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JP5524183B2 - Ｎｋ１タキキニン受容体アンタゴニストとしてのスピロ（ピペリジン−４，２’−ピロリジン）−１−（３，５−トリフルオロメチルフェニル）メチルカルボキサミド - Google Patents

Ｎｋ１タキキニン受容体アンタゴニストとしてのスピロ（ピペリジン−４，２’−ピロリジン）−１−（３，５−トリフルオロメチルフェニル）メチルカルボキサミド Download PDF

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JP5524183B2 JP2011506703A JP2011506703A JP5524183B2 JP 5524183 B2 JP5524183 B2 JP 5524183B2 JP 2011506703 A JP2011506703 A JP 2011506703A JP 2011506703 A JP2011506703 A JP 2011506703A JP 5524183 B2 JP5524183 B2 JP 5524183B2
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Description

発明の背景
本発明は、薬理活性を有する新規なスピロ二環式化合物、その調製プロセス、それを含む組成物、およびその医学上の使用に関する。
第１の態様によれば、本発明は式（Ｉ）
Figure 0005524183
 ［式中、
Ｒは水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２はＲ３と一緒になって、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ５およびＲ７は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ６およびＲ８は独立して水素またはハロゲンを表し；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨを表すか、または
Ｒ９はＲと一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員複素環を形成し；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＯＨを表し；
ｎは０、１、または２を表す］
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。
ここで用いられる「塩」は、無機もしくは有機の酸または塩基、四級アンモニウム塩、および内部に形成された塩から調製された、本発明の化合物のいずれの塩も指す。薬学上許容される塩は、その親化合物に比較したより高い水溶性により、医学応用へ特に適する。このような塩は明らかに、薬学上許容される陰イオンまたは陽イオンを有している。本発明の化合物の適切な薬学上許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、ムチン酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、により形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、およびプロカインにより形成される塩基付加塩；および内部に形成された塩を含む。薬学上許容されない陰イオンまたは陽イオンを有する塩は、薬学上許容される塩の調製のために有用な中間体として、および／または治療目的ではない、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏの状況における使用のために、本発明の範囲内である。
本発明はその範囲内に、式（Ｉ）で表される化合物の塩の、可能な全ての化学量論的および非化学量論的な形態を含む。
式（Ｉ）で表される化合物は双性イオンとして存在できる。
式（Ｉ）で表される化合物は、結晶形として得ることができる。これらの結晶形またはそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されなければならない。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形の幾つかは多形で存在し得り、これらは本発明に含まれる。
本発明の化合物の幾つかは、水性および有機溶媒のような溶媒から結晶化、または再結晶化され得る。このような場合には溶媒和物が形成され得る。本発明はその範囲内に、水和物を含む化学量論的な溶媒和物、および、凍結乾燥のようなプロセスにより産生され得る可変量の水を含む化合物を含む。
それ故、式（Ｉ）で表される化合物の塩、溶媒和物、および水和物は本発明の態様を形づくる。
以下、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学上許容される塩、本発明のいずれの態様において定義される、その溶媒和物、水和物、および結晶形（化学プロセスでの中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」と称される。
対象発明は、同位体により標識された化合物もまた含み、これらは式（Ｉ）で説明されるものと同一であるが、１以上の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている。本発明の化合物またはその薬学上許容される塩に取り込み可能な同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位元素、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを含む。
前述の同位元素および／またはその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。同位体により標識された本発明の化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃのような放射性同位元素が取り込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識された、すなわち３Ｈ、および、炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位元素は、それらの調製の容易さおよび検出能により特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位元素はＰＥＴ（positron emission tomography：陽電子放出断層撮影）に特に有用であり、１２５Ｉ同位元素はＳＰＥＣＴ（single photon emission computerized tomography：単一光子放出コンピュータ断層撮影）に特に有用であり、全て脳の画像処理に有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈのような比較的重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期の増大、または必要な投薬量の減少からもたらされるある種の治療的な利点を可能にすることから、ある状況下では好ましいであろう。同位体により標識された本発明の化合物は一般に、以下の模式図および／または実施例中に開示される手順の実行により、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えることにより調製できる。
当業者は、式（Ｉ）で表される化合物が、少なくとも２のキラル中心（すなわち（１ａ）から（１ｄ）の式中に＊で示される炭素原子）を含むことを理解するであろう。
Figure 0005524183
くさび形の結合は、該結合が紙面の上にあることを示し、これはβ配置を指す。破線の結合は、該結合が紙面の下にあり、かつα配置にあることを示す。
式（Ｉ）で表される化合物には、例えばＲ２およびＲ３、Ｒ１およびＲ９、Ｒ５およびＲ６、Ｒ７およびＲ５が同一ではない場合に、さらなる不斉炭素原子が可能である。
全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体を含む立体異性体の全て、およびラセミ体を含むそれらの混合物の全ては本発明の範囲内に包含され、かつ式（Ｉ）で表される化合物への言及は、他に記載のない限り全ての立体異性体を含むことが理解される。
ここで用いられる「ハロゲン」との語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
ここで、基または基の一部として用いられる「Ｃ１−４アルキル」との語は、１ないし４の炭素原子を含む直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチルなどを含む。
ここで用いられる「Ｃ１−４アルキレン」との語は、１ないし４の炭素原子を含む直鎖または分岐の飽和炭化水素リンカー基を意味する。このような基の例は、メチレンおよびエチレンなどを含む。
ここで用いられる「Ｃ３−８シクロアルキル」との語は、３ないし８の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどを含む。
酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６複素環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどを含む。
一実施形態によれば、本発明は式（ＩＡ）
Figure 0005524183
 （式中、
Ｒは水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２はＲ３と一緒になって、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ５およびＲ７は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ６およびＲ８は独立して水素またはハロゲンを表し；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨを表すか、または
Ｒ９はＲと一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員複素環を形成し；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＯＨを表し；
ｎは０、１、または２を表す）
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。
本発明の一実施形態によれば、Ｒは水素を表す。
本発明の一実施形態によれば、Ｒ１は水素またはメチルを表す。
本発明の一実施形態によれば、Ｒ９は水素、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨを表すか、またはＲ９はＲと一緒になってモルホリン環を形成する。
本発明の一実施形態によれば、Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはメチルを表す。
本発明の一実施形態によれば、Ｒ４は独立してメチルまたはフッ素を表し、かつｎは２を表す。
本発明の一実施形態によれば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素を表す。
本発明の一実施形態によれば、Ｒ９は水素、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨを表すか、またはＲ９はＲと一緒になってモルホリン環を形成する。
本発明のさらなる実施形態によれば、Ｒ９はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨを表すか、またはＲ９はＲと一緒になってモルホリンを形成し、かつＲ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素を表す。
本発明のさらなる実施形態によれば、Ｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素、Ｒ９はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨを表すか、またはＲ９はＲと一緒になってモルホリン環を形成し、かつＲ１はメチルを表す。
本発明のさらなる別の実施形態によれば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９は水素を表し、かつＲ７はＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ２ＯＨを表す。
本発明のさらなる別の実施形態によれば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、かつＲ５はＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ２ＯＨを表す。
本発明のさらなる別の実施形態によれば、Ｒは水素、Ｒ１は水素またはメチル、Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはメチル、Ｒ４は独立してメチルまたはフッ素を表し、かつｎは２、Ｒ５は水素またはＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ６は水素、Ｒ７は水素またはＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ８およびＲ９はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨを表すか、またはＲ９はＲと一緒になってモルホリン環を形成する。
本発明の化合物は、以下に示す例１〜３７、またはそれらの薬学上許容される塩を含む。
一実施形態によれば、本発明は：
（５Ｒ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（ジアステレオ異性体１）；
（５Ｒ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（ジアステレオ異性体２）；
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド；
（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ナトリウム；
（４Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸リチウム；
（５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，２−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，２−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８，２−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８，２−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，８ａ’−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，８ａ’−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
および
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド；
からなる群より選択される化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は式（Ｉａ）：
Figure 0005524183
 で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。
さらなる別の実施形態によれば、本発明は式（Ｉｂ）：
Figure 0005524183
 で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（Ｉｃ）
Figure 0005524183
 またはその薬学上許容される塩である。
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（Ｉｃ）
を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（Ｉｃ）
の塩酸塩を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（Ｉｄ）：
Figure 0005524183
 またはその薬学上許容される塩を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を調製する方法も提供し、該方法は：
Figure 0005524183
 （ａ）Ｒ１１がメチルまたはエチルで、かつＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が式（Ｉ）で定義される、式（ＩＩ）で表される化合物を、
（ｉ）Ｒ９がＣ（Ｏ）ＮＨ２を表す、式（Ｉ）で表される化合物を得るため、２０〜７０℃の範囲の温度において、メタノールのような適切な溶媒中で、アンモニアと共に；
もしくは、
（ｉｉ）Ｒ９がＣ（Ｏ）２Ｈを表す、式（Ｉ）で表される化合物を得るため、室温ないし還流の範囲の適切な温度において、メタノール、水、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な金属水酸化物と共に；
もしくは、
（ｉｉｉ）Ｒ９がＣＨ２ＯＨを表す、式（Ｉ）で表される化合物を得るため、−７８℃ないし室温の範囲の適切な温度において、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、水素化ホウ素リチウムのような適切な還元剤と共に反応させること；
または、
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が式（Ｉ）で定義される、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、
Figure 0005524183
 Ｒ９がＲと一緒になって、酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含む６員複素環を形成する、式（Ｉ）で表される化合物を得るため、マイクロ波照射を任意に使用して、適切な温度におけるジクロロメタンのような適切な溶媒中で、適切なルイス酸、例えば三フッ化ホウ素の存在下でトリエチルシランのような適切な還元剤と共に反応させること；
または、
（ｃ）Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、かつＲ５およびＲ７が独立して水素、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表すか、またはＲ１０が水素、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２を表す（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表す、式（ＩＶ）で表される化合物を、
Figure 0005524183
 Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、Ｒ１およびＲ９が水素を表し、かつＲ５およびＲ７が独立して水素、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表すか、またはＲ１０が水素、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２を表す（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表す、式（Ｉ）で表される化合物を得るため、メーヤワイン塩およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと共に反応させること；
または、
（ｄ）Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、かつＲ５およびＲ７が独立してＣ（Ｏ）ＯＲ１１または（Ｃ１−４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１を表す、式（ＩＶ）で表される化合物を、
（ｉ）Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、Ｒ１およびＲ９が水素を表し、かつＲ５およびＲ７が独立してＣ（Ｏ）２Ｈまたは（Ｃ１−４アルキレン）Ｃ（Ｏ）２Ｈを表す、式（Ｉ）で表される化合物を得るため、メーヤワイン塩およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと共に、続いて室温ないし還流の範囲の適切な温度において、メタノール、水、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な金属水酸化物を用いる加水分解反応によって、もしくは
（ｉｉ）Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、Ｒ１およびＲ９が水素を表し、かつＲ５およびＲ７が独立してＣＨ２ＯＨまたは（Ｃ１−４アルキレン）ＣＨ２ＯＨを表す、式（Ｉ）で表される化合物を得るため、メーヤワイン塩およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと共に、続いて水素化ホウ素リチウムのような選択的還元剤の添加によって反応させること；
または
（ｅ）Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、Ｒ１およびＲ６が水素を表し、かつＲ１１がメチルまたはエチルを表す、式（Ｖ）で表される化合物の、
Figure 0005524183
 Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、Ｒ１およびＲ６が水素を表し、Ｒ５がＣ（Ｏ）２Ｈを表し、かつＲ９がＣ（Ｏ）ＮＨ２を表す、式（Ｉ）で表される化合物を得るための、還流温度のような適切な温度における、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適切な溶媒中での、ＬｉＯＨおよびＨ２Ｏ２の水溶液のような金属水酸化物による塩基性加水分解；
を含んでなり、その後、薬学上許容される塩への変換が続いてもよい。
式（Ｉ）で表される幾つかの化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の反応により取得され得る。
従って、Ｒ９がＣＨ２Ｒ１０を表し、式中Ｒ１０がハロゲンを表す式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ９がＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）で表される化合物の、−７８℃ないし室温の範囲の適切な温度において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中での（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）のような適切な試薬（例えばOrganic & Biomolecular Chemistry, 2(5), 797-802; 2004を参照）、または低温ないし還流の範囲の適切な温度において、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような適切な溶媒中での塩化チオニル（例えばTetrahedron: Asymmetry, 14(20), 3153-3172; 2003を参照）との反応により調製することができる。あるいは、該反応は四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、室温ないし還流の範囲の適切な温度において実行されてよい（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 49(24), 7013-7023; 2006を参照）。
ＲがＣ１−４アルキルの式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒが水素の式（Ｉ）で表される化合物と、Ｒ１２がＣ１−３アルキルの適切なアルデヒドＲ１２ＣＨＯ、および適切な還元剤との還元的アミノ化により調製され得る。
例えばＲがメチルを表す場合、前記還元的アミノ化は典型的に、Ｒが水素の式（Ｉ）で表される化合物と適切なアルデヒド、例えばホルムアルデヒド（３６％水溶液）を、メタノールのような適切な溶媒中で、室温のような適切な温度にて数分ないし数時間の範囲の時間反応させ、続いて適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムを−４０℃ないし室温の範囲の適切な温度にて添加することを含んでなる。さらなる還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。あるいは還元工程は、適切な水素圧、例えば１ａｔｍにおいて、適切な触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在下に、室温ないし高温の範囲の適切な温度における水素化により実行されてよい。
Ｒ７が、Ｘがハロゲンを表すＣＨ２Ｘを表すか、またはＲ７がＣＨ３を表し、Ｒ９がＣ（Ｏ）ＮＨ２を表し、かつＲ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０が式（Ｉ）に記載される、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ７がＣＨ２ＯＨを表し、Ｒ９がＣ（Ｏ）ＮＨ２を表し、かつＲ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０が以下のスキーム１による式に記載される、式（Ｉ）で表される化合物から調製され得る。
Figure 0005524183
 工程（ｉ）は典型的に、ピロリジン窒素の適切な保護、および−７８℃ないし室温の範囲の適切な温度において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）のような適切な試薬と共に（例えば、Organic & Biomolecular Chemistry, 2(5), 797-802; 2004を参照）、または低温ないし還流の範囲の適切な温度において、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような適切な溶媒中で、塩化チオニルのような適切な試薬と共に（例えばTetrahedron: Asymmetry, 14(20), 3153-3172; 2003を参照）反応させることを含んでなる。あるいは、該反応は四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、室温ないし還流の範囲の適切な温度において実行されてよい（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 49(24), 7013-7023; 2006を参照）。
工程（ｉｉ）は典型的に、高温において、エタノールのような適切な溶媒中で、塩化物のような適切なハロゲン化化合物のメチル基へのRaney（登録商標）-Nickelによる還元を含んでなる（例えば、Journal of Organic Chemistry, 65(19), 6249-6253; 2000を参照）。
Ｒ８がハロゲンの式（Ｉ）で表される化合物は、適切な塩基、およびそれに続く適切なハロゲン化剤の添加による、Ｒ８が水素の式（Ｉ）で表される化合物の反応によって調製され得る。従って、例えばＲ８がフッ素の式（Ｉ）で表される化合物の調製のためには、−７８℃ないし室温の範囲の適切な温度において、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドの存在下で、リチウムジイソプロピルアミドのような適切な塩基の添加によって実行される。
Ｒ１がＣ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキレン）ＯＨ、（Ｃ１−４アルキレン）ハロゲンを表し、かつＲが水素の式（ＩＩ）で表される化合物は、以下のスキーム２に従い、Ｒ１が水素の式（ＩＩ）で表される化合物の反応によって調製され得る。
Figure 0005524183
 工程（ｉ）は典型的に、適切な保護基、例えばｔｅｒｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏc)による窒素の保護、式（ＩＩ）で表される化合物を、任意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、０℃ないし還流温度の範囲の適切な温度において、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることを含んでなる。
工程（ｉｉ）は典型的に、数分ないし数時間の範囲の間の、−７８℃ないし室温の範囲の適切な温度における、ＴＨＦのような適切な溶媒中での、リチウムビス（トリメチル）アミドのような適切な塩基を用いるアルキル化と、それに続く、Ｘが−７８℃ないし高温の範囲の適切な温度において、ハロゲン、メシル、トシル、トリフルオロメタンスルホニルのような適切な脱離基を表し、かつＰ’がトリメチルシリル、ｔｅｒｔブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルのような適切な酸素保護基を表す（Ｃ１−４アルキレン）Ｘ（ＶＩＩＩ）、Ｐ’Ｏ（Ｃ１−４）アルキルＸ（ＩＸ）、またはＸ（Ｃ１−４アルキレン）ハロゲン（Ｘ）のｉｎ ｓｉｔｕ添加を含んでなる。
工程（ｉｉｉ）は典型的に脱保護反応を含んでなり、ＰがＢｏｃを表す場合、前記脱保護反応は典型的に、式（ＶＩＩ）で表される化合物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物と反応させることを含んでなり得、かつＰ’がトリメチルシリル、ｔｅｒｔブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル基を表す場合、酸素保護基の除去は、室温のような適切な温度において、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはメタノールのような適切な溶媒中で、テトラブチルアンモニウムまたはフッ化セシウムのような適切なフッ素化試薬を用いて選択的に実行されてよい。
あるいは酸素保護基は、ＰがＢｏｃである場合、窒素保護基を除去するために前記と同じ反応条件を用いて非選択的に除去されてよい。
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、かつＲ１が水素、およびＲ１１がメチルまたはエチルを表す、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＩ）
Figure 0005524183
 （式中、Ｐ１は適切な窒素保護基、例えば（ＲまたはＳ）ｔｅｒｔブチルスルフィニルまたはｔｅｒｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を表し、Ｒ１１がＣ１−４アルキルを表す）
で表される化合物の反応によって調製され得り、この反応は窒素保護基Ｐ１の脱保護と、それに続く、得られた遊離アミンのｉｎ ｓｉｔｕ分子内環化、および化合物（ＩＩ）を形成するためのイミン中間体の最終還元を含んでなる。
例えばＰ１がｔｅｒｔブチルスルフィニルまたはＢｏｃを表す場合、前記脱保護反応は典型的に、式（ＸＩ）で表される化合物を、ジクロロメタンのような適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸、または、メタノールのような適切な溶媒中の塩酸と室温にて反応させることを含んでなる。脱保護された中間体は、酸性条件下においてｉｎ ｓｉｔｕで環化し得り、得られたイミンは、同じ反応条件においてトリエチルシランのような適切な還元剤によって還元され得る。使用されてよいさらなる適切な還元剤は、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムを含む。反応は、０℃ないし室温の範囲の温度において、ＴＨＦまたはメタノールのような適切な溶媒中で実行できる。
あるいは触媒的な水素化が、メタノール、エタノール、酢酸エチルのような適切な溶媒中で、適切な触媒、例えば炭素上のパラジウムを用いて、適切な水素圧、例えば１ａｔｍにおいて実行されてよい。
以下のスキーム３に描写するように、前記環化反応は、単一のジアステレオ異性体への分離がクロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段によって実行され得る、ジアステレオ異性体混合物の形成を可能にする。
Figure 0005524183
さらなる実施形態によれば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、かつＲ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲが水素を表す、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＩ）
Figure 0005524183
 （式中、Ｐ２は適切なエノールエーテル保護基、例えばｔｅｒｔブチルジメチルシリルを表し、かつＰ１は適切な窒素保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を表す）
で表される化合物を、適切な水素圧、例えば１ａｔｍにおいて、水素雰囲気下の適切な溶媒、例えばメタノール中で、フッ化セシウムおよび適切な触媒、例えば炭素上のパラジウムによって環化させ、それに続き窒素保護基を除去して調製され得る。
以下のスキーム４に描写するように、前記環化反応は、単一のジアステレオ異性体への分離がクロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段によって実行され得る、ジアステレオ異性体混合物の形成を可能にする。
Figure 0005524183
さらなる実施形態によれば、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＩＩ）
Figure 0005524183
 （式中、Ｒ１１はメチルまたはエチルを表し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式（Ｉ）で定義される）
で表される化合物の、適切な水素圧、例えば１ａｔｍにおける、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル中での、炭素上のパラジウムのような適切な触媒による触媒的な水素化によって調製され得る。
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＶ）
Figure 0005524183
 （式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０は式（Ｉ）で定義され、かつＰ’は、還元的アミノ化とそれに続くｉｎ ｓｉｔｕ環化による適切なアルコール保護基を表す）
で表される化合物から調製され得る。例えば前記還元的アミノ化は、反応化合物（ＸＩＶ）について、中間体イミンを形成するために、室温のような適切な温度において、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、グリオキサール溶液（水中で４０ｗｔ．％）のような適切なアルデヒドにより実行されてよい。適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの添加に続いて中間体アルデヒドが得られてよく、これはアルコール保護基Ｐ’の除去後にｉｎ ｓｉｔｕで環化し得り、化合物（ＩＩＩ）が得られる。還元的アミノ化は、触媒的な量の酸、例えば氷酢酸の添加によって任意に促進され得る。
Ｒが水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０が式（Ｉ）で定義され、かつＲ５が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、またはＲ１０が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２を表す（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、またはＲ１１がメチルまたはエチルを表す（Ｃ１−４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１を表す、式（ＩＶ）で表される化合物は、以下のスキーム５に従って調製され得る。
Figure 0005524183
 工程（ｉ）は典型的にウィティッヒ型反応を含んでなり、これは典型的には、式（ＸＩＶａ）で表される化合物を、メトキシメチルホスホニウムクロリドのような適切なアルキルトリフェニルホスホニウム塩から産生されたリンイリド、およびブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムのような適切な塩基と共に、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、−７８℃ないし室温の範囲の適切な温度にて反応させることを含んでなる（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(18), 5218-5221; 2007を参照）。
工程（ｉｉ）は典型的に、自然に中間体ヘミアミナールへと環化し得る遊離アルデヒドを得るため、適切な反応条件、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中の塩酸による中間体エノールエーテル（ＸＶ）の脱保護を含んでなる。
工程（ｉｉｉ）は典型的に酸化反応を含んでなり、これは典型的には、式（ＸＶＩ）で表される化合物を、クロロクロム酸ピリジニウムのような適切な酸化剤と共に、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、室温のような適切な温度にて反応させることを含んでなる（例えば、Organic Letters, 8(17), 3833-3836; 2006を参照）。
工程（ｉｖ）は典型的に、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、リチウムビス（トリメチル）アミドのような適切な塩基と共に、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、−７８℃のような適切な温度にて反応させ、続いて適切なアシル化剤を添加することを含んでなる。従って、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＲ１１を表す化合物を調製するためには、−７８℃のような適切な温度にて、クロロギ酸メチルが添加される（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(13), 3564-3568; 2006を参照）。
工程（ｖ）は典型的に窒素の脱保護を含んでなる。例えば、Ｐ１がＣｂｚを表す場合、前記脱保護反応は典型的には、適切な水素圧、例えば１ａｔｍにおいて、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル中で、炭素上のパラジウムのような適切な触媒による触媒的な水素化によって実行され得る。
Ｒが水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ１０が式（Ｉ）で定義され、かつＲ７がＣ（Ｏ）ＯＲ１１を表し、ここでＲ１１がメチルまたはエチルを表す、式（ＩＶ）で表される化合物は、以下のスキーム６に従って調製され得る。
Figure 0005524183
 工程（ｉ）は典型的に、式（ＸＩＸ）で表される化合物を、５０℃のような適切な温度にて、エタノールのような適切な溶媒中で、塩酸ヒドロキシルアミンおよび炭酸水素ナトリウムと反応させることを含んでなる。
工程（ｉｉ）は典型的に、式（ＸＸ）で表される化合物を、還流温度のような適切な温度にて、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、尿素Ｎａ２ＨＰＯ４およびｍＣＰＢＡと反応させることを含んでなる。
工程（ｉｉｉ）は典型的に、式（ＸＸＩ）で表される化合物を、ジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で、フッ化カリウムおよびテトラブチルアンモニウムヨージドと反応させ、続いてマレイン酸ジメチルを添加することを含んでなる。
工程（ｉｖ）は典型的に、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物のニトロ基の還元と、それに続き得られたアミンをｉｎ ｓｉｔｕ環化して、ラクタム（ＩＶ)を得ることを含んでなる。前記還元反応は、メタノールのような適切な溶媒中で、Raney（登録商標）-Nickelの存在下に実行されてよい。
式（ＩＶ）で表される化合物を、−７８℃のような適切な温度において、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートのような適切なルイス酸の存在下に、水素化ジイソブチルルミニウムのような適切な還元剤と反応させることによって中間体ヘミアミナールが得られ、これは、０℃ないし室温の範囲の適切な温度において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、トリメチルシリルシアニドおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって都合よく化合物（Ｖ）に変換でき、化合物（Ｖ）が調製され得る（例えば、Journal of the American Chemical Society, 129(42), 12890-12895; 2007を参照）。
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、以下のスキーム７に従って取得され得る。
Figure 0005524183
 工程（ｉ）は典型的に、−１５℃ないし２５℃の範囲の適切な温度における、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中での、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムの存在下での、ケトン（ＸＩＸ）とトリフェニルメチルホスホニウムブロミドとのウィティッヒ反応を含んでなる。
工程（ｉｉ）は典型的に、オレフィン（ＸＸＩＩＩ）を、第二世代のHoveyda-Grubbs触媒、すなわち（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチルメチレン）ルテニウムの存在下、典型的にはジクロロメタンまたは１，２−ジクロロメタン中で、還流で数時間アリルグリシン窒素保護誘導体と反応させることを含んでなる。
工程（ｉｉｉ）は典型的に、室温において、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸塩の存在下、アセトニトリルのような双極非プロトン性の溶媒中でのホモアリルアミン誘導体（ＸＸＩＶ）のヨウ素分子による環化を含んでなる。
化合物（ＸＩＶ）の反応はまた、適切なＮ保護基によって保護された窒素Ｎによっても実行され得る。
式（ＸＩＶ）で表される化合物は、Ｒ９がＣＨ２ＯＨを表す、式（Ｉ）で表される化合物と、トリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルクロリドのような適切な酸素保護剤との反応によって調製され得る。
式（ＸＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＩ）
Figure 0005524183
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、Ｒ１１がメチルまたはエチルを表し、Ｐ１は適切な窒素保護基を表し、かつＰ２は適切なエノールエーテル保護基、例えばシリルエノールエーテル（すなわちｔｅｒｔブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル）を表すか、またはアルキルエーテルエノール（すなわちエチル、メチル）を表す）
で表される化合物の反応により調製され得、これは化合物（ＸＩ）を形成するために、適切な試薬によるエノールエーテル保護基Ｐ２の脱保護を含んでなる。
例えば、Ｐ２がｔｅｒｔブチルジメチルシリルエノールエーテルを表す場合、保護基の除去は、典型的には式（ＸＩＩ）で表される化合物とフッ化セシウムを、アセトニトリルまたはメタノールのような適切な溶媒中で、酢酸のような弱酸の存在下、室温にて反応させることを含んでなり得る。さらなる適切なフッ化物試薬、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドが、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、室温にて使用されてよい（例えば、Greene, Wutz “Protective groups in organic synthesis”を参照）。
式（ＸＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＩＶ）
Figure 0005524183
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８が式（Ｉ）で定義され、かつＰ１は適切な窒素保護基を表す）
で表される化合物と、適切なホスホン酸塩（ＸＸＶ）
Figure 0005524183
 （式中、Ｒ’は適切なＣ１−４アルキル基、例えばメチルを表し、かつＲ１１はメチルまたはエチルを表す）
（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666; J. Org. Chem. 2006, 71, 9144-9152を参照）との、ホスホン酸塩カルボアニオンを産生するための塩基存在下での、ホーナー・ワズワース・エモンスオレフィン化によって調製され得る。
例えば、Ｒ’がメチルを表し、Ｒ１１はメチルまたはエチル置換基を表し、かつＰ２はｔｅｒｔブチルジメチルシリルエーテルまたはエチルエーテルを表す場合、前記ホーナー・ワズワース・エモンス反応は、典型的には、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物と適切な塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンを、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、金属塩、例えば塩化リチウムの存在下、０℃のような適切な温度にて反応させ、続いて化合物（ＸＸＩＶ）を添加することを含んでなる（J. Org. Chem. 2006, 71, 9144-9152を参照）。水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドのような、さらなる適切な塩基が、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、−７８℃ないし室温の範囲の温度にて使用されてよい（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666; L. Kurti, B. Czako “Strategic applications of named reactions in organic synthesis”を参照）。
式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、式（ＸＸＶＩ）
Figure 0005524183
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は式（Ｉ）で定義され、かつＰ１は適切な窒素保護基を表す）
で表される化合物の酸化的開裂によって調製され得り、これは−７８℃のような適切な温度における、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でのオゾンによる処理、それに続く、−７８℃ないし室温の範囲の適切な温度における、硫化ジメチルのような適切な還元剤による、中間体オゾニドのアルデヒド（ＸＸＩＶ）への還元を含んでなる。トリフェニルホスフィンのようなさらなる還元剤が、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、−７８℃ないし室温の範囲の温度にて使用されてよい。
あるいは、前記酸化的開裂は、化合物（ＸＸＶＩ）と四酸化オスミウムとを、１，４−ジオキサンのような適切な溶媒中で室温にて反応させること、それに続く過ヨウ素酸ナトリウムによる処理を含んでなり得る。
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＶ）
Figure 0005524183
 （式中、Ｐ１は適切な窒素保護基を表す）
で表される化合物のアリル化によって調製され得り、これはイミン（ＸＸＶ）にアリル有機金属試薬誘導体を添加して、二つのジアステレオ異性体（ＸＸＶＩａ）および（ＸＸＶＩｂ）
Figure 0005524183
 の混合物を得ることを含んでなる。
前記ジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段によって単一のジアステレオ異性体へ分離され得る。
例えば、Ｐ１が（ＲまたはＳ）ｔｅｒｔブチルスルフィニル基を表す場合、前記アリル化反応は典型的に、式（ＸＸＶ）で表される化合物と適切なアリル有機金属試薬、例えばｉｎ ｓｉｔｕで臭化アリルおよび亜鉛から産生されたアリル臭化亜鉛（allyl zinc bromide）とを、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、−７８℃ないし室温の範囲の温度にて反応させることを含んでなる。適切なアリル有機金属試薬の例は、限定はされないがアリルマグネシウム試薬、アリルホウ素誘導体試薬、アリルシラン、アリルスタンナン誘導体を含み、反応はルイス酸によって促進され得る。
あるいは、保護基が存在せず、かつＰ１が水素を表す、式（ＸＸＶ）で表される化合物は、適切なアリル有機金属誘導体試薬、例えばアリルホウ素試薬と反応し得る（Chem. Commun., 2005, 5551-5553を参照）。ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または（Ｃｂｚ）のような適切な保護基Ｐ１による窒素の保護により、化合物（ＸＸＶＩ）が得られる。
式（ＸＸＶ）で表される化合物は、式（ＸＩＸ）
Figure 0005524183
 で表される化合物と適切なアミン、例えば（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドまたは（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとを、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、チタニウム（ＩＶ）エトキシドの存在下に反応させることによって調製され得る（Synlett, (16), 2565-2568; 2006を参照）。適切なアミンの例は、限定はされないが例えばｐ−トリルスルフィンアミド、アンモニア、ベンジルアミン、グリシンのようなその他のいずれのスルフィンアミドを含む。
あるいは、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物はスキーム８に従って調製され得り、ここでＲ７およびＲ８は式（Ｉ）で定義され、かつＰ１は適切な窒素保護基を表す。
Figure 0005524183
 工程（ｉ）は典型的に、Ｒ７およびＲ８が水素を表す化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得るため、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）のような適切な窒素保護基により保護された式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中のアンモニアによって処理し、それに続き、例えば４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−プロペン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロランのような適切なアリル有機金属試薬を添加することによって形成されるイミン中間体のｉｎ ｓｉｔｕ形成を含んでなる。
工程（ｉｉ）は典型的に、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物の、適切な窒素保護基Ｐ１による保護を含んでなる。例えば、Ｐ１がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を表す場合、前記保護反応は典型的に、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と二炭酸ジベンジルとを、ＤＣＭのような適切な溶媒中で、０℃のような適切な温度にて反応させることを含んでなり得る。
工程（ｉｉｉ）は典型的に、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物と、適切なアミン、例えば｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝メチルアミンまたは｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルアミンとを、トリホスゲンおよび適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、酢酸エチルのような適切な溶媒中で、還流温度のような適切な温度にて反応させることを含んでなる。例えば、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物が単一の鏡像異性体で、かつアミンが｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルアミンのようなラセミ体である場合、この反応は、単一のジアステレオ異性体への分離がクロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段によって実行され得る、ジアステレオ異性体混合物の形成を含んでなる。
工程（ｉ）に記載されるアリル化反応は、単一のジアステレオ異性体への分離がクロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段によって実行され得る、ジアステレオ異性体混合物を産生する。スキーム９を参照のこと。
Figure 0005524183
 化合物（ＸＩＸ）の調製については、２００２年４月２５日に公開されたＰＣＴ公報、国際公開第０２３２８６７号に記載される。
化合物（ＸＸＶＩ）の調製については、２００７年９月２７日に公開されたＰＣＴ公報、国際公開第２００７１０７８１８号に記載される。
化合物（ＸＸＶＩＩ）の調製については、２００８年７月３１日に公開されたＰＣＴ公報、国際公開第２００８０９０１１７号に記載される。
一般式（Ｉ）で表される化合物の特異的な鏡像異性体が必要とされる場合、これは例えば、式（Ｉ）で表される化合物の対応する鏡像異性混合物を、従来の方法を用いて分解することにより取得され得る。
従って、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の特異的な鏡像異性体は、式（Ｉ）で表される化合物の対応する鏡像異性混合物からキラルＨＰＬＣの手順を用いて取得され得る。
あるいは、一般式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体は、適当な光学的活性のある中間体から、ここに記載されるいずれの一般的な過程を用いて合成され得る。
式（Ｉ）で表される化合物の塩、例えば薬学上許容される塩としての分離が望まれる場合、これは遊離塩基型の式（Ｉ）で表される化合物と適当な量の適切な酸を、アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）、エステル（例えば酢酸エチル）またはエーテル（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）のような適切な溶媒中で反応させることにより達成され得る。
薬学上許容される塩はまた、式（Ｉ）で表される化合物のその他の薬学上許容される塩を含むその他の塩からも、従来の方法を用いて調製され得る。
式（Ｉ）で表される化合物は、対応する溶媒和物を得るための適当な溶媒からの結晶化または適当な溶媒の蒸発により、溶媒分子に結合して容易に分離され得る。
式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、サブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンに対する親和性を有し、かつそれらの特異的なアンタゴニストである。
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）を共有するペプチドのファミリーである。これらは下等および進歩した生命形の両方の生理機能に積極的に関与する。哺乳類の生命形における主要なタキキニンは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、これらは神経伝達物質および神経調節物質として作用する。哺乳類のタキキニンは、幾つかのヒトの疾病の病態生理の一因となり得る。
タキキニン受容体の三つの型、すなわちＮＫ１（ＳＰ選択的）、ＮＫ２（ＮＫＡ選択的）およびＮＫ３（ＮＫＢ選択的）が同定されており、これらは中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系にわたって広く分布する。
本発明の化合物は、特にＮＫ１受容体のアンタゴニストである。
本発明の化合物は、タキキニンにより仲介される状態の処置に有用である。
本発明の文脈内で、ここで用いられる徴候について記載する語は、アメリカ精神医学会（American Psychiatric Association ）により発表されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV) および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10) において分類される。ここで言及される疾患の様々な亜型は、本発明の一部として企図される。以下にリストされる疾病の後の括弧内の数は、（ＤＳＭ−ＩＶ）による分類コードを指す。
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は以下の疾患の処置に使用されてよい：
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に特定されないうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および他に特定されない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性の特徴、大うつ病様エピソード、躁病性の特徴、および混合性の特徴を伴う亜型を含む、一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）を含むその他の気分障害、うつ病性の特徴、躁病性の特徴、および混合性の特徴を伴う亜型を含む物質誘発性気分障害；および特定不能の気分障害（２９６．９０）、
パニック発作を含む不安障害；広場恐怖を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖；パニック障害の病歴のない広場恐怖（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型およびその他の型の亜型を含む特定恐怖（３００．２９、以前の単一恐怖）、社会恐怖（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および特定不能の不安障害（３００．００）、
物質依存症、物質欲求および物質乱用のような物質使用障害を含む物質関連障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性の性的機能不全、物質誘発性睡眠障害、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性の性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性の性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）のような大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性の性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）のようなニコチン関連障害；アヘン類依存（３０４．００）、アヘン類乱用（３０５．５０）、アヘン類中毒（２９２．８９）、アヘン類離脱（２９２．０）、アヘン類中毒せん妄、アヘン類誘発性精神病性障害、アヘン類誘発性気分障害、アヘン類誘発性の性的機能不全、アヘン類誘発性睡眠障害、および特定不能のアヘン類関連障害（２９２．９）のようなアヘン類関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害； 鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性の性的機能不全、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性睡眠障害、および特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害（２９２．９）のような鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４．８０）のような多物質関連障害；およびタンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような、その他の（または不明の）物質関連障害、
原発性睡眠障害、例えば原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）のような睡眠異常；原発性睡眠障害、例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）、および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）のような睡眠時随伴症；他の精神疾患に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７．４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心および肺疾患のような疾病に付随する睡眠妨害；および、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型の亜型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群、を含む睡眠障害、
制限型およびむちゃ食い／瀉下型の亜型を含む神経性無食欲症（３０７．１）のような摂食障害；瀉下型および非瀉下型の亜型を含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；過食症；むちゃ食い障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）、
自閉症性障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）、および特定不能の広範性障害（２９９．８０、非定型の自閉症を含む）を含む自閉症スペクトラム障害、
注意欠陥／多動性障害合併型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）の亜型を含む、注意欠陥／多動性障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、および特定不能の発症型（３１２．８９）の亜型を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、および特定不能の破壊的行動障害のような、破壊的行動障害；およびトゥレット障害（３０７．２３）のようなチック障害、
妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）、および特定不能の人格障害（３０１．９）の亜型を含む人格障害。
本発明の化合物は、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）のような性的欲求障害を含む性的機能不全；女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）のような性的興奮の障害；女性のオルガズムの障害（３０２．７３）、男性のオルガズムの障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）のようなオルガズムの障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）のような性交疼痛障害；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）、および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）のような性嗜好異常；小児の性同一性障害（３０２．６）、および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）のような性同一性障害；および特定不能の性的障害（３０２．９）に有用であり得る。
本発明の化合物はまた、抗炎症剤としても有用であり得る。これらは特に、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチにおける炎症の処置において；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患のような消化管の炎症性疾患および非ステロイド性抗炎症剤により誘導された損傷；疱疹および湿疹のような皮膚の炎症性疾患；膀胱炎のような膀胱の炎症性疾患、過活動膀胱および切迫性尿失禁；ならびに眼および歯の炎症の処置において有用であり得る。
本発明の化合物はまた、アレルギー性疾患、特に蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性疾患、および鼻炎のような気道のアレルギー性疾患の処置にも有用であり得る。
本発明の化合物はまた、催吐（emesis）、すなわち吐き気、むかつきおよび嘔吐（vomiting）の治療にも有用である。催吐は急性催吐、遅延性催吐、および予測性催吐を含む。本発明の化合物は、誘導された催吐の治療にも有用である。催吐は例えば、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのような癌化学療法剤；細胞傷害性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗代謝産物剤、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素；のような薬物ならびにそれらの組み合わせ；放射線宿酔； 放射線療法、例えばがん治療におけるような、胸部または腹部への照射；毒物；代謝性疾患、もしくは感染症、例えば胃炎が原因となる毒素、または細菌性もしくはウィルス性の胃腸感染症の間に放出されるような毒素；妊娠；乗り物酔い、回転性めまい、浮動性めまいおよびメニエール病のような前庭障害；術後の不調；胃腸管閉塞；胃腸運動の低下；内臓性、例えば心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭蓋内圧の上昇；頭蓋内圧の低下（例えば高山病）；モルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；ならびに、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤのような胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃酸過多症（acid indigestion）、食物および飲料の過剰摂取、胃酸過多（acid stomach）、溜飲、呑酸／逆流症、突発性の胸焼け、夜間の胸焼け、および食事により誘導される胸焼けのような胸焼け、消化不良および機能性消化不良により誘導され得る。
本発明の化合物はまた、過敏性腸症候群、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤのような胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃酸過多症（acid indigestion）、食物および飲料の過剰摂取、胃酸過多（acid stomach）、溜飲、呑酸／逆流症、突発性の胸焼け、夜間の胸焼け、および食事により誘導される胸焼けのような胸焼け、消化不良および機能性消化不良（例えば潰瘍様消化不良、運動障害様消化不良、および不特定の消化不良）慢性便秘症のような消化器疾患；乾癬、掻痒症および日焼けのような皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびレイノー病のような血管攣縮性疾患；くも膜下出血に続く脳血管痙攣のような脳虚血；強皮症および好酸球性肝姪症のような線維症および膠原病；全身性エリテマトーデスのような免疫亢進または抑制に関連する疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患；および咳の処置にも有用であり得る。
本発明の文脈内での「疼痛」との語は、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に付随する疼痛）；筋骨格痛；腰痛および頸部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎;癌および線維筋痛に付随する疼痛；片頭痛に付随する疼痛；群発頭痛および習慣性頭痛に付随する疼痛；インフルエンザまたはその他のウィルス感染、例えば感冒に付随する疼痛；リウマチ熱；機能性腸疾患、例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；月経困難症；神経痛；線維筋痛症候群；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳタイプＩおよびＩＩ）；神経因性疼痛症候群（糖尿病性神経障害；化学療法による神経因性疼痛の誘導；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の疼痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛を含む）；および身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症状態からもたらされる疼痛を含む。
本発明の化合物は、全身性の悪液質、感染症または悪性腫瘍に二次的な悪液質、ならびにＡＩＤＳ、腎不全、心不全および肺機能不全に二次的な悪液質を含む悪液質に有用であり得る。
本発明の化合物はまた、癌、慢性閉塞性肺疾患、結核、慢性心不全、および末期の腎不全を患う患者の臨床的進展を特徴付ける衰弱状態である、食欲不振−悪液質症候群を患う患者の処置にも有用であり得る。
ここに述べる疾患の様々な型および亜型は、すべて本発明の一部として企図される。
本発明の化合物は、うつ病、不安症、睡眠障害、または催吐の処置または予防に特に有用である。
本発明の化合物は、睡眠障害の処置または予防に特に有用である。
本発明はそれ故、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を治療法での使用のために提供する。
従って本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を、上記疾患の処置または予防における治療的物質として使用するためにも提供する。
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を、うつ病、不安症、睡眠障害、または催吐の治療に使用するために提供する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類においてタキキニンにより仲介される状態の処置または予防の方法を提供し、該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類においてＮＫ１受容体の拮抗作用が有益である状態の処置または予防の方法を提供し、該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における上記疾患の処置または予防の方法を提供し、該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるうつ病、不安症、睡眠障害、または催吐の処置または予防の方法を提供し、該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる。
別の態様によれば、本発明はタキキニンにより仲介される状態の処置に使用する薬剤の処置における、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
別の態様によれば、本発明はＮＫ１受容体の拮抗作用が有益である状態の処置に使用する薬剤の製造における、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
別の態様によれば、本発明は上記疾患の処置に使用する薬剤の製造における、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
別の態様によれば、本発明はうつ病、不安症、睡眠障害、または催吐の処置に使用する薬剤の製造における、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
治療法に用いられる場合、式（Ｉ）で表される化合物は通常標準的な医薬組成物へと処方される。このような組成物は標準的な手順を用いて調製できる。
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容される担体を含んでなる、上記疾患の処置に用いるための医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、精神病性障害を処置または阻止するために以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路の副作用のための薬物、例えば抗コリン薬（例えばベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えばジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えばアマンタジン）；ｉｉｉ）抗うつ薬；ｉｖ）抗不安薬；およびｖ）向知性薬、例えばコリンエステラーゼ阻害薬（例えばタクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。
本発明の化合物は、うつ病および気分障害を処置または阻止するために、抗うつ薬と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、疼痛を処置または阻止するために、オピオイド鎮痛薬と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、双極性障害を処置または阻止するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）気分安定薬；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗うつ薬。
本発明の化合物は、不安障害を処置または阻止するために、以下の薬剤組み合わせにより使用されてよい：ｉ）抗不安薬；およびｉｉ）抗うつ薬。
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善およびニコチン欲求を減少させるために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）ニコチン補充療法、例えばニコチンベータ−シクロデキストリンの舌下剤およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善およびアルコール欲求を減少させるために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばアカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えばテトラバメート（tetrabamate）；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソン。
本発明の化合物は、アヘン剤離脱を改善およびアヘン剤欲求を減少させるために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）オピオイドｍｕ受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性の降圧薬、例えばロフェキシジン。
本発明の化合物は、睡眠障害を処置または阻止するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）ベンゾジアゼピン系薬、例えばテマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、およびトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン系催眠剤、例えばゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、およびインディプロン；ｉｉｉ）バルビツール酸系薬、例えばアプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、およびフェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ薬；ｖ）その他の鎮静剤−催眠剤、例えば抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
本発明の化合物は、食欲不振症を処置するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）食欲刺激薬、例えばシプロヘプチジン（cyproheptidine）；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前薬剤（premenstrual agents）、例えばピリドキシンおよびプロゲステロン。
本発明の化合物は、過食症を処置または阻止するために、以下の薬剤と組み合わて使用することができる：ｉ）抗うつ薬；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐薬、例えばオンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えばフルタミド；ｖ）気分安定薬；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前薬剤（premenstrual agents）。
本発明の化合物は、自閉症を処置または阻止するために、以下の薬剤と組み合わて使用することができる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗不安薬；およびｉｖ）刺激薬、例えばメチルフェニデート、アンフェタミン製剤、およびペモリン。
本発明の化合物は、ＡＤＨＤを処置または阻止するために、以下の薬剤と組み合わて使用することができる：ｉ）刺激薬、例えばメチルフェニデート、アンフェタミン製剤、およびペモリン；およびｉｉ）非刺激薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害薬（例えばアトモキセチン）、アルファ２アドレナリン受容体アゴニスト（例えばクロニジン）、抗うつ薬、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害薬（例えばガランタミンおよびドネゼピル（donezepil））。
本発明の化合物は、人格障害を処置するために、以下の薬剤と組み合わて使用することができる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）気分安定薬；およびｉｖ）抗不安薬。
本発明の化合物は、男性の性的機能不全を処置または阻止するために、以下の薬剤との組み合て使用することができる：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、例えばバルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害薬、例えばアポモルヒネおよびブプロプリオン（buproprion）；ｉｉｉ）アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばフェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えばアルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えばテストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害薬、例えばセロトニン再取り込み阻害薬；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害薬、例えばレボキセチンおよびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えばフリバンセリン。
本発明の化合物は、女性の性的機能不全を処置または阻止するために、男性の性的機能不全に特定化された同薬剤、およびそれに加えてエストラジオールのようなエストロゲンアゴニストと組み合わて使用することができる。
抗精神病薬は、定型抗精神病薬（例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、モリンドン、およびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、およびアミスルプリド）を含む。
抗うつ薬は、セロトニン再取り込み阻害薬（例えばシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、およびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害薬（例えばベンラファキシン、デュロキセチン、およびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えばレボキセチン）；三環系抗うつ薬（例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えばイソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、およびトラニルシプロミン）；およびその他（例えばブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、およびトラゾドン）を含む。
気分安定薬は、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート、およびチアガビンを含む。
抗不安薬は、アルプラゾラムおよびロラゼパムのようなベンゾジアゼピン系薬を含む。
オピオイド鎮痛薬は、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニルおよびスフェンタニルを含む。
本発明の化合物は、てんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛を処置するために、Ｎａチャネル遮断薬と組み合わせて使用することができる。
Ｎａチャネル遮断薬との組み合わせの文脈内で「てんかん」との語は、発作性疾患およびてんかん症候群を含むことを意図する。以下に述べるてんかんおよび発作の様々な型は、本発明の一部として企図される：部分発作起始（側頭葉てんかん、新皮質てんかん、およびラスムッセンに取って代わる）、全般発作起始、レノックス・ガストー症候群の発作（強直性、脱力、ミオクローヌス、意識消失、および全身性強直性間代性）、欠伸発作症候群、および若年性ミオクローヌスてんかん。
本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせはまた、抗けいれん剤で処置可能および／または予防可能な疾患、例えば外傷後てんかんを含むてんかん、強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、チック（例えばジル・ド・ラ・トゥレット症候群）、運動失調、筋強剛（痙縮）、および顎関節機能不全の処置および／または予防にも有用であり得る。
Ｎａチャネル遮断薬との組み合わせの文脈内で「精神病性障害」との語は：
ｉ）妄想型（２９５．３０）、破瓜型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、識別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）の亜型を含む、統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型の亜型を含む、統合失調感情障害（２９５．７０）；色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型の亜型を含む、妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う、および幻覚を伴う亜型を含む、一般的な症状に起因する精神病性障害；物質誘発性妄想を伴う（２９３．８１）、および幻覚を伴う（２９３．８２）亜型を含む、精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）を含む。
Ｎａチャネル遮断薬との組み合わせの文脈内で「疼痛」との語は、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に付随する疼痛）；筋骨格痛；腰痛および頸部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎;癌および線維筋痛に付随する疼痛；片頭痛に付随する疼痛；群発頭痛および習慣性頭痛に付随する疼痛；インフルエンザまたはその他のウィルス感染、例えば感冒に付随する疼痛；リウマチ熱；機能性腸疾患、例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；月経困難症；神経痛；線維筋痛症候群；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳタイプＩおよびＩＩ）；神経因性疼痛症候群（糖尿病性神経障害；化学療法による神経因性疼痛の誘導；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の疼痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛を含む）；および身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症状態からもたらされる疼痛を含む。
Ｎａチャネル遮断薬との組み合わせの文脈内で「うつ病および気分障害」との語は、
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に特定されないうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および他に特定されない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性の特徴、大うつ病様エピソード、躁病性の特徴、および混合性の特徴を伴う亜型を含む、一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）を含むその他の気分障害、うつ病性の特徴、躁病性の特徴、および混合性の特徴を伴う亜型を含む物質誘発性気分障害；および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む。
一実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせの投与によって処置され得る「うつ病および気分障害」は双極性障害である。
一実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬を含んでなる。
さらなる実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））、オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））、フェニトイン、カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））、リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）、サフィナミド（ＮＷ−１０１５）、ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）、ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）、およびルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬を含んでなる。
さらなる実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、
３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、
またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬を含んでなる。
さらなる実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、Ｎａチャネル遮断薬を含んでなる。
化合物３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、付与された欧州特許第００２１１２１Ｂ号および米国特許第４，６０２，０１７号に記載される。化合物３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、欧州特許第００２１１２１Ｂ号および米国特許第４，６０２，０１７号に記載されるいずれの方法を用いても調製され得る。
別の実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、Ｎａチャネル遮断薬を含んでなる。
化合物Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、１９９７年３月１３日に公開されたＰＣＴ公報、国際公開第９７／９３１７号に記載される。化合物Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、国際公開第９７／９３１７号に記載されるいずれの方法を用いても調製され得る。
さらなる追加の実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、Ｎａチャネル遮断薬を含んでなる。
化合物（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、ＰＣＴ公報、国際公開第２００７／０４２２３９号に記載される。化合物（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、国際公開第２００７／０４２２３９号に記載されるいずれの方法を用いても調製され得る。
さらなる追加の実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、Ｎａチャネル遮断薬を含んでなる。
化合物（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、ＰＣＴ公報、国際公開第２００７／０４２２４０号に記載される。化合物（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、国際公開第２００７／０４２２４０号に記載されるいずれの方法を用いても調製され得る。
一実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬；ならびに（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる。
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と共にさらなる単数または複数の治療薬を含んでなる組み合わせを提供する。
上で言及された組み合わせは医薬製剤の形における使用に都合よく提供され得り、従って、上に定義される組み合わせと共に薬学上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含んでなる。このような組み合わせの個々の成分は、別々の、または組み合わせた医薬製剤において、連続的または同時のいずれかにより投与されてよい。
本発明の化合物が、同じ疾病状態に対して活性のある第二の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合の用量とは異なる可能性がある。当業者は適当な用量を容易に理解するであろう。
従って一実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、それらのうち少なくとも一が治療量未満用量で提供される。
治療量未満用量（subtherapeutic dose）は、単独で投与された場合、患者に有意な臨床的利点を生じるために要求される薬物用量よりも少ない薬物用量を意味することが意図される。
一実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される治療量未満用量のＮａチャネル遮断薬；ならびに本発明の化合物を含んでなる。
別の実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬；ならびに治療量未満用量の本発明化合物のを含んでなる。
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬；ならびに式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなり；このような式（Ｉ）で表される化合物およびＮａチャネル遮断薬化合物の両方が治療量未満用量にて投与される。
一実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される治療量未満用量のＮａチャネル遮断薬；ならびに（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる。
別の実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬；ならびに（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の治療量未満用量を含んでなる。
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬；ならびに（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド、またはその薬学上許容される塩を含んでなり；このような化合物（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミドおよびＮａチャネル遮断薬化合物の両方が治療量未満用量にて投与される。
従って本発明はまた、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物の組み合わせを、治療法における使用のためにも提供する。
従って本発明はまた、（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド、またはその薬学上許容される塩と、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせを；てんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の処置または予防における治療的物質として使用するためにも提供する。
一実施形態によれば、本発明は本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物の組み合わせを、てんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の処置または予防における治療的物質として使用するために提供する。
一実施形態によれば本発明は、（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド、またはその薬学上許容される塩と、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせを；てんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の処置または予防における治療的物質として使用するために提供する。
本発明はさらに、治療的に有効な量の本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせを患者へ投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳類におけるてんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の処置または予防の方法を提供する。
本発明はさらに、治療的に有効な量の（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド、またはその薬学上許容される塩と、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせを患者へ投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳類におけるてんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の処置または予防の方法を提供する。
別の態様によれば、本発明はてんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の処置に使用する薬剤の製造における、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせの使用を提供する。
別の態様によれば、本発明はてんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の治療に使用する薬剤の製造において、（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド、またはその薬学上許容される塩と、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせの使用を提供する。
治療法に用いられる場合、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせは通常標準的な医薬組成物へと処方される。このような組成物は標準的な手順を用いて調製できる。
本発明はさらに、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせ、および薬学上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
周囲温度および気圧に適切な混合により調製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口、または直腸投与に適合するよう、錠剤、カプセル、経口液体調製品、散剤、顆粒、舐剤、再構成可能な粉末、注射もしくは点滴可能な溶液または懸濁液、または坐薬の形であってよい。一般に、経口投与が可能な組成物が好ましい。
経口投与のための錠剤およびカプセルは単位用量の形であってよく、かつ従来の賦形剤、例えば結合剤、注入剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤、および許容される湿潤剤を含んでよい。錠剤は、通常の医薬業務における公知の方法に従ってコートされてよい。
経口液体調製品は例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤の形であってよいか、または使用前に水もしくはその他の適切なビヒクルにより再構成するための乾燥製品の形であってよい。このような液体調製品は、従来の添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでよい）、保存料、および所望により従来の香味剤または着色剤を含んでよい。
非経口投与のため、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩、および無菌ビヒクルを利用して液体単位剤形が調製される。化合物は使用するビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できる。溶液の調製において、化合物は適切なバイアルまたはアンプルに充填して密閉する前に、注射用に溶解してフィルター滅菌できる。補助剤、例えば局所麻酔薬、保存料および緩衝剤は、ビヒクル中に有利に溶解される。安定性を増大させるため、組成物はバイアル充填後に凍結させ、減圧下で水分を除去できる。非経口の懸濁液は実質的に同じ様式にて調製されるが、化合物はビヒクル中に溶解される代わりに懸濁され、滅菌は濾過では達成できない。化合物は、無菌ビヒクルへの懸濁前にエチレンオキシドへ暴露することにより滅菌できる。化合物の均一な分布を促進するため、組成物中に界面活性剤または湿潤剤が有利に含まれる。
経皮投与に適切な組成物は、軟膏、ゲル、およびパッチを含む。
組成物は投与方法に応じて、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の有効物質を含み得る。前述の疾患の処置に使用される化合物の用量は、疾患の重篤度、患者の体重、およびその他同様の因子による通常の様式において変動するであろう。しかしながら、一般的な指針としての適切な単位用量は、０．０５ないし１０００ｍｇ、さらに適切には１．０ないし２００ｍｇであってよく、このような単位用量は１日１回を超えて、例えば１日に２または３回投与されてよい。このような治療法は、数週間または数か月間に延長され得る。
以下の中間体および実施例は、本発明の化合物の調製を例証する。
各出発物質に続く手順において、通常は記述への参照が提供される。これは単に熟練化学者への補助として提供されるものである。出発物質は必ずしも参照のバッチから調製されていない可能性がある。
収率は他に記載のない限り、産物が１００％の純度であったと仮定して算出された。
化合物は、ACD/Name PRO 6.02 化学命名ソフトフェア（(Advanced Chemistry Development Inc.、トロント、オンタリオ州、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を用いて命名される。
陽子磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Varian装置で３００、４００、５００、または６００ＭＨｚ、またはBruker装置で３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚのいずれかにおいて記録された。化学シフトは、残余の溶媒ラインを内部標準として用い、ｐｐｍ（δ）により記録された。分割パターンは、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，広幅、としてデザインされた。ＮＭＲスペクトルは２５ないし９０℃の範囲の温度にて記録された。一を超える配座異性体または異性体が検出された場合、最も豊富なものについての化学シフトを報告した。
全イオン流（ＴＩＣ）ならびにＭＳおよびピークに付随するＵＶスペクトルと共同するＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィーによる追跡は、２９９６ＰＤＡ検出器を備え、かつ陽性または陰性のエレクトロスプレーイオン化モードで操作されるWaters Micromass ZQ（商標）質量分析計に結合されたUPLC/MS Acquity（商標）システムにおいて取得された［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：分析はAcquity（商標）UPLC BEH C18カラム（５０ｘ２．１ｍｍ，１．７μｍ粒径）を用いて行った。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０６％ＨＣＯ２Ｈ．勾配：ｔ＝０分３％Ｂ，ｔ＝０．０５分６％Ｂ，ｔ＝０．５７分７０％Ｂ，ｔ＝１．０６分９９％Ｂ０．３８９分間持続，ｔ＝１．４５分３％Ｂ，停止時間１．５分．カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分．質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ａｍｕ．ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ．ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載される化合物の分析的な性質決定における「ＵＰＬＣ」によって示される。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：ｘ分により示されるＨＰＬＣ分析は、Agilent 1100シリーズ装置において、Luna 3u C18(2) 100A（５０ｘ２．０ｍｍ）カラムを用いて行った（移動相１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］ないし９５％［アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ］８分間，流量＝１ｍｌ／分，検出波長２２０ｎｍ。この方法論の使用は、記載される化合物の分析的な性質決定における「ＨＰＬＣ」によって示される。
直接導入質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モード［ＥＳ（＋）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ．導入溶媒：水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ５０／５０．ＥＳ（−）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ．導入溶媒：水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ５０／５０］において操作されるAgilent MSD 1100質量分析計によるか（この方法論の使用は、記載される化合物の分析的な性質決定における「ＭＳ」によって示される）、または陽性もしくは陰性のエレクトロスプレーイオン化モードならびに酸性および塩基性両方の勾配条件で操作されるＨＰＬＣ装置、Agilent 1100シリーズに結合されたAgilent LC/MSD 1100質量分析計により実行された［酸性勾配ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：分析はSupelcosil ABZ＋Plusカラム（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行った．移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ．勾配（標準法）：ｔ＝０分０％（Ｂ），５分間に０％（Ｂ）ないし９５％（Ｂ）１．５分持続，０．１分間に９５％（Ｂ）ないし０％（Ｂ），停止時間８．５分．カラムＴ＝ｒ．ｔ．．流速＝１ｍＬ／分．勾配（高速法）：ｔ＝０分０％（Ｂ），３分間に０％（Ｂ）ないし９５％（Ｂ）１分持続，０．１分間に９５％（Ｂ）ないし０％（Ｂ），停止時間４．５分．カラムＴ＝ｒ．ｔ．．流速＝２ｍＬ／分．塩基性勾配ＬＣ／ＭＳ‐ＥＳ（＋または−）：分析はXTerra MS C18カラム（３０ｘ４．６ｍｍ，２．５μｍ）において行った．移動相：Ａ−５ｍＭ水溶液．ＮＨ４ＨＣＯ３＋アンモニア（ｐＨ１０）／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ．勾配：ｔ＝０分０％（Ｂ），０．４分間に０％（Ｂ）ないし５０％（Ｂ），３．６分間に５０％（Ｂ）ないし９５％（Ｂ）１分持続，０．１分間に９５％（Ｂ）ないし０％（Ｂ），停止時間５．８分．カラムＴ＝ｒ．ｔ．．流速＝１．５ｍＬ／分］．質量範囲ＥＳ（＋または−）：１００−１０００ａｍｕ．ＵＶ検出範囲：２２０−３５０ｎｍ（この方法論の使用は、記載される化合物の分析的な性質決定における「ＬＣ／ＭＳ酸性または塩基性勾配条件」によって示される）。
マイクロ波照射に関する反応にはPersonal Chemistry Emrys（商標）Optimizerを使用した。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Merck AG、ダルムシュタット、ドイツより供給）上で、またはVarian Mega Be-Siプレパックドカートリッジ上で、またはプレパックドBiotageシリカカートリッジ上で、またはプレパックドRediSepシリカカートリッジ上で行った。
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Varianにより供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジと共に用いる溶出剤は、メタノールとそれに続く２Ｎアンモニアメタノール溶液である。
幾つかの調製品の精製は、Biotage手動フラッシュクロマトグラフィー（Flash+）またはBiotageシリカカートリッジを用いるSPX（Biotage）による自動フラッシュクロマトグラフィーのいずれか、またはRediSepシリカカートリッジを用いるCompanion CombiFlash（ISCO）による自動フラッシュクロマトグラフィーを用いて行われた。
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Varianにより供給されるシリカ固相抽出カラムである。
ジアステレオ異性体１またはジアステレオ異性体２は、単一ジアステレオ異性体としての本発明の化合物またはその中間体を意味し、この単一ジアステレオ異性体の一立体中心における絶対配置は決定されておらず、かつこの立体中心は「Ｕ」と標識される。
以下の表に、使用される略語を収載する：
BOC-Anhydride 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Cy シクロヘキサン
THF テトラヒドロフラン
EtOAc 酢酸エチル
CH3CN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DBU １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−
７−エン
Et2O ジエチルエーテル
HCl 塩酸
H2 水素
LiCl 塩化リチウム
LiOH.H2O 水酸化リチウム一水和物
LiHMDS リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
mCPBA ３−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2HPO4 第二リン酸ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
Pd/C 炭素上のパラジウム
Si シリカ
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
DMSO ジメチルスルホキシド
NH3 アンモニア
min 分
hr 時間
rt 室温
P 圧力
Rt 保持時間
ax アキシアル
eq エクアトリアル
BOC-Anhydride 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Cy シクロヘキサン
THF テトラヒドロフラン
EtOAc 酢酸エチル
CH3CN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DBU １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−
７−エン
Et2O ジエチルエーテル
HCl 塩酸
H2 水素
LiCl 塩化リチウム
CD 円二色性
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
DAD ダイオードアレイ検出器
中間体１
（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］イミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005524183
 （２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−オクソ−１−ピペリジンカルボキサミド（国際公開第０２３２８６７号）（４ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）およびチタニウム（ＩＶ）の溶液中に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエトキシド（８ｍＬ）を２５℃において加え、窒素下で（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．１５ｇ，９．５２ｍｍｏｌ，Aldrich）および反応混合物を１００℃に熱した。この温度にて３時間攪拌し、その後ＤＣＭおよび塩水（２ｍＬ）を加えることにより希釈した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過除去した。得られた溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。未精製物をシリカカートリッジ（２５ｇ）（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２．２ｇ，３．６２ｍｍｏｌ，収率４５％）を黄色の粘性物質として得た。Companion CombiFlashを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による、所望の化合物を含む未精製画分のさらなる精製によって、さらなる表題化合物が得られた（８４８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ，収率１７．６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 - 8.07 (m, 3 H) 6.70 - 7.43 (m, 3 H) 4.80 - 5.35 (m, 2 H) 3.10 - 3.79 (m, 2 H) 2.42 - 2.95 (m, 7 H) 2.19 - 2.30 (m, 3 H) 1.46 - 1.62 (m, 3 H) 1.01 - 1.22 (m, 9 H)；Ｅ＋Ｚ異性体の混合物。
中間体２および３
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド（２）
および
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド（３）
Figure 0005524183
 （２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルフェニル）スルフィニル］イミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド（中間体１、５０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の亜鉛粉末（１６．１４ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ，Aldrich）の懸濁液中に、臭化アリル（０．０２１ｍＬ，０．２４７ｍｍｏｌ，Aldrich）を２５℃において加え、混合物をこの温度にて１６時間攪拌した。塩水およびＥｔＯＡｃを加え、得られた混合物をCelite（登録商標）にて濾過し、二相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出し、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製物をＳＰ１（Biotage）システムによるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；２５Ｍ Ｓｉカートリッジ）により精製して、二つの異なる産物を得た。
（第１溶出）（中間体２）
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド（１７．３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率３２％）白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.09 - 7.18 (m, 1 H) 6.88 (dd, 1 H) 6.73 (t, 1 H) 5.84 - 6.01 (m, 1 H) 5.27 - 5.39 (m, 1 H) 4.98 - 5.09 (m, 2 H) 4.94 (s, 1 H) 4.48 (d, 1 H) 3.16 (d, 1 H) 3.03 (t, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.26 - 2.43 (m, 2 H) 2.00 (d, 1 H) 1.85 (t, 1 H) 1.77 (d, 1 H) 1.45 (d, 3 H) 1.34 - 1.59 (m, 1 H) 1.14 - 1.24 (m, 9 H). 27(R), 10(R), 6(R), C(15) NH(9) trans：相対立体化学ｔｒａｎｓは、ＣＨ（６）ａｘに対するＣＨ２（２）ａｘおよびＮＨ（９）の双極子相関により確認した：以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 （第２溶出）（中間体３）
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド（１１．２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，収率２１％）無色の油。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 6.91 (dd, 1 H) 6.77 (t, 1 H) 5.82 - 5.98 (m, 1 H) 5.25 - 5.33 (m, 1 H) 5.09 - 5.24 (m, 2 H) 4.90 (s, 1 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) 3.26 - 3.39 (m, 1 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.59 (d, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.00 (t, 1 H) 1.77 (d, 1 H) 1.70 (d, 2 H) 1.48 (d, 3 H) 1.09 (s, 9 H). 27(R), 10(R), 6(R), C(15) NH(9) cis：相対立体化学ｃｉｓは、ＣＨ（６）ａｘに対するＣＨ２（２）ａｘおよびＣＨ２（１２）の双極子相関により確認した：以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
中間体４
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−オキソエチル）−１−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005524183
 この工程で使用する出発物質は前記と同一の手順を用いて調製し、最終精製のために組み合わされた、二つの反応において平行して使用した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド（中間体２、５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、反応混合物を撹拌する１０分間を通してオゾンを泡立たせた。反応を窒素雰囲気下で撹拌し、−７８℃にて硫化ジメチル（１０ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌して残余のオゾニドを焼失させた。
一方で、同一の反応を材料の第二の部分について行った。ＤＣＭ（４８ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド（中間体２、４８０ｍｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、反応混合物を撹拌する１０分間を通してオゾンを泡立たせた。反応を窒素雰囲気下で撹拌し、−７８℃にて硫化ジメチル（１０ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌して残余のオゾニドを消失させた。二つの反応混合物を組み合わせ、溶媒を蒸発乾固させた。未精製物をＳＰ１（Biotage）システムによるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；４０Ｍ Ｓｉカートリッジ）により精製して、表題化合物（５８７ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，収率６０％）を黄色の油として得た（収率は、使用した出発物質の二つの量の和を考慮して算出した）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 - 9.83 (s, 1 H) 7.91 - 8.05 (m, 1 H) 7.55 - 7.75 (m, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 1 H) 6.83 - 6.95 (m, 1 H) 6.65 - 6.80 (m, 1 H) 5.26 - 5.43 (m, 1 H) 5.17 - 5.26 (m, 1 H) 4.45 - 4.55 (m, 1 H) 3.10 - 3.25 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 2.56 - 2.81 (m, 5 H) 2.27 - 2.41 (m, 3 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 1.56 - 1.72 (m, 1 H) 1.47 (d, 3 H) 1.12 - 1.29 (m, 9 H)。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．９２分，ｍ／ｚ６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ブタノアート
Figure 0005524183
 １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．１８５ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ，Aldrich）を、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の塩化リチウム（５５．６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，Aldrich）とメチル［ビス（メチルオキシ）ホスホリル］｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセテート（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666）（４０９ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）との懸濁液へ滴下して加え、混合物を０℃で１時間保持した。アセトニトリル（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−オキソエチル）−１−ピペリジンカルボキサミド（中間体４、５８５ｍｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて滴下して加えた。温度を２５℃まで上げながら、混合物を７時間撹拌した。反応混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。未精製物をＳＰ１（Biotage）システムによるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５４２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，収率７２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 - 8.07 (m, 1 H) 7.56 - 7.76 (m, 2 H) 7.03 - 7.19 (m, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 6.57 - 6.80 (m, 1 H) 5.59 - 5.80 (m, 1 H) 5.23 - 5.40 (m, 1 H) 4.98 - 5.18 (m, 1 H) 4.38 - 4.59 (m, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 2.98 - 3.11 (m, 1 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.59 - 2.74 (m, 4 H) 2.28 - 2.41 (m, 3 H) 1.94 - 2.12 (m, 1 H) 1.72 - 1.94 (m, 2 H) 1.54 - 1.73 (m, 1 H) 1.40 - 1.54 (m, 3 H) 1.11 - 1.29 (m, 9 H) 0.80 - 0.94 (m, 9 H) 0.03 - 0.13 (m, 6 H)。ＵＰＬＣ：Ｒｔ１．１９分，ｍ／ｚ＝８３８［Ｍ＋Ｈ］＋および８６０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体６
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソブタノアート
Figure 0005524183
 アセトニトリル（２ｍＬ）中のメチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ブタノアート（中間体５、１００ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０１４ｍＬ，０．２３９ｍｍｏｌ）との溶液にフッ化セシウム（５８．０ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ，Aldrich）を加え、反応混合物を２５℃にて５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を非常に注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。未精製物をＳＰ１（Biotage）システムによるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６４．４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，収率７５％）を白色の発泡体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H) 7.58 - 7.72 (m, 2 H) 7.08 - 7.22 (m, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 5.25 - 5.38 (m, 1 H) 5.03 (s, 1 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 2.86 - 3.22 (m, 4 H) 2.65 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 1.44 (d, 3 H) 1.32 - 2.12 (m, 6 H) 1.19 (s, 9 H)。サンプルは、比率が〜７０：３０の二つの種からなる（３．７１ｐｐｍ、３．６６ｐｐｍにおけるＯＭｅのシグナルを参照）。ＵＰＬＣ：予想質量がｍ／ｚ＝７２４［Ｍ＋Ｈ］＋である、Ｒｔ０．８７および０．９３分の二つのピーク。
中間体７および８
メチル（５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（７）（ジアステレオ異性体１）および
メチル（５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（８）（ジアステレオ異性体２）
Figure 0005524183
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソブタノアート（中間体６、６２ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（４ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃にて６時間撹拌した。反応混合物にトリエチルシラン（１ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ，Aldrich）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を一晩静置し、次の日に飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に非常に注意深く注ぎ、中和させてＤＣＭを加えた。二相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ）により抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製物をＳＰ１（Biotage）システムによるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、二つのジアステレオ異性体を得た：
（第１溶出）（中間体７）（ジアステレオ異性体１） メチル（５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１０．６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，収率２０％）、黄色がかった粘性物質。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 - 8.09 (m, 1 H) 7.61 - 7.75 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 1 H) 6.67 - 6.95 (m, 2 H) 5.21 - 5.40 (m, 1 H) 4.29 - 4.46 (m, 1 H) 3.75 - 3.94 (m, 1 H) 3.55 - 3.68 (m, 3 H) 3.13 - 3.26 (m, 1 H) 2.96 - 3.12 (m, 1 H) 2.64 - 2.81 (m, 3 H) 2.26 - 2.38 (m, 3 H) 2.00 - 2.16 (m, 1 H) 1.68 - 1.91 (m, 2 H) 1.35 - 1.67 (m, 8 H)
（第２溶出）（中間体８）（ジアステレオ異性体２） メチル（５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（２０．８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率４０％）、無色の粘性物質。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 - 8.02 (m, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 1 H) 6.69 - 6.80 (m, 1 H) 5.27 - 5.39 (m, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 1 H) 3.59 - 3.66 (m, 3 H) 3.13 - 3.22 (m, 1 H) 2.94 - 3.05 (m, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 3 H) 2.29 - 2.38 (m, 3 H) 1.38 - 2.14 (m, 11 H)。
中間体９
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−オキソエチル）−１−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005524183
 この工程で使用する出発物質は前記と同一の手順により調製した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド（中間体３、８００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、反応混合物を撹拌する１０分間を通してオゾンを泡立たせた。反応を窒素雰囲気下で撹拌し、−７８℃にて硫化ジメチル（１０ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌して残余のオゾニドを消失させた。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＳＰ１（Biotage）システムによるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；４０Ｍ カートリッジ）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，収率４７％）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 - 9.82 (m, 1 H) 7.92 - 8.06 (m, 1 H) 7.62 - 7.76 (m, 2 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 1 H) 6.73 - 6.83 (m, 1 H) 5.17 - 5.38 (m, 2 H) 4.32 - 4.47 (m, 1 H) 2.59 - 3.48 (m, 7 H) 2.24 - 2.39 (m, 3 H) 1.55 - 2.19 (m, 4 H) 1.41 - 1.53 (m, 3 H) 0.98 - 1.29 (m, 9 H)。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．９１分，ｍ／ｚ＝６５２［Ｍ＋Ｈ］＋および６７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１０
メチル４−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ブテノアート
Figure 0005524183
 １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．１２ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ，Aldrich）を、無水アセトニトリル（１６ｍＬ）中の塩化リチウム（３５．９ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ，Aldrich）とメチル［ビス（メチルオキシ）ホスホリル］｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセテート（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666）（２６５ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）との懸濁液へ滴下して加え、混合物を０℃で１時間保持した。アセトニトリル（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−オキソエチル）−１−ピペリジンカルボキサミド（中間体９、３７８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて滴下して加えた。温度を２５℃まで上げながら、混合物を７時間撹拌した。反応混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。未精製物をＳＰ１（Biotage）システムによるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１８６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，収率３８％）を白色の発泡体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (m, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 6.79 (t, 1 H) 5.66 (t, 1 H) 5.26 - 5.35 (m, 1 H) 5.00 (s, 1 H) 4.33 (d, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 2.60 - 3.4 (m, 4 H) 2.27 (s, 3 H) 1.48 (d, 3 H) 1.35 - 2.10 (m, 4 H) 1.05 - 1.13 (m, 9 H) 0.84 - 0.98 (m, 9 H) 0.06 (s, 6 H)。サンプルは、比率が〜３：１で、高い確率でＥおよびＺの異性体である二つの種からなる（３．７１ｐｐｍにおけるＯＭｅのシグナルを参照）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．８６および０．８９分の近接する二つのピーク、ｍ／ｚ＝８３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１
メチル４−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソブタノアート
Figure 0005524183
 アセトニトリル（４ｍＬ）中のメチル４−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ブタノアート（中間体１０、１８４ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０２５ｍＬ，０．４３９ｍｍｏｌ）との溶液にフッ化セシウム（１０７ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ，Aldrich）を加え、反応混合物を２５℃にて５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を非常に注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。未精製物をＳＰ１（Biotage）システムによるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１０８ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ，収率６８％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 8.03 (m, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 2 H) 6.68 - 7.30 (m, 3 H) 5.20 - 5.37 (m, 1 H) 4.94 - 5.07 (m, 1 H) 4.30 - 4.46 (m, 1 H) 3.67 - 3.81 (m, 3 H) 2.86 - 3.07 (m, 2 H) 1.58 - 2.77 (m, 14 H) 1.45 - 1.53 (m, 3 H) 1.03 - 1.12 (m, 9 H)。二つの種の混合物（３．７７ｐｐｍ、３．７０ｐｐｍにおけるＯＭｅのシグナルを参照）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．８７および０．９３分の二つのピーク、ｍ／ｚ＝７２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２（方法Ａ）および１３
メチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１２）およびメチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１３）
Figure 0005524183
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル４−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−２−オキソブタノアート（中間体１１、１０６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃にて５．５時間撹拌した。反応混合物にトリエチルシラン（１ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌して、次に一晩静置した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に非常に注意深く注ぎ、ＤＣＭを加えた。二相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ）により抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製物をシリカカートリッジ（２ｇ）（１：０ないし０：１、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、二つのジアステレオ異性体を得た：
（第１溶出）（中間体１２、方法Ａ）（ジアステレオ異性体１） メチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（２２．８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，収率２６％）、無色の油。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 8.10 (m, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 2 H) 7.09 - 7.19 (m, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, 1 H) 6.72 - 6.82 (m, 1 H) 5.24 - 5.38 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 3 H) 2.65 - 3.46 (m, 5 H) 2.25 - 2.39 (m, 3 H) 2.04 - 2.21 (m, 1 H) 1.34 - 1.96 (m, 10 H)。
（第２溶出）（中間体１３）（ジアステレオ異性体２） メチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（２７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，収率３１％）、無色の油。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 - 8.03 (m, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 1 H) 4.09 - 4.17 (m, 1 H) 3.71 - 3.79 (m, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 3 H) 2.63 - 3.41 (m, 5 H) 2.27 - 2.35 (m, 3 H) 2.04 - 2.18 (m, 1 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 1.38 - 1.79 (m, 9 H)。
中間体１２（方法Ｂ）
メチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
Figure 0005524183
 メタノール（２０ｍｌ）中のメチル（２Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヨード−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（８６０ｍｇ，１．１７９ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．８２２ｍｌ，５．８９ｍｍｏｌ）、続いて炭素上のパラジウム１０％（１７２ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２の気圧において、室温にて一晩水素化した。
反応混合物をsterimatにより濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、蒸発させて乾燥させた。残渣を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）により処理した。相を分離し、水性のものをＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）により逆抽出した。有機物を組み合わせ、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥のために蒸発させて未精製物質（９７０ｍｇ）をオレンジ色の油として得た。この未精製物質を、６／４ないし１／１のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔによるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーの溶出によって精製し、溶媒を蒸発させた後、表題化合物を白色の発泡固体として得た（５１５ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ，収率７２．４％）。
ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６８分，ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, acetone) δ ppm 7.93 (s, 1 H), 7.79 (s, 2 H), 7.24 - 7.34 (m, 1 H), 6.71 - 6.91 (m, 2 H), 5.43 - 5.57 (m, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.37 - 3.49 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.54 (d, 3 H), 1.48 - 2.36 (m, 8 H)。
中間体１４
１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 0005524183
 無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５５０ｍｌ）中の（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸−（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジノン（１：１）（２００８年７月３１日に公開された、国際公開第２００８０９０１１７号）溶液に、ＴＥＡ（２９．１ｍｌ，２０９ｍｍｏｌ）、続いてBOC-Anhydride（３８．８ｍｌ，１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍｌ）により希釈し、二相を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空中で蒸発させた。残渣をシリカパネルの小パッドによって、Ｃｙないし７：３ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃを用いる溶出により精製して、表題化合物（３７．６ｇ，１２２ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 6.80 - 6.92 (m, 2 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.16 - 4.32 (m, 1 H) 3.09 - 3.30 (m, 1 H) 2.79 (d, 2 H) 2.39 - 2.62 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 1.33 - 1.51 (m, 9 H)；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７７分，ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
中間体１５および１６
１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１５）および１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１６）
Figure 0005524183
 １，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１４、３７．６ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１７５ｍｌ，１２２３ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニアに溶解させ、室温で１５分撹拌した。４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−プロペン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２６．７ｇ，１５９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて黄色の油を得、これを１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ５０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液、次に５０ｍｌの塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させて４８ｇの未精製物を得た。この物質を８：２ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃによりBiotage NH-カラム（４０Ｍ）にて溶出し、８００ｍｇを精製した。
（第１溶出）１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１５、４０２ｍｇ，１．１５４ｍｍｏｌ；収率０．９４％）。1H NMR (500 MHz, acetone) δ ppm 7.23 (dd, 1 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 5.84 - 5.97 (m, 1 H) 5.11 (dd, 1 H) 5.07 (dd, 1 H) 5.02 (d, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 1.77 - 1.85 (m, 1 H) 1.67 - 1.77 (m, 1 H) 1.60 - 1.67 (m, 1 H) 1.49 - 1.58 (m, 1 H) 1.36 (br. s., 2 H) 1.18 (s, 9 H)。双極子相関：Ｈ−１２に対してＨ−１３，−１４，−３，−３’，−５，−５’；Ｈ−２（３．４１ｐｐｍ）に対してＨ−２０，−２（４．０２ｐｐｍ），−１２，−３（１．７５ｐｐｍ），−５（１．７０ｐｐｍ）；Ｈ−２０に対してＨ−６（弱），−２（３．４１ｐｐｍ），Ｍｅ−２４，−５，−５’，Ｂｏｃ；Ｍｅ−２４に対してＨ−６（強），−１７，−５，−５’，Ｂｏｃ。双極子相関は、ピペリジン環が非いす形配座、例えばねじれ舟形をとる場合にのみ有意義である。加えて、芳香族成分は回転障害的、すなわちＭｅ−２４およびＨ−２０は異なる双極子相関を示す。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
（第２溶出）１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１６、２７０ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ；収率０．６３％）。1H NMR (500 MHz, acetone) δ ppm 7.29 (dd, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 5.94 - 6.06 (m, 1 H) 5.11 - 5.18 (m, 2 H) 4.99 (dd, 1 H) 4.02 - 4.12 (m, 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 1.86 (dd, 1 H) 1.64 - 1.78 (m, 2 H) 1.54 - 1.64 (m, 1 H) 1.21 (s, 9 H)；双極子相関：Ｈ−１２に対してＨ−３，−３’，−５，−５’，−１３，−１４；Ｈ−６に対してＭｅ−２４，Ｈ−１２（強），−５，−５’；Ｈ−２０に対してＨ−２（３．５８ｐｐｍ，強），−６（弱），−５，Ｂｏｃ。双極子相関は、ピペリジン環が非いす形配座、例えばねじれ舟形をとる場合にのみ有意義である。加えて、芳香族成分は回転障害的である（その他の異性体、異性体２を参照）。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
残余の未精製物を９８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨによりBiotage Si-カラム（７５Ｌ）にて溶出し：
（第１溶出）１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１５、２４ｇ，６８．９ｍｍｏｌ；収率５６．３％）．ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５７分，ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；２９３［Ｍ−５６＋Ｈ］＋
（第２溶出）１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体３、１８ｇ，５１．７ｍｍｏｌ，収率４２．２％）．ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５８分，ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；２９３［Ｍ−５６＋Ｈ］＋を得た。
中間体１７
１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 0005524183
 無水ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１６、２５ｇ，７１．７ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の二炭酸ジベンジル（２５ｇ，８７ｍｍｏｌ）溶液を０℃にて加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、カラム６５＋Ｍ、およびシクロヘキサンないし８：２シクロヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system）により精製して、表題化合物（２９ｇ，６０．１ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色の発泡体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.18 - 7.40 (m, 5 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 2 H) 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 5.66 - 5.81 (m, 1 H) 4.99 - 5.19 (m, 2 H) 4.89 - 4.98 (m, 1 H) 4.74 - 4.84 (m, 1 H) 4.46 - 4.65 (m, 1 H) 3.87 - 3.98 (m, 1 H) 3.44 - 3.59 (m, 1 H) 2.20 - 2.57 (m, 6 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 1.51 - 1.66 (m, 1 H) 1.16 (s, 9 H)；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．９７分，ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋；４２７［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
中間体１８
フェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005524183
 無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（２−プロペン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１７、２９ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて３０分の間ＴＦＡ（１２５ｍｌ，１６２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応をＤＣＭ（３００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液をｐＨ＝８になるまで加えた。二相を分離し、水層を（ＤＣＭ）（２００ｍｌ）により抽出した。有機層を組み合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて表題化合物（２３．０ｇ，６０．１ｍｍｏｌ，定量的な収率）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.56 (m, 1 H) 7.25 - 7.41 (m, 5 H) 7.07 (br. s., 1 H) 6.92 - 7.03 (m, 2 H) 5.67 - 5.83 (m, 1 H) 5.03 - 5.19 (m, 2 H) 4.97 (s, 2 H) 3.96 (d, 1 H) 2.82 - 3.03 (m, 2 H) 2.76 (d, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.99 (d, 2 H) 1.54 - 1.68 (m, 1 H) 1.36 (t, 1 H)；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６２分，ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９
フェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005524183
 無水酢酸エチル（５．５ｍｌ）中のトリホスゲン（０．７１４ｇ，２．４０５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて無水酢酸エチル（１０ｍｌ）中のフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体１８、２ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡの溶液（１．８ｍｌ）をゆっくりと加え、混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次に無水酢酸エチル（１０ｍｌ）中の｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝メチルアミン（国際公開第２００７１０７８１８号、２００７年９月２７日）（１．４７９ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡの溶液（１．６３ｍｌ）を０℃にて５分の間に加えた。得られた懸濁液を５時間還流した。冷却後、反応混合物にＮａＨＣＯ３飽和水溶液および酢酸エチルを加え、二相を分離した。水相を酢酸エチル（３ｘ）により抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発乾固させた。残渣をBiotageＳＰ１（１：０ないし７：３、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；４０Ｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の二つのバッチを得た：第１バッチ（１．６ｇ，２．４０ｍｍｏｌ，収率４６．０％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1 H) 7.61 (s, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 5 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.18 (br. s., 1 H) 6.91 (dd, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 5.68 - 5.81 (m, 1 H) 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 4.88 - 5.00 (m, 2 H) 4.60 (d, 1 H) 4.36 - 4.44 (m, 1 H) 4.36 (d, 1 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 1.84 - 2.05 (m, 3 H) 1.64 (t, 1 H)；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝６６６［ＭＨ］＋。第２バッチを再びBiotageＳＰ１（１：０ないし７：３、シクロヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ；４０Ｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のさらなる二つのバッチを得た（０．８ｇおよび０．１５ｇ）。
中間体２０
フェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005524183
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍｌ）中のフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体１９、６００ｍｇ，０．９０１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、反応混合物を撹拌する１０分間を通してオゾンを泡立たせた；反応は青色を呈した。次に、これを窒素雰囲気下で撹拌し、−７８℃にて硫化ジメチル（１１．７３ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌して残余のオゾニドを消失させた。この反応混合物を、同様の手順で調製した類似の反応混合物と組み合わせた：ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍｌ）中のフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体１９、５００ｍｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、反応混合物を撹拌する１０分間を通してオゾンを泡立たせた。溶液は青色を呈した。次に、反応を窒素雰囲気下で撹拌し、−７８℃にて硫化ジメチル（１０ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌して残余のオゾニドを消失させた。
組み合わせた二つの反応混合物を蒸発乾固させ、未精製物をＳＰ１（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０に始まり，８：２においてプラトー，７：３においてプラトー，１：１ないし０：１においてプラトー）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８６８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，収率７９％、二つの反応で使用した出発物質の総量を考慮）を白色の発泡体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 (t, 1 H) 7.85 - 8.00 (m, 1 H) 7.62 (s, 2 H) 7.45 - 7.61 (m, 1 H) 7.18 - 7.44 (m, 6 H) 6.92 (dd, 2.69 Hz, 1 H) 6.80 (td, 2.63 Hz, 1 H) 4.88 - 5.04 (m, 2 H) 4.62 (d, 1 H) 4.30 - 4.46 (m, 2 H) 3.34 - 3.54 (m, 1 H) 2.90 - 3.10 (m, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.03 - 2.25 (m, 2 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.73 (t, 1 H)；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．７８分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６８［ＭＨ］＋および６９０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２１
メチル（２Ｅ，Ｚ）−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ピペリジニル］−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ブタノアート
Figure 0005524183
 ＤＢＵ（０．３５９ｍｌ，２．４００ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１５ｍｌ）中のＬｉＣｌ（１１０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）とメチル［ビス（メチルオキシ）ホスホリル］｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセテート（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666；J. Org. Chem. 2006, 71, 9144-9152，８１０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）との懸濁液へ滴下して加え、混合物を０℃で１時間保持した。アセトニトリル（５ｍＬ）中のフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体２０、８６６ｍｇ，１．２９７ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて滴下して加え、温度を２５℃まで上げながら、反応混合物を１時間撹拌した。さらなる無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＬｉＣｌ（２２０ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）、メチル［ビス（メチルオキシ）ホスホリル］｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセテート（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666；J. Org. Chem. 2006, 71, 9144-9152，１．６ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．７１８ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で１０分間保持し、２５℃にて反応混合物に加え、一晩撹拌した。さらなる無水アセトニトリル（５ｍｌ）中のＬｉＣｌ（１１０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、メチル［ビス（メチルオキシ）ホスホリル］｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセテート（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666；J. Org. Chem. 2006, 71, 9144-9152，８１０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３５９ｍｌ，２．４０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で１０分間保持し、０℃に冷却した反応混合物に加え、温度を２５℃まで上げながら２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１；１：０ないし７：３、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（８８９ｍｇ，１．０４１ｍｍｏｌ，収率８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.54 - 8.14 (m, 12 H) 5.38 - 6.07 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 2.71 - 5.11 (m, 7 H) 2.51 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 0.99 - 2.13 (m, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 0.09 (s, 6 H)。サンプルは、比率が〜３：１で、高い確率でＥおよびＺの異性体である二つの種からなる（Ｅ／Ｚは特定されていない）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝８５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２および２３
メチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２２）およびメチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２３）
Figure 0005524183
 メタノール（１６ｍｌ）中のメチル（２Ｅ，Ｚ）−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ピペリジニル］−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ブタノアート（中間体２１，８８５ｍｇ，１．０３６ｍｍｏｌ）溶液に、フッ化セシウム（５０４ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間静置した。次に、溶液に１０％の炭素上のパラジウム（９０ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下（Ｐ＝１ａｔｍ）で１時間攪拌した。触媒を濾過して除き、得られた溶液を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し（塩を除去するため）、二相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、乾燥のために蒸発させた。未精製物をＳＰ１（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０に始まり，１：９においてプラトー，０：１においてプラトー）により精製して得た：
（第１溶出）メチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２２、６９ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ，収率１１．２９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, acetone) δ ppm 7.89 (s, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H) 6.74 - 6.90 (m, 2 H) 4.75 (d, 1 H) 4.49 (d, 1 H) 4.29 (dd, 1 H) 3.79 (dd, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 2.77 - 2.97 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.14 - 2.33 (m, 1 H) 1.86 - 2.02 (m, 3 H) 1.63 - 1.83 (m, 3 H) 1.47 - 1.62 (m, 1 H)；Ｃ（８）の相対立体化学は、１．７１ｐｐｍにおけるＣＨ（８）とＣＨ２（７）ｅｑの間の双極子相関により決定された。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．５６分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２溶出）メチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２３、３８５ｍｇ，０．６５３ｍｍｏｌ，収率６３．０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, acetone) δ ppm 7.89 (s, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H) 6.73 - 6.90 (m, 2 H) 4.75 (d, 1 H) 4.49 (d, 1 H) 4.31 (dd, 1 H) 3.81 (dd, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 2.77 - 2.95 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.12 - 2.33 (m, 1 H) 1.79 - 2.11 (m, 4 H) 1.59 - 1.79 (m, 3 H)；特徴的なシグナルの重複（ＣＨ２（７）およびＣＨ２（３）ｅｑ）のため、Ｃ（８）の相対立体化学は、もう一方のジアステレオ異性体（中間体２２）の相対立体化学の決定後に特定された。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．６３分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４（方法Ａ）
フェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）
アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005524183
 無水酢酸エチル（２．５ｍｌ）中のトリホスゲン（０．３５ｇ，１．１７９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて無水酢酸エチル（５ｍｌ）中のフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体１８、０．９８ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡの溶液（０．９ｍｌ）をゆっくりと加え、混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次に無水酢酸エチル（５ｍｌ）中の｛（１Ｒ）−１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルアミン（Organic Letters, 5(7), 1007-1010; 2003、０．７６４ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡの溶液（０．７８ｍｌ）を０℃にて５分の間に加えた。得られた懸濁液を５時間還流した。冷却後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させ、残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出剤としてシクロヘキサンないし７：３、シクロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム）により精製して、表題化合物を白色の発泡体として得た（１．１ｇ，１．６１８ｍｍｏｌ，収率６３．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1 H) 7.69 (s, 2 H) 7.24 - 7.40 (m, 5 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 1 H) 5.66 - 5.83 (m, 1 H) 5.18 - 5.30 (m, 1 H) 5.04 - 5.18 (m, 2 H) 4.84 - 5.00 (m, 2 H) 4.38 - 4.51 (m, 1 H) 3.34 - 3.45 (m, 1 H) 3.00 - 3.14 (m, 1 H) 2.59 - 2.74 (m, 5 H) 2.30 (s, 3 H) 1.83 - 2.01 (m, 3 H) 1.57 - 1.78 (m, 1 H) 1.49 (d, 3 H)；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４（方法Ｂ）および２５
フェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体２４，方法Ｂ）およびフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体２５）
Figure 0005524183
 無水酢酸エチル（２０ｍｌ）中のトリホスゲン（１．７１３ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて無水酢酸エチル（２０ｍｌ）中のフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体１８、４．８ｇ，１２．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡの溶液（４．３２ｍｌ）をゆっくりと加え（ガス形成が観察された）、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。次に無水酢酸エチル（２０ｍｌ）中の｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルアミン（３．７４ｇ，１３．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡの溶液（３．９ｍｌ）を０℃にて加え、反応混合物をこの温度で５分間攪拌し、次に６時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えた。二相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０に始まり、９：１においてプラトー、８：２においてプラトー、０：１まで）により精製して得た：
（第１溶出）フェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメートを白色の固体として得た（中間体２４、方法Ｂ、３．２ｇ，４．７１ｍｍｏｌ，収率３７．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1 H) 7.69 (s, 2 H) 7.13 - 7.41 (m, 7 H) 6.85 - 6.97 (m, 1 H) 6.67 - 6.83 (m, 1 H) 5.65 - 5.81 (m, 1 H) 5.24 (q, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 2 H) 4.85 - 5.01 (m, 2 H) 4.33 - 4.54 (m, 1 H) 3.36 - 3.49 (m, 1 H) 2.95 - 3.17 (m, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 2.53 - 2.77 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 2.02 (m, 3 H) 1.72 (t, 1 H) 1.49 (d, 3 H)；Ｃ（３３）の立体化学は、方法Ａに従って調製された中間体２４とのＮＭＲの比較により決定した：二つのスペクトルは一致した。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０４分，ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２溶出）フェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメートを白色の固体として得た（中間体２５、３．３９ｇ，４．９９ｍｍｏｌ，収率３９．７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1 H) 7.57 (s, 2 H) 7.06 - 7.44 (m, 7 H) 6.89 (dd, 1 H) 6.74 - 6.81 (m, 1 H) 5.67 - 5.83 (m, 1 H) 5.31 (d, 1 H) 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 4.88 - 5.03 (m, 2 H) 4.38 (d, 1 H) 3.33 - 3.44 (m, 1 H) 2.90 - 3.03 (m, 1 H) 2.79 (s, 3 H) 2.58 - 2.77 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.55 - 2.09 (m, 4 H) 1.49 (d, 3 H)；Ｃ（３３）の立体化学は、方法Ｂに従って調製されたエピマー中間体２４とのＮＭＲの比較により決定した。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０４〜１．０５分，ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
混合した画分の蒸発により５９１ｍｇの未精製物が得られ、これについてさらなる精製は行わなかった。
中間体２６
フェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005524183
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍｌ）中のフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体２５、１．２１ｇ，１．７８０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、反応混合物を撹拌する１０分間を通してオゾンを泡立たせた；反応は青色を呈した。反応を窒素雰囲気下で撹拌し、−７８℃にて硫化ジメチル（１０ｍＬ，１。７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２日間撹拌して残余のオゾニドを消失させた。溶媒を蒸発乾固させ、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０に始まり，６：４においてプラトー，０：１まで）により精製して、表題化合物を黄色がかった発泡体として得た（８４８ｍｇ，１．２４４ｍｍｏｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.66 - 9.77 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 3 H) 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 6.86 - 6.95 (m, 1 H) 6.71 - 6.84 (m, 1 H) 5.25 - 5.38 (m, 1 H) 4.89 - 5.02 (m, 2 H) 4.35 - 4.45 (m, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 2.91 - 3.09 (m, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.03 - 2.24 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 1 H) 1.60 - 1.75 (m, 1 H) 1.49 (d, 3 H)；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１９分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８２［Ｍ＋Ｈ］＋および７０４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２７
メチル（２Ｚ，２Ｅ）−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ピペリジニル］−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ブタノアート
Figure 0005524183
 ＤＢＵ（０．３４１ｍｌ，２．２８ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＬｉＣｌ（１０４ｍｇ，２．４６５ｍｍｏｌ）とメチル［ビス（メチルオキシ）ホスホリル］｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセテート（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666；J. Org. Chem. 2006, 71, 9144-9152，７７０ｍｇ，２．４６５ｍｍｏｌ）との懸濁液へ滴下して加え、混合物を０℃で１時間保持した。アセトニトリル（５ｍｌ）中のフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体２６、８４０ｍｇ，１．２３２ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴下して加え、温度を２５℃まで上げながら、反応混合物を１時間撹拌した。さらなる無水アセトニトリル（５ｍｌ）中のメチル［ビス（メチルオキシ）ホスホリル］｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセテート（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666；J. Org. Chem. 2006, 71, 9144-9152，７７０ｍｇ，２．４６５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１０４ｍｇ，２，４６５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３４１ｍｌ，２．２８０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で１０分間保持し、０℃にて反応混合物に加え、温度を２５℃まで上げながら一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、二相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０ないし８：２に始まり、次に８：２においてプラトー）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（７３４ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ，収率６８．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1 H) 7.56 (s, 2 H) 7.16 - 7.46 (m, 7 H) 6.91 (dd, 1 H) 6.72 - 6.82 (m, 1 H) 5.48 (t, 1 H) 5.25 - 5.36 (m, 1 H) 4.86 - 5.04 (m, 2 H) 4.34 (d, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 2.74 - 3.49 (m, 4 H) 2.80 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 1.54 - 2.10 (m, 4 H) 1.48 (d, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 0.08 (s, 6 H)；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２２分，ｍ／ｚ＝８６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８および２９
メチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２８）およびメチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２９）
Figure 0005524183
 メタノール（１６ｍｌ）中のメチル（２Ｚ，２Ｅ）−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ピペリジニル］−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ブタノアート（中間体２７，７３４ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）に、フッ化セシウム（４１１ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、次に炭素上のパラジウム（１０％）（７３．４ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下（Ｐ＝１ａｔｍ）で１時間攪拌した。触媒を濾過して除き、得られた溶液を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し（塩を除去するため）、二相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製物をＳＰ１（中間体２８の溶出のためには、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０に始まり，１：１においてプラトー、中間体２９の溶出のためには、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０：１まで、および０：１においてプラトー）により精製して得た：
（第１溶出）メチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２８、９５ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，収率１８．６１％）を白色の粘性物質として得た。1H NMR (400 MHz, acetone) δ ppm 7.87 (s, 1 H) 7.66 (s, 2 H) 7.23 - 7.34 (m, 1 H) 6.70 - 6.89 (m, 2 H) 5.56 (q, 1 H) 4.26 (dd, 1 H) 3.71 - 3.87 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.36 - 3.53 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.74 - 2.91 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.10 - 2.31 (m, 1 H) 1.66 - 2.03 (m, 6 H) 1.60 (d, 3 H) 1.52 (t, 1 H)；ＣＨ（８）の相対立体化学は、ＣＨ（８）とＣＨ２（７）ｅｑ（１．７６ｐｐｍ）とＣＨ２（７）ａｘ（１．５２ｐｐｍ）の間の双極子相関により決定された。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋および６２６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（第２溶出）メチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２９、３２４ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ，収率６３．５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, acetone) δ ppm 7.87 (s, 1 H) 7.66 (s, 2 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 6.70 - 6.89 (m, 2 H) 5.49 - 5.61 (m, 1 H) 4.29 (d, 1 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.37 - 3.51 (m, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.75 - 2.90 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.13 - 2.30 (m, 1 H) 1.59 (d, 3 H) 1.53 - 2.05 (m, 7 H)。特徴的なシグナルの重複（ＣＨ（７）ｅｑおよびＣＨ（３）ｅｑ）のため、ＣＨ（８）の相対立体化学は、もう一方のジアステレオ異性体（中間体２８）の確認後に特定された。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２０分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋および６２６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体３０
フェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005524183
 無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍｌ）中のフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−プロペン−１−イル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体２４、１．２ｇ，１．７６６ｍｍｏｌ）溶液中に、−７８℃で混合物が青緑色になるまでオゾンを泡立たせた（７分）。同じ温度で次に窒素を３０分間泡立たせ、混合物は無色になった。次に硫化ジメチル（２０ｍｌ，２７０ｍｍｏｌ）を加えて、温度を室温まで上げながら混合物を一晩撹拌した。
揮発物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ４システム、４０＋Ｍカートリッジ、１００％シクロヘキサンないし５０％：５０％シクロヘキサン／酢酸エチルにより溶出）により精製した。関連する画分を回収し、真空中で溶媒を除去して表題化合物を白色の固体として得た（９６０ｍｇ，１．４０８ｍｍｏｌ，収率８０％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．９６分（大きなピーク），ｍ／ｚ＝６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１
フェニルメチル｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−［（２Ｅ／２Ｚ）−３−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005524183
 塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（４０５ｍｇ，１．１８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で５ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁した。この混合物に、−３０℃に冷却したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３３ｍｇ，１．１８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた：著しい赤色が観察された。溶液をこの温度で１５分撹拌した。
別のフラスコで、６ｍｌのＴＨＦ中にフェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体３０、２３０ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）を溶解し、−２０℃に冷却した。
フェニルメチル［（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］カルバメート（中間体３０）の溶液に３ｍｌのイリド溶液を滴下して加え、温度を室温まで上げた。これを１時間撹拌した。反応を再び−２０℃に冷却し、反応混合物にさらなるイリド溶液（２ｍｌ）を滴下して加え、室温で４時間静置した。反応混合物にＥｔ２Ｏを加え、有機相をＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。二相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過して除き、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（flash master personal、２０ｇカートリッジ、１００％Ｃｙないし７０％：３０％ Ｃｙ：ＥｔＯＡｃにより溶出）により精製した。関連する画分を回収し、溶媒を除去して表題化合物を白色の発泡体として得た；ＵＰＬＣ：２ピーク Ｒｔ＝１．０２および１．０４分，ｍ／ｚ＝７１０［Ｍ＋Ｈ］＋および７３２［Ｍ＋Ｎａ］＋：幾何異性体の混合物（Ｅ／Ｚ）。
中間体３２
フェニルメチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート
Figure 0005524183
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍｌ）中のフェニルメチル｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−［（２Ｅ／２Ｚ）−３−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（中間体３１、１４０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて２Ｎ ＨＣｌ（０．１４８ｍｌ，０．２９６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。この溶液にＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＥｔ２Ｏを加え、二相を分離し、有機のものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過して除き、溶媒を真空中で除去して表題化合物を得た（１１０ｍｇ）；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．９６分，ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３
フェニルメチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート
Figure 0005524183
 ＤＣＭ（２ｍｌ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）懸濁液（６６．５ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のフェニルメチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート（中間体３２、１０７ｍｇ）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらなるクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（６６．５ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物にＨ２Ｏ、さらにＤＣＭを加えた。二相を分離し、有機のものを水で２回洗浄し、相分離管を通して濾過した。蒸発後に得た未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇカートリッジ；２：１ないし１：１ Ｃｙ：ＥｔＯＡｃにより溶出）により精製した。関連する画分を回収し、真空中で溶媒を除去して表題化合物（８６ｍｇ）を白色の固体として得た；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．９５分，ｍ／ｚ＝６９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４
３−メチル１−（フェニルメチル）（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 0005524183
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍｌ）中のフェニルメチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート（中間体３３、８５ｍｇ）溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（０．２５７ｍｌ，０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、この温度で１時間撹拌した。クロロギ酸メチル（０．０１９ｍｌ，０．２４５ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、反応をこの温度で２時間静置した。この溶液にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、続いてＤＣＭおよび水を加えた。二相を分離し、水性のものをＤＣＭにより抽出した。組み合わせた有機層は相分離管を通して濾過し、溶媒を真空中で除去して表題化合物（８３ｍｇ）を白色の発泡体として得た。このバッチはさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.24 - 7.48 (m, 5 H) 6.85 - 7.00 (m, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 1 H) 5.09 - 5.29 (m, 3 H) 4.34 (d, 1 H) 3.99 (t, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.58 - 3.44 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 1.54 - 2.45 (m, 6 H) 1.47 (d, 3 H)；二つのジアステレオ異性体混合物の比は〜５０：５０である（例えばＣＨ（６）のシグナル上に明白である。スペクトルの注釈を参照）。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．９６分，ｍ／ｚ＝７５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２３分。
中間体３５
メチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレート
Figure 0005524183
 ３−メチル１−（フェニルメチル）（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジカルボキシレート（中間体３４、７８ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（８．８３ｍｇ，８．３０μｍｏｌ）を加え、懸濁液をＨ２雰囲気下（１ａｔｍ）、室温にて１時間攪拌した。Ｐｄを濾過して除き、溶媒を除去して表題化合物（６０ｍｇ）を得た；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８２分，ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６
メチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレート
Figure 0005524183
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中の、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１０．３５ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）およびメチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレート（中間体３５、３６ｍｇ）の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、水層をＤＣＭにより抽出した。有機層を組み合わせ、相分離管を通して濾過し、濃縮して中間体メチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルオキシ）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デス−１−エン−３−カルボキシレートを得た：
Figure 0005524183
 ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．９２分，ｍ／ｚ＝６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
この中間体をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９９ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを約３〜４に保ち、反応を室温で４時間攪拌した。この溶液にＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＤＣＭを加え、水層をＤＣＭにより抽出した。有機層を組み合わせ、相分離管を通して濾過し、濃縮した。未精製物をＳＰ４（１２Ｍカートリッジ；９０：１０ないし５０：５０ Ｃｙ：ＥｔＯＡｃにより溶出）により精製した。関連する画分を回収し、メチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレート（２４ ｍｇ， ０．０４０ ｍｍｏｌ）をジアステレオ異性体の混合物として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H) 7.70 (s, 2 H) 7.08 - 7.24 (m, 1 H) 6.84 - 6.98 (m, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 1 H) 5.21 - 5.43 (m, 1 H) 3.95 - 4.24 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.20 - 3.41 (m, 1 H) 2.93 - 3.21 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.32 (br. s., 1 H) 1.48 (d, 3 H) 1.34 - 2.13 (m, 6 H)；サンプルは二つのジアステレオ異性体の混合物からなる（ＯＣＨ３（２２）のシグナル上に明白）。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７１分，ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７
（２Ｒ，４Ｅ／Ｚ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005524183
 （２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキサミド（国際公開第０２３２８６７号、４ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を５０℃に温め、塩酸ヒドロキシルアミン（１．２１２ｇ，１７．４５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．１９９ｇ，１４．２７ｍｍｏｌ）を加えて混合物を５０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次にＥｔＯＡｃ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水を加えた。二相を分離し、有機層を乾燥および蒸発させて表題化合物を幾何異性体の混合物（Ｅ／Ｚ）として得た（４．１ｇ，７．８９ｍｍｏｌ，収率１００％）；ＵＰＬＣ：２ピーク Ｒｔ＝０．８４および０．８６分，ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８
（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロ−１−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005524183
 （２Ｒ，４Ｅ／Ｚ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド（中間体３７、４．１ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解し、尿素（２．３７０ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＨＰＯ４（９．３６ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）を加えて混合物を８０℃で３０分間温めた。次にｍＣＰＢＡ（４．１０ｇ，２３．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ（一回の添加と次の添加の間隔が１５分）加えた。反応を５時間還流した。次に室温まで冷却し、塩を濾過してＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾過した溶液の量を減らし、Ｅｔ２ＯおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈した。二相を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液、水、およびＮａＨＣＯ３飽和溶液でＭＣＰＢＡが無くなるまで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た（４．１ｇ，７．６６ｍｍｏｌ，収率９７％）；ＵＰＬＣ：２ピーク Ｒｔ＝０．９４および０．９６分，ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９
ジメチル２−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ニトロ−４−ピペリジニル］ブタンジオアート）
Figure 0005524183
 （２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロ−１−ピペリジンカルボキサミド（中間体３８、５００ｍｇ，０．９３４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（６ｍｌ）に溶解し、この溶液にフッ化カリウム（２７１ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（３４５ｍｇ，０．９３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し（ピンク色の混合物）、次にマレイン酸ジメチル（０．５８４ｍｌ，４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間および４０℃で１時間攪拌し、次に水およびＥｔ２Ｏを加えた。二相を分離し、有機のものを１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（４０Ｍカートリッジ；９：１ないし７：３ Ｃｙ：ＥｔＯＡｃにより溶出）により精製して、表題化合物の二つのバッチを得た：
第１バッチ（３８８ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ，収率６１．１％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 1 H) 6.73 - 6.86 (m, 1 H) 5.25 - 5.40 (m, 1 H) 4.05 (d, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.27 - 3.45 (m, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.52 - 2.92 (m, 4 H) 2.30 (s, 3 H) 1.53 - 2.47 (m, 4 H) 1.48 (d, 3 H)、サンプルはＣＨ（９）において二つのジアステレオ異性体の混合物からなる（〜５５：４５）。相対立体化学アンチは、ＣＨ（９）とＣＨ２（５）ａｘとの間の双極子相関により決定された。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．９６分，ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
第２バッチ（１１１ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，収率１７．４９％）。
中間体４０
メチル（５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−カルボキシレート
Figure 0005524183
 ジメチル２−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ニトロ−４−ピペリジニル］ブタンジオアート（中間体３９、２５０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）に溶解し、この溶液にRaney（登録商標）-Nickelを加えた。反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で３時間攪拌した。固体を濾過して除き、溶液を２時間還流した。真空中で溶媒を除去し、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ４，２５Ｍカートリッジ，９０％：１０％ないし７０％：３０％ Ｃｙ：ＥｔＯＡｃにより溶出）により精製した。真空中で溶媒を除去し、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た（７０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，収率３０．８％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８３分，ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１
メチル（５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−カルボキシレート
Figure 0005524183
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍｌ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３３．５ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）とメチル（５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−カルボキシレート（中間体４０、７０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）との溶液を、室温で一晩攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、水層をＤＣＭにより抽出した。有機層を組み合わせ、相分離管を通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却したこの溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８．５ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。１．２５Ｍ ＨＣｌのメタノール溶液を加え、ｐＨを約３〜４に維持して、反応を室温で２時間攪拌した。この溶液にＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＤＣＭを加え、水相をＤＣＭにより抽出した。有機層を組み合わせ、相分離管を通して濾過し、濃縮した。未精製物をＳＰ４（１２Ｍカートリッジ；９０％：１０％ないし５０％：５０％ Ｃｙ：ＥｔＯＡｃにより溶出）により精製した。関連する画分を回収し、表題化合物を単一のジアステレオ異性体として得た（１２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，収率１７．５４％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.13 (dd, 1 H) 6.89 (dd, 1 H) 6.76 (t, 1 H) 5.20 - 5.40 (m, 1 H) 4.43 (dd, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.11 - 3.19 (m, 1 H) 3.01 - 3.10 (m, 1 H) 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 2.80 - 2.88 (m, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.45 - 2.55 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 1.85 - 2.05 (m, 2 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.53 - 1.60 (m, 2 H) 1.46 (d, 3 H) 1.38 - 1.50 (m, 1 H)。情報喪失の原因となる幾つかのシグナルの重複にもかかわらず（Ｈ１０ｅｑおよびＨ６ｅｑ）、立体化学は以下のｎｏｅデータに基づいて特定され得る；
１．Ｈ４と共に、Ｈ９ａｘまたはＨ７ａｘのいずれにもｎｏｅが見られない場合、描かれるように、５における立体化学が示唆される。
２．Ｈ４／Ｈ１０ａｘに観察されるｎｏｅは、ピロリジン面に関してＣ６およびＣ７と同じ部分におけるカルボニル基の位置を示し、かつ描かれるように、５における立体化学を確認する。
検 証は、この結果を確認する以下の工程（実施例１０を参照）においてもまた行われる。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７１分，ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２
（５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
Figure 0005524183
 フェニルメチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート（中間体３３、７０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、この溶液にＰｄ／Ｃ（１０．７４ｍｇ，１０．０９μｍｏｌ）を加えた。懸濁液をＨ２雰囲気下で３０分間撹拌した。パラジウムを濾過して除き、溶媒を真空中で除去して表題化合物を得た（５３．６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，収率９５％）；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８１分，ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋および５８２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体４３
１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 0005524183
 無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍｌ）中のメチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体１３、１２ｇ，１９．８８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（４．１６ｍｌ，２９．８ｍｍｏｌ）、次にBOC-Anhydride（５．５４ｍｌ，２３．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和溶液（４００ｍｌ）で希釈し、二相を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空中で蒸発させ、残渣を、Biotage 65iをカラムとして、およびシクロヘキサンないしシクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を溶出剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（１２．２ｇ，１７．４３ｍｍｏｌ，収率８７．７％）。
ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０４分，ｍ／ｚ７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４４
メチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートおよび
中間体４５
メチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
Figure 0005524183
 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６ｍｌ）中の１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，２−ジカルボキシレート（中間体４３、１ｇ，１．４２１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ １Ｍ（２．１３２ｍｌ，２．１３２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次にヨードメタン（０．３５５ｍｌ，５．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を塩水（１ｍｌ）により消失させ、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、撹拌中の溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（５ｍｌ，６４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１．３０時間撹拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを真空中で蒸発させた。残渣を２０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して蒸発させ、残渣を、Biotage SNAP 50gをカラムとして、およびシクロヘキサンないしシクロヘキサン／酢酸エチル １：１を溶出剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た：
中間体４４ ３０８ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ，収率３５．１％）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．４６分； ＭＳ：ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
および
中間体４５ ３５３ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ，収率４０．２％）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３７分；ＭＳ：ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４６
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−２−｛［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
Figure 0005524183
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，２−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（実施例１８、８０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）溶液にＴＥＡ（０．０２１ｍｌ，０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０２６ｍｌ，０．２０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を同じ温度で一晩撹拌した。水（２ｍｌ）を加え、二相を分離した。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させて表題化合物を得（８４ｍｇ）、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（塩基性勾配条件）：Ｒｔ＝４．２０５分，ｍ／ｚ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３’−ヒドロキシ−Ｎ，８ａ’−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド
Figure 0005524183
 エタンジアール（０．２１８ｍｌ，１．９０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌した。アセトニトリル（１ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−２−｛［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体４６、８４ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加え、混合物を室温で３０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．５７ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を一晩攪拌した。反応を水（２ｍｌ）により消失させ、真空下でアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルにより抽出した（３ｘ５ｍｌ）。有機相を乾燥させ、真空中で蒸発させて表題化合物（８４ｍｇ）を得、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７８分，ｍ／ｚ６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４８
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−２−｛［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
Figure 0005524183
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，２−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（実施例１９、８０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．０２１ｍｌ，０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５分間攪拌した。ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０２６ｍｌ，０．２０４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を同じ温度で一晩攪拌した。水（２ｍｌ）を加えて二相を分離した。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させて表題化合物（８８ｍｇ）を得、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（塩基性勾配条件）：Ｒｔ＝４．２０５，ｍ／ｚ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３’−ヒドロキシ−Ｎ，８ａ’−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド
Figure 0005524183
 エタンジアール（０．２２９ｍｌ，１．９９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌した。アセトニトリル（１ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−２−｛［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体４８、８８ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加え、混合物を室温で３０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．０３ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を一晩攪拌した。反応を水（２ｍｌ）により消失させ、真空下でアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルにより抽出した（３ｘ５ｍｌ）。有機相を乾燥させ、真空中で蒸発させて表題化合物（８８ｍｇ）を得、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７７分，ｍ／ｚ６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５０
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド
Figure 0005524183
 エタンジアール（０．２９９ｍｌ，２．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌した。アセトニトリル（１ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（実施例２６、１００ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加え、混合物を室温で３０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．１０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を一晩攪拌した。反応を水（２ｍｌ）により消失させ、真空下でアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルにより抽出した（３ｘ５ｍｌ）。有機相を乾燥させ、真空中で蒸発させて表題化合物（１１５ｍｇ）を得、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７０分，ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド
Figure 0005524183
 エタンジアール（０．２９９ｍｌ，２．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌した。アセトニトリル（１ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（実施例２４、１００ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加え、混合物を室温で３０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．１０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を一晩攪拌した。反応を水（２ｍｌ）により消失させ、真空下でアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルにより抽出した（３ｘ５ｍｌ）。有機相を乾燥させ、真空中で蒸発させて表題化合物（１２０ｍｇ）を得、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７１分，ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５２
メチル（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンテノアート
Figure 0005524183
 アルゴン雰囲気下の氷浴中で０℃に冷却した無水メタノール（６０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−４−ペンテン酸懸濁液（６ｇ，５２．１ｍｍｏｌ，Aldrich）に、塩化チオニル（７．６１ｍｌ，１０４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり内部温度を１０℃未満に保ちながら注意深く加えた。固体を溶解し、均一な無色の溶液を室温に戻して一晩攪拌した。
混合物を蒸発乾固させ、残渣を１，４−ジオキサン（６０．０ｍｌ）中に希釈し、塩基性ｐＨにして遊離塩基を得るため飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く加えた（透明で均一な溶液が得られた）。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．５２ｍｌ，６２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて混合物を室温で２０時間攪拌すると、この間に幾らかの白色固体が沈殿した。
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）でさらに逆抽出し、最終的に回収された有機物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、１６ｇの未精製物質を無色の油として回収し、これをＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（biotage 65m）により、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１による溶出を用いて精製した（Ｒｆ＝０．３）。揮発物を蒸発させ、表題化合物を無色の油として得た（１２ｇ，５２．３ｍｍｏｌ，収率１００％）。
ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６８分，ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.53 - 5.84 (m, 1 H), 4.90 - 5.36 (m, 3 H), 4.27 - 4.53 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.31 - 2.77 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H)
中間体５３
（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−メチリデン−１−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005524183
 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４９１ｇ，１２．８９ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．６０ｇ，１２．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた不均一な黄色の混合物を還流にて１時間熱した。次にスラリーを−１５℃に冷却し、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキサミド（国際公開第０２３２８６７号、５ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）溶液を、内部温度が−１０℃を超えないようにしながら約２０分の間混合物に滴下して加えた。添加の終わりに色はオレンジに変わり、１０分後に水浴の温度は０℃に上昇した。反応をこの温度で１０分間、次に室温で１．５時間攪拌した。
反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）／水（３０ｍｌ）により消失させた。ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）中に入れた。相を分離し、水性のものをＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）により逆抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。未精製物質（１２ｇ、淡黄色の固体）を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５ないし８５／１５により溶出するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（biotage 65i）を用いて精製し、表題化合物を濃厚な淡黄色の油として得た（４．７９ｇ，９．５３ｍｍｏｌ，収率９６％）。
ＵＰＬＣ：Ｒｔ１．０８分，ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.79 (s, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 6.75 - 6.93 (m, 2 H), 5.41 - 5.54 (m, 1 H), 4.83 - 4.93 (m, 2 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 3.04 - 3.31 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.32 - 2.68 (m, 4 H), 1.54 (d, 3 H)
中間体５４
メチル（２Ｒ，４Ｅ）−４−［（２Ｒ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジニリデン］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート、Ｅ／Ｚ混合物として。
Figure 0005524183
 脱気した無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２４ｍｌ）中の（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−メチリデン−１−ピペリジンカルボキサミド（中間体５３、３ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンテノアート（４．１１ｇ，１７．９１ｍｍｏｌ）溶液を、（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチルメチレン）ルテニウム、第二世代のHoveyda-Grubbs触媒（０．１８７ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を含む火力乾燥させた丸底フラスコ内へ窒素雰囲気下で加えた。緑色の混合物を攪拌し、還流にて３０時間熱した（水浴温度は４７℃）。
反応混合物を蒸発させて減量し、ＳｉＯ２カラム上に負荷した。シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８／２ないし７／３の溶出による精製、溶媒の蒸発後に表題化合物をオフホワイトの発泡体、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として得た（３．９２ｇ，５．５７ｍｍｏｌ，収率９３％）。
ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝７０４［Ｍ＋Ｈ］＋；およびＲｔ＝１．０６分，ｍ／ｚ＝７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 6.75 - 7.44 (m, 5 H), 3.74 - 5.55 (m, 5 H), 3.61 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.07 - 3.47 (m, 6 H), 1.46 - 1.58 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H)。
中間体５５
メチル（２Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヨード−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
Figure 0005524183
 第１工程：
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍｌ）中のメチル（２Ｒ，４Ｅ）−４−［（２Ｒ）−１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジニリデン］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（中間体５４、１．５ｇ，２．１３２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃窒素雰囲気下でＴＦＡ（５ｍｌ，６４．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を０℃で３時間攪拌した。
混合物を熱することなく蒸発乾固させ、次に１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（４０ｍｌ）で処理した。相を分離し、水性のものをＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で逆抽出した。組み合わせた有機物をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させて、未精製の残渣１．１３２ｇを薄茶色の発泡体として得、これはさらに精製することなく次のヨード環化工程で使用した。
第２工程：
無水アセトニトリル（１５ｍｌ）中の、工程１で得られた１．１３２ｇの未精製残渣に、Ｎ２下の室温にて固体の炭酸水素ナトリウム（０．５３７ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて固体のヨウ素（１．６２３ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水性飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）で処理した。相を分離し、水性のものをＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で逆抽出した。組み合わせた有機物をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させて、未精製物質１．４ｇを薄茶色の濃厚な油として得、これをシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１ないし１／１により溶出するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、揮発物の蒸発後に表題化合物を得た（８６７ｍｇ，１．１８９ｍｍｏｌ，収率５５．８％；スポット Ｒｆ＝０．５８およびスポット Ｒｆ＝０．５１ シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１）。
ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８９分，ｍ／ｚ＝７３０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝０．９分，ｍ／ｚ＝７３０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．０２分，ｍ／ｚ＝７３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.81 (s, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 6.76 - 6.92 (m, 2 H), 5.39 - 5.70 (m, 1 H), 3.82 - 4.79 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 2.77 - 3.43 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.64 - 2.20 (m, 6 H), 1.49 (s, 3 H)。
実施例１
（５Ｒ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（ジアステレオ異性体１）
Figure 0005524183
 密閉したチューブ内の、７ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）中のメチル（５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（ジアステレオ異性体１）（中間体７、６ｍｇ，９．９４μｍｏｌ）溶液を２５℃で１日攪拌し、次に２日間静置した。溶媒を蒸発乾固させ、未精製物をシリカカートリッジで２回（１回目：１：０ないし９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；２回目：ＥｔＯＡｃ、次に９７．５：２．５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮＨ３）精製して表題化合物（４．７ｍｇ，７．９９μｍｏｌ，収率８０％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 - 8.03 (m, 1 H) 7.63 - 7.73 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 1 H) 5.27 - 5.38 (m, 1 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 2.67 - 2.84 (m, 3 H) 2.30 - 2.41 (m, 3 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.62 - 1.80 (m, 2 H) 1.38 - 1.58 (m, 8 H)。
実施例２
（５Ｒ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（ジアステレオ異性体２）
Figure 0005524183
 ７ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）中のメチル（５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（ジアステレオ異性体２）（中間体８、１８ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）溶液を２５℃で１日攪拌し、次に２日間静置した。溶媒を蒸発乾固させ、未精製物をＳＣＸおよびシリカカートリッジで精製して（１：０ないし９７．５：２．５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮＨ３）表題化合物の二つのバッチを無色の油として得た（総量：１４．９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率８４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 - 8.08 (m, 1 H) 7.62 - 7.77 (m, 2 H) 7.26 - 7.46 (m, 1 H) 7.04 - 7.23 (m, 2 H) 6.84 - 6.96 (m, 1 H) 6.69 - 6.80 (m, 1 H) 5.24 - 5.41 (m, 1 H) 4.31 - 4.49 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 1 H) 3.10 - 3.25 (m, 1 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 2.61 - 2.87 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 1.92 - 2.10 (m, 1 H) 1.62 - 1.84 (m, 2 H) 1.38 - 1.60 (m, 8 H)。
実施例３
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
Figure 0005524183
 密閉したチューブ内の、７ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）中のメチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体１２、２１．６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）溶液を２５℃で１日攪拌した。溶媒を蒸発乾固させ、未精製物をシリカカートリッジ（２ｇ）（最初にＥｔＯＡｃ、次に９７．５：２．５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮＨ３）精製して１７．８ｍｇの表題化合物を白色の発泡体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 7.70 (s, 2 H) 7.28 (d, 1 H) 7.15 (dd, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 6.92 (dd, 1 H) 6.78 (t, 1 H) 5.31 (q, 1 H) 4.14 (dd, 1 H) 3.47 (t, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.76 (t, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 1.68 - 1.85 (m, 3 H) 1.52 - 1.68 (m, 3 H) 1.47 (d, 3 H) 1.39 - 1.54 (m, 1 H)。ＮＭＲ分析により、大量のＤＣＭ（〜５５％Ｗ／Ｗ）の存在が明らかになった。ＨＰＬＣ：Ｒｔ４．９０分。このバッチは直接次の工程で使用した。
実施例４
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 0005524183
 冷却（０℃）したジエチルエーテル（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（実施例３、１６．９ｍｇ）溶液に、ジエチルエーテル（０．０３９ｍＬ，０．０３９ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＨＣｌを滴下して加え、反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、標的化合物（１８．１ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.29 (br. s., 1 H) 8.52 (br. s., 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 7.69 (s, 2 H) 7.16 (dd, 1 H) 6.96 (dd, 1 H) 6.78 - 6.91 (m, 1 H) 5.20 - 5.36 (m, 1 H) 4.07 - 4.39 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.32 - 2.37 (m, 3 H) 1.78 - 2.20 (m, 7 H) 1.47 (d, 3 H)。ＮＭＲ分析により、大量のＤＣＭ（〜２０％Ｗ／Ｗ）の存在が明らかになった。ＨＰＬＣ：Ｒｔ４．８９分。
標的化合物のこのバッチを真空下で４０℃にて一晩乾燥させ、１４ｍｇを得た。
実施例５
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
Figure 0005524183
 密閉したチューブ内の、７ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）中のメチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体１３、２４．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）溶液を２５℃で１日攪拌した。溶媒を蒸発乾固させ、未精製物をシリカカートリッジ（２ｇ）で２回（１回目：ＥｔＯＣ、次に９７．５：２．５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮＨ３、および２回目：９８．７５：１．２５ないし９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮＨ３）精製して表題化合物を白色の固体として得た（２２．５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，収率９６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 8.05 (m, 1 H) 7.61 - 7.77 (m, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 6.87 - 6.97 (m, 2 H) 6.73 - 6.83 (m, 1 H) 5.25 - 5.37 (m, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 1 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 3.26 - 3.38 (m, 1 H) 2.57 - 2.85 (m, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 3 H) 1.98 - 2.16 (m, 1 H) 1.41 - 1.82 (m, 10 H)。
実施例６
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 0005524183
 冷却（０℃）したジエチルエーテル（１ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（実施例５、２１ｍｇ，０．０３６）溶液に、ジエチルエーテル（６０μｌ，０．０６０ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、標的化合物（２３．８ｍｇ，定量的な収率）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 - 8.07 (m, 5 H) 7.11 - 7.24 (m, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 6.79 - 6.90 (m, 1 H) 5.23 - 5.34 (m, 1 H) 4.13 - 4.31 (m, 2 H) 3.26 - 3.47 (m, 1 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 3 H) 1.79 - 2.66 (m, 11 H) 1.38 - 1.54 (m, 3 H)。８．３０と９．６６ｐｐｍの間の領域に酸性プロトンが存在する。
実施例７
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
Figure 0005524183
 密閉したチューブ内の、７ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ，３５．０ｍｍｏｌ）中のメチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２２、６３ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）溶液を一晩振盪した。溶媒を蒸発乾固させ、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｓｉカートリッジ（５ｇ）、１：０ないし９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］により精製して表題化合物を白色の固体として得た（５３．５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，収率８７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (s, 1 H) 7.61 (s, 2 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 6.79 (t, 1 H) 4.65 (d, 1 H) 4.36 (d, 1 H) 4.15 (d, 1 H) 3.44 - 3.59 (m, 1 H) 3.38 (d, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.75 (t, 1 H) 2.65 (br. s., 1 H) 2.33 (s, 3 H) 1.99 - 2.21 (m, 1 H) 1.51 - 1.93 (m, 6 H) 1.45 (t, 1 H)；ＨＰＬＣ：Ｒｔ４．８８分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 0005524183
 ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（実施例７、４５．５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ（０．１０７ｍＬ，０．１０７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、標的化合物（４０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，収率８２％）を白色の発泡体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 - 9.85 (m, 1 H) 8.36 - 8.60 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.92 (br. s., 1 H) 7.69 (br. s., 1 H) 7.61 (s, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 6.84 (t, 1 H) 4.65 (d, 1 H) 4.35 (d, 1 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 4.20 (dd, 1 H) 3.47 (d, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 2.79 (t, 1 H) 2.41 - 2.57 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 1.75 - 2.23 (m, 7 H)；ＨＰＬＣ：Ｒｔ４．８４分（遊離塩基）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。
実施例９
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
Figure 0005524183
 密閉したチューブ内の、７Ｍメタノールアンモニア（methanolic ammonia）（５ｍｌ，３５．０ｍｍｏｌ）中のメチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２３、８０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）溶液を一晩振盪した。溶媒を蒸発乾固させ、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉカートリッジ ５ｇ；１：０ないし９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た（７４．４ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，収率９５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (s, 1 H) 7.61 (s, 2 H) 7.15 - 7.28 (m, 2 H) 6.84 - 6.97 (m, 2 H) 6.78 (t, 1 H) 4.63 (d, 1 H) 4.34 (d, 1 H) 4.08 - 4.22 (m, 1 H) 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.76 (t, 1 H) 2.65 (br. s., 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 1.38 - 1.85 (m, 7 H)；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９１分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋および５９７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１０
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 0005524183
 ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（実施例９、６６ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ，０．２００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、標的化合物を得た（６１．７ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，収率８８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 - 9.86 (m, 1 H) 8.25 - 8.50 (m, 1 H) 7.87 - 8.01 (m, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.20 - 7.29 (m, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 4.58 - 4.70 (m, 1 H) 4.31 - 4.43 (m, 1 H) 4.13 - 4.30 (m, 2 H) 3.42 - 3.54 (m, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 2.75 - 2.88 (m, 1 H) 1.74 - 2.67 (m, 11 H)．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８２分（遊離塩基）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋および５９７［Ｍ＋Ｎａ］＋（遊離塩基）。
実施例１１
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
Figure 0005524183
 密閉したチューブ内の、７Ｍメタノールアンモニア（methanolic ammonia）（５ｍｌ，３５．０ｍｍｏｌ）中のメチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２８、９０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）溶液を一晩振盪した。溶媒を蒸発させ、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉカートリッジ ５ｇ；１：０ないし９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た（６３．３ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，収率７２．１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1 H) 7.56 (s, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 6.90 (d, 1 H) 6.76 (t, 1 H) 5.27 - 5.43 (m, 1 H) 4.14 (d, 1 H) 3.41 - 3.56 (m, 1 H) 3.23 - 3.39 (m, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 2.72 (t, 1 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.06 - 2.18 (m, 1 H) 1.53 - 1.87 (m, 6 H) 1.49 (d, 3 H) 1.42 (t, 1 H)；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９１分にピーク；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋および６１１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１２
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 0005524183
 ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（実施例１１、５４ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２００μＬ，０．２００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次に溶媒を蒸発乾固させ、標的化合物を得た（５７．４ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，収率９９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 - 9.68 (m, 1 H) 8.35 - 8.60 (m, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.70 (br. s., 1 H) 7.56 (s, 2 H) 7.11 - 7.25 (m, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 6.80 (t, 1 H) 5.28 - 5.39 (m, 1 H) 4.13 - 4.35 (m, 2 H) 3.44 (d, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 2.77 (t, 1 H) 2.40 - 2.59 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 1.75 - 2.21 (m, 7 H) 1.50 (d, 3 H); ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９５分（遊離塩基）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。
実施例１３
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
Figure 0005524183
 密閉したチューブ内の、７Ｍメタノールアンモニア（methanolic ammonia）（５ｍｌ，３５．０ｍｍｏｌ）中のメチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体２９、８０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）溶液を一晩振盪した。溶媒を蒸発させ、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉカートリッジ ５ｇ；１：０ないし９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物を白色の固体として得た（７６．１ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，収率９８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1 H) 7.56 (s, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 6.84 - 6.96 (m, 2 H) 6.71 - 6.81 (m, 1 H) 5.30 - 5.40 (m, 1 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 3.47 - 3.57 (m, 1 H) 3.24 - 3.40 (m, 1 H) 2.83 (s, 3 H) 2.59 - 2.78 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 1.42 - 1.85 (m, 10 H)。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９１分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋および６１１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１４
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ −メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 0005524183
 ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド（実施例１３、６７ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２００μｌ，０．２００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次に溶媒を蒸発乾固させ、標的化合物を白色の固体として得た（６８．２ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ，収率９６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 (br. s., 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 7.87 - 8.00 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.13 - 7.32 (m, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 6.76 - 6.89 (m, 1 H) 5.25 - 5.43 (m, 1 H) 4.07 - 4.38 (m, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 2.71 - 2.91 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 1.78 - 2.58 (m, 8 H) 1.50 (d, 3 H)；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９３分（遊離塩基）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋および６１１［Ｍ＋Ｎａ］＋にピーク（遊離塩基）。
実施例１５
（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ナトリウム
Figure 0005524183
 メチル（５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレート（中間体３６、２２ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、この溶液に水（０．２ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．６０４ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に溶液を４５℃でさらに１２時間熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を推定の比が約２：１、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H) 7.70 (s, 2 H) 7.04 - 7.22 (m, 1 H) 6.85 - 6.98 (m, 1 H) 6.66 - 6.82 (m, 1 H) 5.20 - 5.43 (m, 1 H) 4.06 - 4.25 (m, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 2.55 - 3.57 (m, 5 H) 2.33 (s, 3 H) 1.46 (d, 3 H) 1.06 - 2.06 (m, 6 H)；
Figure 0005524183
 ＨＰＬＣ：近接する二つのピーク Ｒｔ＝４．９４および４．９９分；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６６分（大きなピーク），ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］。
実施例１６
（４Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸リチウム
Figure 0005524183
 メチル（５Ｒ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−カルボキシレート（中間体４１、１２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）に溶解した。この混合物にＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（０．９１８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。この溶液にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．３ｍｌ）を加え、７０℃でさらに１時間熱した。溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得た（１１．２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，収率９６％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1 H) 7.69 (s, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 6.69 - 6.79 (m, 1 H) 5.25 - 5.38 (m, 1 H) 4.43 (d, 1 H) 2.98 - 3.23 (m, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 2.60 - 2.92 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 1.56 - 2.04 (m, 5 H) 1.48 (d, 3 H) 1.40 - 1.54 (m, 1 H) 1.33 (d, 1 H)。以下のデータに一致する立体化学：
１．Ｈ９ａｘまたはＨ７ａｘのいずれにもｎｏｅが見られない場合、描かれるように、５における立体化学が示唆される。
２．Ｈ４／Ｈ１０ａｘおよびＨ４／Ｈ１０ｅｑに観察されるｎｏｅは、４における立体化学を示し、かつ５における立体化学の確認を提供する。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。
Figure 0005524183
 ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６７分，ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋。
実施例１７
（５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
Figure 0005524183
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（５．３９ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）と（５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（中間体４２、１７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）との溶液を、室温で３時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、水層をＤＣＭにより抽出した。有機層を組み合わせ、相分離管を通して濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却したこの溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．７３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。１．２５Ｍ ＨＣｌのメタノール溶液を加え、ｐＨを約３〜４に維持して、反応を室温で一晩攪拌した。この溶液にＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＤＣＭを加え、水相をＤＣＭにより抽出した。有機層を組み合わせ、相分離管を通して濾過し、濃縮した。未精製物をＳＰ４（１２Ｍカートリッジ；９０％：１０％ないし５０％：５０％ Ｃｙ：ＥｔＯＡｃにより溶出）により精製した。関連する画分を回収し、表題化合物を得た（１３ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，収率７８％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H) 7.69 (s, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 6.94 (dd, 1 H) 6.83 (t, 1 H) 5.20 - 5.41 (m, 1 H) 4.02 - 4.27 (m, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 3.02 - 3.20 (m, 2 H) 2.86 (t, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 1.59 - 2.19 (m, 8 H) 1.47 (d, 3 H)；ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６８分，ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６７分。
実施例１８
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，２−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
Figure 0005524183
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍｌ）中のメチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体４４、６９ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素リチウム（０．１６４ｍｌ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で３日間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール（２ｍｌ）／水中のＨＣｌ １Ｎ（３ｍｌ）に溶解した。１時間攪拌した後、組み合わせた溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｘ３ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥および蒸発させ、残渣を、Biotage SNAP 10gをカラムとして、ジクロロメタン／メタノール ９５：５を溶出剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（２８ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，収率６６．８％）。
H-NMR (500 Mhz) DMSO-d6 δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 5.3 (q, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.18-3.25 (s, 2H), 2.85-2.96 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 4H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.41 (d, 3H), 1.08 (s, 3H)。
ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７３分，ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，２−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
Figure 0005524183
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍｌ）中のメチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体４５、７２．９ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素リチウム（０．１７４ｍｌ，０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で３日間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール（２ｍｌ）／水中のＨＣｌ １Ｎ（３ｍｌ）に溶解した。１時間攪拌した後、組み合わせた溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、２ｘ３ｍｌで洗浄した。有機相を乾燥および蒸発させ、残渣を、Biotage SNAP 10gをカラムとして、ジクロロメタン／メタノール ９５：５を溶出剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（３９．８ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，収率５７．２％）。
H-NMR (500 Mhz) DMSO-d6 δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.73-6.80 (m, 1H), 5.50 (q, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 3H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.13 (s, 3H)。
Ｍｅ−３６とＨ−３ｅｑとの間の双極子相関
Figure 0005524183
 ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．７２分，ｍ／ｚ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ ，２−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
Figure 0005524183
 密閉したチューブ内の、７Ｎメタノールアンモニア（methanolic ammonia）（５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）中のメチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体４４、７０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）溶液を、ＰＬＳにより４０℃で５日間振盪した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を、SNAP 10gをカラムとして、ジクロロメタン／メタノール ９８：２を溶出剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（３８ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，収率５５．７％）。
H-NMR (400 Mhz) DMSO-d6 δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 5.32 (q, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 2.74-2.81 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.42 (bs, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 3H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.21 (s, 3H)。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．１６分
実施例２１
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ ８ −｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ ８ ，２−ジメチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
Figure 0005524183
 密閉したチューブ内の、７Ｎメタノールアンモニア（methanolic ammonia）（５ｍｌ，３５．０ｍｍｏｌ）中のメチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体４５、７５ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）溶液を、ＰＬＳにより４０℃で５日間振盪した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を、SNAP 10gをカラムとして、ジクロロメタン／メタノール ９８：２を溶出剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（２７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，収率３７．２％）。
H-NMR (400 Mhz) DMSO-d6 δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.75-6.83 (m, 1H), 5.33 (q, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.43 (bs, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (dd, 1H), 1.74-1.87 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 4H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.26 (s, 3H)。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．１８分
実施例２２
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，８ａ’−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド
Figure 0005524183
 （２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３’−ヒドロキシ−Ｎ，８ａ’−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド（中間体４７、６７ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍｌ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０１６ｍｌ，０．１２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．０６８ｍｌ，０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にてマイクロ波照射下で４０分間攪拌した。混合物を水（３ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、SPE NH2-カートリッジ10 gをカラムとして、シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５ないしシクロヘキサン／酢酸エチル ８：２を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（２８．５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率４３．４％）。
H-NMR (400 Mhz) DMSO-d6 δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.11-7.21 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 5.29-2.43 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.24-3.38 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.57-2.91 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.90-2.03 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 1H), 1.12-1.91 (m, 6H), 1.47 (d, 3H), 1.04 (s, 3H)。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．００分，ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，８ａ’−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド
Figure 0005524183
 （２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３’−ヒドロキシ−Ｎ，８ａ’−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド（中間体４９、６６ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍｌ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０１７ｍｌ，０．１３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．０５０ｍｌ，０．３１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にてマイクロ波照射下で２５分間攪拌した。混合物を水（３ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、SPE NH2-カートリッジ10 gをカラムとして、シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１ないしシクロヘキサン／酢酸エチル ８：２を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（２０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，収率３０．７％）。
H-NMR (500 Mhz) DMSO-d6 δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.57-7.73 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.57-6.77 (m, 2H), 5.35-5.43 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.85-2.01 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.45-1.61 (m, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.32-1.38 (m, 1H), 1.19-1.27 (m, 1H), 1.01 (s, 3H)。
ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７６分，ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
Figure 0005524183
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍｌ）中のメチル（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体１２、３５０ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素リチウム（０．５６８ｍｌ，１．１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール（２ｍｌ）／水中のＨＣｌ １Ｎ（４ｍｌ）に溶解した。１時間攪拌した後、組み合わせた溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｘ３ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥および蒸発させ、残渣を、Biotage 12+Mをカラムとして、ジクロロメタン／メタノール ９５：５を溶出剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（１６０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ，収率４７．９％）。
H-NMR (400 Mhz) DMSO-d6 δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.75-6.83 (m, 1H), 5.32 (q, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.10-4.21 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 3H), 3.09-3.21 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.70-1.92 (m, 3H), 1.34-1.67 (m, 5H), 1.48 (d, 3H)。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．５６分；ＭＳ：ｍ／ｚ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド
Figure 0005524183
 （２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド（中間体５１、１２０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０２９ｍｌ，０．２３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．１２４ｍｌ，０．７７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にてマイクロ波照射下で５０分間攪拌した。混合物を水（３ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、SPE NH2-カートリッジ10 gをカラムとして、シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１ないしシクロヘキサン／酢酸エチル ８：２を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（３１ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，収率２６．３％）。
H-NMR (400 Mhz) DMSO-d6 δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.78 (td, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.78-3.92 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.19-3.42 (m, 2H), 3.00 (t, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.98 (td, 1H), 1.53-1.90 (m, 4H), 1.48 (d, 3H), 1.09-1.43 (m, 3H)。
ＬＣ／ＭＳ（酸性勾配条件）：Ｒｔ＝２．０６６分，ｍ／ｚ６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
Figure 0005524183
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍｌ）中のメチル（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−８−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体１３、３５０ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素リチウム（０．５６８ｍｌ，１．１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で３日間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール（２ｍｌ）／水中のＨＣｌ １Ｎ（３ｍｌ）に溶解した。１時間攪拌した後、組み合わせた溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｘ３ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥および蒸発させ、残渣を、Biotage SNAP 10gをカラムとして、ジクロロメタン／メタノール ９８：２を溶出剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（１１０ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ，収率３３．０％）。
H-NMR (400 Mhz) DMSO-d6 δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.74-6.84 (m, 1H), 5.33 (q, 1H), 4.41 (bs, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.60-1.77 (m, 4H), 1.49-1.58 (m, 3H), 1.48 (d, 3H)。
ＨＰＬＣ： Ｒｔ＝６．５３分；ＭＳ：ｍ／ｚ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
（２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド
Figure 0005524183
 （２Ｒ，４Ｓ，８ａ’Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，６’−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−１−カルボキサミド（中間体５０、１１５ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０２２ｍｌ，０．２２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．１１９ｍｌ，０．７４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にてマイクロ波照射下で５０分間攪拌した。混合物を水（３ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、SPE NH2-カートリッジ10 gをカラムとして、シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１ないしシクロヘキサン／酢酸エチル ８：２を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（２１ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，収率２６．３％）。
H-NMR (400 Mhz) DMSO-d6 δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.20 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.68-6.84 (m, 1H), 5.36 (q, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.33-3.46 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.81 (1H), 2.75 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.57-1.89 (m, 5H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.09-1.35 (m, 2H)。
ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７０分，ｍ／ｚ６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
塩酸塩の形成（表１に要約）
一般的手順
ジエチルエーテル中の遊離塩基の溶液に、ジエチルエーテル中のＨＣｌ １Ｎ（１．１〜２．０ｅｑ）を加えた。溶液を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルまたはｎ−ペンタン中で粉砕して対応する塩酸塩を得た。
Figure 0005524183
Figure 0005524183
Figure 0005524183
生物学的データ
本発明の化合物は以下のアッセイに従い、ｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性を試験されてよい。
Ａ）ＮＫ結合親和性の測定
本発明の化合物のＮＫ１結合親和性は、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞に安定的に発現するヒトＮＫ１受容体に対する放射性リガンドとして［３Ｈ］−ＧＲ２０５１７１を用いる、以下の濾過結合アッセイを用いて決定した（C. Griffante et al, Br. J. Pharmacol. 2006, 148, 39-45; H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381 and D.T. Beattie et al., Br. J. Pharmacol. 1995, 116, 3149-3157を参照）。
ヒトのクローン化されたニューロキニンＮＫ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞は、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充したダルベッコ変法イーグル培地／Ｆ１２ハム（ＤＭＥＭ／Ｆ１２ハム）中で培養した。細胞は３７℃の加湿されたインキュベーター内で５％ＣＯ２にて維持された。コンフルエントに達した細胞をＰＢＳ／ＥＤＴＡ（５ｍＭ）により回収し、その後遠心分離（１０００ｇ、８分、４℃）によりペレットにした。膜を調製するため、細胞ペレットを１０倍量の膜調製緩衝液で均一化し、遠心分離した（４８，０００ｇ、２０分、４℃）。その後膜を５００μＬの一定分量として再懸濁し、使用まで−８０℃にて保管した。
結合アッセイは９６ウェル深底ポリプロピレンプレート（Whatman）内で、１００μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、および０．０２％ＢＳＡを含む）、４μｌのＤＭＳＯ（総結合）またはＤＭＳＯに溶解した増加する濃度（最終濃度１ｐＭ〜１μＭ）の本発明の化合物、１００μｌのインキュベーション緩衝液中の放射性リガンド［３Ｈ］−ＧＲ２０５１７１（最終濃度０．２ｎＭ）、および２００μｌのインキュベーション緩衝液中のヒトＮＫ１−ＣＨＯ細胞膜懸濁液（最終濃度４μｇ／ｍｌ）からなる４００μｌの量で行った。非特異的結合は、１μＭの未標識ＧＲ２０５１７１の添加により決定した。インキュベーションは室温で６０分間進行させた。セルハーベスター（Perkin-Elmer）を用い、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルタープレートを通した迅速な濾過と、それに続く１ｍｌ氷冷０．９％ＮａＣｌによる３回の洗浄によって反応を停止させた。フィルタープレートを乾燥させ、保持された放射活性をTop Count（Perkin-Elmer）によってカウントした。
特異的結合は、１μＭ ＧＲ２０５１７１存在下での結合として判断された非特異的結合から、総結合を差し引くことにより決定された。特異的結合のパーセント阻害は、本発明の化合物の各濃度、および特異的結合を５０％阻害するために必要とされる濃度として定義され、濃度反応曲線から得られるＩＣ５０に対して決定された。
親和性の値は阻害定数（ｐＫｉ，）の負の対数として表され、放射リガンドの解離定数（ＫＤ）およびそのアッセイにおける濃度を用いるCheng-Prusoff方程式により、ＩＣ５０から算出された。
Ｂ）ＮＫの機能的効力の測定
ＮＫ受容体とその予想されるリガンドとの相互作用により誘導される細胞内カルシウム放出の阻害に対する本発明の化合物の効果を決定するために、ＦＬＩＴＲ技術を用いる機能的アッセイにより本発明の化合物をさらに特徴付けた。ヒトＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体を発現する組み換えBacMamウィルスにより一過性に形質転換されたヒトＵ２ＯＳ細胞を研究に使用した（J. P. Condreay et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(1): 127-132を参照）。簡単に述べると、Ｕ２ＯＳ細胞を組織培養フラスコから回収し、細胞濃度２００〜３００Ｋ／ｍｌに再懸濁して、ＮＫＲ遺伝子を保有するBacMamウィルスと１％（ｖ／ｖ）のウィルス／細胞比において混合した。次に１０〜１５Ｋ細胞／ウェルを、３８４ウェルGreiner bio-oneプレート内の培地（１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）中にまき、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。培地を吸引した後、１８〜２４時間後に、３０μＬ／ウェル緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むハンクス液）中の細胞質カルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４カルシウム３色素（Molecular Devices Co.）を細胞に負荷し、ＣＯ２中で３７℃６０分間インキュベートした。次に、様々な濃度の化合物を含む１０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むハンクス液）を細胞に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。最後に、０．１％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液中のＮＫＲリガンド１０μＬ／ウェルを細胞に加え、蛍光シグナルをＦＬＩＰＲシステムで読み取った。サブスタンスＰ、ＮＫＡ、およびＮＫＢペプチドを、それぞれＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体のリガンドとして使用した。各化合物のＩＣ５０値を、１１点の３ｘ希釈阻害曲線により決定した。各アンタゴニストの効力（ｆｐＫｉ）を、別の実験により決定されたリガンドのＥＣ５０を用いるCheng-Prusoff方程式により、ｐＩＣ５０から算出した。
結果
実施例１、２、４、６、７、９、１１、１３、１５、１６、１７、および２８〜３７の化合物をＮＫ１機能的アッセイ（Ｂ）により試験し、結合効力は＞９．０ｐＫｉであることが示される。
本発明の化合物の中枢神経系透過およびＮＫ１受容体結合能力は、Rupniak & Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994により記載されるスナネズミフットタッピングモデルを用いて決定されてよい。
ＮＫ１受容体アゴニストＧＲ７３６３２（R.M. Hagan et al., Neuropeptides 1991, 19 (2), 127-135）の脳室内（ｉｃｖ）投与によってスナネズミに特徴的な後肢のフットタッピング（ＧＦＴ）が誘導され、これは強力なＮＫ１受容体アンタゴニストにより阻害できる。スナネズミフットタッピングの典型は以下のように実行される；スナネズミに本発明の化合物を服用させ、続く適当な前処置時間に酸素／イソフルラン混合物を用いて麻酔した。次に頭蓋を露出し、５μＬのＧＲ７３６３２（３ｐｍｏｌ濃度）を、カフ付きの２５Ｇ針を用いてブレグマ下４ｍｍの深さに挿入することにより、側脳室に直接注射した（脳室内投薬）。スナネズミを注射後直ちに個別の透明な観察箱内に置き、回復させた。スナネズミが正向反射を取り戻すに従い、反復性の後肢タッピングの持続時間を５分周期にわたり記録した。ＮＫ１アゴニストにより誘導されるタッピングの５０％を阻害するために必要とされる試験化合物の用量はｍｇ／ｋｇで表され、これはＩＤ５０値と呼ばれる。
ＧＲ７３６３２により誘導されるフットタッピング行動は、実施例４によって有意に減弱され、用量範囲は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．にわたり、算出されたＩＤ５０は約０．６７ｍｇ／ｋｇであった。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005524183
     ［式中、
    Ｒは、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２はＲ３と一緒になって、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
    Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；
    Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
    Ｒ６およびＲ８は、独立して、水素またはハロゲンを表し；
    Ｒ９は、水素、（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨを表すか、または
    Ｒ９はＲと一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員複素環を形成し；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＯＨを表し；
    ｎは０、１、または２を表す］
    で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
  2. 式（ＩＡ）
    Figure 0005524183
     ［式中、
    Ｒは、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２はＲ３と一緒になって、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
    Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；
    Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
    Ｒ６およびＲ８は、独立して、水素またはハロゲンを表し；
    Ｒ９は、水素、（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨを表すか、または
    Ｒ９は、Ｒと一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員複素環を形成し；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＯＨを表し；
    ｎは０、１、または２を表す］
    で表される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
  3. Ｒ４が、独立して、メチルまたはフッ素を表し、かつｎが２を表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒが、水素を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が水素またはメチルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素またはメチルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ９が、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨを表すか、またはＲ９が、Ｒと一緒になってモルホリン環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 式（Ｉａ）
    Figure 0005524183
     で表される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
  9. 式（Ｉｂ）
    Figure 0005524183
     で表される、請求項２に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
  10. （２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
    Figure 0005524183
     である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
  11. （２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  12. （２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
  14. 薬学上許容される担体または賦形剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 治療法における使用のための、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
  16. ＮＫ１への拮抗作用が有益である状態の処置に使用するための、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
  17. うつ病、不安症、睡眠障害、または催吐の処置に使用するための、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
  18. ＮＫ１への拮抗作用が有益である状態を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
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