JP5432221B2 - Ｃｃｒ９インヒビターおよびその使用方法 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年５月２４日に出願された米国仮出願第６０／３８３，５７３号の優
先権を主張する。ここで、該米国仮出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。

ケモカインは、ほぼ４０個の６〜１４ｋＤの（グリコシル化されていない）ヘパリン結
合タンパクから成る、大きな、増加しているファミリーであり、広範囲にわたる生物学的
な機能の仲介をする（Ｔａｕｂ、Ｄ．Ｄ．およびＯｐｅｎｈｅｉｍ、Ｊ．Ｊ．、Ｔｈｅｒ
．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：２２９−２４６（１９９４））。ケモカインは、２つのジスル
フィド結合を形成する４つのシステイン残基の部位に基づくファミリーに分割され得る（
Ｋｅｌｎｅｒ、Ｇ．Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６６：１２３９５−１３９９（１９９４
）；Ｂａｚａｎ、Ｊ．Ｆ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８５：６４０−６４４（１９９７）；Ｐ
ｉｎ、Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８５：６１１−６１７（１９９７））。ケモカインレセ
プターもまた、結合するケモカインのタイプに基づくファミリーに分割され得るが、レセ
プターの副次的なファミリーを区別する明らかな構造の違いは、同定されていない（Ｍａ
ｃｋａｙ、Ｃ．Ｒ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８４：７９９−８０２（１９９６））。

ケモカインは、白血球の癒着（ａｄｈｅｓｉｏｎ）および溢出（ｅｘｔｒａｖａｓａｔ
ｉｏｎ）に生体的な役割を果たす。例えば、種々のインビトロのアッセイにおいて、ケモ
カインは、白血球の遊走または経内皮移動を誘発し得る（Ｔａｕｂ、Ｄ．Ｄ．およびＯｐ
ｅｎｈｅｉｍ、Ｊ．Ｊ．Ｔｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１：２２９−２４６（１９９４）
）、一方、インビボの注入（Ｔａｕｂ、Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９
７：１９３１−１９４１（１９９６））または過剰量のケモカイン（Ｆｕｅｎｔｅｓ、Ｍ
．Ｅ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５５：５７６９−５７７６（１９９５））では、ケ
モカインの注入または発現部位で白血球の蓄積の結果となり得る。ケモカインのアンタゴ
ニストは、白血球の輸送を妨げ得（Ｂａｒｇａｔｚｅ、Ｒ．Ｆ．およびＢｕｔｃｈｅｒ、
Ｅ．Ｃ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７８：３６７−３７２（１９９３））、ならびに急
性および慢性の炎症に有益な効果を持ち得る（Ｓｅｋｉｄｏ、Ｎ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３
６５：６５４−６５７（１９９３）；Ｋａｒｐｕｓ、Ｗ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
、１５５：５００３−５０１０（１９９５））。ケモカインは、脈管形成を調整（Ｇｕｐ
ｔａ，Ｓ．Ｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ，９２：７７９９−７８０３（
１９９５））、造血を調節（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．およびＯｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｊ．，Ｔ
ｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：２２９−２４６（１９９４））ならびにＴリンパ球の活
性を調節すると報告されている（Ｚｈｏｕ，Ｚ．，ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：４
３３３−４３４１（１９９３）；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５６
：２０９５−２１０３（１９９６））。さらに、幾つかのケモカインレセプターは、Ｍ
ｔｒｏｐｉｃおよびＴ ｔｒｏｐｉｃ ＨＩＶ−１の侵入に対して、ＣＤ４と一緒に共同
レセプターとして作用する（Ｃｈｏｅ，Ｈ．，ら、Ｃｅｌｌ，８５：１１３５−１１４８
（１９９６）；Ｆｅｎｇ，Ｙ．，ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２：８７２−８７７（１９９
６））。

ＣＤ４リンパ球の幾つかの部分集合は、異なる生理学的部位に輸送効果があると公知で
ある、種々の癒着分子の発現に基づき定義され得る（Ｍａｃｋａｙ，Ｃ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ
．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：４２３−４２７（１９９３））。例えば、ＣＬＡ^＋
ｖｅメモリーＣＤ４リンパ球は、皮膚に輸送し（Ｂｅｒｇ，Ｅ．Ｌ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ
，１７４（６）：１４６１−１４６６（１９９１））、一方ＣＬＡ^−ｖｅα４β7^＋ｖｅ
メモリーＣＤ４リンパ球は、粘膜部位に輸送する（Ｈａｍｍａｎ，Ａ．，ら、Ｊ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．，１５２：３２８２−３２９２（１９９４））。白血球の内皮への癒着は、ロ
ーリング、活性化および停止を含む幾つかの重なる工程を伴うと考えられる。ローリング
白血球は、癒着部位に発現した因子に露出され、結果として白血球の活性化およびインテ
グリン仲介の癒着のアップレギュレーションが起こる。上記のインテグリン仲介の相互作
用の結果として、白血球は、内皮上に停止する（Ｂａｒｇａｔｚｅ，Ｒ．Ｆ．およびＢｕ
ｔｃｈｅｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：３６７−３７２（１９９３）；
Ｂａｒｇａｔｚｅ，Ｒ．Ｆ．，ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３：９９−１０８（１９９５））
。白血球の活性およびインテグリン分子のアップレギュレーションは、ケモカインレセプ
ターの関与が企図される百日咳毒素に感受性の反応機構を介して起こる（Ｂａｒｇａｔｚ
ｅ，Ｒ．Ｆ．およびＢｕｔｃｈｅｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：３６７
−３７２（１９９３）；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７９：３８
１−３８３（１９９８））。

メモリーＣＤ４^＋白血球は、特定のケモカインレセプターの発現に基づき分類され得る
。例えば、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５（Ｑｉｎ，Ｓ．，ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．，２６：６４０−６４７（１９９６）；Ｑｉｎ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．，１０１：７４６−７５４（１９９８）；Ｌｉａｏ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．，１６２：１８６−１９４（１９９９））はすべて、メモリーＣＤ４リンパ球の
部分集合上に発現され、特定のケモカインは、天然Ｔ細胞に選択的に作用する（Ａｄｅｍ
ａ，Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３８７：７１３−７１７（１９９７））。さらに、上記
のレセプターのリガンドである幾つかのケモカインは、炎症部位で発現が示され（Ｇｏｎ
ｚａｌｏ，Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９８：２３３２−２３４５（１
９９６））、および幾つかの場合では、チャレンジされた部位を排出するリンパ節で発現
が示された（Ｔｅｄｌａ，Ｎ．，ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１：５６６３−５６７
２（１９９８））。インビトロ由来のＴ_Ｈ１／Ｔ_Ｈ２リンパ球株は、異なってケモカイン
レセプターを発現すると示されている。特に、Ｔ_Ｈ１リンパ球は、ＣＸＣＲ３およびＣＣ
Ｒ５を選択的に発現し、Ｔ_Ｈ２リンパ球は、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８およびＣＣＲ３を選択的
に発現すると示されている（Ｂｏｎｅｃｃｈｉ，Ｒ．Ｇ．，ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，
１８７：１２９−１３４（１９９８）；Ｓａｌｌｕｓｔｏ，Ｆ．Ｄ．，ら、Ｊ．Ｅｘｐ．
Ｍｅｄ．，１８７：８７５−８８３（１９９８）；Ｓａｌｌｕｓｔｏ，Ｆ．，Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，２７７：２００５−２００７（１９９７）；Ａｎｄｒｅｗ，Ｄ．Ｐ．，ら、Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ １６１：５０２７−５０３８（１９９８）；Ｚｉｎｇｏｎｉ，Ａ．ら、Ｊ
．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１：５４７−５５５（１９９８））。面白いことに、幾つかの
場合、ＣＣＲ４にはＭＤＣおよびＣＸＣＲ３にはＩＰ−１０のように、それぞれのケモカ
インレセプタ−についてのケモカインは、Ｔ_Ｈ１／Ｔ_Ｈ２環境に関したサイトカインによ
って誘導される（Ａｎｄｒｅｗ，Ｄ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １６１：５０２７−
５０３８（１９９８）；Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ，３１５：６７２−
６７６（１９８５））。

本発明は、構造式Ｉに表される化合物、ならびにその化合物の薬学的に受容可能な塩、
溶媒和物および水和物に関する；

構造式Ｉにおいて、ＹはＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；Ｘ_１、
Ｘ_２およびＸ_３は各独立して、ＮまたはＣＲであるが、但し、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３の少
なくとも１つがＣＲであり；各存在に対して、ＲおよびＲ_１は、各独立してＨまたは置換
基である。好ましい実施形態では、ＲおよびＲ_１部位の置換基は、各独立して脂肪族基、
ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアル
コキシ、アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）、アリールアルコキシ、アルキルチオ、ハロ
、ニトロ、シアノ、スルオナミド（ｓｕｌｏｎａｍｉｄｏ）、スルホン、スルホキシド、
ヒドルオキシ、ＮＲ_１１ＣＯ_２Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、ＣＯ
_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１２、Ｎ（Ｒ_１１）_２またはＮＲ_１
１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２である。Ｒ_１１およびＲ_１２は、さらに本明細書中に定義される；Ｒ_６
は、Ｈ、脂肪族カルボニル基、または脂肪族エステルであり；Ａｒ_１およびＡｒ_２は、各
独立して、置換または非置換のアリール基あるいは置換または非置換のヘテロアリール基
である。好ましくは、Ａｒ_１は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリ
ジル、置換または非置換のピリミジニルまたは置換または非置換のピラジニルである。好
ましくは、Ａｒ_２は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリジルである
。より好ましくは、Ａｒ_１は、置換されたフェニルであり、Ａｒ_２は、置換されたピリジ
ルである。環Ａは、置換され、または置換されていない。

好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＩＩに表される。

構造式ＩＩにおいて、Ｘ^４は、Ｎ、Ｎ^＋−Ｏ⁻またはＣＲ；環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、
各独立して置換され、または置換されていない。Ｒは、Ｈまたは置換基である。Ｒについ
ての置換基の例は、構造式Ｉの場合と同様に定義される。

さらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＩＩＩに表される。

構造式ＩＩＩにおいて、Ｘ^４は、Ｎ、Ｎ^＋−Ｏ⁻またはＣＲであり；環Ａ、環Ｂおよび
環Ｃは、各独立して置換され、または置換されていない。Ｒは、Ｈまたは置換基である。
Ｒについての置換基の例は、構造式Ｉの場合と同様に定義される；およびＲ_８は、Ｈまた
は電子求引基である。好ましくは、Ｒ_８は、ハロ、ニトロ、アルキルカルボニルまたはト
リハロアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ_８は、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ_２である。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＩＶに表される。

構造式ＩＶにおいて、Ａｒ_１、Ａｒ_２、Ｒ_１およびＲ_６は、構造式Ｉの場合と同様に定
義される；Ｒ_１９およびＲ_２０は、各独立して、Ｈまたは置換基である。Ｒ_１９およびＲ
_２０位の置換基の例には、脂肪族基、ハロアルキル基、エステル、アミド、アルキルカル
ボニル、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＮＯ_２、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、アミノおよ
びアミノアルキルが挙げられる。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式Ｖに表される。

構造式Ｖにおいて、Ｘ_４は、ＣＲ、ＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり；Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ
およびＡｒ_２は、構造式Ｉの場合と同様に定義される；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は
、独立して、Ｈ、脂肪族基、ハロアルキル基、ハロ、ＣＯＯＨ、ＮＯ_２またはアルコキシ
、ハロアルコキシである。

さらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＶＩに表される。

構造式ＶＩにおいて、Ｘ_１は、構造式Ｉの場合と同様に定義される；Ｘ_４は、構造式Ｖの
場合と同様に定義される；Ｒ_８は、Ｈまたは電子求引基である；ｍおよびｎは、独立して
、０または１〜３の整数である；各Ｒ_９は、独立して、脂肪族基、ハロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキ
シ（ａｒｙｌｏｘｙ）、アリールアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒ
ドルオキシ、ＮＲ_１１ＣＯ_２Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、ＣＯ_２
Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１２、Ｎ（Ｒ_１１）_２またはＮＲ_１１
Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２である；２つの隣接するＲ_９基は、結合する原子と一緒になって、縮合、
飽和、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、Ｎ、ＯおよびＳから選択さ
れた０、１または２つのヘテロ原子を有する；各Ｒ_１０は、独立して、ハロ、脂肪族基、
アルコキシまたはハロアルキル基であるか；または、２つの隣接するＲ_１０基は、結合す
る原子と一緒になって、縮合、飽和、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成
し、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１または２つのヘテロ原子を有する；各Ｒ_１１は
、独立して、Ｈまたは脂肪族基から選択される；Ｒ_１２は、脂肪族基である。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＶＩＩに表される。

構造式ＶＩＩにおいて、環Ｂは、置換され、または置換されていない；Ｘ_１は、構造式Ｉ
の場合と同様に定義される；Ｒ_８は、構造式ＶＩの場合と同様に定義される；ｐは、０ま
たは１〜３の整数である；Ｒ_１３は、独立して、ハロ、あるいは置換または非置換のヘテ
ロアリールである。

別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＶＩＩＩに表される。

構造式ＶＩＩＩにおいて、Ａ、Ａｒ_１、Ａｒ_２、Ｘ_１、Ｒ_１、Ｒ_６は、構造式Ｉの場合
と同様に定義される；Ｒ_１９およびＲ_２０は、構造式ＩＶの場合と同様に定義される；Ｙ
_１は、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２である。

本発明は、有効量の本発明の化合物、および／またはその薬学的受容可能な塩、溶媒和
物および水和物をＣＣＲ９レセプターに接触させることにより、該ＣＣＲ９レセプターを
阻害する方法を提供する。

ある実施形態では、被験体に有効量の本発明の化合物、および／またはその薬学的受容
可能な塩、溶媒和物および水和物を投与することによって、該被験体のＣＣＲ９を介する
白血球のホーミング（ｈｏｍｉｎｇ）を阻害する方法を提供する。好ましい実施形態では
、上記の方法は、白血球の粘膜組織へのホーミングを阻害する。

別の実施形態では、被験体に有効量の本発明の化合物、および／またはその薬学的受容
可能な塩、溶媒和物および水和物を投与することによって、炎症疾患、例えばセリアック
病または炎症性腸管疾患のような、ＣＣＲ９レセプターが介する疾患を有する該被験体を
処置する方法を提供する。

本発明は、薬学的受容可能なキャリアおよび少なくとも１つの本発明の化合物を有する
、薬学的な組成物を提供する。

ケモカイン、およびそれに伴うレセプター（例えば、それぞれ、ＴＥＣＫおよびＣＣＲ
９）は、白血球やリンパ球の多様な直系（ｌｉｎｅａｇｅ）の補充および活性化を増進さ
せる、炎症誘発性媒介物質である。炎症部位でのケモカインの継続した放出は、慢性の炎
症において、効果器細胞の前進中の移動を媒介する。ＣＣＲ９および、それに関連するケ
モカインＴＥＣＫは、炎症性腸管疾患のような慢性の炎症疾患に関与している。本発明の
化合物のような、ＣＣＲ９とそのリガンド（例えば、ＴＥＣＫ）間の相互作用の小分子阻
害剤は、レセプター−リガンド相互作用によって誘起される有害な炎症過程を阻害するの
に有用であり、慢性の炎症疾患のような、ＣＣＲ９によって媒介される疾患を処置するの
に有用である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造式：

によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物で
あって、ここで；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２ であり；
Ｘ _１ 、Ｘ _２ およびＸ _３ は各独立して、ＮまたはＣＲであるが、但し、Ｘ _１ 、Ｘ _２ または
Ｘ _３ の少なくとも１つがＣＲであり；
各存在に対してのＲおよびＲ _１ は、各独立してＨまたは置換基であり；
Ｒ _６ は、Ｈ、脂肪族カルボニル基、または脂肪族エステルであり；
環Ａは、置換または非置換であり；そして
Ａｒ _１ およびＡｒ _２ は、各独立して、置換または非置換のアリール基あるいは置換また
は非置換のヘテロアリール基である、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、Ａｒ _２ は、フェニル、ナフチル、チエニル、またはチ
オナフテニルであり、各基は、置換または非置換である、化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、Ａｒ _１ は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、また
はピラジニルであり、各基は、置換または非置換である、化合物。
（項目４）
項目１に記載の化合物であって、以下の構造式：

によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であ
って、
ここで：Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２ であり；
Ｒ _１９ およびＲ _２０ は、各独立して、Ｈまたは置換基である、化合物。
（項目５）
項目１に記載の化合物であって、以下の構造式：

によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であ
って、
ここで：Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、および各Ｒは、独立して、Ｈ、脂肪族基、ハ
ロアルキル、ハロ、ＣＯＯＨ、ＮＯ _２ 、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；そし
て
Ｘ _４ は、ＣＲ、Ｎ、またはＮ ^＋ −Ｏ ⁻ である、化合物。
（項目６）
項目１に記載の化合物であって、以下の構造式：

によって表されるかまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であっ
て、ここで：
Ｘ _４ は、ＣＲ、Ｎ、またはＮ ^＋ −Ｏ ⁻ であり；
Ｒ _８ は、Ｈまたは電子求引基であり；
ｍおよびｎは、各独立して、０または１〜３の整数であり；
各Ｒ _９ は、独立して、脂肪族基、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコ
キシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アル
キルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ _１１ ＣＯ _２ Ｒ _１２ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
_１１ ） _２ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ _１２ 、ＣＯ _２ Ｒ _１２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ _１１ ） _２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ _１
２ 、Ｎ（Ｒ _１１ ） _２ またはＮＲ _１１ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１２ であるか；または２つの隣接するＲ _９
基は、結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１または２つの
ヘテロ原子を有する縮合、飽和、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し；
各Ｒ _１０ は、独立して、ハロ、脂肪族基、アルコキシまたはハロアルキル基であるか；
または２つの隣接するＲ _１０ 基は、結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選
択された０、１または２つのヘテロ原子を有する縮合、飽和、不飽和、または部分的に不
飽和の５〜７員環を形成し；
各Ｒ _１１ は、独立して、Ｈまたは脂肪族基であり；および
Ｒ _１２ は、脂肪族基である、化合物。
（項目７）
項目１に記載の化合物であって、以下の構造式：

によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であ
って、ここで：
環Ｂは、置換または非置換であり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；そして
各Ｒ _１３ は、独立して、ハロ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、化
合物。
（項目８）
以下からなる群より選択される化合物：

。
（項目９）
薬学的に受容可能なキャリアおよび項目１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目１０）
ＣＣＲ９レセプター機能を阻害する必要のある患者において、ＣＣＲ９レセプター機能を
阻害する方法であって、該被験体に、以下の構造式

によって表される有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは
水和物を投与する工程を包含し：
ここで：
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２ であり；
Ｘ _１ 、Ｘ _２ およびＸ _３ は各独立して、ＮまたはＣＲであるが、但し、Ｘ _１ 、Ｘ _２ および
Ｘ _３ の少なくとも１つがＣＲであり；
各存在に対してのＲおよびＲ _１ は、各独立してＨまたは置換基であり；
Ｒ _６ は、Ｈ、脂肪族カルボニル基、または脂肪族エステルであり；
環Ａは、置換または非置換であり；そして
Ａｒ _１ およびＡｒ _２ は、各独立して、置換または非置換のアリール基あるいは置換また
は非置換のヘテロアリール基である、
方法。
（項目１１）
項目１０に記載の方法であって、前記化合物は、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤからなる群より
選択される構造式によって表される、方法：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで、Ｒ _１９ お
よびＲ _２０ は、各独立して、Ｈまたは置換基である；

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで：Ｒ _１ 、Ｒ
_２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、および各Ｒは、独立して、Ｈ、脂肪族基、ハロアルキル、ハロ、
ＣＯＯＨ、ＮＯ _２ 、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；そして
Ｘ _４ は、ＣＲ、Ｎ、またはＮ ^＋ −Ｏ ⁻ である；

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで：
Ｘ _４ は、ＣＲ、Ｎ、またはＮ ^＋ −Ｏ ⁻ であり；
Ｒ _８ は、Ｈまたは電子求引基であり；
ｍおよびｎは、各独立して、０または１〜３の整数であり；
各Ｒ _９ は、独立して、脂肪族基、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコ
キシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アル
キルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ _１１ ＣＯ _２ Ｒ _１２ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
_１１ ） _２ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ _１２ 、ＣＯ _２ Ｒ _１２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ _１１ ） _２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ _１
２ 、Ｎ（Ｒ _１１ ） _２ またはＮＲ _１１ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１２ であるか；または２つの隣接するＲ _９
基は、結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１または２つの
ヘテロ原子を有する縮合、飽和、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し；
各Ｒ _１０ は、独立して、ハロ、脂肪族基、アルコキシまたはハロアルキル基であるか；
または２つの隣接するＲ _１０ 基は、結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選
択された０、１または２つのヘテロ原子を有する縮合、飽和、不飽和、または部分的に不
飽和の５〜７員環を形成し；
各Ｒ _１１ は、独立して、Ｈまたは脂肪族基から選択され；および
Ｒ _１２ は、脂肪族基である；および

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、ここで：
Ｒ _８ は、ハロ、ニトロ、アルキルカルボニル、またはトリハロアルキルであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；そして
各Ｒ _１３ は、独立して、ハロ、置換または非置換のヘテロ環、または置換または非置換
のヘテロアリールである、
方法。
（項目１２）
項目１０に記載の方法であって、前記被験体が、炎症性疾患または状態を処置される、
方法。
（項目１３）
炎症性疾患または状態を処置または予防する必要がある被験体において、炎症性疾患また
は状態を処置または予防する方法であって、該被験体に、以下の構造式：

によって表される有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは
水和物を投与する工程を包含し、ここで；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２ であり；
Ｘ _１ 、Ｘ _２ およびＸ _３ は各独立して、ＮまたはＣＲであるが、但し、Ｘ _１ 、Ｘ _２ および
Ｘ _３ の少なくとも１つがＣＲであり；
各存在に対してのＲおよびＲ _１ は、各独立してＨまたは置換基であり；
環Ａは、置換または非置換であり；
Ｒ _６ は、Ｈ、脂肪族基、アリール基、または脂肪族カルボニル基であり；そして
Ａｒ _１ およびＡｒ _２ は、各独立して、置換または非置換のアリール基あるいは置換また
は非置換のヘテロアリール基である、
方法。
（項目１４）
項目１３に記載の方法であって、前記化合物は、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤからなる群より
選択される構造式によって表される、方法：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで、Ｒ _１９ お
よびＲ _２０ は、各独立して、Ｈまたは置換基である；

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで：Ｒ _１ 、Ｒ
_２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、および各Ｒは、独立して、Ｈ、脂肪族基、ハロアルキル、ハロ、
ＣＯＯＨ、ＮＯ _２ 、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；そして
Ｘ _４ は、ＣＲ、Ｎ、またはＮ ^＋ −Ｏ ⁻ である；

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで：
Ｘ _４ は、ＣＲ、Ｎ、またはＮ ^＋ −Ｏ ⁻ であり；
Ｒ _８ は、Ｈまたは電子求引基であり；
ｍおよびｎは、各独立して、０または１〜３の整数であり；
各Ｒ _９ は、独立して、脂肪族基、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコ
キシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アル
キルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ _１１ ＣＯ _２ Ｒ _１２ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
_１１ ） _２ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ _１２ 、ＣＯ _２ Ｒ _１２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ _１１ ） _２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ _１
２ 、Ｎ（Ｒ _１１ ） _２ またはＮＲ _１１ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１２ であるか；あるいは２つの隣接するＲ
_９ 基は、結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１または２つ
のヘテロ原子を有する縮合、飽和、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し
；
各Ｒ _１０ は、独立して、ハロ、脂肪族基、アルコキシまたはハロアルキル基であるか；
または２つの隣接するＲ _１０ 基は、結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選
択された０、１または２つのヘテロ原子を有する縮合、飽和、不飽和、または部分的に不
飽和の５〜７員環を形成し；
各Ｒ _１１ は、独立して、Ｈまたは脂肪族基であり；および
Ｒ _１２ は、脂肪族基である；および

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、ここで：
Ｒ _８ は、ハロ、ニトロ、アルキルカルボニル、またはトリハロアルキルであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；そして
各Ｒ _１３ は、独立して、ハロ、置換または非置換のヘテロ環、または置換または非置換
のヘテロアリールである、
方法。
（項目１５）
項目１３に記載の方法であって、前記化合物が、以下からなる群から選択される、方法
：

。
（項目１６）
項目１３に記載の方法であって、前記炎症性疾患または状態が、クローン病または大腸
炎である、方法。
（項目１７）
項目１３に記載の方法であって、前記炎症性疾患または状態が、セリアック病である、
方法。
（項目１８）
項目１３に記載の方法であって、前記化合物が、ＣＣＲ９へのリガンドの結合を阻害す
る、方法。
（項目１９）
項目１８に記載の方法であって、前記リガンドが、ＴＥＣＫである、方法。
（項目２０）
白血球のＣＣＲ９媒介ホーミングを阻害することが必要な被験体において、白血球のＣＣ
Ｒ９媒介ホーミングを阻害する方法であって、該被験体に、以下の構造式：

によって表される有効量の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶
媒和物、もしくは水和物を投与する工程を包含し、ここで；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２ であり；
Ｘ _１ 、Ｘ _２ およびＸ _３ は各独立して、ＮまたはＣＲであるが、但し、Ｘ _１ 、Ｘ _２ および
Ｘ _３ の少なくとも１つがＣＲであり；
各存在に対してのＲおよびＲ _１ は、各独立してＨまたは置換基であり；
Ｒ _６ は、Ｈ、脂肪族基、アリール基、または脂肪族カルボニル基であり；
環Ａは、置換または非置換であり；そして
Ａｒ _１ およびＡｒ _２ は、各独立して、置換または非置換のアリール基あるいは置換また
は非置換のヘテロアリール基である、
方法。
（項目２１）
項目２０に記載の方法であって、前記化合物は、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤからなる群より
選択される構造式によって表される、方法：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで、Ｒ _１９ お
よびＲ _２０ は、各独立して、Ｈまたは置換基である；

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで：Ｒ _１ 、Ｒ
_２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、および各Ｒは、独立して、Ｈ、脂肪族基、ハロアルキル、ハロ、
ＣＯＯＨ、ＮＯ _２ 、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；そして
Ｘ _４ は、ＣＲ、Ｎ、またはＮ ^＋ −Ｏ ⁻ である；

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、ここで：
Ｘ _４ は、ＣＲ、Ｎ、またはＮ ^＋ −Ｏ ⁻ であり；
Ｒ _８ は、Ｈまたは電子求引基であり；
ｍおよびｎは、各独立して、０または１〜３の整数であり；
各Ｒ _９ は、独立して、脂肪族基、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコ
キシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アル
キルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ _１１ ＣＯ _２ Ｒ _１２ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
_１１ ） _２ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ _１２ 、ＣＯ _２ Ｒ _１２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ _１１ ） _２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ _１
２ 、Ｎ（Ｒ _１１ ） _２ またはＮＲ _１１ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１２ であるか；あるいは２つの隣接するＲ
_９ 基は、結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１または２つ
のヘテロ原子を有する縮合、飽和、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し
；
各Ｒ _１０ は、独立して、ハロ、脂肪族基、アルコキシまたはハロアルキル基であるか；
あるいは２つの隣接するＲ _１０ 基は、結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから
選択された０、１または２つのヘテロ原子を有する縮合、飽和、不飽和、または部分的に
不飽和の５〜７員環を形成し；
各Ｒ _１１ は、独立して、Ｈまたは脂肪族基であり；および
Ｒ _１２ は、脂肪族基である；および

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、ここで：
Ｒ _８ は、ハロ、ニトロ、アルキルカルボニル、またはトリハロアルキルであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；そして
各Ｒ _１３ は、独立して、ハロ、置換または非置換のヘテロ環、または置換または非置換
のヘテロアリールである、
方法。
（項目２２）
粘膜組織への白血球のホーミングを阻害する必要のある被験体において、粘膜組織への白
血球のホーミングを阻害する方法であって、該被験体に、以下の構造式：

によって表される有効量の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶
媒和物、もしくは水和物を投与する工程を包含し、ここで；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２ であり；
Ｘ _１ 、Ｘ _２ およびＸ _３ は各独立して、ＮまたはＣＲであるが、但し、Ｘ _１ 、Ｘ _２ および
Ｘ _３ の少なくとも１つがＣＲであり；
各存在に対してのＲおよびＲ _１ は、各独立してＨまたは置換基であり；
Ｒ _６ は、Ｈ、脂肪族基、アリール基、または脂肪族カルボニル基であり；
環Ａは、置換または非置換であり；そして
Ａｒ _１ およびＡｒ _２ は、各独立して、置換または非置換のアリール基あるいは置換また
は非置換のヘテロアリール基である、
方法。

（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」は、直鎖、分枝または環状のＣ_１〜Ｃ_１
２の炭化水素を意味し、ここでこの炭化水素は、完全に飽和し、または不飽和であるが芳
香性のない１つ以上のユニットを含む。例えば、適切な脂肪族基には、置換または非置換
の直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル基および（シクロアルキル
）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルのよう
な混成基が挙げられる。用語「アルキル」、「アルコキシ」および「アルキルチオ」には
、１個〜１２個の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の両方が挙げられ、単独でまたは大
きな部分の一部として使用される。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２個〜
１２個の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の両方が挙げられ、単独でまたは大きな部分
の一部として使用される。用語「シクロアルキル」には、完全に飽和し、または不飽和で
あるが芳香性のない１つ以上のユニットを含む環式Ｃ_３〜Ｃ_１２の炭化水素が挙げられ、
単独でまたは大きな部分の一部として使用される。

本明細書中で使用される場合、アリール基は、炭素環式芳香環系（例えば、フェニル）
、縮合した多環式芳香環系（例えば、ナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非
芳香環系に縮合した芳香環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）であり
、６個〜約１４個の炭素原子を有する。

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、アルキル、
アルケニルまたはアルコキシを意味し、場合として、１つ以上のハロゲン原子で置換され
得る。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

用語「アリール」は、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル
、１−アントラシルおよび２−アントラシルのような５員〜１４員の芳香環基を意味し、
単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル（ａｒ
ｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ）」の場合と同様に、単独でまたは大きな部分の一部として使用さ
れる。用語「アリール」は、任意に置換された環も意味する。用語「アリール」は、用語
「アリール環」と取り替え可能に使用され得る。「アリール」には、芳香環が１つ以上の
芳香環に縮合されている、縮合多環式芳香環系も挙げられる。例には、１−ナフチル、２
−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。本明細書中で使用
される場合、用語「アリール」の範囲内に挙げられるのは、インダニル、フェナントリジ
ニルまたはテトラヒドロナフチルのような、１つ以上の非芳香環に縮合した芳香環の群も
ある。ここで、ラジカルまたは結合部位は、芳香環上にある。

用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄の酸化形、塩
基窒素の四級形を含む。用語「窒素」には、ヘテロ環式環の置換可能な窒素も挙げられる
。実施例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、
飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリ
ルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ_１８（Ｎ−置換さ
れたピロリジニルにおけるような）であり得る。

本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環」には、１個以上の環炭素、好ましくは
、１〜４個の環炭素が各々、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子に置き換えられた、５〜
１４員、好ましくは５〜１０員を有する非芳香環系が挙げられる。ヘテロ環の実施例には
、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒ
ドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジ
オキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒド
ロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル
、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリ
ニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２
−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリ
ジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ置換されたジアゾロニル、１−フタリミ
ジニル（１−ｐｔｈａｌｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベ
ンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル（ｂｅｎｚｏｘｏｌａｎｙｌ）、ベンゾチオラニ
ルおよびベンゾチオアニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環
」の範囲内に挙げられるのは、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテ
トラヒドロキノリニルのような、１つ以上の芳香環または非芳香環に縮合したヘテロ原子
含有の非芳香環の基も含まれる。ここで、ラジカルまたは結合部位は、ヘテロ原子含有の
非芳香環上にある。用語「ヘテロ環」は、飽和であろうと部分的に不飽和であろうと、任
意に置換された環も意味する。

用語「ヘテロアリール」は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリ
ールアルコキシ」におけるような、大きな部分の一部として使用され、５〜１４員を有す
るヘテロ芳香環の基を意味する。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニ
ル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−
イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリ
ル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、
１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾ
リル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チ
エニル、３−チエニル、チアナフテニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチ
エニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソイ
ンドリル、アクリジニルまたは、ベンゾイサゾリルが挙げられる。本明細書中で使用され
る場合、用語「ヘテロアリール」の範囲内に挙げられるのは、ヘテロ芳香環が、１つ以上
の芳香環または非芳香環に縮合した基も含み、ここで、ラジカルまたは結合部位は、ヘテ
ロ芳香環上にある。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよ
びピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、任意に
置換された環も意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾ（ｂ）チエニ
ル、ピロリル、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラ
ニルおよびベンゾ（ｂ）フラニルである。さらに好ましいヘテロアリール基は、ピリジル
およびチエニルである。

本明細書中で使用される場合、アリールアルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有す
るアルキル基によって化合物に結合したアリール置換基である。

本明細書中で使用される場合、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物に結合したＣ
_１〜Ｃ_１２アルキル基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシおよびｔ−ブトキシが挙げられるが、これらだけに制限はされない。

本明細書中で使用される場合、シクロアルコキシ基は、酸素原子を介して化合物に結合
した環状のＣ_３〜Ｃ_１２炭化水素である。シクロアルコキシ基には、シクロプロポキシお
よびシクロブトキシが挙げられるが、これらだけに制限はされない。

本明細書中で使用される場合、ハロアルコキシは、酸素原子を介して化合物に結合した
ハロアルキル基である。好ましいハロアルコキシは、トリフルオロメトキシである。

本明細書中で使用される場合、アリールオキシは、酸素原子を介して化合物に結合した
アリール基である。好ましいアリール基は、フェノキシである。

本明細書中で使用される場合、アリールアルコキシ基は、アリールアルキルのＣ_１〜Ｃ
_１２アルキル位上に酸素原子を介して化合物に結合したアリールアルキル基である。好ま
しいアリールアルコキシ基は、フェニルメトキシである。

本明細書中で使用される場合、アルキルチオ基は、硫黄原子を介して化合物に結合した
Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル基である。

本明細書中で使用される場合、脂肪族カルボニル基は、カルボニル基を介して化合物に
結合した脂肪族基である。好ましい脂肪族カルボニルは、アセチルである。

本明細書中で使用される場合、脂肪族エステル基は、エステル結合を介して化合物に結
合した脂肪族基である（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族）。

電子求引基は、基の方向に双極子モーメントを生じる基である。適した電子求引基には
、ハロ（好ましくはクロロ）、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、ニト
ロ、シアノ、スルホンアミド、スルホンおよびスルホキシドが挙げられるが、これらに制
限はされない。

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどが挙げられる）ま
たはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどが挙げられ
る）は、１つ以上の置換基を含有し得る。適した置換基の例には、脂肪族基、アリール基
、ハロアルコキシ基、ヘテロアリール基、ハロ、ヒドルオキシ、ＯＲ_１４、ＣＯＲ_１４、
ＣＯＯＲ_１４、ＮＨＣＯＲ_１４、ＯＣＯＲ_１４、ベンジル、ハロアルキル（例えば、トリ
フルオロメチルおよびトリクロロメチル）、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ
Ｏ_３ ⁻、ＳＨ、ＳＲ_１４、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１４、ＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_６Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ
_７およびＣＯＯＨが挙げられ、ここで、Ｒ_１４およびＲ_１５は、各独立して、脂肪族基、
シクロアルキル、アリール基またはアリールアルキル基である。アリールまたはヘテロア
リール基についての別の置換基には、−Ｒ_１６、−ＯＲ_１６、−ＳＲ_１６、１，２−メチ
レン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（アシルオキシのような）
、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ
_２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、
−Ｎ（Ｒ_１６）_２、−ＮＲ_１６ＣＯ_２Ｒ_１６、−ＮＲ_１６ＮＲ_１６Ｃ（Ｏ）Ｒ_１６、−Ｎ
Ｒ_１６ＮＲ_１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１６）_２、−ＮＲ_１６ＮＲ_１６ＣＯ_２Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１６、−ＣＯ_２Ｒ_１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１６
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１６）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１６）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１６、−Ｓ
Ｏ_２Ｎ（Ｒ_１６）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１６、−ＮＲ_１６ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_１６）_２、−ＮＲ_１６
ＳＯ_２Ｒ_１６、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_１６）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ_１６）_２、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１６、−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ_１６）（Ｒ_１６
）が挙げられる；ここで、Ｒ_１６は、水素、置換され、または置換されていないヘテロア
リールまたはヘテロ環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換さ
れた−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ_２（Ｐｈ）または、置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）である；ｙは
、０〜６である；Ｖは、リンカー基である。アリールまたはヘテロアリール基上の好まし
い置換基には、ハロ、ハロアルキル、スルホン、スルホキシド、ニトロ、シアノ、アルキ
ル基、アルコキシ基およびアルキルアミノ基が挙げられる。脂肪族基またはフェニル環上
の置換基の実施例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル
、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アル
キルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ
、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドルオキシ、ハ
ロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。アリールまたはヘテロアリール基の置換
基には、アリール基（炭素環式アリール基またはヘテロアリール基が挙げられる）、脂肪
族基、シクロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヘテロアリール基、ヒドルオキシ、ＯＲ_１
４、アルデヒド、ＣＯＲ_１４、ＣＯＯＲ_１４、ＮＨＣＯＲ_１４、ＯＣＯＲ_１４、ベンジル
、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチル）、ハロ、シアノ
、ニトロ、ＳＯ_３ ⁻、ＳＨ、ＳＲ_１４、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１４、ＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_６Ｓ
（Ｏ）_２−Ｒ_７またはＣＯＯＨが挙げられ、ここで、Ｒ_１４およびＲ_１５は、各独立して
、脂肪族基、シクロアルキル、アリール基またはアリールアルキル基である。

脂肪族基またはヘテロ環は、１つ以上の置換基を含み得る。ヘテロ環の脂肪族基の飽和
炭素上の適した置換基の例には、アリールまたはヘテロアリール基について上記に載せた
もの、および以下が挙げられる；＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ_１７、＝ＮＮ（Ｒ_１７）_２、＝
ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１７、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）また
は＝ＮＲ_１７であり、ここで各Ｒ_１７は、水素、置換されていない脂肪族基または置換さ
れた脂肪族基である。脂肪族基上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアル
キルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル
オキシ、アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、カルボ
ニル、アルキルカルボニル、ヒドルオキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げら
れる。

非芳香族ヘテロ環の窒素上またはヘテロアリールの不飽和窒素上の適した置換基には、
−Ｒ_１８、−Ｎ（Ｒ_１８）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１８、−ＣＯ_２Ｒ_１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ_１８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１８、−ＳＯ_２Ｒ_１８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_１８）_２、
−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_１８）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ_１８）_２、および−ＮＲ_１８ＳＯ
_２Ｒ_１８が挙げられ；ここでＲ_１８は、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、フェニル
（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ_２（Ｐｈ）
または、置換されていないヘテロアリールまたはヘテロ環式環である。脂肪族基またはフ
ェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカル
ボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル
、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
ル、ヒドルオキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。

用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を結合する有機部分を
意味する。リンカーは、代表的には、原子（例えば、酸素または硫黄）、ユニット（例え
ば、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、あるいは原子鎖（
例えば、アルキレン鎖）から構成される。リンカーの分子量は、代表的に、１４〜２００
の範囲内であり、好ましくは、約６原子までの長さを持つ、１４〜９６の範囲内である。
リンカーの例には、置換され、または置換されていない、飽和Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン鎖ま
たは不飽和Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン鎖が挙げられる（ここで、鎖の１個または２個の飽和炭
素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ
ＮＨ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ
Ｈ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ_２−に、置き換えられる）。

本発明のある化合物は、互変異性体で存在し得、全てのそのような化合物の互変異性体
は、本発明の範囲内であることは、当業者に明らかである。他に示されない限り、ここで
記載される構造はまた、全ての構造の立体化学的形態（つまり、各不斉中心についてＲお
よびＳの立体配置）を含むことを意味する。それゆえ、本化合物の単一の立体化学異性体
ならびに、エナンチオ混合体およびジアステレオ混合体は、本発明の範囲内である。他に
示されない限り、ここで記載される構造はまた、１つ以上の同位体的に豊富な原子の存在
のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の
置換あるいは、^１３Ｃ−または^１４Ｃ−の豊富な炭素による炭素の置換を除く、本構造を
有する化合物は、本発明の範囲内である。

本発明の化合物は、１μｍ未満のＩＣ５０ｓを有し；７５０ｎｍ未満であり；好ましく
は、５００ｎｍ未満であり；さらに好ましくは、２５０ｎｍ未満であり；なおさらに好ま
しくは、１００ｎｍであり；最も好ましくは、５０ｎｍ未満であり；中でも最も好ましい
のは、１０ｎｍ未満（例えば、５ｎｍ未満）である。

本明細書中で使用される場合、「哺乳動物ＣＣＲ９」は、天然に存在する、または内因
性の哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質ならびに、天然に存在する、または内因性の哺乳動物Ｃ
ＣＲ９タンパク質に相当するアミノ酸配列を有するタンパク質（例えば、組換えタンパク
質、合成タンパク質（つまり、有機化学の合成方法を使用して生成する））を意味する。
従って、本明細書中で定義される場合、この用語には、哺乳動物ＣＣＲ９の成熟したレセ
プタータンパク質、多形変異株または対立遺伝子変異体、および他の異性株（例えば、選
択的スプライシングまたは他の細胞過程により生成される）、ならびに前記の修飾または
非修飾形態（例えば、脂質化、グリコシ化、非グリコシ化）を含む。天然に存在する、ま
たは内因性の哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕ
ｍｂｅｒｓ ＮＭ ０３１２００およびＵ４５９８２およびＹｕら（２０００）Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．１６４：１２９３−１３０５（天然に哺乳動物ＣＣＲ９の種々の形態を記載
する）参照）は、野生のタイプのタンパク質（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、ヒト以
外の霊長類）に天然に存在する、成熟したＣＣＲ９、多形変異株または対立遺伝子変異体
、および他の異性株）を含む。そのようなタンパク質は、例えば、哺乳動物ＣＣＲ９を天
然に生成する源から回復または単離され得る。哺乳動物ＣＣＲ９の多形変異株、対立遺伝
子変異体、スプライシング変異株および他の天然に存在する異性株は、特に、器官、組織
、または細胞に存在し、異なる特性（例えば、リガンドにたいして異なる親和性（例えば
、ＴＥＣＫ））および特殊化された生物学的機能（例えば、Ｔ細胞の発現、Ｔ細胞の補充
）を有する。天然に存在する、または内因性の哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質ならびに、天
然に存在する、または内因性の哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質に相当するアミノ酸配列を有
するタンパク質は、相当する哺乳動物の名前で呼ばれる。例えば、相当する哺乳動物がヒ
トである、このタンパクは、ヒトＣＣＲ９タンパク質として示される（例えば、適した宿
主細胞で生成された、組換え型のヒトＣＣＲ９）。

本明細書で使用される場合は、「哺乳動物ＴＥＣＫ」は、天然に存在する、または内因
性の哺乳動物ＴＥＣＫタンパク質ならびに、天然に存在する、または内因性の哺乳動物Ｔ
ＥＣＫタンパク質に相当するアミノ酸配列を有するタンパク質（例えば、組換え型タンパ
ク質、合成タンパク質（つまり、有機化学の合成方法を使用して生成する））を意味する
。従って、本明細書で定義される場合は、この用語は、哺乳動物ＴＥＣＫの成熟したレセ
プタータンパク質、多形変異株または対立遺伝子変異体、および他の異性株（例えば、代
りのスプライシングまたは他の細胞過程により生成される）、ならびに前記の修飾または
非修飾形態（例えば、脂質化、グリコシ化、非グリコシ化）を含む。天然に存在する、ま
たは内因性の哺乳動物ＴＥＣＫタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕ
ｍｂｅｒＵ８６３５８およびＶｉｃａｒｉら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２９１
−３０１（天然に哺乳動物ＴＥＣＫを記載する）参照）は、野生のタイプのタンパク質（
例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、ヒト以外の霊長類）に天然に存在する、成熟したＴＥ
ＣＫ、多形変異株または対立遺伝子変異体、および他の異性株）を含む。そのようなタン
パク質は、例えば、哺乳動物ＴＥＣＫを天然に生成する供給源から回収または単離され得
る。

「薬学的に、受容可能な」は、キャリア、希釈剤、賦形薬、および塩が、他の投与成分
と適合し、その受容者に無害でなければならないことを意味する。本発明の薬学的な処方
は、周知で、簡単に入手可能な成分を使用して、当該分野に公知の手順により調製される
。

「阻害する」は、受容者が、本明細書中に記載される幾つかの病理学的状態を負い、あ
るいは発現する見込みを減らす（例えば、これらの症状の開始を阻害する）ことを意味す
る。

用語「処置する」は、本明細書中に記載される重篤な病理学的状態を除去または減らす
ことならびに／あるいは本明細書中に記載される病理学的状態の症状を除去、軽減および
／または減らすことを意味する。

本発明の化合物は、炎症疾患を有する被験体を処置するために使用され得る。１つの実
施形態では、この方法は、被験体のＣＣＲ９機能を阻害する方法である。特定の実施形態
では、この方法は、粘膜組織に関した炎症疾患（例えば、クローン病、大腸炎、セリアッ
ク病）を有する被験体を処置する方法である。別の実施形態では、この方法は、被験体に
おけるＣＣＲ９の介する白血球のホーミングを阻害する方法である。Ｐａｐａｄａｋｉｓ
ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００１）、１２１：２４６−２５４（ＣＣＲ
９レセプターと上記の疾患または状態との関連性における議論について）参照。

１つの実施形態では、本発明の化合物を、構造式ＩＸ〜ＸＸＩＶの任意１つに表す。

構造式ＩＸ〜ＸＸＶにおいて、Ａｒ_２およびＹは、構造式Ｉで定義される通りである；
ならびに環Ａおよび環Ｂは、置換され、または置換されない。

本発明の別の実施形態では、本発明の方法で使用される化合物および本発明の薬学的組
成物中の化合物を、構造式ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩに表わす。

構造式ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩにおいて、Ｒ_８は、構造式Ｖで定義される通りであり
、Ｒ_１３およびｐは、構造式ＶＩＩで定義される通りである。

本発明の最初に好ましい実施形態において、構造式Ｉまたは構造式ＩＸ〜ＸＸＩＶのＹ
は、Ｃ＝Ｏである。

第２の好ましい実施形態において、構造式ＩＩまたはＩＩＩの環Ｃあるいは、構造式
Ｉ、ＩＶ、ＶのＡｒ_２または構造式ＩＸ〜ＸＸＶの任意１つのＡｒ_２は、置換されないか
、または、脂肪族基（ハロアルキルのような置換された脂肪族基を含む）、アリール、ア
リールアルキル、アルコキシ（シクロアルコキシおよびハロアルコキシのような置換され
たアルコキシ基を含む）、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、
ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）−（脂肪族）、Ｓ（Ｏ）_２−（脂肪族）、ＮＲ_１１Ｓ（Ｏ）_２
−（脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、Ｎ（Ｒ_１１）_２、ＮＲ_１１Ｃ
（Ｏ）_２Ｒ_１２およびＮＲ_１１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２から選択される、１つ以上の置換基で置換
される。ここで、各存在についてＲ_１１は、独立して、Ｈまたは脂肪族基であり、Ｒ_１２
は、脂肪族基である。環ＣまたはＲ_７のさらに好ましい置換基は、脂肪族基、アルコキシ
およびハロアルコキシから選択される。

第３の好ましい実施形態において、構造式ＩまたはＩＶの環Ａあるいは、構造式ＩＩま
たはＩＩＩの環Ａおよび環Ｂの１つまたは両方、または構造式ＩＸ〜ＸＸＶの任意１つの
環Ａおよび環Ｂの１つまたは両方は、独立して、ハロ、脂肪族基、アルコキシおよびハロ
アルキルから選択される置換基で置換される。

第４の好ましい実施形態において、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ
、ＶＩＩＩの環Ａまたは構造式ＩＸ〜ＸＸＶの任意１つの環Ａは、スルホンアミドに対し
てパラ位である電子求引性置換基で置換される。

本発明の第５の好ましい実施形態において、構造式ＶのＸ_３は、ＣＲ_２１であり、ここ
で、Ｒ_２１は、電子求引性基である。より好ましくは、Ｒ_２１は、ハロ、ニトロ、脂肪族
カルボニルまたはトリハロメチルである。最も好ましくは、Ｒ_２１は、Ｃｌ、Ｂｒまたは
ニトロである。

本発明の第６の好ましい実施形態において、構造式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩのＡｒ_２また
は構造式ＩＸ〜ＸＸＶの任意１つのＡｒ_２は、置換または非置換のフェニル、置換または
非置換のナフチル、置換または非置換のチエニル、あるいは置換または非置換のチアナフ
テニルである。さらに好ましくは、Ａｒ_２は、置換または非置換のフェニル、あるいは置
換または非置換のチエニルである。

本発明の第７の好ましい実施形態において、構造式ＶＩの各存在するＲ_９は、独立して
、脂肪族基、アルコキシ、またはハロアルコキシである。

本発明の第８の好ましい実施形態において、構造式Ｉ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＸ
ＶおよびＸＸＶＩのＲ_８は、ハロ、ニトロ、アルキルカルボニルまたはトリハロアルキル
である。さらに好ましくは、Ｒ_８は、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ_２である。

本発明の第９の好ましい実施形態において、構造式ＩおよびＶＩＩＩのＹおよびＡｒ_２
または構造式ＩＸ〜ＸＸＶの任意１つのＹおよびＡｒ_２は、各第１および第６の好ましい
実施形態に定義される通りである。

本発明の第１０の好ましい実施形態において、構造式ＶのＡｒ_２は、第６の好ましい実
施形態に定義される通りであり、Ｘ_３は、第５の好ましい実施形態に定義される通りであ
る。

第１１の好ましい実施形態において、構造式ＶまたはＶＩのＸ_５は、窒素オキシド（Ｎ
^＋−Ｏ⁻）である。

第１２の好ましい実施形態において、ｎは、構造式ＶＩの１つであり、Ｒ_９は、スルホ
ンアミド置換基に対してパラ位である。さらに好ましくは、Ｒ_９は、第７の好ましい実施
形態に定義される通りである。

第１３の好ましい実施形態において、ｍは、構造式ＶＩの１つであり、Ｒ_１０は、カル
ボニル置換基に対してメタ位である。

第１４の好ましい実施形態において、構造式Ｉ、ＩＶまたはＶＩＩＩのＲ_６は、水素で
ある。

本発明の方法で使用される化合物および本発明の薬学的組成物の化合物の特定の例には
、表１に示した化合物が挙げられるが、これらに制限はしない。表１に示した化合物の薬
学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物はまた、本発明の方法および本発明の薬学的
組成物に有用である。

表１：本発明の特定の化合物

。

表１の実施例７〜２７、３１〜３６、および１１６〜１１９の構造式は、実施例の節で
示される。表１の実施例４５〜１４３（実施例１１６〜１１９はまた、以下に含まれる）
は、以下の構造式を有する。

以下の化合物は、本発明の方法の使用に対して、好ましい化合物である：
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド
；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド
；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホン
アミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミ
ド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホン
アミド；
Ｎ−（３−ベンゾイル−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−ベン
ゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジル−４−カルボニル）−フェニル］−４−エトキシ−
ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジル−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロピ
ル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジル−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソブチル
−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ベンゾイル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−４−イソプロポキシ−ベ
ンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジル−５−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポ
キシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホン
アミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホ
ンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フェニルスルファニル−フェニル）−４−イソプロポキシ−ベ
ンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−フェニル）−４−イソプロポキシ−ベン
ゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジル−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポ
キシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジル−４−カルボニル）−フェニル］−４
−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−［２−（ピリジル−４−カルボニル）−４−トリフルオロメチル−
フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−２−イル］−４−
イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−イソプロポキシ−
ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ベンゾイル−ピリジン−４−イル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホ
ンアミド；
Ｎ−（３−ベンゾイル−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−ベン
ゼンスルホンアミド；
５−オキサゾル−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸（３−ベンゾイル−５−クロ
ロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−イソプロポキシ−ピリジン−３−スルホン酸（３−ベンゾイル−５−クロロ−ピリ
ジン−２−イル）−アミド；
６−イソプロポキシ−ピリジン−３−スルホン酸（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェ
ニル）−アミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−４−イソ
プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物また
は水和物。

（炎症モデル）
本発明の化合物の効能を評価するために使用され得る、炎症のインビボでのモデルは、
入手可能である。例えば、ウサギ、マウス、ラット、モルモットまたは霊長類（例えば、
マカク属アカゲザル）のような適した動物への、ケモカインおよび本発明の化合物の皮内
注入時における、白血球の湿潤を、モニターで記録し得る（例えば、Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ
，Ｊら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７６：５９−６５（１９９２）；Ｚａｃｈａｒｉａｅ
，Ｃ．Ｏ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７１：２１７７−２１８２（１９９０）；
Ｊｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９：８８１−８８７（１９９４）参
照）。１つの実施形態において、白血球の湿潤について、皮膚生検を、組織学的に評価す
る（例えば、ＣＣＲ９^＋Ｔ細胞）。別の実施形態において、化学走性能および血管外遊出
能のある、標識細胞（例えば、^１１１Ｉｎで標識した哺乳動物ＣＣＲ９に存在する安定に
移入化された細胞）を、動物に投与する。例えば、ＣＣＲ９リガンドまたはアゴニスト（
例えば、ＴＥＣＫ）を、試験動物に投与する前、投与すると同時、あるいは投与した後の
いずれかで、哺乳動物ＣＣＲ９に結合すると評価される本発明の化合物を、試験動物に投
与し得る。本発明の化合物の非存在下での湿潤の程度と比較した、この化合物の存在下で
の湿潤の程度の減少は、阻害の指標となる。

本明細書中で記載される場合、ＣＣＲ９を、粘膜部位にホーミングする記憶リンパ球
（例えば、ＣＬＶ^−ｖｅα４β７^ｈｉＣＤ４^＋リンパ球）に選択的に発現する。このよう
に、粘膜の炎症疾患の動物モデル（例えば、気道、尿道、消化管ならびに関連する器官お
よび組織（例えば、膵臓、肺、胆嚢））が、ＣＣＲ９阻害化合物の治療的効果を評価する
のに使用され得る。例えば、本発明の化合物の治療的効果を、腸炎疾患のコットン−トッ
プ タマリンモデル（ｃｏｔｔｏｎ−ｔｏｐ ｔａｍａｒｉｎ）で、研究し得る（Ｐｏｄ
ｏｌｓｋｙ、Ｄ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３７２−３８０（１９９
３））。ＣＤ４５ＲＢ^Ｈｉ／ＳＣＩＤモデルは、クローン病および潰瘍性大腸炎の両方に
類似したマウスモデルを提供する（Ｐｏｗｒｉｅ、Ｆ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１：５５
３−５６２（１９９４））。例えば、このモデルの治療的効果は、パラメータを使用して
評価し得る（例えば、化合物の投与（例えば、静脈内投与（ｉ．ｖ．）、腹腔内投与（ｉ
．ｐ．）、および経口投与（ｐ．ｏ．）後、粘膜固有層中での^１１１Ｉｎで標識した細胞
の結腸への補充阻害およびＣＤ４^＋Ｔリンパ球数の減少）。
（治療方法）
本発明による、哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質の少なくとも１つの典型的な機能の阻害は
、レセプター仲介の機能を阻害する有効で選択的な方法を提供する。いったんリンパ球が
、ある部位に補充されると、別の白血球のタイプ（例えば、単球）が、２番目のシグナル
により補充され得る。このようにＣＣＲ９機能を阻害し得る化合物（例えば、本発明の化
合物）は、白血球の機能（例えば、補充および／または蓄積を含む、白血球の湿潤）を阻
害するために使用され得る。

１つの側面では、本発明は、炎症治療の必要な被験体に、哺乳動物ＣＣＲ９機能を阻害
する本発明の化合物の有効量を投与することを含む、被験体の炎症反応を阻害する方法を
提供する。１つの実施形態では、哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質（例えば、ヒトＣＣＲ９）
の１つ以上の機能を阻害する化合物の有効量を、炎症を阻害する（つまり、減少させる、
または妨げる）ために被験体に投与する。本発明の好ましい化合物は、リガンド（ＴＥＣ
Ｋ）とＣＣＲ９との結合を阻害する（つまり、減少させる、または妨げる）ことによって
、被験体の炎症反応を阻害する。結果として、１つ以上の炎症過程（例えば、白血球の遊
出、化学走性、エキソサイトーシス（例えば、酵素による）、炎症メディエイタ放出）を
阻害する。例えば、炎症部位の白血球の湿潤（例えば、炎症した粘膜（例えば、結腸、小
腸）において）が、本発明の方法により阻害され得る。別の実施形態では、哺乳動物ＣＣ
Ｒ９タンパク質（例えば、ヒトＣＣＲ９）の１つ以上の機能を阻害する本発明の化合物の
有効量が、白血球のＣＣＲ９仲介によるホーミングを阻害する（つまり、減少させる、ま
たは妨げる）ために、被験体に投与される。特定の実施形態では、ヒトＣＣＲ９に結合す
る化合物の有効量および／またはヒトＴＥＣＫに結合する化合物の有効量を、それらの必
要な被験体に投与する。

従って、本発明は、炎症性疾患を有する被験体を処置する方法に関し、この方法は、Ｃ
ＣＲ９機能に拮抗する本発明の有効量の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形
態において、被験体は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または大腸炎）を有する。処
置は、治療的処置または予防的処置を含む。処置は、本方法に従って、全体または一部、
疾患を予防するかまたは疾患の重篤度を減少し得る。

本発明はまた、被験体の白血球のＣＣＲ９媒介ホーミングを阻害する方法に関し、この
方法は、ＣＣＲ機能に拮抗する（例えば、粘膜部位への白血球のホーミングが阻害され得
る）本発明の有効量の化合物を投与する工程を包含する。器官または組織（例えば、腸）
への循環する白血球の移入および／または器官または組織（例えば、ＩＥＬ、ＬＰＬ）内
にリンパ球の局所的補充は、本発明に従って阻害され得る。

用語「被験体」は、動物、例えば、哺乳動物（霊長類（例えば、ヒト）、乳牛、ヒツジ
、ヤギ、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）、ウサギ、モルモット、
ラット、マウスまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ（ｅｑｕｉｅｎｅ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ
）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）、齧歯類またはマウスの種が挙げられ得るがこれらに限定され
ない）を含むように、本明細書中で規定される。「ＣＣＲ９機能を阻害するための処置が
必要な被験体」は、有利な処置または予防効果が、ＣＣＲ９機能を阻害することによって
、達成され得る被験体である。例としては、本明細書中に記載される疾患または状態の１
つを有する被験体が挙げられる。

炎症および／または感染に関連する疾患および状態は、本明細書中に記載される方法を
使用して処置され得る。好ましい実施形態において、疾患または状態は、リンパ球（特に
、粘膜組織へ戻るリンパ球）の作用が治療的（予防を含む）目的のために阻害または促進
されるべきものである。特に好ましい実施形態において、炎症性疾患または状態は、Ｔ細
胞媒介疾患または状態である。

本発明の方法に従って処置され得る粘膜組織と関連する炎症性疾患の例としては、乳腺
炎（乳腺）、膣炎、胆嚢炎、胆管炎、または胆管周囲炎（胆管および肝臓の周りの組織）
、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、喘息、および対宿主移植片病（例えば、胃腸管）が挙げ
られる。クローン病において見られるように、炎症は、しばしば、粘膜表面を超えて延び
、従って、間質性線維症（例えば、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、
または慢性関節リウマチと関連するＩＬＤ、または他の自己免疫状態））、過敏性肺炎、
コラーゲン疾患、サルコイドーシス、および他の特発性状態を生じる肺の慢性炎症性疾患
は処置に適用され得る。膵臓炎およびインシュリン依存性糖尿病は、本方法を使用して処
置され得る他の疾患である。

特に好ましい実施形態において、従って処置される疾患としては、炎症性腸疾患（ＩＢ
Ｄ）、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、セリアック病、非熱帯性スプルー、
腸炎、血清陰性関節炎に関連する腸症、顕微鏡またはコラーゲン蓄積大腸炎、エオシン好
性胃腸炎、または肛門結腸切除、および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎が挙げられる。

ＣＣＲ９機能を阻害する本発明の化合物で処置され得るヒトまたは他の種のさらなる疾
患または状態（慢性疾患を含む）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない
：
炎症性またはアレルギー性疾患および状態（全身性過敏症または過敏性応答、薬物アレ
ルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、虫さされアレルギー；乾癬
および炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー接触皮膚炎
、蕁麻疹；脈管炎（例えば、壊死、皮膚、および過敏性脈管炎）；脊椎関節症；強皮症；
呼吸性アレルギー疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎）を含む）；
自己免疫疾患（例えば、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎）、多発性
硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病、糸球体腎炎および他の
腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病）；
移植片拒絶（例えば、移植において）（同種移植片拒絶または対宿主移植片病を含む）
；
望ましくない炎症性応答が阻害されるべき他の疾患または状態は、処置され得る（アテ
ローム性動脈硬化症、再狭窄、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎を含む）が挙げられるが、こ
れらに限定されない）。

（投与の様式）
化合物は、中性化合物または塩として投与され得る。アミンまたは他の塩基性基を含む
化合物の塩は、例えば、化合物を適切な有機または無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素
、酢酸、過塩素酸など）と接触させることによって得られ得る。第４級アンモニウム基を
有する化合物はまた、クロライド、ブロマイド、ヨージド、アセテート、パーコレートな
どのような対アニオンを含む。このような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩
、酒石酸塩［例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはその混合物（ラセミ混
合物を含む）］、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩が
挙げられる。

カルボン酸または他の酸性官能基を含む化合物の塩は、適切な塩基と反応させることに
よって調製され得る。このような薬学的に受容可能なは、薬学的に受容可能なカチオンを
与える塩基を用いて作製され得、これには、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカ
リウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム
塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、
ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、
トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリン、Ｎ−ベンジ
ル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエ
チルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、および
塩基性アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）のような生理学的に受容可能な有機
塩基から作製される塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製さ
れ得る。

酸性官能基の塩は、ナトリウム、カリウムなどのような対カチオンを含む。

本明細書中に記載される特定の化合物およびそれらの塩はまた、溶媒和物（例えば、水
和物）の形態で存在し得、本発明は、各溶媒和物およびそれらの混合物を含む。

本明細書中に記載される特定の化合物は、分離され得る異なる安定なコンフォメーショ
ン形態で存在し得る。不斉単結合の周りの制限された回転に起因したねじれ不斉（例えば
、立体障害または環の歪みによる）は、異なるコンフォマーの分離を可能にし得る。本発
明は、これらの化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物を含む。

本明細書中に記載される特定の化合物は、双性イオン形態で存在し得る。本発明は、こ
れらの化合物の各双性イオン形態およびそれらの混合物を含む。

本明細書中に記載される特定の化合物およびそれらの塩は、１つより多くの結晶形で存
在し得る。これらの化合物の多形は、本発明の一部を形成し、そして例えば、再結晶化の
ために異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用することによって、異なる温度での結晶
化によって、または冷却の種々の様式（結晶化の間の非常に速い〜非常に遅い冷却にわた
る）異なる条件下でその化合物の結晶化によって調製され得る。多型はまた、化合物を加
熱または融解させ、続いて、徐々にまたは迅速に冷却することによって得られ得る。多型
の存在は、固体プローブｎｍｒ分光法、ｉｒ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折ま
たはそのような他の技術によって決定され得る。

用語「有効量」または「薬学的に有効な量」は、疾患または状態を改善し、そのさらな
る進行を妨げるかまたは疾患または状態と関連する症状を改善するのに十分な量を含むこ
とが意図される。このような量は、疾患または状態の発生に対して感受性であると考えら
れる患者に予防的に投与され得る。患者に予防的に投与される場合、このような量はまた
、医学的状態を予防するかまたはその重篤度を下げるのに有効であり得る。このような量
は、ＣＣＲ９レセプター媒介疾患または状態を調節するのに十分である量を含むことが意
図される。ＣＣＲ９レセプターによって媒介される状態としては、本明細書中に記載され
る全ての疾患または状態が挙げられる。被験体に投与される量がもちろん、全ての関連す
る状況を考慮して、医師によって決定されるものの、「有効量」は、代表的に、約０．０
１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約
５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

本明細書中に記載される化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水
和物は、価値のある薬理学的特性を有し、そして薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈
剤と組み合わせて、化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的調製物で使用さ
れ得る。これらは、ヒトまたは非ヒト動物において、炎症性疾患のようなＣＣＲ９レセプ
ターによって媒介される疾患を予防または処置する際に治療物質として有用である。適切
な薬学的に受容可能なキャリアとしては、不活性固体充填材または希釈剤および滅菌水溶
液または有機溶液が挙げられる。活性化合物は、本明細書中に記載される範囲内で所望の
投薬量を提供するのに十分な量でこのような薬学的組成物で存在する。本発明の化合物の
処方および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見出され得る。

経口投与のために、化合物またはその塩は、適切な固体または液体のキャリアまたは希
釈剤と組み合わされて、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形
成し得る。

錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、ガムトラガカント、アカシア、トウモロコシデンプ
ンまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二ナトリウムのような賦形剤；トウモロコシデ
ンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムの
ような滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含み得
る。投薬単位形態がカプセルである場合、上記型の材料に加えて、脂肪油のような液体キ
ャリアを含み得る。

種々の他の材料は、コーティングとして、または投薬形態の物理的形態を改変するため
に存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングされ得る。シロ
ップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤として
のメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにサクランボまたはオレンジの香
味のような香味剤を含み得る。

活性化合物はまた、例えば、液滴またはスプレーとして経鼻的に投与され得る。経口ま
たは経鼻吸入のために、本発明に従う使用のための化合物は、乾燥粉末吸入器の形態で、
または加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示で、適切な推進剤（例え
ば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエ
タン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して、簡便に送達される。加圧エアロゾ
ルの場合において、投薬単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによっ
て決定され得る。吸入器または吹き込み器における使用のためのゼラチンのカプセルおよ
びカートリッジは、化合物および適切な粉末基材（例えば、ラクトースまたはデンプン）
の粉末混合物を含んで処方され得る。

非経口投与のために、本発明の化合物、またはその塩は、滅菌水性媒体または有機媒体
と組み合わされて、注射可能溶液または懸濁液を形成し得る。例えば、ゴマ油またはピー
ナッツ油、水性プロピレングリコールなどの溶液、ならびに化合物の薬学的に受容可能な
水溶性塩の水溶液が使用され得る。分散物はまた、オイル中のグリセロール、液体ポリエ
チレングリコールおよびそれらの混合物で調製され得る。保存および使用の通常の条件下
で、これらの調製物は、微生物の増殖を妨げるための保存剤を含む。

注入可能使用のために適切な薬学的形態としては、滅菌水溶液または分散剤および滅菌
注射可能溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合におい
て、形態は、滅菌でなければならず、各注射可能性が存在する程度に流体でなければなら
ない。製造および保存の条件下で安定でなければならず、任意の混入に対して、保存され
なければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセ
ロール、プロピレングリセロールおよび液体ポリエチレングリコール）、プロピレングリ
コールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、ならびに植物油を
含む溶媒または分散媒体であり得る。次いで、この様式で調製される注射可能溶液は、静
脈的に、腹腔内的に、皮下的に、または筋肉内的に投与され得、筋肉内投与がヒトにおい
て好ましい。

化合物はまた、坐剤または保持浣腸（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのよ
うな従来の坐剤基材を含む）のような直腸組成物で処方され得る。

さらに、先に記載された処方物に対して、化合物はまた、デポ製剤として処方され得る
。このような長期作用処方物は、例えば、皮下的または筋肉内的、または筋肉内注射によ
って移植によって投与され得る。従って、例えば、受容可能なオイル中のエマルジョン、
またはイオン交換樹脂、またはわずかに可溶性誘導体（例えば、わずかに可溶性の塩）と
して。

使用される活性成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与の様式、処置される
状態および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。

組成物は、本明細書中に詳細されるように、同じ一般的な様式で処方および投与される
。本発明の化合物は、所望の標的治療に依存して、単独でまたは１つ以上の活性成分と組
み合わせて有効に使用され得る。併用療法としては、本明細書中に記載される化合物およ
び１つ以上のさらなる活性薬剤を含む単一薬学的投薬処方物の投与、ならびにそれ自身の
別々の薬学的投薬処方物中の化合物および各活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、本明
細書中に記載される化合物またはその塩は、錠剤またはカプセル剤のような単一経口投薬
組成物で一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤は、別々の経口投薬処方物で投与さ
れ得る。別の投薬処方物が、使用される場合、本発明の化合物および１つ以上のさらなる
活性薬剤は、本質的に同じ時間（すなわち、同時）、または別々のずらした時間（すなわ
ち、連続的）に投与され得、；併用療法は、これらのレジメンの全てを含むことが理解さ
れる。

本明細書中に記載される化合物の有効量は、炎症性疾患のようなＣＣＲ９レセプターに
よって媒介される疾患を処置するために、および哺乳動物（特に、ヒト）において、炎症
性疾患のようなＣＣＲ９レセプターによって媒介される疾患を処置、予防または発症する
危険を減少させるために、有用な医薬の調製のために使用され得る。

好ましくは、本発明の化合物またはこれらの化合物を含む薬学的処方物は、哺乳動物に
対する投与のための単位投薬形態である。単位投薬形態は、当該分野で公知の任意の単位
投薬形態（例えば、カプセル、ＩＶバック、錠剤、またはバイアルを含む）であり得る。
組成物の単位投薬量中の活性成分（すなわち、構造式Ｉの化合物またはその塩）の量は、
有効量であり、関係する特定の処置に従って変化し得る。患者の年齢および状態に依存し
て、投薬量に対して慣用的な変化を行うことが必要であり得ることが理解され得る。投薬
量はまた、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および経鼻を
含む種々の経路により得る投与経路に依存する。

本発明の薬学的処方物は、本発明の化合物の有効量を薬学的に受容可能なキャリアまた
は希釈剤と一緒に組み合わせる（例えば、混合する）ことによって調製され得る。本発明
の薬学的処方物は、周知の容易に入手可能な成分を使用して公知の手順によって調製され
る。

本発明の組成物を作製する際に、活性成分は、通常、キャリアと混合されるか、または
キャリアによって希釈されるか、またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であ
り得るキャリア内に包まれる。キャリアが希釈剤として役立つ場合、固体、凍結乾燥固体
またはペースト、半固体、または液体材料（ビヒクルとして役立つ）であり得るか、ある
いは錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ
、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体で）、または軟膏の形態で、例えば、１０重量
％までの活性化合物であり得る。本発明の化合物は、好ましくは、投与の前に処方される
。

薬学的処方物のために、当該分野で公知の任意の適切なキャリアが使用され得る。この
ような処方物において、キャリアは、固体、液体、または固体および液体の混合物であり
得る。

有利には、本発明の化合物またはその塩を含む組成物は、単位投薬形態で提供され得、
各投薬単位は、約５％〜約９５％、好ましくは、約２０％〜約８０％の本発明の化合物を
含むが、もちろん、実際に投与される化合物の量は、全ての関連する環境を考慮して、医
師によって決定されることが理解される。

散剤および錠剤は、好ましくは、本発明の新規化合物である約１〜約９９重量％の活性
成分を含む。適切な固体キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびコ
コアバターである。

以下の薬学的処方物１〜８は、単なる例示であり、本発明の範囲をいかなるようにも制
限することを意図しない。「活性成分」とは、構造式Ｉまたはその塩に従う化合物をいう
。

処方物１
硬質ゼラチンカプセルは、以下の成分を使用して調製される：
量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン、乾燥 ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ。

処方物２
錠剤は、以下の成分を使用して調製される：
量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
セルロース、微結晶 ４００
二酸化ケイ素 １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ。

成分は、各々が６６５ｍｇの量を形成するようにブレンドおよび圧縮される。

処方物３
エアロゾル溶液は、以下の成分を含むように調製する：
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
推進剤２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
合計 １００．００。

活性成分をエタノールと混合し、この混合物を推進剤２２の一部に添加し、３０℃に冷
却し、そして充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量は、ステンレス鋼容器に供給
され、そして推進剤の残りで希釈される。次いで、弁ユニットが容器に取り付けられる。

処方物４
錠剤（各々が、６０ｍｇの活性成分を含む）を、以下のように作製する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液として） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブを通し、
そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を、得られた粉末と混合し
、次いで、この混合物を、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブを通す。このように作製さ
れた顆粒を５０℃で乾燥し、そしてＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブを通す。次いで、
ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク（先に、
Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通した）を顆粒に添加し、これを、混合後、錠剤機
に圧縮して、各々が１５０ｍｇの量の錠剤を得る。

処方物５
カプセル（各々が、８０ｍｇの活性成分を含む）を、以下のように作製する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ。

活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎ
ｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブを通し、そして２００ｍｇ量で硬質ゼラチンカプセル内
に充填する。

処方物６
坐剤（各々が、２２５ｍｇの活性成分を含む）を、以下のように作製する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ
合計 ２，２２５ｍｇ。

活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通し、そして必要な最小熱を使用し
て、先に融解された飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、この混合物を、名目
２ｇ容量の坐剤鋳型中に注ぎ、冷却させる。

処方物７
懸濁液（各々が、５ｍＬ用量当たり５０ｍｇの活性成分を含む）を、以下のように作製
する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍＬ
安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ
香味料 任意の量
着色料 任意の量
合計までの精製水 ５ｍＬ
活性成分を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブを通し、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香味
料および着色料を、一部の水で希釈し、そして攪拌しながら加える。次いで、十分な水を
加えて、必要とされる容量を生成する。

処方物８
静脈内処方物を、以下のように、調製し得る：
活性成分 １００ｍｇ
等張性生理食塩水 １，０００ｍＬ
上記材料の溶液を、一般的に、１分当たり１ｍＬの速度で、被験体に、静脈内的に投与
する。

（Ｉ．一般的合成）

スキームＩ：ジアリールメタノンの一般的合成。

本発明のスルホンアミドは、保護された芳香族アミン（ＸＸＶＩ）または保護されたヘ
テロ芳香族アミン（ＸＸＶＩ）（例えば、アミノベンゼン、アミノピリジン、アミノピリ
ミジン、アミノピリダジン、アミノピラジン、アミノトリアジン、またはアミノテトラジ
ン）をアルキルリチウムで処理することによって合成され得る。代表的には、芳香族アミ
ンまたはヘテロ芳香族アミンのアミノ基は、塩基性条件下で安定な保護基（例えば、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基）で保護される。芳香族アミンまたはヘテロ芳香
族アミンは、非プロトン性溶媒（好ましくは、エーテル）中に溶解される。この溶液は、
次いで、約−５０℃〜約−１００℃に冷却され、約１当量〜約２．５当量のアルキルリチ
ウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム）を
、反応混合物にゆっくり添加する。反応混合物の温度を、約−２５℃〜約２５℃に増加さ
せる。約５分〜約４５分後、非プロトン性溶媒中に溶解させた約１当量〜約１．５当量の
Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（ＸＸＶＩＩ）（例えば、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミ
ドまたはＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド）を、反応混合物に添加する。
反応を、保護された芳香族アミン（ＸＸＶＩ）または保護されたヘテロ芳香族アミン（Ｘ
ＸＶＩ）が消費されるまで（代表的には、約１５℃〜約３５℃で約０．５時間〜約３時間
）、攪拌を続け得る。反応を薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によってモニターし、芳
香族アミン（ＸＸＶＩ）またはヘテロ芳香族アミン（ＸＸＶＩ）が消費されたときを決定
する。反応が完了する場合、酸性水溶液でクエンチして、化合物ＸＸＶＩＩＩを生じる。

化合物ＸＸＶＩＩＩのアミノ基が保護されて、化合物ＸＸＩＸを生じた後、化合物ＸＸ
ＩＸを、２つの代替の方法のうちの１つを使用することによってスルホンアミドに変換す
る。方法１において、化合物ＸＸＩＸを、非プロトン性溶媒中で溶解させ、そして溶液を
約−２５℃〜約１０℃に冷却し、そして約１当量〜約１．５当量のＮａＨを混合物に添加
する。約１分〜約１５分後、非プロトン性溶媒中に溶解した約１当量〜約１．５当量の塩
化スルホニル（ＸＸＸ）を、反応混合物に添加する。約０．５当量までのさらなる量のＮ
ａＨを、反応混合物に添加し得る。反応物を、反応がｔｌｃによって示されるように完了
するまで（代表的には、約１時間〜約３時間）、約１５℃〜約３０℃で攪拌する。反応物
を、水を追加することによってクエンチして、スルホンアミド（ＸＸＸＩ）を生じる。

スルホンアミド（ＸＸＸＩ）を形成する第２の方法において、化合物ＸＸＩＸを、非プ
ロトン性溶媒中に溶解し、そして混合物を、約−１０℃〜約１０℃に冷却する。非プロト
ン性溶媒中の過剰量のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（代表的には、約１．
５当量〜約３当量）を、この溶液に添加し、そして反応を約１０分〜約４５分間攪拌させ
る。約１当量〜約２当量の塩化スルホニル（ＸＸＸ）の非プロトン性溶媒中の溶液を、反
応混合物に添加し、そして反応物を約１５℃〜約３０℃に温め、そして約６時間〜約２４
時間攪拌する。反応を、酸性水溶液でクエンチし、スルホンアミド（ＸＸＸＩ）を得る。

（ＩＩ．Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−アリールスルホンアミドおよびＮ−（２
−ベンゾイル−フェニル）−ヘテロアリールスルホンアミドの一般的合成）

スキームＩＩ：Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−アリールスルホンアミドおよびＮ−
（２−ベンゾイル−フェニル）−ヘテロアリールスルホンアミドの合成。

（手順Ａ（Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの合成））
置換されたアントラニル酸（２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶
解させた。１．０５当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１．０５当量の
ＥＤＣ、０．０５当量のジメチルアミノピリジン、および１．０当量のトリエチルアミン
を添加し、そして反応物を、室温で一晩攪拌した。アセトニトリルを、ロータリーエバポ
レーションによって除去し、そして残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を
ブラインで洗浄し、次いで、残留物に濃縮した。残留物をシリカゲル（溶出液として酢酸
エチル）でクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。代表的な収率は、７０〜９０％
である。

以下の化合物を、手順Ａを使用して調製した：
（実施例１：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２５９（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ７．５（ｓ，１Ｈ）δ７．２３（ｄ，
１Ｈ）δ６．５８（ｄ，１Ｈ）δ４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）δ３．５５（ｓ，３Ｈ）δ
３．４１（ｓ，３Ｈ）。

（実施例２：２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ベンズアミド）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２２６（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピーク
に対するシフト）δ８．５（ｓ，１Ｈ），δ８．１（ｄ，１Ｈ）δ６．７（ｄ，１Ｈ）δ
３．６（ｓ，３Ｈ）δ３．４（ｓ，３Ｈ）。

（実施例３：２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２１５（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ７．４（ｓ，１Ｈ）δ７．１５（ｍ，
１Ｈ）δ６．６５（ｄ，１Ｈ）δ３．６（ｓ，３Ｈ）δ３．２８（ｓ，３Ｈ）。

（手順Ｂ（置換２−アミノベンゾフェノンの一般的合成））：
置換Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（１０ｍｍｏｌ）および置換ブロモベンゼン（１０ｍｍｏｌ
）を窒素下でＴＨＦ中に溶解させた。反応混合物を、液体窒素／ジエチルエーテル浴を使
用して、−１００℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２１ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．６
Ｍ）を、２０分にわたってシリンジを介して導入した。反応混合物を、−７０℃に
温め、次いで、２１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加することによってクエンチした。反応混合
物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄し、次いで、残留物に濃縮した。残留物を１：１酢酸エチル：ヘキサンを使用す
るシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た。代表的な収量は、３０〜６０
％である。

以下の化合物を、手順Ｂを使用して調製した：
（実施例４：（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２７６（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ７．２−７．８（ｍ，６Ｈ）δ６．８
５（ｄ，２Ｈ）δ６．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

（実施例５：（２−アミノ−５−ニトロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−メタノン）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、３１１（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ７．６−８．４（ｍ，５Ｈ）δ６．７
５（ｄ，２Ｈ）δ７．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

（実施例６：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ｍ−トリル−メタノン）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２４６（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ７．２５−７．５（ｍ，５Ｈ）δ６．
８（ｄ，２Ｈ）δ２．４（ｓ，３Ｈ）。

（手順Ｃ（Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの一般的合成
）：
置換２−アミノベンゾフェノン（１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのピリジン中に溶解させた。
置換塩化スルホニル（１．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を、
２−アミノベンゾフェノン溶液に添加した。反応混合物を１１０℃に２時間加熱した。溶
媒を、窒素の気流下でエバポレートし、そして生成物を、以下に与えられる方法を使用し
て逆双ＨＰＬＣによって単離した。代表的な収率は、６０〜８０％である。

（Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドのＨＰＬＣ精製のため
の一般的な方法）
粗製のＮ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを、１ｍＬのＭｅ
ＯＨ（またはＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を溶解させ、０．４５ミクロンフィルターを通して濾過
した。次いで、溶液をＷａｔｅｒ ２７００ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒオートイン
ジェクター、Ｗａｔｅｒｓ ６００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ ａｎｄ Ｐｕｍｐｓ、Ｗａ
ｔｅｒｓ ９９６ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ検出器、Ｍｉｃｒｏ Ｍａｓｓ Ｐｌａｔｆ
ｏｒｍ ＬＣＺ質量分光計およびＧｉｌｓｏｎ ＦＣ−２０４画分コレクターを備えるＨ
ＰＬＣ／ＭＳシステムに注入（５０〜７５ｍｇ／注入）した。溶媒ＡおよびＢを、Ｐｈｅ
ｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ １５ミクロン、Ｃ１８（２）１００Ａ、１００×２１．２ｍ
ｍカラムを使用して、２０ｍＬ／分の流速で精製化合物の勾配溶出のために使用した。
溶媒Ａ：９９％水／１％ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：９５％ＣＨ_３ＣＮ／５％水／０．１％ギ酸
勾配を、それらの分析スケールＨＰＬＣ保持時間（ｔ_ａｎａ）に従ってプログラムし、こ
れは、３．５ｍＬ／分で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ミクロンＣ１８（２）５
０×４．６ｍｍカラムで、Ａ中０％Ｂから１００％Ｂの直線勾配を３．５分で実行するこ
とによって得られた。

Ａ中、０％のＢからＸ％のＢの直線混合は、いくつかの化合物についていくつかの調節
を伴って以下の式に従って使用された。

Ｘ＝ｔ_ａｎａ×９５／３．５＋１５
約１５ｍＬ〜約２５ｍＬサイズの画分を、マストリガーコレクションに基づいて、収集
した。これらを、画分の質量スペクトルパターンに基づいて、それらの純度に従って組み
合わせた。

以下の例は、手順Ｃを使用して調製された：
（実施例７：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−フェニル］−４−
ニトローベンゼンスルホンアミド

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４５１（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０（ｓ，１Ｈ）δ８．０−８．
４（ｄｄ，４Ｈ）δ７．８（ｄ，１Ｈ）δ７．３８−７．５８（ｍ，６Ｈ）。

（実施例８：チオフェン−２−スルホン酸（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）
−アミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、３７８（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０（ｓ，１Ｈ）δ７．８５（ｄ
，１Ｈ）δ７．４−７．７（ｍ，９Ｈ）δ６．８５（ｄ，１Ｈ）。

（実施例９：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ヨード−ベンゼン
スルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４９８（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．７（ｓ，１Ｈ）δ７．３−７．８
（ｍ，１２Ｈ）。

（実施例１０：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−クロロ−ベンゼ
ンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４０６（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．６５（ｓ，１Ｈ）δ７．２−７．
８（ｍ，１２Ｈ）。

（実施例１１：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４２８（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピーク
に対するシフト）δ９．９（ｓ，１Ｈ）δ７．２−７．８（ｍ，１２Ｈ）、δ１．１８（
ｓ，９Ｈ）。

（実施例１２：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−プロピル−ベン
ゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．９（ｓ，１Ｈ）δ７．０−７．８
（ｍ，１２Ｈ）、δ２．４２（ｍ，２Ｈ）δ１．５（ｍ，２Ｈ）δ０．９２（ｍ，３Ｈ）
。

（実施例１３：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−エチル−ベンゼ
ンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４００（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．９（ｓ，１Ｈ）δ７．０−７．８
（ｍ，１２Ｈ）、δ２．４２（ｔ，２Ｈ）δ０．９２（ｄ，３Ｈ）。

（実施例１４：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ニトロ−フェニル）−４−エチル−ベンゼ
ンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１１（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．６（ｓ，１Ｈ）δ８．２−８．
４５（ｍ，２Ｈ）δ７．２−７．９（ｍ，１０Ｈ）、δ２．６（ｑ，２Ｈ）δ１．０５（
ｔ，３Ｈ）。

（実施例１５：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−イソプロピル−
ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．８５（ｓ，１Ｈ）δ７．０−７．
８（ｍ，１２Ｈ）δ２．８（ｍ，１Ｈ）δ１．０３（ｔ，６Ｈ）。

（実施例１６：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−ベンゼ
ンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４４４（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．８（ｓ，１Ｈ）δ７．３８−７．
８（ｍ，１０Ｈ）δ７．０８（ｄ，２Ｈ）δ２．４７（ｑ，２Ｈ）δ１．１（ｔ，３Ｈ）
。

（実施例１７：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−ベン
ゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４４６（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．６１（ｓ，１Ｈ）δ７．２−７．
８（ｍ，１０Ｈ）δ６．６４（ｄ，２Ｈ）δ３．７８（ｓ，３Ｈ）。

（実施例１８：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−
ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４５９（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．９（ｓ，１Ｈ）δ７．２８−７．
８（ｍ，１０Ｈ）δ７．１６（ｄ，２Ｈ）、δ２．８（ｍ，１Ｈ）δ１．０８（ｄ，１Ｈ
）。

（実施例１９：４−エチル−Ｎ−［４−ニトロ−２−（３−トリフルオロメチル−ベン
ゾイル）−フェニル］−−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４７９（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．９（ｓ，１Ｈ）δ８．４（ｍ，
２Ｈ）δ７．６−８．０（ｍ，６Ｈ）δ７．２８（ｍ，２Ｈ）δ２．６２（ｑ，２Ｈ）δ
１．０９（ｔ，３Ｈ）。

（実施例２０：Ｎ−［４−クロロ−２−（３−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−４
−エチル−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．８（ｓ，１Ｈ）δ７．０−７．９
（ｍ，１１Ｈ）δ２．４８（ｑ，２Ｈ）δ２．３９（ｓ，３Ｈ）δ１．１３（ｔ，３Ｈ）
。

（実施例２１：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−ベンゼ
ンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４５０（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．７（ｓ，１Ｈ）δ７．２−８．０
（ｍ，１２Ｈ）。

（手順Ｄ：（Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの代替合成
）：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の置換２−アミノベンゾフェノン（０．５ｍｍｏｌ）、塩
化スルホニル（０．７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．９ｍｍｏｌ）の溶
液を、４０℃で２０時間攪拌した。この混合物を、室温に冷却し、水（２×５ｍＬ）、ブ
ライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてジクロロメタン：ヘ
キサン（１：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のＮ
−（２−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。

以下の例は、手順Ｄを使用して調製された：
（実施例２２：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−エトキシ−ベン
ゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１６（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１．３０−１．４０（ｔ，３Ｈ）δ３
．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），δ６．６８−６．７０（ｄ，２Ｈ），δ７．３０−７．
６５（ｍ，９Ｈ），δ７．７５−７．７７（ｄ，Ｈ），δ９．６５（ｓ，Ｈ）。

（実施例２３：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−プロポキシ−ベ
ンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４３０（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ０．９９−１．１０（ｔ，３Ｈ）δ１
．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），δ３．７０−３．７５（ｔ，２Ｈ），δ６．６８−６．
７０（ｄ，２Ｈ），δ７．３０−７．６５（ｍ，９Ｈ），δ７．７５−７．７７（ｄ，Ｈ
），δ９．６５（ｓ，Ｈ）。

（実施例２４：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−イソプロポキシ
−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４３０（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ）δ１．２５−１
．２６（ｄ，６Ｈ）δ４．３０−４．４８（ｍ，Ｈ），δ６．６８−６．７０（ｄ，２Ｈ
），δ７．３０−７．６５（ｍ，９Ｈ），δ７．７５−７．７７（ｄ，Ｈ），δ９．７０
（ｓ，Ｈ）。

（実施例２５：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ブトキシ−ベン
ゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４４４（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ０．９５−１．００（ｔ，３Ｈ），δ
１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），δ１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），δ３．７５−３
．８０（ｔ，２Ｈ），δ６．６８−６．７０（ｄ，２Ｈ），δ７．３０−７．６５（ｍ，
９Ｈ），δ７．７５−７．７７（ｄ，Ｈ），δ９．７０（ｓ，Ｈ）。

（実施例２６：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ベンゾイルオキ
シ−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４７８（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ４．９３（ｓ，２Ｈ），δ６．７５−
６．８０（ｄ，２Ｈ）δ７．３３５−７．５５（ｍ，１１Ｈ），δ７．６０−７．７０（
ｍ，３Ｈ），δ７．７８−７．８０（ｄ，２Ｈ），δ９．７０（ｓ，Ｈ）。

（実施例２７：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−フェノキシ−ベ
ンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４６４（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ（ｐｐｍ）＝６．７８−６．８０（ｄ
，２Ｈ），６．９０−６．９３（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｔ，Ｈ），７．３３
−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，
３Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，Ｈ），９．７８（ｓ，Ｈ）。

（ＩＩＩ．２−アミノ−ピリドフェノン−スルホンアミドの一般的合成）

スキームＩＩＩ：２−アミノ−ピリドフェノン−スルホンアミドの一般的合成
（手順Ｅ：（置換２−アミノピリジンのＢＯＣ保護）
０℃でジクロロメタン（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−アミノ−５−置換
−ピリジン（０．１０ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．２２ｇ、
０．０１ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、２０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）の混
合物に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２８．４ｇ、
０．１３ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を
水（３×３００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、
濾過した。濾液を減圧で濃縮して、固体を得、これを濾過によって収集し、そして少量の
ＤＣＭで洗浄して、予期される生成物を４０〜６０％の収率で得た。

以下の例は、手順Ｅを使用して調製した：
（実施例２８：（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル）^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７．２４ｐｐｍで
の溶媒のピークに対するシフト）１．５４（ｓ，９Ｈ），７．５９−７．６４（ｄｄ，Ｈ
），７．９４−７．９７（ｄ，Ｈ），８．２４−８．２５（ｄｄ，Ｈ），８．３９（ｂ，
Ｈ）。ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であることを示した。分子イオンは観察され
なかったが、ｔ−ブトキシ基の喪失に対応するフラグメントが明白であった（１７３／１
７５のＭ．Ｗ．）。

（手順Ｆ：（２−アミノピリジン−３−イル）−フェニル−メタノンまたは２−アミノ
ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成））
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５ｍＬ）中のＢＯＣ保護５−置換２−アミノピリジ
ン（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ヘキサ
ン（２．５Ｍ、８．８ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、滴下し、そしてこの混合
物を０℃で１０分間攪拌した。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（１２ｍｍｏｌ）を、手順Ａのよう
に調製し、そして無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして反応混合物に加えた。反応混
合物を、室温に温め、２時間攪拌した。反応物を、氷−０．１８Ｍクエン酸水溶液（１０
０ｇ−１３０ｍＬ）混合物に添加し、次いで、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１５０ｍＬおよ
び５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍ
ｌＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。粗製の物質を濾液から
濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して固体生成物を得た。この
化合物を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）中で１００℃で２時間加熱し、次いで、
室温に冷却した。この混合物を減圧でエバポレートし、そして残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３
水溶液（５０ｍＬ）中にとり、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートさせ、減圧下で乾燥させて、２工
程で４０〜６０％の収率で、淡黄色生成物を得た。

以下の例は、手順Ｆを使用して調製した：
（実施例２９：（２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−イ
ル−メタノン）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２３４（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ６．９６（ｂ，２Ｈ）δ７．４０−７
．４４（ｍ，２Ｈ）δ７．６２−７．６３（ｄ，Ｈ）、δ８．２５−８．２６（ｄ，Ｈ）
、δ８．８１−８．８４（ｍ，２Ｈ）。

（実施例３０：（２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノ
ン）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２３３（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ６．６９−６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ
）、７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．７４−７
．７５（ｄ，Ｈ）、δ８．２２−８．２３（ｄ，Ｈ）。

（手順Ｇ：（ＮａＨを使用するスルホンアミドの代替合成）
０℃で乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アミノピリドフェノン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＮａＨ（６０％、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌
した。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化スルホニル（０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして
この混合物を１０分間０℃で撹拌した。ＮａＨ（０．２５ｍｍｏｌ）の第２部分を添加し
、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチ
し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ
）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧でエバポ
レートして粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１００：９
＝９８：２）またはヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用して、クロマトグラフィーに
よって精製して、１０〜２４％収率で精製された生成物を得た。

以下の例を、手順Ｇを使用して調製した：
（実施例３１：Ｎ−（３−ベンゾイル−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−イソ
プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４３１（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１．３４−１．３６（ｄ，６Ｈ），δ
４．５７−４．７０（ｍ，Ｈ），δ６．９１−６．９８（ｄ，２Ｈ），δ７．５０−７．
７０（ｍ，５Ｈ），δ７．８２−７．８３（ｄ，Ｈ），δ８．０８−８．１２（ｄ，２Ｈ
），δ８．３８−８．３９（ｄ，Ｈ），δ１０．７０（ｓ，Ｈ）。元素分析：Ｃ＝５８．
２６％／計算値５８．５３％，Ｈ＝４．６５％／計算値４．４４％，Ｎ＝６．２６％／計
算値６．５０％。

（実施例３２：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−
４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１７（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．９０（１Ｈ，ｓ），δ８．８０（
２Ｈ，ｓ），δ７．７９（１Ｈ，ｄ），δ６．７６（２Ｈ，ｄ），δ７．５１（１Ｈ，ｄ
），δ７．３３−７．２０（３Ｈ，ｍ），δ６．７５（２Ｈ，ｄ），δ３．９０（２Ｈ，
ｍ）δ１．５（３Ｈ，ｍ）。

（実施例３３：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−
４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１５（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０６（１Ｈ，ｓ），δ８．７７
（１Ｈ，ｓ），δ７．７９（１Ｈ，ｄ），δ７．７０−７．６２（３Ｈ，ｍ），δ７．５
６−７．５１（１Ｈ，ｍ），δ７．３３−７．１６（５Ｈ，ｍ），δ１．１９（６Ｈ，ｍ
），δ２．２８（１Ｈ，ｍ）。

（実施例３４：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−
４−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４２９（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０６（１Ｈ，ｓ），δ７．７７
（１Ｈ，ｓ），δ７．６７−７．６１（３Ｈ，ｍ），δ７．５８−７．４７（１Ｈ，ｍ）
，δ７．３３−７．２４（３Ｈ，ｍ），δ７．１７−７．０８（３Ｈ，ｍ），δ０．８６
（６Ｈ，ｍ）。

手順Ｇを使用して調製した化合物の別の例は、Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４
−カルボニル）−フェニル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミドである。ＬＣ−ＭＳ
は、生成物が＞９５％純度であり、４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有するこ
とを示した。

（手順Ｈ：（Ｎａ（ＴＭＳ）_２Ｎを使用するスルホンアミドの代替合成）
０℃で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノピリドフェノン（１ｍｍｏｌ）の懸濁液に
、ＴＨＦ（１Ｍ，２．２ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を
加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の塩化スルホニ
ル（１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物
を氷水（６０ｍＬ）でクエンチし、０．１８Ｍクエン酸水溶液（３ｍＬ）で約ｐＨ７．５
に中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ，２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を水（２×５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過
し、そして減圧下でエバポレートして粗生成物を得た。粗生成物を溶出液としてＤＣＭ：
ＥｔＯＡｃ（６：４）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、２０〜２５％収
率の固体生成物を得た。

以下の例は、手順Ｈを使用して調製した：
（実施例３５：Ｎ−［４−クロロ−３−（ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２
−イル］−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１８（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１．４０−１．４４（ｔ，３Ｈ），δ
４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ），δ６．９３−６．９６（ｄ，２Ｈ），δ７．３９−７
．４２（ｄ，２Ｈ），δ７．７０−７．７２（ｄ，Ｈ），δ８．０８−８．１１（ｄ，２
Ｈ），δ８．３９−８．４０（ｄ，Ｈ），δ８．８４−８．８６（ｄ，２Ｈ），δｌ０．
７３（ｓ，Ｈ）。

（実施例３６：Ｎ−［５−クロロ−３−（ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２
−イル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４３２（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１．３５−１．３６（ｄ，６Ｈ），δ
４．５７−４．６７（ｍ，Ｈ），δ６．９２−６．９５（ｄ，２Ｈ），δ７．４２−７．
４４（ｄ，２Ｈ），δ７．７２−７．７３（ｄ，Ｈ），δ８．０８−８．１１（ｄ，２Ｈ
），δ８．４１−８．４２（ｄ，Ｈ），δ８．８４−８．８７（ｄ，２Ｈ），δ１０．７
４（ｓ，Ｈ）。

（ＩＶ．（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメタノンの合成
）

スキームＩＶ：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメタノンの
合成。

（手順Ｉ：（ＢＣｌ_３を使用する（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−
３−イルメタノンの代替合成）
氷浴中で撹拌された８０ｍＬ １，１，２，２−テトラクロロエタン中の８５ｍＬのＢ
Ｃｌ_３溶液に、５０ｍＬのテトラクロロエタン中の４ｇのｐ−クロロアニリンの溶液を加
えた。５分後、３ｇの３−シアノピリジンを添加し、続いて、７ｇの塩化アルミニウムを
添加する。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、６時間加熱還流した。冷却後、２５
ｍＬの３Ｎ ＨＣｌを添加し、そして１時間還流を続けた。冷却後、濾液を濃縮し、６Ｎ
ＮａＯＨで塩基性にし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で
乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）でフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて、１０〜２０％収率の生成物を得た。

以下の例を、手順Ｉを使用して調製した。

（実施例３７：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノ
ン）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２３３（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），δ８．８０（
ｄ， １Ｈ），δ８．１８（ｄ，１Ｈ），δ７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），δ７．２
０−７．３０（ｍ，２Ｈ），δ７．１０（ｓ，１Ｈ），δ６．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

スキームＩＩＩに示される方法を使用して調製された（２−アミノ−５−クロロ−フェ
ニル）−ピリジン−３−イル−メタノンを、手順ＧまたはＨを使用して、対応するアリー
ルスルホンアミドまたはヘテロアリールスルホンアミドに変換し得る。続く実施例は、ス
キームＩＩＩ続く手順ＧまたはＨで示される方法を使用して調製された。

（実施例３８：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−
４−メチル−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、３８７（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），δ７．８７−
７．７６（ｍ，３Ｈ），δ７．５６−７．５０（ｍ，４Ｈ），δ７．４３−７．４０（ｍ
，１Ｈ），δ７．２８（ｓ，１Ｈ），δ７．０８（ｄ，２Ｈ），δ３．５０（ｓ，３Ｈ）
。

（Ｖ．（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成
）

スキームＶ：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの
合成。

（手順Ｊ：（４−クロロアニリンのピバロイル保護）
２０ｍＬのジクロロメタン中の２．３ｇの４−クロロアニリンおよび３ｍＬのトリエチ
ルアミンの混合物に、２．３ｇの塩化トリメチルアセチルを添加した。反応混合物を一晩
室温で撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ_４で
乾燥させた。溶媒の除去によって、４．５ｇの純粋生成物を得た。

以下の例を、手順Ｊを使用して調製した：
（実施例３９：Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピ
オンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２１３（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。

（実施例４０：Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２１２（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），δ７．２５
（ｄ，２Ｈ），δ７．１５（ｄ，２Ｈ），δ１．５１（ｓ，９Ｈ）。

手順Ｋ：
５０ｍＬのＴＨＦ中の２ｇのピバロイル保護４−クロロアニリンの溶液を、窒素下で−
７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２Ｎの１４ｍＬ）を、滴下し
た。この混合物０℃に温め、そして１時間０℃で撹拌し続けた。反応混合物を、酢酸エチ
ル中に注ぎ、そして水で洗浄した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒
を除去し、続いて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン：酢酸エ
チル２：１）によって、１ｇの所望の生成物を得た。

（実施例４１：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−フェニル］
−２，２−ジメチル−プロピオンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、３１９（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。

手順Ｌ：
手順Ｋ（１ｇ）からのアルコールを、２５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。二酸化
マグネシウム（２ｇ）を添加し、そしてこの混合物を２時間加熱還流した。冷却および濾
過の後に、溶媒をエバポレートして、０．９５ｇの所望のケトンを得た。

以下の例を、手順Ｌを使用して調製した：
（実施例４２：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−
２，２−ジメチル−プロピオンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、３１７（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），δ８．８７
（ｄ，２Ｈ），δ８．８（ｄ，２Ｈ），δ７．６１（ｄ，１Ｈ），δ７．５０（ｄ，２Ｈ
），δ７．４７（ｓ，１Ｈ），δ１．３５（ｓ，９Ｈ）。

手順Ｍ：
手順Ｌ（２ｇ）からのビバロイル保護（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジ
ン−４−イル−メタノンの溶液を、８ｍＬの６Ｎ ＨＣｌとともに２５ｍＬ中に溶解させ
た。この混合物を７時間還流させた。エタノールを、ロータリーエバポレーションによっ
て除去し、そして溶液を６Ｎ ＮａＯＨで中和した。沈殿した固体を濾過によって集め、
水で洗浄し、そして乾燥させて、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４
−イル−メタノンを得た。

以下の例を、手順Ｍを使用して調製した：
（実施例４３：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノ
ン）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２３３（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ８．８０（ｄ，２Ｈ），δ７．４５（
ｄ，２Ｈ），δ７．４５（ｄ，２Ｈ），δ７．２９（ｍ，２Ｈ），δ６．７０（ｄ，１Ｈ
），δ６．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

スキームＩＶに示される方法を使用して調製された（２−アミノ−５−クロロ−フェニ
ル）−ピリジン−４−イル−メタンノンを、手順ＧまたはＨを使用して、対応するアリー
ルスルホンアミドまたはヘテロアリールスルホンアミドに変換し得る。以下の例は、スキ
ームＩＶ、続く手順ＧまたはＨで示される手順を使用して調製した。

（実施例４４：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−
４−エチル−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）の予期されたＭ．Ｗ
．を有することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、７
．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），δ７．７８（
ｄ，１Ｈ），δ７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），δ７．５２（ｄ，１Ｈ）δ７．３４−
７．２１（ｍ．３Ｈ），δ７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ），δ２．５８（ｍ，２Ｈ），
δ１．１５（ｍ，３Ｈ）。

ＶＩ．スルホンおよびスルホキサイドの合成

手順Ｎ：４−クロロ−１−ニトロ−２−フェニルスルファニルベンゼンの生成）
５０ｍＬ ＤＭＦおよび１．２５ｍｌのチオフェノール中の２ｇの２−フルオロ−４−
クロロ−ニトロベンゼンの溶液に、室温で、１．９ｍｌトリエチルアミンを添加した。こ
の混合物を１時間撹拌した。１００ｍＬの水を添加し、そして黄色固体を溶液から砕いた
。固体を濾過によって収集し、そして乾燥させた。収率５０〜７０％。ＬＣ−ＭＳは、２
６７の予期された（Ｍ＋Ｈ＋）を有する単一のピークを示した。

手順Ｏ：４−クロロ−２−フェニルスルファニル−フェニルアミンの作製
１００ｍｌエタノール中の１．８ｇの２−ベンジルチオ−４−クロロ−ニトロベンゼン
の懸濁液に、２ｇの粉末状鉄および２０ｍＬの０．３３Ｎ ＮＨ_４Ｃｌを添加した。この
混合物を７０℃で６時間加熱した。この混合物を冷却し、そしてセライトのパッドを通し
て濾過した。濾液を凝縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサ
ン／酢酸エチル４：１）によって精製して、１．２５ｇのオイルを得た。ＬＣ−ＭＳは、
２３６の予期された（Ｍ＋Ｈ^＋）を有する単一のピークを示した。

以下の例は、手順Ｃによって調製された：
（実施例１１６：（４−クロロ−２−フェニルスルファニル−フェニル）−４−イソプ
ロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）

この生成物は、４３４の予期された（Ｍ＋Ｈ^＋）を有するＬＣ−ＭＳによる単一のピー
クを示した。

（手順Ｐ）：
２０ｍＬ ＤＣＭ中の手順Ｃからの０．５ｇのスルフィドの溶液に、１当量のｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。
この混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／
酢酸エチル＝２：１）によって精製して、生成物として０．１２ｇの白色固体を得た。

以下の例は、手順Ｐを使用して調製した。

（実施例６３：Ｎ−（２−ベンゼンスルフィニル−４−クロロ−フェニル）−４−イソ
プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、予期された（Ｍ＋Ｈ^＋）４５０を有する単一のピークを示した。

（手順Ｑ）：
２０ｍｌ ＤＣＭ中の手順Ｃからの０．５のスルフィドの溶液に、２当量のｍＣＰＢＡ
を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、そしてフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって精製し
て、生成物として０．１４ｇの白色固体を得た。

以下の例は、手順Ｑを使用して調製した。

（実施例１１７：Ｎ−（２−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−フェニル）−４−イソ
プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、予期された（Ｍ＋Ｈ^＋）４６６を有する単一のピークを示した。

以下の例は、手順Ｇを使用して調製した。

（実施例１１８：Ｎ−［４−クロロ−（２−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］
−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、４３１の予期された（Ｍ＋Ｈ^＋）を有する単一のピークを示した。

（手順Ｒ）：
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポ
キシ−ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ）を、５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。
１．０５当量のｍＣＰＢＡを添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒をロ
ータリーエバポレーションによって除去し、そして残留物をシリカゲル（溶出液としてヘ
キサン／酢酸エチル＝１：１）でクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。収率９５
％。

以下の例は、手順Ｒを使用して調製した。

（実施例１１９：Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）
−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）

ＬＣ−ＭＳは、４４７の予期された（Ｍ＋Ｈ^＋）を有する単一のピークを示した。

本明細書中に列挙された他の例は、上に概説された一般的な手順によって作製され得る
。

（生物学的データ）
Ｉ．ＦＭＡＴアッセイ：ＦＭＡＴアッセイは、ヒトＣＣＲ９レセプターに結合するＴＥ
ＣＫのインヒビターを決定する。

ＣＣＲ９アッセイ緩衝液は、５ｍＬの１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１．２５ｍＬの１Ｍ ＣａＣ
ｌ_２、１．５ｍＬの１Ｍ ＭｇＣｌ_２、１４ｍＬの５Ｍ ＮａＣｌ、０．５ｇの脂肪酸を
含まないウシ血清アルブミン、および１ｍＬの５％アジドを添加することによって調製し
、４００ｍＬの蒸留脱イオン水（ｄｄＨ_２Ｏ）に添加した。溶液を、全ての脂肪酸を含ま
ないウシ血清アルブミンが溶解するまで、混合した。ｐＨを７．４に調節した後に、最終
容量を５００ｍＬに調節し、そして溶液を０．２μｍフィルターを通して濾過した。

アッセイ緩衝液中の１０００ｎＭビオチン化ヒトＴＥＣＫを調製した。Ｃｙ５−α−ビ
オチン作業溶液の１４μＭ溶液を調製した。ビオチン化ＴＥＣＫおよびＣｙ５−α−ビオ
チン作業溶液を、ウェルに細胞を添加する用意ができる直前に混合した。１３ｍＬのアッ
セイ緩衝液を、５０ｍＬのポリエチレンチューブに添加した。５．６μＬの１０００ｎＭ
ビオチン化ＴＥＣＫ作業溶液および１７８μＬの１４μｇ／ｍＬ Ｃｙ５−α−ビオチン
作業溶液を、チューブに添加し、そして混合した。最終のビオチン化ＴＥＣＫ濃度は、０
．４ｎＭであり、そして最終のＣｙ５−α−ビオチン濃度は、０．０６４μｇ／ｍＬであ
った。

細胞を、全ての他の試薬をウェルに添加する直前にプレートした。細胞を収集し、そし
て５分間、１２００ｒｐｍで卓上遠心分離器で遠心分離した。上清を、細胞ペレットを乱
すことなく、減圧によって除去した。細胞を、５ｍＬのアッセイ緩衝液中に再懸濁した。
１ｍＬの細胞懸濁液をエッペンドルフチューブに添加することによって細胞を計数した。
次いで、１５０μＬのこの懸濁液を、１５０μＬのＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅに添加した。
１０μＬのＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ懸濁液を血球計数器に添加し、そして１ｍＬ当たりの
細胞数を計算した。細胞を、ＣＣＲ９アッセイ緩衝液で、アッセイのために最終０．２×
１０^６細胞／ｍＬに再懸濁した。１枚の３８４ウェルプレートについて約２．６×１０^６
細胞が必要とされる。

ＤＭＳＯ中に溶解された２０μＬの試験化合物を、ポリプロピレン３８４プレートのウ
ェルに添加した。複数の化合物を、同時に、異なる試験化合物を各ウェルに添加すること
によって試験した。アッセイ緩衝液中の２０μＬのＤＭＳＯのコントロールを調製した。
２０μＬのビオチン−ＴｅｃｋおよびＣｙ５−α−ビオチン混合溶液を、ポリプロピレン
プレートの各ウェルに添加した。０．２×１０^６／ｍＬの２０μＬの細胞懸濁液を各ウェ
ルに添加した。アッセイプレートを１．５時間、室温で、回転器でインキュベートした。
ＦＭＡＴを、読んだ（ＰＭＴ＝４９０／５１８または５３７／５６８、閾値を１標準偏差
に設定）。

ＩＩ．ＦＬＩＰＲアッセイ：ＦＬＩＰＲアッセイは、組換えヒトＣＣＲ９およびＧａｌ
６タンパク質を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてＴＥＣ
Ｋ誘導応答のインヒビターを決定する。

アッセイを実行する前の日に、ＣＨＯ細胞を希釈し、約１０，０００細胞／ウェル（５
０ｍＬの容量）を与えた。次いで、３８４ブラック／クリアプレートの各ウェルに、５０
ｍＬの希釈細胞懸濁液を播種した。細胞プレートを、一晩６％ＣＯ_２で３７℃組織培養イ
ンキュベーターに置いた。

洗浄緩衝液および色素充填溶液を、アッセイを実行する日に調製した。洗浄緩衝液を、
８８０ｍＬのＮａｎｏｐｕｒｅ水、１００ｍＬの１０×ＨＢＳＳおよび２０ｍＬの１Ｍ
ＨＥＰＥＳを混合することによって調製して、１Ｌの１×ＨＢＳＳおよび２０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ溶液を得た。１ｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を、１×ＨＢＳＳ／２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ溶液に添加した。５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび５ｍＬの先に調製した１×Ｈ
ＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ緩衝液中に７１０ｍｇのプロベネシドを
溶解することによって、２５０ｍＭプロベネシドストック溶液を調製した。１０ｍＬの２
５０ｍＭプロベネシドを、１×ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ緩衝液
に添加して、１×ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／２．５ｍＭ プロベネシド／０．１
％ＢＳＡを有する洗浄緩衝液を得た。

各３８４ウェルプレートについて、１１ｍＬの２×ＦＬＵＯ−３色素充填溶液を、必要
とした。２×ＦＬＵＯ−３色素充填溶液を、２２ｍＬのＤＭＳＯ（１００％）をＦＬＵＯ
−３の２×５０ｍｇバイアルの各々に添加することによって調製した。バイアルをボルテ
ックスし、次いで、２２ｍＬの２０％プルロン酸をＦＬＵＯ−３の各５０ｍｇバイアルに
添加し、ボルテックスした。８８ｍＬの再構成されたＦＬＵＯ−３ストック溶液を、１１
ｍＬの１×洗浄緩衝液に添加した。

各細胞プレートを、洗浄緩衝液で洗浄した。洗浄の最後において、１ウェル当たり２５
ｍＬの残留容積があった。２５ｍＬの色素充填溶液を、３８４プレートの各ウェルに添加
した。プレートを少なくとも１時間インキュベーター中においた。黄色プレート較正プレ
ートを、ＦＬＩＰＲ３８４で実行し、３．５％未満の標準偏差を得た。

１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック濃度の化合物を調製し、室温で保存した。１０
０％ＤＭＳＯ中のストック濃度（１００×最終アッセイ濃度）９×１：３連続希釈を、１
０点濃度応答曲線を実行するために、調製した。３×最終アッセイ濃度を、洗浄緩衝液中
の１００×ストックの３３．３中１の希釈にすることによって調製し、そしてＧｒｅｉｎ
ｅｒ ３８４ウェルプレート内に配置した。１０点濃度応答曲線は、１００ｍＭ、１０ｍ
Ｍまたは１ｍＭ（最終アッセイ濃度）で開始した。第１の化合物を、ウェルＡ１〜Ａ１０
に添加し、そして他の化合物をＰ１〜Ｐ１０にプレートの下に向かって添加した。カラム
１１および１２は、コントロールウェルであり、ＦＬＩＰＲ緩衝液（３％ＤＭＳＯを有す
る）を、ウェルＡ１１〜Ｈ１２に添加した。残りの化合物を、Ｐ１３〜Ｐ２２から、Ａ１
３〜Ａ２２へと下に向かって添加した。各化合物を３連で試験した。

洗浄緩衝液中、４×リガンドＥＣ_５０（最終アッセイ濃度）でリガンド（ｒｈＴＥＣＫ
）プレートを調製し、そしてＧｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルプレート内にプレートした。
適切な量の４×リガンドのおよその量をウェルＡ１〜Ｐ１０およびＡ１３〜Ｐ２２に添加
した。カラム１１および１２において、ＦＬＩＰＲ洗浄緩衝液を、ウェルＡ１１〜Ｄ１２
に添加し、そして４×リガンド溶液をウェルＥ１１〜Ｈ１２に添加した。

細胞プレートを少なくとも１時間、色素溶液とともにインキュベートし、次いで、洗浄
緩衝液で洗浄した。洗浄の最後に、１ウェル当たり２５ｍＬの残留容量であった。細胞プ
レートを、ＦＬＩＰＲ−３８４のスタッカーに充填した。個々のウェルの活性（ＩＷＡ）
を、時点８８〜１４５の間の最大−最小関数を使用して、測定した。データをｒｈＴＥＣ
Ｋ誘導応答の阻害％として表現し、そしてＩＣ_５０値をアンタゴニスト活性を示す化合物
について計算した。

ヒトＣＣＲ９レセプターに対するヒトＴＥＣＫの結合の阻害（ＦＭＡＴアッセイ）およ
びヒトＴＥＣＫ誘導応答の阻害（ＦＬＩＰＲ）。

上記ＦＭＡＴアッセイにおいて試験された化合物のうち、以下が約１．０μＭ以下のＩ
Ｃ_５０値を提供した：１７〜２１、３１〜３４、４４、７０、７３、７４、および１１５
。

上記ＦＬＩＰＲアッセイにおいて試験された化合物のうち、以下が約１．０μＭ以下の
ＩＣ_５０値を提供した：８〜１３、１４〜１５、１７〜２０、２２〜２４、３１〜３６、
４４、４９、６３、および６９〜８９、１１６〜１４３。

Claims (11)

1. 薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび以下の化合物またはその薬学的に受容可能な塩：
   

   

   

   から選択される化合物を含む、薬学的組成物。
2. 請求項１に記載の薬学的組成物であって、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置のための薬剤である、薬学的組成物。
3. 請求項１に記載の薬学的組成物であって、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、セリアック病、非熱帯性スプルー、腸炎、血清陰性関節炎に関連する腸症、顕微鏡またはコラーゲン蓄積大腸炎、エオシン好性胃腸炎、または肛門結腸切除、および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎の処置のための薬剤である、薬学的組成物。
4. 請求項１に記載の薬学的組成物であって、クローン病または大腸炎の処置のための薬剤である、薬学的組成物。
5. 請求項１に記載の薬学的組成物であって、セリアック病の処置のための薬剤である、薬学的組成物。
6. 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が、
   

   

   である、薬学的組成物。
7. 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が、
   

   

   である、薬学的組成物。
8. 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が、
   

   

   である、薬学的組成物。
9. 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が、
   

   

   である、薬学的組成物。
10. 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が、
    

    

    である、薬学的組成物。
11. 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が、
    

    

    である、薬学的組成物。