JP5441683B2 - 分解耐性ポリラクタイド重合体を含む皮下インプラント - Google Patents

Description

低含有量の黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）（以下、ＬＨ−ＲＨ類似体）及び皮下インプラント製剤に適した分解耐性ポリラクチドを含む組成に関する。

ＬＨ−ＲＨ類似体は、前立腺癌や乳癌などのホルモン依存性の腫瘍のような疾患の治療に用いられる。

市販のＬＨ−ＲＨ類似体を含む徐放性製剤（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）は、皮下もしくは筋中に注射されると生分解性のマトリクスからＬＨ−ＲＨ類似体を遊離するマイクロパーティクルやマイクロカプセル、インプラントを含む。生分解性の重合体として、典型的なｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）ｃｏ−ｐｏｌｙｍｅｒが用いられる。いくつかの市販の製品（例えば、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））は、その上、重合体の分解を防ぐために乾燥剤を含む必要がある。

マイクロカプセルもしくはマイクロパーティクルには、以下の欠点がある。
− マイクロカプセルもしくはマイクロパーティクルは、その非常に大きい表面積のために、高いイニシャルバーストを示す。
− マイクロカプセルもしくはマイクロパーティクルは、遊離速度に持続性がない傾向がある。
− それらは、最長で３ヶ月までは、ＬＨ−ＲＨ類似体の送達に適している。
マイクロカプセルもしくはマイクロパーティクルは、液状媒質による懸濁液として患者に投与する。より長期の治療のためには、多量のマイクロカプセルは多量の注射薬と併用して、患者に投与しなければならない。そのような治療は、患者にとって非常な痛みを伴う。別の方法としては、ＬＨ−ＲＨ類似体とマイクロカプセルもしくはマイクロパーティクルの大量投与である。しかし、これでは、ＬＨ−ＲＨ類似体の遊離プロファイルを制御できない結果となる。
− 製造過程により、マイクロパーティクルには、例えば、塩化メチレンのような有機溶媒が残留する。

徐放性製剤のもう一つのタイプは、インプラントである。それらには以下の利点がある。
− インプラントは、懸濁媒質の必要がなく、従って、注射する物質を減らして患者へ直接投与できる。
− インプラントは、持続的な遊離プロファイルを示す。
− インプラントは、より少ない活性成分で、マイクロカプセルやマイクロパーティクルと同じ遊離速度に達することが出来る。
− 生産は、それほど複雑ではない。製造時の有機溶媒の使用を避けることが出来る。

ＥＰ０５８４８１は、生分解性の不均一なｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）ｃｏ−ｐｏｌｙｍｅｒとＬＨ−ＲＨ作用物質（ａｇｏｎｉｓｔ）から成る一体化したインプラントを開示している。

ＥＰ８３９５２５は、重量平均分子量が２５０００以上６００００以下の乳酸の重合体からなるマイクロカプセルを開示している。

ＷＯ９８／４７４８９は、ＣＨＣｌ₃中で０.５ ｄｌ／ｇから１.６ ｄｌ／ｇの間の対数粘度の生分解性重合体からなるインプラントを開示している。このインプラントは、３ヶ月以上に延長された期間、活性成分を遊離する。

ＷＯ０３／００２０９２は、制御された遊離組成、例えば、５０００ダルトン以下の分子量を持つ重合体の含有量が重量の約５％以下である重量平均分子量１５０００ダルトン以上５００００ダルトン以下の乳酸重合体から成るマイクロカプセルを開示している。

ＷＯ０３／０２２２９７は、１２０００ダルトン以上４００００ダルトン以下の重量平均分子量を持ち、ＬＨ−ＲＨ類似物の重量がインプラントの総重量に対して、２５％以上４０％以下であるポリラクチド重合体から成る一体化したインプラントを開示している。これらは、少なくとも６ヶ月以上の期間、ＬＨ−ＲＨ類似物を遊離する。

ＷＯ９８／０９６１３は、グリコール酸単位の乳酸単位との割合が、およそ０から５:１であるの乳酸とグリコール酸との共重合体とペプチドから成るインプラントの製造過程を開示している。この共重合体は、１ Ｍｒａｄｓ以上２．５ Ｍｒａｄｓ以下の照射量のイオン化したガンマ線照射で滅菌される。

ＷＯ９３／２４１５０は、カルボキシ末端化されたポリエステル、例えば、ポリラクチドとペプチドとの塩から成る広範な遊離組成を開示している。

ＥＰ０５８４８１ ＥＰ８３９５２５ ＷＯ９８／４７４８９ ＷＯ０３／００２０９２ ＷＯ０３／０２２２９７ ＷＯ９８／０９６１３ ＷＯ９３／２４１５０

本発明の目的は、ガンマ線照射及び／もしくは温度ストレスに起因する分解に耐性のあるインプラントの開発である。

インプラントは患者への投与前に滅菌する必要がある。ほとんどの重合体は、１００℃以下でガラス転移温度を持つため、加熱滅菌法は利用できない。従って、滅菌は、通常、２５ｋＧｙ以上の照射量のガンマ線照射で行われる。そのような照射量は、活性成分の遊離プロファイルの変化を伴う重合体の分解をもたらす。

インプラントは、長期間の保存が可能である必要がある。一般に、ポリラクチドは、温度上昇と、湿気もしくは水の存在下で、加水分解する傾向にある。十分な保存安定性を達成するために、乾燥剤をインプラントに添加する必要がある。

驚くべきことに、組成は、ＬＨ−ＲＨ類似物と、ガンマ線照射及び／もしくは温度ストレスに耐性であるポリラクチドから成ることが分かる。ポリラクチド重合体は、インプラントのガンマ線照射による滅菌後の重合体の重量平均分子量に対して、１０００ダルトン未満の分解の程度を示す。インプラントは、高い温度（約３０℃）で２４ヶ月以上、保存安定性を示す。乾燥剤は必要ない。従って、インプラントは、気候区域ＩＶ（ＩＣＨの規定に従った定義）の国々においても使用できる。これらの組成は、３ヶ月以上の期間、低容量ＬＨ−ＲＨ類似物を遊離させる皮下インプラントの調製に適している。

ガンマ線照射及び／もしくは温度ストレスに対するポリラクチドの耐性は、好ましくは、４８００ダルトン以上８６００ダルトン以下のポリラクチドの小さい重量平均分子量の結果であることが分かった。これは、照射及び／もしくは、温度ストレスが引き起こす長いポリマー鎖においてよりも、短いポリラクチドのポリマー鎖において、より少ない断片をもたらすという事実によりもたらされる。従って、重量平均分子量が小さいポリラクチドは、照射及び／もしくは、温度ストレスの後に、好ましくは、１０００ダルトン未満の重量平均分子量のより少ない減少を示す。もし、ポリラクチドの重量平均分子量の減少が１０００ダルトン未満であれば、照射及び／もしくは、温度ストレス後のインプラントからのＬＨ−ＲＨ類似物の遊離速度が、より予測可能である。このように、高品質のインプラントと患者のための安全性の改善は達成できる。

驚くべきことに、相対的に低含有量のＬＨ−ＲＨ類似物を含むインプラント、特にリュープロレリンが約６ｍｇ未満の量では、少なくとも３ヶ月の治療上のテストステロンの抑制を達成するに十分な高い遊離速度が与えられることが分かった。

本発明は、
（ｉ） 黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体（ＬＨ−ＲＨ類似物）もしくは、全組成の重量に対して２５％未満の量である、薬剤的に条件を満たしたその塩と、
（ｉｉ） ガンマ線照射及び／もしくは、温度ストレスが原因となる分解に耐性のある均一なポリラクチド重合体から成るインプラントに関する。
前記分解耐性ポリラクチド重合体は、約２５から４０ｋＧｙの間のイオン化したガンマ線照射の照射量でガンマ線照射が行われた後に、重合体の重量平均分子量に対して１０００ダルトン未満の分解の程度を示し且つ、／もしくは、
前記分解耐性ポリラクチド重合体は、少なくとも２４ヶ月を超える期間、約３０℃の温度での、温度ストレス後、重量平均分子量に対して１０００ダルトン未満の分解の程度を示す

ポリラクチドは、滅菌及び／もしくは温度ストレスに耐性がある。ガンマ線照射によるインプラントの滅菌は、温度ストレスと同様に１０００ダルトン未満のポリラクチドのごくわずかな分解をもたらす。このインプラントは、低容量のＬＨ−ＲＨ類似物を含む。それにもかかわらず、このインプラントは、少なくとも３ヶ月の期間持続的にＬＨ−ＲＨ類似物を遊離することが出来る。

（実施形態１）
本発明は、徐放性の皮下インプラント製剤に適した低容量ＬＨ−ＲＨ類似物及び分解耐性ポリラクチドからなる組成に関する。ポリラクチドは、ガンマ線照射及び／もしくは、温度ストレスが原因となる分解に耐性がある。

（ポリラクチド重合体）
本実施形態１の本発明は、ガンマ線照射及び／もしくは、温度ストレス後に、分解耐性ポリラクチド重合体が１０００ダルトン未満の分解の程度を示す一体化したインプラントに関する。以下、本発明の実施形態に係る一体化したインプラントについて、図面を参照しながら詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるわけではない。

本実施形態１の本発明に係るガンマ線照射は、約２５から４０ｋＧｙの間の照射量のイオン化したガンマ線照射で行われる。

本実施形態１の本発明に係る温度ストレスは、約３０℃の温度で、少なくとも２４ヶ月にわたる期間である。

本実施形態１の本発明は、分解耐性ポリラクチド重合体が４８００ダルトン以上８６００ダルトン以下、好ましくは５１００ダルトン以上７８００ダルトン以下、さらに好ましくは６７００ダルトン以上７５００ダルトン以下の重量平均分子量である一体化したインプラントに関する。

本実施形態１の本発明は、分解耐性ポリラクチドが１.２以上２.２以下、好ましくは１.４以上１.８以下の多分散指数をもつ一体化したインプラントに関する。

本実施形態１の本発明は、分解耐性ポリラクチドが０.１０ ｄｌ／ｇ以上０.４０ ｄｌ／ｇ以下、好ましくは０.１２ ｄｌ／ｇ以上０.３６ ｄｌ／ｇ以下、特に０.１６ ｄｌ／ｇ以上０.２４ ｄｌ／ｇ以下の固有の粘度をもつ一体化したインプラントに関する。

本実施形態１の本発明は、分解耐性ポリラクチドがポリラクチド１ｇ当たり１０ｍｇよりも大きい酸価数をもつ一体化したインプラントに関する。

本実施形態１の本発明は、分解耐性ポリラクチドが２７００ダルトンの分子量もしくは、重量に対して少なくとも５％より大きい、好ましくは重量に対して６％より大きい、最も好ましくは重量に対して８％よりも大きい重合体の組成である一体化したインプラントに関する。

本実施形態１の本発明に係る分解耐性ポリラクチド重合体は、重合体の全ての反復単位が化学式（Ｉ）のホモポリマーである。

反復単位は、Ｌ体、Ｄ体もしくは、Ｌ体、Ｄ体の立体配置の混合体であってもよい。好ましくは、Ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）である。

ガンマ線照射は、重合体にラジカルの形成を引き起こしてもよい。このように、重合体の重量平均分子量は、ガンマ線照射により減少してもよい。

一般に、ポリラクチドは、温度上昇と湿気、例えば、ポリラクチドの保存中に袋の中に残った湿気の存在下で加水分解する傾向にある。このように重合体の重量平均分子量は、温度ストレスにより減少してもよい。

本実施形態１の本発明に係る分解耐性ポリラクチド重合体は、重合体がガンマ線照射及び／もしくは温度ストレスに曝された後に、重量平均分子量の減少が１０００ダルトンよりも少ない重合体と定義される。

分解耐性ポリラクチド重合体は、滅菌後に１０００ダルトン未満の分解の程度を示す。滅菌は、約２５から４０ｋＧｙの間、好ましくは２６から３５ｋＧｙの間、さらに好ましくは２６から３２ｋＧｙの間のイオン化したガンマ線照射の照射量で得られる。

分解耐性重合体は、３０℃で２４ヶ月を超える保存後に１０００ダルトンよりも少ない分解の程度を示す。

分解耐性ポリラクチド重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）は、４８００ダルトン以上８６００ダルトン以下、好ましくは５１００ダルトン以上７８００ダルトン以下、さらに好ましくは６７００ダルトン以上７５００ダルトン以下である。重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かしたポリマー溶液を用いたゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）を用いて測定される。ポリラクチドのスタンダードは、較正に用いられる。

本実施形態１の本発明は、均一な分解耐性ポリラクチド重合体に関する。「均一なポリラクチド」により、乳酸単量体単独から成り、低い多分散性を示すポリラクチドを意味する。「低い多分散性」とは、個々のポリラクチド重合体鎖の分子量の差異が小さいことを意味する。

分解耐性の均一なポリラクチド重合体の多分散指数は、１.２以上２.２以下、好ましくは１.４以上１.８以下である。多分散性は、鎖長の散らばり、もしくは分布の指標を与え、重量平均分子量（Ｍｗ）の数平均分子量（Ｍｎ）に対する割合（Ｍｗ）／（Ｍｎ）として定義される。

分解耐性ポリラクチド重合体は、分子量が２７００ダルトンもしくは、少なくとも重量で５％より大きい、好ましくは６％よりも大きい、さらに好ましくは８％よりも大きい重合体の組成を有する。

分解耐性ポリラクチド重合体の固有の粘度は、好ましくは０.１０ ｄｌ／ｇ以上０.４０ ｄｌ／ｇ以下、さらに好ましくは０.１２ ｄｌ／ｇ以上０.３６ ｄｌ／ｇ以下、最も好ましくは０.１６ ｄｌ／ｇ以上０.２４以下である。粘度は、２５℃で０.１ ｇ／ｄｌ（０.１％）の濃度のクロロホルム中で測定される。

親水性の特性は、酸価数により決定することができる。分解耐性ポリラクチド重合体の酸価数は、１ｇのポリマー当たり１０ｍｇ以上の水酸化カリウム（ＫＯＨ）が好ましく、１ｇのポリマー当たり１０ｍｇ以上１２ｍｇ以下が好ましい。

分解耐性ポリラクチド重合体は、単一のポリラクチドホモポリマーもしくは、２つ以上のポリラクチドホモポリマーから構成してもよい。

分解耐性ポリラクチド重合体は、以下の方法により調製され得る。適した技術は、乳酸の縮重合もしくは、ラクチド（ｃｉｓ−（±）−３，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｄｉｏｘａｎｅ−２，５−ｄｉｏｎｅ）の開環重合であってもよい。開環重合は、適した触媒存在下、昇温により行われる。適した触媒とは、例えば、亜鉛、アンチモンもしくは、スズ（II）オクトエートのような有機スズ塩である。適した反応温度は、１２０℃から約２４０℃で、好ましくは１７０℃以上１９０℃以下である。開環重合は、１時間以上１０時間以下、好ましくは４時間以上６時間以下にわたり行われる。開環重合は、得られるポリラクチド重合体の分子量の制御のために適した反応停止剤（ｃｈａｉｎ ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ）の存在下で行われてもよい。適した試薬は、水、乳酸、もしくはアルコールを含む。好ましくは、反応停止剤としては乳酸である。従って、好ましいＰｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）はカルボキシ末端基を優位に含む。

（ＬＨ−ＲＨ類似体）
本実施形態１の本発明は、ＬＨ−ＲＨ類似体がリュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（Ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（Ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ）、セトロレリックス（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、ガニレリックス（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）もしくは、薬剤的に条件を満たしたその塩から成るグループから選ばれる一体化したインプラントに関する。

本実施形態１の本発明は、ＬＨ−ＲＨ類似体がリュープロレリンである一体化したインプラントに関する。

本実施形態１の本発明は、ＬＨ−ＲＨ類似体がゴセレリンである一体化したインプラントに関する。

本実施形態１の本発明は、ＬＨ−ＲＨ類似体の含量が、インプラントの全重量に対する重量が１５％以上２４％以下、より好ましくは１８％以上２３％以下である一体化したインプラントに関する。

本実施形態１の本発明に係るＬＨ−ＲＨ類似体は、ＬＨ−ＲＨ作用物質もしくは薬剤的に条件を満たしたその塩、またはＬＨ−ＲＨ拮抗物質もしくは薬剤的に条件を満たしたその塩であってもよい。好ましくは、ＬＨ−ＲＨ類似体はペプチドもしくはペプチド誘導体である。

適したＬＨ−ＲＨ作用物質の例としては、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ゴナドレリンである。

適したＬＨ−ＲＨ拮抗物質の例としては、セトロレリックスもしくはガニレリックスである。

適したＬＨ−ＲＨ類似体の塩は、無機塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）もしくは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シクロヘキサンスルファミン酸（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｓｕｌｐｈａｍｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ−アミノサリチル酸及（ｐ−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）びパモン酸）で形成されてもよい。塩は、溶媒和状態にあってもよい。そのような溶媒和物は、例えば、水和物やアルコラートである。

ＬＨ−ＲＨ作用物質の適した塩の例としては、酢酸リュープロレリンである。

適したＬＨ−ＲＨ類似体の塩は、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩もしくはアンモニウム塩のようなアルカリ金属及び／もしくはアルカリ土類金属塩、同様にアンモニウム塩であってもよい。

本実施形態１の本発明に係るインプラントは、異なるＬＨ−ＲＨ類似体の混合物、特定のＬＨ−ＲＨ類似体の異なる塩の混合物もしくは、異なるＬＨ−ＲＨ類似体の異なる塩の混合物から成ってもよい。

本実施形態１の本発明に係る一体化したインプラントは、インプラントの全重量に対してＬＨ−ＲＨ類似体の重量が２５％より少なく、好ましくは１５％以上２４％以下、さらに好ましくは１８％以上２３％以下から成る。

好ましいＬＨ−ＲＨ類似体はインプラントの全重量に対する重量の２２％の量のリュープロレリンもしくはゴセレリンである。

ＬＨ−ＲＨ類似体もしくは、薬剤的に条件を満たしたその塩、例えば酢酸リュープロレリンは、ポリラクチドマトリクスに埋め込まれている。好ましくは、ＬＨ−ＲＨ類似体もしくは、薬剤的に条件を満たしたその塩は、ポリラクチドマトリクスに均一に埋め込まれている。ＬＨ−ＲＨ類似体は、ポリラクチドと塩を形成せず、且つ、形成しようとしない。本発明の目的のためには、ＬＨ−ＲＨ類似体のポリラクチド塩は、ＬＨ−ＲＨ類似体の薬剤的に条件を満たした塩にはならない。

（製造方法）
本実施形態１の本発明に係るインプラントは、以下の段階からなる工程により生産されてもよい。
（ｉ）溶媒への分解耐性ポリラクチド重合体の溶解、
（ｉｉ）重合体溶液と、ＬＨ−ＲＨ類似体の水溶液及び／もしくは薬剤的に条件を満たしたその塩との混合、
（ｉｉｉ）全溶媒の十分な除去及び、
（ｉｖ）工程（ｉｉ）の生産物の押し出し及び、要求される寸法の一体化したインプラントを形成するためのポーションへの分配。

溶媒として水を用いてもよい。溶媒は、例えば蒸発や凍結乾燥により除いてもよい。

本実施形態１の本発明に係るインプラントは、以下の段階からなる工程により生産されてもよい。
（ｉ）ＬＨ−ＲＨ類似体及び／もしくは薬剤的に条件を満たしたその塩と、分解耐性ポリラクチド重合体との秤量、
（ｉｉ） ポリラクチドのガラス転移点以下での混合物の粉砕、
（ｉｉｉ）得られた均一化した混合物を室温状態にし、
（ｉｖ）均一化した混合物を押し出して、要求される寸法の一体化したインプラントを形成するためのポーションへの分配。

混合物の粉砕のために、低温のミルが用いられてもよい。

押し出しは、連続した棒状の製品を形成するために、７０％以上１１０℃以下の温度で押し出しデバイスを用いて行われてもよい。円柱状の棒は、約８から３０ｍｍの長さ、好ましくは９ｍｍ以上１１ｍｍ以下の小片に切断される。

（滅菌）
本実施形態１の本発明に係る一体化したインプラントは、患者への投与前に滅菌されなければならない。滅菌は、例えば約２５から４０ｋＧｙの間の照射量で、好ましくは約２６から３５ｋＧｙの間、さらに好ましくは約２６から３５ｋＧｙの間のイオン化したガンマ線照射により行われる。２５ｋＧｙ以上の照射量でのインプラントの照射は、薬剤的な認可に責任のある当局により要求される無菌性に関する要求を満たした、滅菌製品をもたらす。上記の範囲での照射は、ＬＨ−ＲＨ類似体のわずかな分解を引き起こすが、照射により促進されたインプラントの分解による不純物の含有量は類似体の全体量の１％より少ない。この分解レベルは、統轄する当局により許諾される。

（保存）
本実施形態１の本発明に係る一体化したインプラントは、最終的な容器の中で長期間保存できる。本実施形態１の本発明に係る一体化したインプラントは、３０℃までの温度で少なくとの２４ヶ月間、好ましくは３０℃までの温度で３６ヶ月間保存できる。

（インプラント）
本実施形態１の本発明に係るインプラントは、円柱、棒状もしくは球の形状であってもよい。好ましくは、円柱状の棒である。円柱状の棒は、直径が１ｍｍ以上２ｍｍ以下、好ましくは、１.４ｍｍ以上１.７ｍｍ以下で、８ｍｍ以上３０ｍｍ以下の長さ、好ましくは９ｍｍ以上１１ｍｍ以下の長さであってもよい。円柱状の棒は、患者への皮下移植、例えば針を用いた筋肉内もしくは皮下注入、または皮下への外科的移植に適している。本実施形態１の本発明に係るインプラントは、３ｍｇ以上１５ｍｇ以下のＬＨ−ＲＨ類似体の含有量を有する。インプラントは、４ｍｇ以上６ｍｇ以下の含有量でリュープロリンを含み、１.４５以上１.６５ｍｍ以下の直径で、９ｍｍ以上１１ｍｍ以下の長さであってもよい。インプラントは、９ｍｇ以上１２ｍｇ以下の含有量でゴセレリンを含み、１.４５ｍｍ以上１.６５ｍｍ以下の直径で、１３ｍｍ以上１７ｍｍ以下の長さでもよい。

（遊離プロファイル）
本実施形態１の本発明は、水溶性の生理的な環境に置かれた時に、一体化したインプラントが持続的にＬＨ−ＲＨ類似体もしくは薬剤的に条件を満たしたその塩を少なくとも３ヶ月以上、好ましくは３から４ヶ月にわたり遊離する、一体化したインプラントに関する。

水溶性の生理的な媒質に置かれた時に、本実施形態１の本発明に係る一体化したインプラントが持続的にＬＨ−ＲＨ類似体を少なくとも３ヶ月、好ましくは３ヶ月以上４ヶ月以下わたる期間遊離する。

短いイニシャルバースト時に、ＬＨ−ＲＨ類似体は持続的に、好ましくは少なくとも４μｇ／ｄａｙの遊離速度で、遊離される。インプラントが水溶性の生理的な環境化に置かれてから３ヶ月の期間後には、重量で８０％のＬＨ−ＲＨ類似体が遊離される。

皮下注射後の一体化したインプラントからの薬剤遊離の機構は、イニシャルバースト期間、経過期間及び減退期間からなる。一体化したインプラントのイニシャルバースト期間は、周りの媒質によって、インプラント表面の侵食によるＬＨ−ＲＨ類似体の遊離によりもたらされる。経過期間には、薬剤の遊離速度は、溶かされた薬剤のマトリクスの穴を通した拡散及びポリラクチドの化学分解により優位に定義される。ポリラクチドはポリエステルであるため、化学分解が水との接触により、エステル結合の加水分解を通して生じる。長いポリエステル鎖は、更なる水溶性の特性により小さい鎖に加水分解される。大量の溶解性の短鎖重合体分解産物（オリゴマーやモノマー）が形成されるとき、減退期間が始まる。モノマー、オリゴマー及び薬剤は、インプラントから脱離する。減退期の最後にインプラントは分解する。

「水溶性の生理的環境」という用語により、我々は、温血動物の体、特に筋系及び循環器系を意味する。温血動物としてイヌ、ウサギ、ラット及びヒトを選ぶことが出来る。ヒトが好ましい。温血動物へのインプラントの使用後に遊離したＬＨ−ＲＨ類似体の量のｉｎ ｖｉｖｏの測定のために、血清検体中のそれぞれのＬＨ−ＲＨ類似体の濃度が決定された。ヒトへの一体化したインプラントの使用は、少なくとも３ヶ月、好ましくは３ヶ月以上４ヶ月以下の期間にわたり、少なくとも４０ｐｇ／ｍｌのＬＨ−ＲＨ類似体の血清のレベルをもたらした。リュープロレリンでは、ヒトへの一体化したインプラントの使用は、少なくとも３ヶ月、好ましくは３ヶ月以上４ヶ月以下の期間、少なくとも４０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌのリュープロレリンの血清の平均のレベルをもたらした。

ｉｎ ｖｉｖｏ条件下でのインプラントからのＬＨ−ＲＨ類似体の遊離は、３５から４０℃の温度で、状況に応じて生理的なｐＨに緩衝され、水溶性溶解媒質にインプラントを置くことによりｉｎ ｖｉｖｏのシミュレーションできる。適した溶出装置は、高精密ポンプ、フロースルーセル及び採取装置から成る。溶出液は、３７℃の温度で維持されることが好ましい。

本発明は、さらに以下の実施例により示されるが、何らこれらに限定されるものではない。

（実施例１）
ポリラクチドと酢酸リュープロレリンの混合物は、共に秤量され、粉砕により均一化され、続いて、ラム押し出し機の押し出しシリンダに移される。混合物は押し出し工程を開始するために約７０℃まで加熱される。溶融した混合物は、押し出し期のノズルを通してピストンの力によりプレスされ、室温まで冷やされる。結果として生じる連続したロープは、約１ｃｍの長さの小さなピース（インプラント）に段階的に切断され、使用デバイス（シリンジ）に挿入される。シリンジは、最初にアルミニウムの小袋に詰められ、しっかりと封をされ、２５ｋＧｙ以上３２ｋＧｙ以下の照射量でガンマ線滅菌により滅菌される。

ポリラクチドの重量平均分子量は、滅菌の前後で定量される。重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）により測定される。測定は、ドイツ工業規格（Ｇｅｒｍａｎ ｇｕｉｄｅ ｌｉｎｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ） ＤＩＮ ５５６７２に従って、高速ＧＰＣ装置により行われる。それぞれ１０００、１００００及び１０００００Åのポアサイズを持つ３本のカラムの組合せが用いられる。カラムの材質は、５μｍの粒子サイズを持つｓｔｙｒｏｌｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｏｌｅ−ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ（ＳＤＶ）（供給者：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＰＳＳ， Ｍａｉｎｚ， Ｇｅｒｍａｎｙ）に基づいている。分子量が１４４、１６００、９７５０、２７８００、７２７、２６８０、１９６００、４３１００のポリラクチドスタンダード（供給者：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＰＳＳ， Ｍａｉｎｚ， Ｇｅｒｍａｎｙ）が較正に用いられる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が重合体の溶媒として用いられる。表１の結果は、ポリラクチドの分解が滅菌後に、１０００ダルトンより小さいことを示す。

（実施例２）
（ｉｎ ｖｉｖｏのリュープロレリンインプラントの遊離）
インプラントの溶出特性は、以下の溶出法により特徴付けられる。先に述べたフロースルー装置の指針は、ヨーロッパ薬局方に従う。（Ｃｈａｐｔｅｒ２．９．３ 固体経口製剤の溶出試験法）

インプラントは、焼結したフィルターディスクで両端を閉じられた、フロースルーセルのシリンダ内に置かれる。試験液（ｍｅｄｉｕｍ）（等張のリン酸緩衝液（ｐＨ７．４））がおよそ０．３ｍｌ／ｈの流速でインプラントの入ったチャンバーに連続的に流れる。セル全体は、３７℃に加熱された恒温水槽中に置かれる。１つのインプラントが１つのフロースルーセルに割り当てられる。試験液は、規定された間隔で採取され、適したＨＰＬＣ法により分析される。

バッチ３のインプラントからのリュープロレリンのｉｎ ｖｉｖｏの遊離速度は、表２及び図１に示される。

（実施例３）
（ｉｎ ｖｉｖｏのリュープロレリンインプラントの遊離）
酢酸リュープロレリン及びポリラクチドから成るインプラントは、実施例１に従って調製される。リュープロレリンとして計算された含有量は、インプラントの重量の２２．２ｗ／ｗ％である。滅菌前に定量された、ポリラクチドの重量平均分子量は、７３８０ダルトンである。ポリラクチドの多分散指数は、１．５１である。
薬物動態のためにこのリュープロレリンインプラントのｉｎ ｖｉｖｏの研究が以下のパラメータで行われる。
被験者数： １５
投与方法： 皮下注射
処置期間： １６週間（１１３日）
薬物動態： １、２、１５、２９、５７、８５及び１１３日でのリュープロレリンのための採血

ヒト血清検体中のリュープロレリンの定量は、以下の方法により行われる。
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
較正範囲： ２５−１００００ｐｇ／ｍｌ
定量の下限値： ２５ｐｇ／ｍｌ

インプラントからのリュープロレリンのｉｎ ｖｉｖｏの遊離は、表３及び図２に示される。

本発明の一実施形態に係る３７℃におけるポリラクチドインプラントからのリュープロレリンのｉｎ ｖｉｖｏの遊離プロファイルを示す図である。 本発明の一実施形態に係るポリラクチドインプラントからのリュープロレリンのｉｎ ｖｉｖｏの遊離プロファイルを示す図である。

Claims (11)

1. 全組成の重量の２５％未満の量の黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体もしくは薬剤的に条件を満たした前記黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体の塩と、
   ガンマ線照射及び／もしくは温度ストレスにより引き起こされる分解に耐性のある、ポリラクチド重合体を含み、
   前記黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体もしくは前記薬剤的に条件を満たした黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体の塩が、前記ポリラクチド重合体のマトリクスに埋め込まれた、一体化したインプラントであって、
   前記分解耐性ポリラクチド重合体は、重量平均分子量が４８００ダルトン以上８６００ダルトン以下、且つ、多分散指数が１．２以上２．２以下であり、
   前記分解耐性ポリラクチド重合体は、２５から４０ｋＧｙの間のイオン化したガンマ線照射の照射量で行われるガンマ線照射後の重合体の重量平均分子量に対して、１０００ダルトンよりも少ない分解の程度を示し、且つ／もしくは、
   前記分解耐性ポリラクチド重合体は、約３０℃の温度で、少なくとも２４ヶ月の期間にわたり、温度ストレス後の重合体の重量平均分子量に対して、１０００ダルトン未満の少ない分解の程度を示す一体化したインプラント。
2. 前記黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体が、リュープロレイン、ブセレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ゴナドレリン、セトロレリックス、ガニレリックスもしくは薬剤的に条件を満たした前記黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体の塩から成るグル−プから選ばれる請求項１に記載の一体化したインプラント。
3. 前記黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体がリュープロレインである請求項１または２に記載の一体化したインプラント。
4. 前記黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体がゴセレリンである請求項１または２に記載の一体化したインプラント。
5. 前記黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体の含有量がインプラントの総重量に対する重量で、１５％以上２４％以下である請求項１乃至４の何れか一に記載の一体化したインプラント。
6. 前記分解耐性ポリラクチド重合体は、重量平均分子量が好ましくは５１００ダルトン以上７８００ダルトン以下である請求項１乃至５の何れか一に記載の一体化したインプラント。
7. 前記分解耐性ポリラクチド重合体は、１．４以上１．８以下の多分散指数を持つ請求項１乃至６の何れか一に記載の一体化したインプラント。
8. 前記分解耐性ポリラクチド重合体は、溶媒としてクロロホルムを用いて２５℃で０．１ｇ／ｄｌ（０．１％）の濃度で測定された固有の粘度が、０．１０ｄｌ／ｇ以上０．４０ｄｌ／ｇ以下である請求項１乃至７の何れか一に記載の一体化したインプラント。
9. 前記分解耐性ポリラクチド重合体は、ポリラクチド１ｇ当たり１０ｍｇの水酸化カリウムより多い酸価数である請求項１乃至８の何れか一に記載の一体化したインプラント。
10. 前記分解耐性ポリラクチド重合体は、分子量が２７００ダルトン、または、重量で少なくとも５％を超える重合体の組成である請求項１乃至９の何れか一に記載の一体化したインプラント。
11. 前記分解耐性ポリラクチド重合体は、温血動物の筋系及び循環器系に投与されると、少なくとも３ヶ月の期間にわたり、前記黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体もしくは薬剤的に条件を満たした前記黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体の塩を遊離する請求項１乃至１０の何れか一に記載の一体化したインプラント。

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