JP5453693B2 - レスベラトロルおよびペクチンを含有する組成物 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、レスベラトロルおよびペクチンを含んでなる組成物に関する。さらに本発明は、そのような組成物の製造方法、そして栄養補助食品、医薬品およびパーソナルケア組成物でのそれらの使用に関する。また本発明は、レスベラトロルを含有する粉末の流動性を改善するためのペクチンの使用に関する。

レスベラトロルは、細菌または真菌から攻撃を受ける時にいくつかの植物で自然に生産されるフィトアレキシンである。フィトアレキシンは、病原体による感染に対する防御として、植物によって製造される抗菌性および抗真菌性化学物質である。抗癌性、抗ウイルス性、神経防護作用、抗老化性、抗炎症性および延命効果などの多くの有利な健康効果が報告されている。

本明細書で使用される「レスベラトロル」という用語は、レスベラトロルに関するが、炭素−炭素二重結合は、トランスまたはシスのいずれであってもよく、シス／トランス混合物を含む。本発明の目的のために（トランス）−レスベラトロルは特に好ましい。本明細書で使用される「レスベラトロル」という用語には、合成レスベラトロル、ならびに天然抽出物、ならびに化学的に（特に酵素によって）、熱的に、物理的に、そして／またはＵＶ放射線によって処理された材料によって得られる濃縮物が含まれる。

レスベラトロルは、通常、非常に低い流動性を有するレスベラトロル針（図１を参照のこと）からなる結晶質粉末として入手可能である。そのような低い流動性によって、粉末が自由流動性であることを必要とするタブレットおよび他の適用形態を製造するために結晶質粉末を使用することが困難となる。

同様の課題を解決した当該技術で既知の組成物は、（−）−エピガロカテキン没食子酸塩（国際公開第０３／０１１３３９号パンフレット）およびゲニステイン（国際公開第２００６／０８７１６４号パンフレット）などの化合物との多糖類の組成物である。これらでは、多糖類の添加によって化合物の流動性が改善された。（−）−エピガロカテキン没食子酸塩は水溶性であるが、ゲニステインは一般にほとんど水溶性ではないか、または本質的に非水溶性である。

当該技術で既知の方法は、レスベラトロルには適用不可能である。この方法は、熱空気流中で結晶を流動化し、ペクチン水溶液に噴霧することからなる。１〜２重量％（乾燥物質に基づく）のペクチンの噴霧によって、タブレットなどの製造に使用することができる製品が得られる。レスベラトロルの結晶は非常に低い流動性を有するため、それらを適切に流動化することはできず、したがって、造粒プロセスを満足に実行することはできない（比較例１も参照のこと）。

したがって、改善された流動性を示すレスベラトロルを含有する組成物と、そのような組成物の製造方法を提供することがその後の発明の目的であった。

驚くべきことに、レスベラトロルおよびペクチンを含有する組成物によって本発明の目的が達成されることが見出された。

好ましくは、本組成物は粉末または顆粒の形態である。各顆粒または粉末粒子で、１種以上のレスベラトロルの結晶がペクチンによってコーティングされるか、または部分的にコーティングされる。コーティングされたか、または部分的にコーティングされた結晶は、バインダーとして作用するペクチンによって一緒に保持（接着）されて、適切な大きさの顆粒が形成される。

本発明の組成物の好ましい粒径分布は、好ましくは粉末または顆粒の形態で以下の通りである：
少なくとも９５％の粒子は、≦１５００μｍ（好ましくは≦１０００μｍ、より好ましくは≦８５０μｍ）の大きさを有するが、多くても３５％の粒子は、≦５０μｍ（好ましくは≦１００μｍ、より好ましくは≦１５０μｍ）の大きさを有する。

本発明のもう１つの好ましい実施形態において、本発明の組成物の好ましい粒径分布は、好ましくは粉末または顆粒の形態で以下の通りである：
少なくとも９５％の粒子は、１０μｍ〜１５００μｍの範囲（好ましくは１０μｍ〜１０００μｍの範囲、より好ましくは１０μｍ〜８５０μｍの範囲）の大きさを有するが、多くても３５％の粒子は、１０μｍ〜５０μｍの範囲（好ましくは１０μｍ〜１００μｍの範囲、より好ましくは１０μｍ〜１５０μｍの範囲）の大きさを有する。

本発明による組成物は、好ましくは、０．０５〜０．７、好ましくは０．１〜０．５、より好ましくは０．２〜０．５の水分活性を有する。水分活性は、Ｎｏｖａｓｉｎａ Ｔｈｅｒｍｏｃｏｎｓｔａｎｔｅｒ ＴＨ２００（Ｎｏｖａｓｉｎａ ＡＧ（Ｚｕｅｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））を使用して測定される。

本発明によれば、組成物の全重量に基づき、組成物の含水量が０〜６重量％の範囲、好ましくは０〜３重量％である場合、都合がよい。

好ましくは、使用されるレスベラトロルの結晶は、以下の範囲の針寸法を有する：
長さ（Ｌ）：２００〜８００μｍ
厚さ（Ｄ）：５〜１００μｍ
形状因子（Ｌ／Ｄ）：５〜３０。

ペクチンは多糖類であり、例えば、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｇｕｍｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９９３と題された本の第２５７ｆｆ頁、ならびに欧州特許出願公開第１１１０５５０号明細書に記載されている。本発明で使用されるペクチンは、一般に市販品として入手可能であり、例えば、柑橘類の皮またはリンゴ（絞り滓）から製造される。他の可能な供給源は、サトウダイコン、ヒマワリおよびマンゴーである。本発明の範囲内で使用される好ましいペクチンは、柑橘類のペクチンであり、これは一般にリンゴペクチンより淡い色を有し、したがって、最終製品に色を加えることがほとんどない。

本発明の実施形態において、高分子量ペクチンが使用されてもよい。本明細書で使用される「高分子量ペクチン」という用語は、約３００キロダルトンを超える分子量を有するペクチンを意味する。好ましい高分子量ペクチンは、約３００キロダルトン〜約４００キロダルトン、特に３５０キロダルトンの分子量を有するものである。そのようなペクチンを、参照によって本明細書に援用される米国特許第６,１４３,３３７号明細書に開示されるように得ることができる。分子量は、米国特許第６,１４３,３３７号明細書に記載されるように、マルチアングルレーザー光散乱検出器を用いるサイズ排除クロマトグラフィによって決定される。しかしながら、例えば２０００キロダルトンまでのより高分子のペクチンも本発明で使用することができる。そのような分子量のペクチンは、例えば、キク科（Ａｓｔｅｒａｃｅａｅ）植物、特にチコリ（ｃｉｃｈｏｒｙ）およびキクイモ（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ ａｒｔｉｃｈｏｋｅ）から入手可能である。国際公開第９９／０３８９２号パンフレットを参照のこと。所望の高分子量のフラクションは、そのようなペクチンから膜濾過によって、例えば、ポリエーテルスルホン、またはＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標） Ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｃａｓｓｅｔｔｅｓの商標名で、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ ０１７３０，ＵＳＡ）によって供給される合成改良セルロース膜を使用することによって得ることができる。

本発明の組成物の好ましい実施形態において、ペクチンは、組成物の全重量に基づき、０．１％〜１５重量％、より好ましくは０．５％〜７重量％、最も好ましくは１．５％〜５重量％の量で使用される。

さらなる態様において、本発明は、本発明の組成物の製造方法に関する。

［組成物の製造］
本発明の組成物は、それ自体既知のいずれかの粉末または顆粒の製造方法によって製造されてもよい。好ましい方法は、流動床造粒、高剪断造粒、押出成形、噴霧乾燥および湿式造粒である。本発明は、それらの方法による本発明の組成物の製造方法にも関する。

噴霧乾燥によって本発明の組成物を得るために、ペクチンを溶解することができる溶媒または溶媒混合物中で全成分のスラリーを調製することが都合よい。特に好ましい溶媒は水である。スラリーは、スラリーの全重量に基づき、好ましくは１０〜７０重量％、好ましくは２５〜５０重量％の固形分を有する。次いで、それ自体既知の方法でスラリーを噴霧乾燥させる。

したがって、本発明のもう１つの態様は、スラリーの全重量に基づき、好ましくは１０〜７０重量％、好ましくは２５〜５０重量％の固形分を有する全固形物成分のスラリー、好ましくは水性スラリーを調製することと、それ自体既知の方法でスラリーを噴霧乾燥することとを含んでなる上記のような組成物の製造方法である。

流動床造粒は、本発明による組成物の製造のための特に好ましい方法である。噴霧器手段を取り付けた流動床乾燥デバイスを含んでなる既知の流動床造粒装置を使用することが好ましい。好ましくはレスベラトロルが流動床を形成し、流動床を空気または不活性気体、例えば窒素で流動化する。適切な量の水、またはペクチンを溶解することができる溶媒（混合物）、好ましくは適切な量の水にペクチンを溶解し、そして造粒および乾燥の操作が一工程で完了するような方法で、霧化された霧の形態で、流動化された粒子上に噴霧する。

あるいはペクチンをレスベラトロルと混合し、流動床を空気または不活性気体、例えば窒素で流動化することができる。適切な量の水、またはペクチンを溶解することができる溶媒（混合物）、好ましくは適切な量の水を、造粒および乾燥の操作が一工程で完了するような方法で、霧化された霧の形態で、流動化された粒子上に噴霧する。所望の顆粒または粉末が得られるまで、造粒プロセスは続けられる。

造粒プロセスの終了後、大きさに関して顆粒を分画するために、顆粒をふるい分けしてもよい。粒径は、本発明に対して厳密に重大ではないが、実際上、好ましくは５０および１５００μｍの範囲内であり、より好ましくは１００〜１０００μｍ、最も好ましくは１５０〜８５０μｍである。

本発明の特に好ましい実施形態において、レスベラトロルの結晶は、流動化工程の前に製粉される。製粉工程は、好ましくは、市販品として入手可能な高剪断容器で実行される。製粉工程後のレスベラトロルの結晶の所望の平均粒径は、針の長さに関して、１００〜４００μｍの範囲であり、インペラー運転速度とインペラー運転時間を、互いに関して調節することによって達成することができる。好ましい製粉パラメーターは、製粉工程で使用される高剪断容器次第で異なり得るが、当業者は誤ることなく簡単に調節可能である。

本発明の方法のさらなる好ましい実施形態において、流動化工程の前に１種以上のフロー調整剤（アンチケーキング剤、フロー促進剤とも呼ばれる）をレスベラトロルの結晶に添加する。好ましいフロー調整剤は、例えば、Ｄｅｇｕｓｓａからの商標名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）で市販品として入手可能なものなどの（親水性）ヒュームドシリカである。

本発明によれば、組成物中のフロー調整剤（１種以上の化合物）の量が、組成物の全重量に基づき、０．１〜１重量％の範囲である場合、都合がよい。

したがって、本発明のさらなる態様は、噴霧器手段を取り付けた流動床乾燥デバイス内で、ペクチンと一緒に、またはペクチンを用いずに、空気または不活性気体で流動化されるレスベラトロルの流動床を形成することと、所望の顆粒または粉末が得られるまで、ペクチンの溶液、好ましくは水溶液、あるいは水または溶媒（混合物）のみを、霧化された霧の形態で、流動化された粒子上に噴霧することとを含んでなる上記のような組成物の製造方法である。

レスベラトロルの意図された用途および／または所望の適用次第で、そのようにして得られる組成物をさらに処理してもよい。例えば、従来のタブレット形成法および機械を用いて、組成物をタブレットへと圧縮してもよい。

場合により組成物、好ましくは粉末または顆粒を潤滑油または潤滑油の混合物とさらに混合し、次いでタブレットへと圧縮してもよい。追加の潤滑油が使用される場合、好ましくは、ステアリン酸、またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、あるいはグリセリルベヘネート４５（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ）の群から、好ましくは、組成物の全重量に基づき、０．５〜４重量％の量で選択される。

あるいは、または加えて、組成物を賦形剤と混合してもよい。賦形剤の例は、（微結晶性でまたは粉末状）セルロース、（あらかじめゼラチン化された）デンプン、ラクトース（無水または一水和物）、ソルビトール、マンニトール、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム（無水）、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ラクチトールおよび（デキストリン化）スクロースである。デキストリン化スクロースは、例えば、商標名Ｄｉ Ｐａｃ（登録商標）シュガーでＴａｔｅ ａｎｄ Ｌｙｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｕｇａｒｓ，Ｉｎｃ．（Ｃａｎａｄａ）から、またはＤｏｍｉｎｏ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）から市販品として入手可能である。

本発明の組成物をアジュバントと混合してもよい。

さらに本発明は、レスベラトロルおよびペクチンを含んでなる本発明による組成物をベースとするタブレット、錠剤、顆粒、ドラジェ、カプセル、ならびに粉末およびタブレットなどの発泡性製剤などの剤形に関する。好ましくは剤形はタブレットである。

本発明のさらなる目的は、レスベラトロルおよびペクチンを含んでなる食事組成物、ならびに医薬品およびパーソナルケア組成物である。

「食事組成物」という用語は、いかなる種類の（強化）食品／飼料および飲料も含んでなり、臨床栄養も、さらには栄養補助食品も含まれる。

本発明の組成物を成分として使用することができる飲料は、炭酸飲料、例えば、風味付けられたセルツァー炭酸水、ソフトドリンクまたはミネラル飲料、ならびに炭酸飲料以外、例えば、風味付けされた水、果汁、フルーツポンチおよびこれらの飲料の濃縮型であり得る。それらは天然果実もしくは野菜果汁、または人工香味料をベースとしてもよい。またアルコール飲料およびインスタント飲料粉末も含まれる。その上、糖類を含有する飲料や、カロリーゼロで人工甘味料を含むダイエット飲料も含まれる。

さらに、天然源から得られるか、合成物である酪農製品は、本発明の組成物を成分として使用可能な食品の範囲内である。そのような製品の代表的な例は、ミルク飲料、アイスクリーム、チーズ、ヨーグルトなどである。豆乳飲料および豆腐製品などのミルク置換製品もこのような適用の範囲内に含まれる。

本発明の組成物を成分として含有する菓子製品、キャンディ、ガム、デザート、例えば、アイスクリーム、ゼリー、プリン、インスタントプリン粉末などのスイーツも含まれる。

本発明の組成物を成分として含有するシリアル、スナック、クッキー、パスタ、スープとソース、マヨネーズ、サラダドレッシングなども含まれる。さらにまた、乳製品およびシリアルに使用される果実調製品も含まれる。

本組成物が成分として使用される咀嚼錠、発泡性タブレットまたはフィルムコーティングされたタブレットなどのタブレット、あるいはハードシェルカプセルなどのカプセルなどの医薬品組成物も本発明の範囲内である。製品形態は、典型的に、粉末としてタブレット形成混合物へと添加されるか、またはそれ自体既知のカプセルの製造方法でカプセルに充填される。

本組成物が成分として使用される栄養成分、合成物飼料、ミルク代用品、流動食または飼料調製品のプレミックスなどの動物の飼料製品も本発明の範囲内である。

本発明によるパーソナルケア組成物の例は、化粧品、洗面道具と皮膚製品である。したがって、本組成物が成分として使用されるクリーム、ローション、バス、リップスティック、シャンプー、コンディショナー、スプレーまたはジェルなどのスキンケアおよびヘアケア用品も本発明の範囲内である。

さらにもう１つの態様において、本発明は、レスベラトロルの粉末の流動性を改善するためのペクチンの使用に関する。言い換えると、本発明は、レスベラトロルを含有する組成物の造粒剤としてのペクチンの使用にも関する。

本発明を図１に例示する。

レスベラトロルの結晶の代表的な針の形態を示す。

さらに本発明を以下の実施例によって例示する。

［実施例］
［実施例１］
７９６ｇのレスベラトロルと４ｇのＡｅｒｏｓｉｌ ２００とを室温で４リットルのＤｉｏｓｎａ高剪断容器に入れる。インペラーを５００ｒｐｍで運転しながら、混合物を１０分間攪拌し、さらに１０分間、１０００ｒｐｍでインペラーを運転しながら攪拌する。生成物を取り出し、６００μｍのふるいに通す。

３００ｇの製粉されたレスベラトロルをＤＭＲ流動床容器に入れ、６０℃で３０ｍ^３／時間の空気で流動化する。２．５％ペクチン水溶液を、流動化された粉末上へ２．５〜５グラム／分の範囲の速度で噴霧する。３８０ｇの溶液を噴霧する。次いで、生成物温度が４０℃に達するまで、生成物を乾燥させる。

［比較例１］
３００ｇのレスベラトロル（製粉せず）をＤＭＲ流動床容器に入れ、６０℃で３０ｍ^３／時間の空気を用いる。流動化は得られない。２．５％溶液を噴霧すると、壁上に生成物が固着する。所望の顆粒は得られない。

Claims (12)

1. レスベラトロルおよびペクチンを含んでなる粉末または顆粒の製造方法であって、
   レスベラトロルの結晶を高剪断容器で製粉する工程であって、製粉工程後の前記レスベラトロルの結晶の平均粒径が、針の長さに関して、１００〜４００μｍの範囲である、工程と、
   製粉した前記レスベラトロルおよびペクチンのスラリーを調製する工程であって、前記スラリーがスラリーの全重量に基づき、１０〜７０重量％の固形分を有する、工程と、
   スラリーを噴霧乾燥する工程と、
   を含んでなる方法。
2. レスベラトロルおよびペクチンを含んでなる粉末または顆粒の製造方法であって、
   レスベラトロルの結晶を高剪断容器で製粉する工程であって、製粉工程後の前記レスベラトロルの結晶の平均粒径が、針の長さに関して、１００〜４００μｍの範囲である、工程と、
   噴霧器手段を取り付けた流動床乾燥デバイス内で、空気または不活性気体で流動化される、製粉した前記レスベラトロルの流動床を形成する工程と、
   所望の顆粒または粉末が得られるまで、ペクチンの水溶液を、霧化された霧の形態で、流動化された粒子上に噴霧する工程と、
   を含んでなる方法。
3. レスベラトロルおよびペクチンを含んでなる粉末または顆粒の製造方法であって、
   レスベラトロルの結晶を高剪断容器で製粉する工程であって、製粉工程後の前記レスベラトロルの結晶の平均粒径が、針の長さに関して、１００〜４００μｍの範囲である、工程と、
   噴霧器手段を取り付けた流動床乾燥デバイス内で、ペクチンと一緒に、空気または不活性気体で流動化される、製粉した前記レスベラトロルの流動床を形成する工程と、
   所望の顆粒または粉末が得られるまで、水を、霧化された霧の形態で、流動化された粒子上に噴霧する工程と、
   を含んでなる方法。
4. 流動床を形成する前に、１種以上のフロー調整剤を組成物に添加することを特徴とする請求項２又は３に記載の方法。
5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法によって得られうる、粉末または顆粒の形態である組成物。
6. ペクチンの量が、組成物の全重量に基づき、０．１％〜１５重量％の範囲である、請求項５に記載の組成物。
7. ペクチンの量が、組成物の全重量に基づき、０．５％〜７重量％の範囲である、請求項５に記載の組成物。
8. ペクチンの量が、組成物の全重量に基づき、１．５％〜５重量％の範囲である、請求項５に記載の組成物。
   
9. １種以上のフロー調整剤をさらに含有することを特徴とする請求項５〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. １種以上のフロー調整剤の量が、組成物の全重量に基づき、０．１〜１重量％の範囲であることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
11. タブレット、錠剤、顆粒、ドラジェ、カプセル、及び発泡性製剤からなる群から選ばれる剤形を有する、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 剤形がタブレットである請求項１１に記載の組成物。

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