度にした。ＤＣＭ ２４０ml、次に３M ＨＣｌ水溶液（３４０ml）を加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、２０％ 水酸化ナトリウム水溶液を使用して、反応混合物をアルカリ性（ｐＨ１０〜１１）にした。ＤＣＭで抽出した後、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた生成物をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｅ： ５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］チアジアジン−３−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
粉末亜鉛（１８．０９mmol）を、氷酢酸（３５０ml）中の工程Ｄで得られた化合物の溶液（２７．６８mmol）に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９にし、５分間超音波処理した。形成された固体を濾別し、次にエタノールから再結晶化して、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３７２．０５６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５８．１４ ３．７９ １１．３０ ８．６２
実測値％ ５７．３８ ３．５４ １１．１２ ８．１８

工程Ｆ： ５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］チアジアジン−３−イルメチル］−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ｅで得られた化合物（１．３４mmol）及び調製１で得られた化合物（１．５mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８／２）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：５４８．１５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び５４８．１５４０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５７．５４ ４．６６ １１．９８ ５．４９ ６．０７
実測値％ ５６．５６ ４．７６ １１．６１ ５．２５ ５．７３

実施例３１： ５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０８mmol）及び調製１１で得られた化合物（１．０８mmol）をエタノールのピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体をシリカゲル（ＳｉＯ_２； ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ７／３）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９７／３）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３９３．１８９９（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３９３．１８９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２０４℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６１．６１ ５．８７ １３．０６ ８．２７
実測値％ ６１．３３ ５．８３ １３．０１ ８．６１

実施例３２： ３−［４−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０８mmol）及び調製１２で得られた化合物（１．１３mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９６／４）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３３．２２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３３．２２１７（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２３７℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６４．０３ ６．２３ １１．９５ ７．５６
実測値％ ６３．５７ ６．１１ １１．９２ ７．４２

実施例３３： ５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅのプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０８mmol）及び調製１３で得られた化合物（１．１３mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９７／３）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０７．２０４７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４０７．２０５３（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２５６℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６２．３７ ６．１４ １２．６５ ８．００
実測値％ ６２．３６ ６．０４ １２．７８ ７．９９

実施例３４： ３−（４−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０８mmol）及び調製１４で得られた化合物（１．０８mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ７／３）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９３／７）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３９５．２０６６（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３９５．２０８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：１９２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６１．６１ ５．８７ １３．０６ ８．２７
実測値％ ６１．３３ ５．８３ １３．０１ ８．６１

実施例３５： ５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］チアジアジン−３−イルメチル］−３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
エタノール中の実施例３０の工程Ｅで得られた化合物（１mmol）、調製２で得られた化合物（１．５mmol）及びＮＨ_４ＯＡｃ（４．５mmol）の混合物を、マイクロ波下で１１０℃にて２０分間加熱した。濾過後に、得られた固体をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８／２）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：５６２．１６４７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び５６２．１６６６（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５７．７６ ５．４７ １０．８６ ４．９７
実測値％ ５７．６５ ５．５６ １０．８６ ４．８８

実施例３６： ３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６３mmol）及び調製３で得られた化合物（０．６９mmol）をエタノール中のピペリジン存在下、マイクロ波活性下で１１０℃にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９３／７）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３１．２０７０（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３１．２０７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６４．０３ ６．２３ １１．９５ ７．５６
実測値％ ６４．２１ ６．２７ １２．１８ ７．８２

実施例３７： （１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−オキソ−３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程５に記載されているプロトコールにしたがって、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−２，４−ジオン（０．６２mmol）及び調製１３で得られた化合物（０．６５mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８．５／１．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３１．２０５６（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３１．２０７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：１９８℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６４．３０ ５．８３ １２．００ ７．５９
実測値％ ６３．５２ ５．８０ １２．１６ ８．１８

実施例３８： ３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、３−（５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５mmol）及び調製４で得られた化合物（１．９mmol）をピペリジン存在下でエタノールの還流にて一晩縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９４．５／５．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０５．１９２３（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４０５．１９２６（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：１７９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６２．６５ ５．７１ １２．７１ ８．０４
実測値％ ６２．４５ ５．７３ １２．８８ ８．７５

実施例３９： ３−［４−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．７２mmol）及び調製１５で得られた化合物（２．０６mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９６．５／３．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４６１．２５４９（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４６１．２５６６（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２０４℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６５．２５ ６．６９ １１．２７ ７．１３
実測値％ ６４．８２ ６．３２ １１．２１ ７．２４

実施例４０： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： ５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１９の工程Ａ〜Ｄにしたがって、工程Ａでピペリジン−２−オンを使用して得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２４５．１２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａで得られた化合物（１．３mmol）及び調製１で得られた化合物（１．３mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８．５／１．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２１．２２２２（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２１．２２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６３．０８ ６．４０ １２．２６ ７．７６
実測値％ ６３．１５ ６．２５ １２．１２ ７．８７

実施例４１： ３−｛［（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−５−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： ５−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１９の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａでイソチアゾリジン１，１−ジオキシドを使用することにより得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２６７．０７９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−｛［（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−５−［（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａで得られた化合物（１．３２mmol）及び調製１で得られた化合物（１．６５mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９．５／０．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４４３．１７４６（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４４３．１７５８（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５５．１７ ５．６８ １１．７０ ６．６９ ７．４０
実測値％ ５４．４２ ５．６４ １１．５８ ６．５５ ７．５０

実施例４２： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： ５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１９の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａでピロリジン−２−オンを使用して得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２３１．１１２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ａで得られた化合物（１．６３mmol）及び調製１で得られた化合物（１．９５mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９９．５／０．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０７．２０５６（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４０７．２０６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４３： ３−（１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．３１mmol）及び調製６で得られた化合物（１．４４mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（３３／６６）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２３．２０３４（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６０．１９ ５．９３ １２．２１ ７．７２
実測値％ ５９．５４ ５．７３ １２．０９ ８．１０

実施例４４： ３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン−３−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： １−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エタノン
ＭｅＯＨ（１００ml）中の２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（１００mmol）とギ酸カリウム（１３０mmol）の混合物を、還流で３時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注いだ。形成された固体を濾別し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： Ｎ’−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチリデン］−ヒドラジンカルボン酸エチル
エタノール中の工程Ａで得られた化合物（１９５mmol）とヒドラジンカルボン酸エチル（２２４mmol）の混合物を還流で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、形成された沈殿物を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｃ： ５−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアジン−２−オン
水素化ナトリウム（油中の６０％、１６mmol）を、エタノール（８００ml）中の工程Ｂで得られた化合物の溶液（１００．５mmol）に周囲温度で少量ずつ加えた。２時間反応させた後、反応混合物を０℃に冷却し、撹拌を３０分間続けた。形成された沈殿物を濾別し、冷エタノールで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２１１．０２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｄ： ５−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−ニトロ−ベンジル）−３，６−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアジン−２−オン
アセトニトリル（２６０ml）中の工程Ｃで得られた化合物の溶液（４７．４８mmol）に、１−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼン（５２．２３mmol）及び炭酸カリウム（１８９．９２mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、還流で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度にし、次にＤＣＭ ５００ml及び水１００mlで希釈した。ＤＣＭ（２×２００ml）での抽出を行い、次に有機相を合わせた。得られた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約７５mlに濃縮した。懸濁液中で沈殿物が形成された後、エチルエーテル（１５０ml）を加え、撹拌を周囲温度で一晩行った。沈殿物を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｅ： ３−（４−アミノ−ベンジル）−５−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアジン−２−オン
ＥｔＯＨ（３５０ml）と酢酸（２６ml）の混合物中の工程Ｄで得られた化合物の懸濁液（４２．０２mmol）を、５分間加熱還流した。粉末鉄（３０９mmol）及びＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（２．１mmol）を得られた溶液に加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌した。蒸発させた後、水（２５０ml）を残留物に加え、次に２分間超音波処理した。２M水酸化ナトリウム水溶液を使用して、混合物をアルカリ性（ｐＨ１２）にし、次にＡｃＯＥｔ（５００ml）で希釈し、次にCeliteで濾過した。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を合わせた。得られた有機相を水で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を白色の粉末の形態で得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｆ： ５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン−３−イルメチル］−３−メチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
（メチルスルファニル）酢酸エチル（２７．３１mmol）を、ＴＨＦ（２００ml）中の工程Ｅで得られた化合物（２３．７５mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で−６０℃にて滴下した。^ｔＢｕＯＣｌ（２７．３１mmol）を、温度を−６０℃〜−５５℃の間で保持しながら、反応混合物に２０分間かけて滴下した。−６０℃で３時間撹拌した後、トリエチルアミン（２９．６８mmol）を滴下した。反応混合物を周囲温度にし；次に３M ＨＣｌ水溶液（３４０ml）を加え、撹拌を更に２時間行った。有機相を蒸発させ、水性懸濁液をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、次に２M ＨＣｌ溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｇ： ５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン−３−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
粉末Ｚｎ（１５７．３mmol）を、氷酢酸（１５０ml）中の工程Ｆで得られた化合物（１５．７３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を６時間撹拌し、次に濾過した。濾液を蒸発乾固し、次に水（２００ml）及びＤＣＭ（４００ml）に取った。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出し；有機相を合わせた。得られた有機相を水で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をエタノールから再結晶化して、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３５６．０７９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｈ： ３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン−３−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ｇで得られた化合物（１．２mmol）及び調製４で得られた化合物（１．３８mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９４．５／５．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：５２８．１８０８（Ｍ＋Ｈ）^＋及び５２８．１８０３（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６１．７１ ４．８２ １２．４１ ６．２８
実測値％ ６１．９１ ４．４３ １２．５１ ７．５２

実施例４５： ５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン−３−イルメチル］−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−６Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン−３−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．２mmol）及び調製１で得られた化合物（１．３８mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８／２）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：５３２．１７２１（Ｍ＋Ｈ）^＋及び５３２．１７４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５９．１６ ４．７９ １２．３２ ６．２４
実測値％ ５８．７１ ４．７３ １２．３３ ６．３７

実施例４６： ３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチレン）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．８６mmol）及び調製１６で得られた化合物（０．９１mmol）を縮合することによりエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固させた後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（７８／２２）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０９．１８８３（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４０９．１８６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４７： ３−［５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イルメチレン］−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．９５mmol）及び調製１７で得られた化合物（０．９５mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、次に実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ／Ｅ異性体（８２／１８）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０５．１９３１（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４０５．１９３１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４８： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： ２−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ］−エタノール
１−（２−ブロモ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン（８６．９mmol）と２−アミノ−エタノール（８６９mmol）の混合物を、マイクロ波活性下で１５０℃にて１０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物をシリカゲル（ＳｉＯ_２；勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： ３−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン
ＣＤＩ（８９mmol）を、ＤＣＭ（２５０ml）中の工程Ａで得られた化合物（４４．５mmol）及びＤＭＡＰ（４４．５mmol）の溶液に加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ ３００mlで希釈し、次に２M ＨＣｌ溶液（５×２００ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を橙色の固体の形態で得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｃ： ３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン
１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００mg）を、ＭｅＯＨ（１００ml）中の工程Ｂに得られた化合物の溶液（１６．６mmol）に加えた。反応混合物を水素４．５bar下で５０℃にて４時間撹拌した。触媒を濾別し、次にＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた生成物をＭｅＯＨ １０ml中でトリチュレートした。得られた固体を濾別し、減圧下で４０℃にて一晩乾燥させて、標記生成物を白色の固体の形態で得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｄ： ２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−｛４−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
硫酸ナトリウム（７８．３ｇ）を、水（１００ml）中のトリクロロアセトアルデヒド水和物（３２．５mmol）の溶液に加えた。得られた懸濁液に、水（２０ml）中の３−［２−（４−アミノ−フェニル）エチル］オキサゾリジン−２−オン及び濃ＨＣｌ溶液（２．８３ml）の溶液に加えた。次に水（５０ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液（９５mmol）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。次に混合物を周囲温度に冷ました。次に形成された固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下、Ｐ_２Ｏ_５存在下で乾燥させ、４０℃にて一晩乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｅ： ５−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
濃Ｈ_２ＳＯ_４（２０ml）を、５０℃に加熱した。工程Ｄで得られた化合物（２５．２４mmol）を、温度を６０〜７０℃に保持しながら、固体の形態で加えた。次に反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を周囲温度にし、次に砕氷２００ｇに注いだ。３０分間後、形成された赤色の固体を濾別し、氷冷水で集中的に洗浄し；次にそれをＰ_２Ｏ_５存在下、減圧下で、そして４０℃で一晩乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｆ： ５−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
酢酸（１５ml）中の工程Ｅで得られた化合物の溶液（７．６８mmol）に、ＴＦＡ（７ml）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（４００mg）を加えた。反応混合物を水素４bar下で５０℃にて一晩撹拌した。触媒をCelite床で濾別し、次に酢酸（２０ml）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留酢酸をトルエンでの共沸蒸留により除去した。得られた固体をＥｔＯＨ／エチルエーテルの混合物から再結晶化して、減圧下で乾燥させた後に標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２４７．１０７８（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｇ： ３−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−５−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、工程Ｆで得られた化合物（１．６２mmol）及び調製１で得られた化合物（１．８６mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に得られた生成物を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ異性体。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２３．２０３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６０．１９ ５．９３ １２．２１ ７．７２
実測値％ ６０．２１ ５．７７ １２．０９ ８．１７

実施例４９： ３−［４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−５−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１mmol）及び調製４で得られた化合物（１．１５mmol）をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に得られた生成物を実施例１９の工程Ｅに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Ｚ異性体。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４１９．２０８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６３．３６ ５．９８ １２．３２ ７．７９
実測値％ ６３．４０ ５．７８ １２．２２ ８．１６

実施例５０： ３−［（６−フルオロ−３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
工程Ａ： ５−（２−クロロアセチル）−６−フルオロインドリン−２−オン
ＤＣＭ ２０mLを、窒素下で塩化アルミニウム（３１．１mmol）に０〜５℃で滴下した。６−フルオロインドリン−２−オン（５．１８mmol）及び塩化アセチル（６．７３mmol）を混合物に加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、次に氷浴に注ぎ、得られた懸濁液を濾過し、次に冷水で洗浄して、標記生成物を得た。

工程Ｂ： ６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−カルボン酸メチル
ピリジン（９９mmol）中の工程Ａで得られた化合物（３．２４mmol）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷まし、次に濾過した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させた。化合物をＭｅＯＨ（８０mL）に溶解し、炭酸カリウム０．４３４mmolを加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。周囲温度にさました後、４M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加え（ｐＨ３）、混合物を蒸発乾固した。得られた残留物を水中でトリチュレートし、濾過し、水で洗浄し、次に減圧下で５０℃にて乾燥させて、標記生成物を得た。

工程Ｃ： ６−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）インドリン−２−オン
無水ＴＨＦ（２０mL）中の工程Ｂで得られた化合物（２．６８mmol）の溶液を、ＥｔＯＨ ０．３mL存在下、窒素下で保持した。溶液を０℃に冷却し、次にＬｉＢＨ_４ ５．２８mmolを加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した；次に第二のＬｉＢＨ_４（６．２０mmol）を加え、撹拌を更に３時間保持した。ＥｔＯＨ（０．３mL）及び第三のＬｉＢＨ_４（９．１４mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水１０mLでクエンチし、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０mL）を加えた。ＥｔＯＡｃでの抽出を行い、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、標記生成物を得た。

工程Ｄ： ６−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
モルホリン（０．６６２mmol）及び調製１で得られた化合物（０．６９６mmol）を、工程Ｃで得られた化合物（１０．６６２mmol）に加え、ＥｔＯＨ（３ml）に溶解し、混合物を２時間加熱還流した。混合物を、氷浴を使用して冷却し、形成された固体の沈殿物を濾別し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、トルエン中で再懸濁し、減圧下で蒸発させた（３回）。得られた残留物を減圧下で４０℃にて４時間乾燥させて、標記生成物を得た。

工程Ｅ： ３−［（６−フルオロ−３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
チアゾリジン−２，４−ジオン（０．３５０mmol）及び樹脂上のトリフェニルホスフィン（１．６６mmol／ｇ、０．４１５mmol）を窒素下、無水ＴＨＦ（９ml）中で周囲温度にて１０分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．３６９mmol）を一度に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に工程Ｄで得られた化合物（０．２３８mmol）を一度に加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次にチアゾリジン−２，４−ジオン（０．３５０mmol）、３つに分けた樹脂上のトリフェニルホスフィン（１．６６mmol／ｇ；０．１６６mmol、０．４１５mmol及び０．１６６mmol）及び３つに分けたアゾジカルボン酸tert−ブチル（各０．３６９mmol）を、４８時間かけて加えた。シリカゲルを加え、混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０〜９５：５）により精製して、暗黄色の固体を得て、ＣＨ_３ＣＮ中でトリチュレートした後、標記生成物を黄色の固体の形態で得た。
融点：２２４〜２２６℃

実施例５１： ３−［（７−フルオロ−３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
工程Ａの６−フルオロインドリン−２−オンを７−フルオロインドリン−２−オンに代えて、手順を実施例５０の工程Ａ〜Ｅと同様にした。標記生成物を黄色の固体の形態で得た。
融点：２４６〜２４８℃

実施例５２： ３−［（４−フルオロ−３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
工程Ａの６−フルオロインドリン−２−オンを４−フルオロインドリン−２−オンに代えて、手順を実施例５０の工程Ａ〜Ｅと同様にした。標記生成物を黄色の固体の形態で得た。
融点：２４８〜２５０℃

実施例５３： ３−（｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び調製１９で得られた化合物を縮合することにより得た。
融点：１７４℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６０．１９ ５．９３ １２．２１ ７．７２
実測値％ ５９．４７ ５．９８ １１．６２ ７．１６

実施例５４： ３−［（３−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ５−（ヒドロキシメチル）−３−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチレン｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
標記化合物を、実施例１の工程Ｃで得られた化合物及び調製１６の生成物を実施例１の工程Ｄに記載されている条件下で縮合することにより得た。Ｚ／Ｅ異性体（４６／５４）の混合物。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３４０．１６４５（Ｍ＋Ｈ）及び３４０．１６６５（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ： ３−［（３−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、工程Ａで得られた生成物及びチアゾリジン−２，４−ジオンを実施例１の工程Ｅに記載されている条件下で縮合することにより得た。Ｚ／Ｅ異性体（４７／５３）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３９．１４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３９．１４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５５．６３ ４．８８ １１．８０ ６．７５ ７．４６
実測値％ ５６．１７ ４．８９ １２．６２ ５．９２ ７．８４

実施例５５： ３−｛［３−（｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ３−（｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチレン）−５−（ヒドロキシ−メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
標記化合物を、実施例１の工程Ｃで得られた化合物及び調製１７で得られた化合物を実施例１の工程Ｄに記載されている条件下で縮合することにより得た。Ｚ／Ｅ異性体（４６／５４）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３４０．１６４５（Ｍ＋Ｈ）及び３４０．１６６５（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ： ３−｛［３−（｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、工程Ａで得られた生成物及びチアゾリジン−２，４−ジオンを実施例１の工程Ｅに記載されている条件下で縮合することにより得た。Ｚ／Ｅ異性体（６０／４０）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３５．１４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３５．１５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５６： ３−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メチレン）−６−フルオロ−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： １−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン
トルエン中の２−フルオロ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（０．１５２mol）の溶液に、ジブロミン５．１mlを還流で５時間かけて滴下した。反応混合物を分留に付した。得られた残留物をシクロヘキサン中でトリチュレートして、標記生成物を結晶の形態で得た。標記生成物を次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： ３−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ／ＤＭＦ（２．７ml／０．４５ml）の混合物中の油状物（４．４８mmol）中の６０％ 水素化ナトリウムの懸濁液に、ＴＨＦ／ＤＭＦ（７１ml／５．６ml）の混合物中の１，３−オキサゾリジン−２−オンの溶液（２４．１mmol）を不活性雰囲気下で０℃にて３０分間かけて滴下した。１時間撹拌した後、ＴＨＦ／ＤＭＦ（５６ml／１１．２ml）の混合物中の工程Ａで得られた化合物の溶液（２６．５mmol）を、温度を１０℃未満に保持しながら、１．５時間かけて加えた。撹拌を１．５時間継続した。水（１２ml）を反応混合物にゆっくりと加え、次にＴＨＦを減圧下で除去した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、次にＡｃＯＥｔ １００mlで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、有機相を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ_２、溶離剤 ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｃ： ３−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
エタノール（２５ml）中の工程Ｂ（１０．３７mmol）で得られた化合物の溶液に、酢酸１２２マイクロリットルを加えた。溶液を加熱還流し、１０分間撹拌した。粉末鉄（２．０８ｇ）及びＦｅＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ ７５mgを加えた。還流で２時間撹拌した後、混合物を周囲温度にし、次に濃縮乾固した。水５０mlを得られた残留物に加え、水酸化ナトリウムを使用してｐＨをアルカリ性にした。溶液をＡｃＯＥｔで４回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後に、有機相を蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。

工程Ｄ： ６−フルオロ−３−（メチルスルファニル）−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン及び４−フルオロ−３−（メチルスルファニル）−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
得られた標記生成物を、実施例１９の工程Ｃに記載されているプロトコールにしたがって、３−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを出発物質として使用して得て、シリカゲル（ＳｉＯ_２、勾配 ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で分離した。標記生成物を次の工程で直接使用した。

工程Ｅ： ６−フルオロ−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
工程Ｄで得られた６−フルオロ−３−（メチルスルファニル）−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、実施例１９の工程Ｄに記載されているように処理して、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５１．０８３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｆ： ３−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−６−フルオロ−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、工程Ｅで得られた化合物及び調製４で得られた化合物を使用して、実施例１９の工程Ｅのように得た。Ｚ／Ｅ異性体（９３／７）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２３．１８１７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２３．１８３８（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６０．２０ ５．２７ １２．２１ ７．７３
実測値％ ５９．８４ ４．８６ １１．７６ ７．２０

実施例５７： ６−フルオロ−３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例５６の工程Ｄで得られた化合物及び調製１で得られた化合物を使用して、実施例１９の工程Ｅのように得た。Ｚ／Ｅ異性体（９５／５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２７．１７８４（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２７．１７９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５７．０８ ５．２３ １２．１０ ７．６６
実測値％ ５７．０８ ４．７２ １１．７７ ８．１３

実施例５８： ４−フルオロ−３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
工程Ａ： ４−フルオロ−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例５６の工程Ｄで得られた４−フルオロ−３−（メチルスルファニル）−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを、実施例１９の工程Ｄに記載されているように処理して、標記生成物を得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２５１．０８３１（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ４−フルオロ−３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、工程Ａで得られた化合物及び調製１で得られた化合物を使用して、実施例１９の工程Ｅのように得た。Ｚ／Ｅ異性体（９７．４／２．６）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２７．１７８１（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２７．１７８５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５７．０８ ５．２３ １２．１０ ７．６６
実測値％ ５７．３６ ４．４８ １１．８８ ８．０３

実施例５９： ３−（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−メチレン）−４−フルオロ−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、工程Ａで得られた化合物及び調製４で得られた化合物を使用して、実施例１９の工程Ｅのように得た。Ｚ／Ｅ異性体（９８．５／１．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２３．１８２７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２３．１８４０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ６０．２０ ５．２７ １２．２１ ７．７３
実測値％ ５９．６１ ５．０５ １１．７３ ７．３２

実施例６０： ３−［（３−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ５−（ヒドロキシメチル）−３−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１の工程Ｄに記載されている条件を使用して、実施例１の工程Ｃで得られた生成物及び調製８で得られた生成物を縮合することにより得た。Ｚ／Ｅ異性体（９６／４）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３４０．１６５２（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３４０．１６３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程Ｂ： ３−［（３−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、工程Ａで得られた生成物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されているように得た。Ｚ／Ｅ異性体（９６／４）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２３．１８２７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４２３．１８４０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５５．６３ ４．８８ １１．８０ ７．４６
実測値％ ５６．０６ ４．５９ １２．０３ ７．０５

実施例６１： ３−（｛５−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
調製１の生成物を調製２０の生成物に代えて、手順を実施例１９の工程Ｅと同様にした。Ｚ／Ｅ異性体（９８／２）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４３３．２２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４３３．２２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６２： ３−｛［３−（｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
工程Ａ： ５−（ヒドロキシメチル）−３−（｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
調製１の生成物を調製２１の生成物に代えて、手順を実施例１の工程Ｄと同様にした。標記生成物を次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： ３−｛［３−（｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１の工程Ｄの生成物を工程Ａの生成物に代えて、手順を実施例１の工程Ｅと同様にした。この場合、得られた生成物を塩酸塩に変換しなかった。Ｚ／Ｅ異性体（９２．５／７．５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４６７．１７４１（Ｍ＋Ｈ）^＋及び４６７．１７４２（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ６１．７９ ５．６２ １２．０１ ６．８７
実測値％ ６１．０５ ５．６０ １１．６４ ６．６９

実施例６３： ５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−３−（｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、実施例１９の工程Ｄで得られた化合物及び調製１８で得られた化合物を縮合することにより得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０７．２０８８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６４： ３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチレン｝−５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
標記生成物を、実施例１９の工程Ｅに記載されているプロトコールにしたがって、実施例１９の工程Ｄで得られた化合物及び調製２２で得られた化合物を縮合することにより得た。
Ｚ／Ｅ異性体（９６．７／５．３）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０９．１８７１（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２１０℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ⁻
理論値％ ５９．３９ ５．６６ １２．５９ ７．９７
実測値％ ５８．８９ ５．４５ １２．４８ ７．７９

実施例６５： ３−［２−（３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ［３−（メチルスルファニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸エチル
標記生成物を、（４−アミノフェニル）酢酸エチルから出発して、実施例１の工程Ａに記載されているように得て、得られた生成物を次の工程で直接使用した。

工程Ｂ： （２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸エチル
標記生成物を実施例１の工程Ｂに記載されているように得た。得られた生成物を次の工程で直接使用した。

工程Ｃ： ５−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＬｉＢｒ（１．０３ｇ）を、ＴＨＦ（１５ml）中のＮａＢＨ_４（０．４５ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、工程Ｂで得られた化合物（１．３ｇ）を、続いてＢ（ＯＭｅ）_３（０．０６７ml）を加えた。１８時間還流した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を３N Ｈ_２ＳＯ_４２０mlに取った。水相をＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル（ＳｉＯ_２、溶離剤：ＡｃＯＥｔ）で精製して、標記生成物をベージュ色の固体の形態で得た。
得られた化合物を次の反応で直接使用した。

工程Ｄ： ５−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メチレン｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
標記生成物を、工程Ｃで得られた生成物及び調製１で得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｄのように得た。得られた生成物を次の反応で直接使用した。

工程Ｅ： ３−［２−（３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、工程Ｄで得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されているように得た。
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４５３．１６１２（Ｍ＋Ｈ）^＋
融点：２８９℃ 分解。
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ⁻
理論値％ ５６．４９ ５．１５ １１．４６ ６．５６ ７．２５
実測値％ ５５．７４ ５．０２ １１．０４ ６．１３ ６．９６

実施例６６： ３−｛［３−（｛４−［（２−メチル−４−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
工程Ａ： ５−（ヒドロキシメチル）−３−（｛４−［（２−メチル−４−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
標記生成物を、実施例１の工程Ｃで得られた化合物及び調製２３で得られた生成物を縮合することにより、実施例１の工程Ｄに記載されている条件下で得た。

工程Ｂ： ３−｛［３−（｛４−［（２−メチル−４−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
標記生成物を、工程Ａで得られた生成物及びチアゾリジン−２，４−ジオンを縮合することにより、実施例１の工程Ｅに記載されている条件下で得た。Ｚ／Ｅ異性体（９５／５）の混合物
質量分析（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３５４．１８０７（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３５４．１８０３（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ６１．０５ ５．３５ １２．３８ ７．０９
実測値％ ６０．５４ ５．３７ １２．１３ ７．２０

薬理学的試験
本発明の化合物は、非特異的毒性を有さない、ガン細胞の遊走の強力な阻害剤である。例として、Ａ５４９非小細胞肺ガン細胞の実験結果を本明細書下記に報告する。

実施例Ａ：Ａ５４９細胞の遊走阻害：「スクラッチアッセイ」
Ａ５４９（ヒト非小細胞肺ガン）系由来の細胞を、１０％ウシ胎児血清、４０ng/ml ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、２mMグルタミン、５０ユニット/mlペニシリン、５０μg/mlストレプトマイシン及び１０mM Ｈｅｐｅｓ緩衝剤を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ｐＨ＝７．４）中で３７℃のインキュベーターに入れて５％ＣＯ_２の存在下で培養する。

遊走試験のために、Ａ５４９細胞を９６ウェルプレート（ウェル１個あたり５００００細胞）に移し、２４時間培養して集密状態の細胞を得る。細胞層に深さ１mmのスクラッチを作り、細胞を被験化合物に３８時間曝露する。次に、細胞培養物を撮影し、細胞遊走の結果としてのスクラッチの埋まりを評価する。

結果は、本発明の化合物が細胞遊走の強力な阻害剤であることを示す。例として、実施例１の化合物は、３０nMで遊走の全阻害を示す。

実施例Ｂ：非特異的毒性の不在
非特異的毒が存在しないことを示すために、Ａ５４９細胞を９６ウェルプレートに移し、被験化合物に９６時間曝露する。次に、比色分析マイクロ培養テトラゾリウムアッセイ（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）により細胞生存率を定量する。結果は、本発明の化合物が最大１００μMの濃度でＡ５４９細胞に対して無毒であることを示している。

したがって、本発明の化合物は、非特異的毒性を有さない、優れた抗遊走活性を有する。

実施例Ｃ：腫瘍Ｕ８７−ＭＧの成長阻害
ヒト神経膠芽腫Ｕ８７−ＭＧを１０^６個細胞の量で雌性ヌードＢａｌｂＣマウスに皮下移植した。次に、腫瘍体積が一旦２００mm³に達してから、マウス８匹の群に腫瘍をランダム化した。週末以外の１７日間にわたり経口経路（ビヒクル＝水）により毎日処置（６．２５、１２．５、２５及び５０mg/kg）を行った。スライド式ノギスを使用して腫瘍体積を１週間に２回測定した。本発明の化合物の投与後に見られた成長阻害は、２１日目から３５日目（倫理規定に従って対照群のマウスを倫理的に屠殺した日付）に試験された全ての用量で統計的に有意である（測定が経時的に繰り返される２要因のＡＮＯＶＡに続くダネット（ＤＵＮＥＴＴ）検定）。したがって、例として実施例１の化合物は、３５日目に６．２５mg/kg、１２．５mg/kg及び２５mg/kgの用量についてそれぞれ１０２％、８４％及び９８％の成長阻害を得ることを可能にする。７０％のオーダの抑制は、５０mg/kgの用量で観察される。

実施例Ｄ：薬学的組成物：錠剤
錠剤１０００個は、以下を含有する。
３−［３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（実施例１） ５ｇ（各錠剤につき５mg）
コムギデンプン ２０ｇ
トウモロコシデンプン ２０ｇ
乳糖 ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ

本発明の態様は、以下のとおりである。
１． 式（Ｉ）：

［式中、
ｍは、１又は２を示し、
ｎは、１又は２を示し、
Ａは、非置換又は１〜３個の直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基により置換されているピロリル基を示し、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ_２基を示し、
Ｒ_１及びＲ_２は、同一若しくは異なり、それぞれ直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示すか、
又はＲ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、
Ｒ_３及びＲ_４は、それらを担持する原子と一緒になって複素環式基を形成し、
Ｒ_５は、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、
Ｒ_６は、水素原子又はハロゲン原子を示し、ここで、
「複素環式基」は、５〜８個の頂点を有してもよく、窒素、酸素及び硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、そして一つ又は複数の不飽和結合を有してもよい、単環式又は二環式基を意味し、そのように定義された該複素環式基が、非置換又は直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニルより選択される一つ又は複数の基により置換されていることが可能であり、
「アリール」は、非置換又はハロゲン原子及び直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基より選択される一つ又は複数の基により置換されているフェニル基を意味し、
記号

は、二重結合が、Ｚ又はＥ立体配置であることを意味する
ことが了解されている］
で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びに薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
２． ｎが、１を示す、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
３． ｍが、１を示す、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
４． Ｒ_１及びＲ_２が、アルキル基を示す、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
５． Ｒ_１及びＲ_２が、それらを担持する窒素原子と一緒になって５又は６員単環式基を形成する、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
６． Ｒ_１及びＲ_２が、それらを担持する窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成する、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
７． Ｒ_３及びＲ_４が、Ｘ基及びそれらを担持する窒素原子と一緒になってチアゾリジンジオニル基を形成する、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
８． Ｒ_５が、水素原子を示す、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
９． Ｒ_６が、水素原子を示す、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
１０． Ｘが、Ｃ＝Ｏ基を示す、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
１１． Ａが、１Ｈ−ピロール−２，４−イル基を示す、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
１２． Ｒ_１及びＲ_２が、それらを担持する窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成し、ｍ及びｎが、１の値を有し、Ｒ_５及びＲ_６が、水素原子を示し、Ａが、１Ｈ−ピロール−２，４−イル基を示す、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
１３． ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンである、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
１４． ３−［（（３Ｚ）−３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンである、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
１５． 式（ＩＩ）：

［式中、ｎ及びＲ_６は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を出発物質として使用し、該化合物と式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｘ、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を塩基の存在下で縮合させ、式（ＩＶ）：

［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、前記と同義である］
で示される化合物を得て、該化合物を化学的又は接触水素化に供して、式（Ｖ）：

［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、前記と同義である］
で示される化合物を得て、該化合物を（メチルスルファニル）酢酸エチルの存在下でｔＢｕＯＣｌの作用に供し、続いてトリエチルアミン及び塩酸を連続的に作用させて、式（ＶＩ）：

［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、前記と同義である］
で示される化合物を得て、該化合物を粉末亜鉛の作用に供して、式（ＶＩＩ）：

［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、前記と同義である］
で示される化合物を得て、該化合物と式（ＶＩＩＩ）：

［式中、ｍ、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_５は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物をピペリジンの存在下で縮合させ、酸処理後に式（Ｉ）で示される化合物を得て、該化合物を、慣例的な分離技法により精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換してもよく、適切であれば、慣例的な分割技法によりその異性体に分割してもよいことを特徴とする、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法。
１６． 式（ＩＸ）：

［式中、ｎ’は、０又は１を表し、Ｒは、直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、Ｒ_６は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を出発物質として使用し、該化合物を（メチルスルファニル）酢酸エチルの存在下でｔＢｕＯＣｌの作用に供し、続いてトリエチルアミン及び塩酸を連続的に作用させ、式（Ｘ）：

［式中、ｎ’、Ｒ及びＲ_６は、前記と同義である］
で示される化合物を得て、該化合物を粉末亜鉛の作用に供して、式（ＸＩ）：

［式中、ｎ’、Ｒ及びＲ_６は、前記と同義である］
で示される化合物を得て、該化合物を還元媒質中に入れて、式（ＸＩＩ）：

［式中、ｎ及びＲ_６は、前記と同義である］
で示される化合物を得て、該化合物と式（ＶＩＩＩ）：

［式中、ｍ、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_５は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物をピペリジンの存在下で縮合させて、酸処理後に式（ＸＩＩＩ）：

［式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５及びＲ_６は、前記と同義である］
で示される化合物を得て、該化合物と式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｘ、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を、トリフェニルホスフィン及び例えばアゾジカルボン酸エチルの存在下で直接縮合させ、式（Ｉ）で示される化合物を得て、該化合物を、慣例的な分離技法により精製してもよく、所望により、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換してもよく、適切であれば、慣例的な分割技法によりその異性体に分割してもよいことを特徴とする、上記１記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法。
１７． 上記１から１４のいずれか一記載の、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩を、一つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物。
１８． ガン細胞の遊走を阻害する薬剤としての薬物の製造に使用するための、上記１７記載の薬学的組成物。
１９． 転移ガンの処置に使用するための薬物の製造に使用するための、上記１７記載の薬学的組成物。
２０． 大腸ガン、乳ガン、肝ガン、腎臓ガン、脳腫瘍、食道ガン、黒色腫、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、及び肉腫の処置に使用するための薬物の製造に使用するための、上記１７記載の薬学的組成物。
２１． 遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤及びキナーゼ阻害剤より選択される抗ガン剤と、上記１〜１４のいずれか一記載の式（Ｉ）で示される化合物の関連。
２２． ガンの処置に使用するための薬物の製造における、上記２１記載の関連の使用。
２３． ガンの処置における放射線療法と関連する、上記１〜１４のいずれか一記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   ｍは、１又は２を示し、
   ｎは、１又は２を示し、
   Ａは、非置換又は１〜３個の直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基により置換されているピロリル基を示し、
   Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ_２基を示し、
   Ｒ_１及びＲ_２は、同一若しくは異なり、それぞれ直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示すか、
   又はＲ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、
   Ｒ_３及びＲ_４は、それらを担持する原子と一緒になって複素環式基を形成し、
   Ｒ_５は、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、
   Ｒ_６は、水素原子又はハロゲン原子を示し、ここで、
   「複素環式基」は、５〜８個の頂点を有してもよく、窒素、酸素及び硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、そして一つ又は複数の不飽和結合を有してもよい、単環式又は二環式基を意味し、そのように定義された該複素環式基が、非置換又は直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニルより選択される一つ又は複数の基により置換されていることが可能であり、
   「アリール」は、非置換又はハロゲン原子及び直鎖若しくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基より選択される一つ又は複数の基により置換されているフェニル基を意味し、
   記号
   

   

   
   は、二重結合が、Ｚ又はＥ立体配置であることを意味する
   ことが了解されているが、
   ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンではない］
   で示される少なくとも一つの化合物、それらの光学異性体若しくは幾何異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩を、一つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物。
2. ｎが、１を示す、請求項１記載の薬学的組成物。
3. ｍが、１を示す、請求項１記載の薬学的組成物。
4. Ｒ_１及びＲ_２が、アルキル基を示す、請求項１記載の薬学的組成物。
5. Ｒ_１及びＲ_２が、それらを担持する窒素原子と一緒になって５又は６員単環式基を形成する、請求項１記載の薬学的組成物。
6. Ｒ_１及びＲ_２が、それらを担持する窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成する、請求項１記載の薬学的組成物。
7. Ｒ_３及びＲ_４が、Ｘ基及びそれらを担持する窒素原子と一緒になってチアゾリジンジオニル基を形成する、請求項１記載の薬学的組成物。
8. Ｒ_５が、水素原子を示す、請求項１記載の薬学的組成物。
9. Ｒ_６が、水素原子を示す、請求項１記載の薬学的組成物。
10. Ｘが、Ｃ＝Ｏ基を示す、請求項１記載の薬学的組成物。
11. Ａが、１Ｈ−ピロール−２，４−イル基を示す、請求項１記載の薬学的組成物。
12. Ｒ_１及びＲ_２が、それらを担持する窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成し、ｍ及びｎが、１の値を有し、Ｒ_５及びＲ_６が、水素原子を示し、Ａが、１Ｈ−ピロール−２，４−イル基を示す、請求項１記載の薬学的組成物。
13. ガン細胞の遊走を阻害する薬剤としての薬物の製造に使用するための、請求項１記載の薬学的組成物。
14. 転移ガンの処置に使用するための薬物の製造に使用するための、請求項１記載の薬学的組成物。
15. 大腸ガン、乳ガン、肝ガン、腎臓ガン、脳腫瘍、食道ガン、黒色腫、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、及び肉腫の処置に使用するための薬物の製造に使用するための、請求項１記載の薬学的組成物。
16. 遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤及びキナーゼ阻害剤より選択される抗ガン剤と、請求項１〜１２のいずれか一項記載の薬学的組成物の組合わせ。
17. ガンの処置に使用するための薬物の製造における、請求項１６記載の薬学的組成物の組合わせの使用。