JP5420877B2

JP5420877B2 - 眼科用剤

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Publication number: JP5420877B2
Application number: JP2008260638A
Authority: JP
Inventors: 隆夫島谷; 静秋渡辺; 誠関
Original assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Current assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-10-07
Filing date: 2008-10-07
Publication date: 2014-02-19
Anticipated expiration: 2028-10-07
Also published as: JP2010090052A

Description

本発明は眼科用剤に関し、より詳細にはチモロールマレイン酸塩を有効成分として含有し、経時的な粘度低下が抑制された眼科用剤に関する。

緑内障の治療においては、一般に眼圧降下作用を期待して各種の点眼剤が使用されることが多い。緑内障に使用される点眼剤の具体的な例としては、カルテオロール塩酸塩、チモロールマレイン酸塩、塩酸ベタキソロール等のβ遮断薬、塩酸ブナゾシン等のα遮断薬、塩酸レボブノロール、ニプラジロール等のαβ遮断薬や、プリンゾラミド、塩酸ドルゾラミド等の炭酸脱水素酵素阻害薬、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン系薬、塩酸ジピベフリン等の交感神経刺激薬、塩酸ピロカルピン等の副交感神経刺激薬などが挙げられる。

ところで、多くの緑内障治療用点眼剤は、その眼圧低下効果の持続時間が十分ではなく、一日の投与回数が２回となっているが、種々の手法により、これを持続型の製剤とすることが望まれており、そのための試みがなされていた。

眼科用剤について持続型の製剤とするための手法の一例としては、高分子化合物を利用し、薬剤の粘度を挙げることによる徐放製剤化が知られている。例えば、特許文献１には、ラムサンガムを含有する局所用薬用組成物が、特許文献２には、ゲル化多糖類と微粉砕された薬剤坦体とからなる局部眼科用組成物がそれぞれ開示されている。

また、特許文献３には、炭酸脱水酵素阻害薬およびキサンタンガムを含有する眼科用組成物が、特許文献４には、メチルセルロース等、眼表面上で液体−ゲル相転移を起こす基剤を含有し、さらにβブロッカーとβブロッカー以外の眼圧降下薬を含有した緑内障または高眼圧症治療剤がそれぞれ開示されている。

加えて、特許文献５には、約１２０ｍＭ以下の合計イオン強度を有し、そして少なくとも約４％の当初結合アセテート含量および少なくとも約２.５％の当初結合ピルビン酸塩含量を有するキサンタンガムを含む眼科用組成物が開示されている。

更に、特許文献６には、βブロッカーをアルギン酸の存在下に水に溶解すること、並びにそこにアルカリ性塩基を加えて、その溶液のｐＨを６〜８にすることによって得られる、βブロッカー溶液を含有する眼用医薬組成物が、特許文献７には、Ｍ／Ｇ比が１.０以下であるアルギン酸誘導体と、リン酸およびその塩並びにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびその塩から選択される１つ以上の化合物とを含有する液状組成物が、特許文献８には、アルギン酸誘導体とホウ酸および／またはその塩とを含有する液状の組成物がそれぞれ開示されている。
特開昭６４−０３４９２６号特開平０７−０１０７７６号特表２００１−５０８０３５特表２００１−０８１０４８特表２００２−５１０６５４特表２００２−５１１４３０特開２００２−３３２２４８特開２００２−３３２２４９

上述の文献で開示された技術により、種々の徐放化製剤が提供されているが、このうち、アルギン酸若しくはその塩を用いた眼科用剤について、本発明者らが検討を行ったところ、アルギン酸を配合した眼科用剤は、調製直後より粘度の低下が経時的に起こることが判明した。そして、これらの物性値の変動は、徐放性や官能性等の製剤特有の機能を著しく損なわせる原因となっていることも明らかとなった。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、チモロールマレイン酸塩を有効成分とする眼科用剤において、トロメタモールと特定のアルギン酸若しくはその塩と金属無機塩を併用することにより、粘度が経時的に低下しづらい眼科用剤となし得ることを見出し、本発明に至った。

すなわち本発明は、
（Ａ）チモロールマレイン酸塩
（Ｂ）トロメタモール
（Ｃ）アルギン酸若しくはその塩
（Ｄ）金属無機塩
を含有し、経時的な粘度低下が抑制された眼科用剤である。

本発明の眼科用剤は経時的な粘度低下が抑制されたものであるため、徐放性や官能性等の機能が低下せず、緑内障の治療等に優れたものである。

本発明の眼科用剤の有効成分は、成分（Ａ）として配合される、チモロールマレイン酸塩である。この成分（Ａ）の配合量は、通例、眼科用剤中、０.０１〜５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０.０５〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０.１〜１ｗ／ｖ％である。

また、本発明の眼科用剤は、成分（Ｂ）としてトロメタモールを含有する。この成分（Ｂ）の配合量は、特に制限されないが、通例眼科用剤中、０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.１〜２ｗ／ｖ％である。成分（Ｂ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、アルギン酸の高粘度化への増強作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。

さらに、本発明の眼科用剤は、成分（Ｃ）として、アルギン酸若しくはその塩を含有する。このアルギン酸は、褐藻類などに含まれる多糖の一種であり、ｓ−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とそのＣ−５エピマーであるα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）の２種のブロック（いずれもカルボキシル基を持つ単糖）が（１−４）−結合した直線状の高分子である。このアルギン酸若しくはその塩の例としては、アルギン酸、アルギン酸のナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノール塩、アンモニウム塩等のアルギン酸塩等が挙げられるが、これらの中でも特にアルギン酸およびアルギン酸ナトリウムが好ましい。

また、上記アルギン酸若しくはその塩におけるＭ／Ｇ比は、通例０．５以上２.０以下、好ましくは０．７以上１．８以下であり、より好ましくは１．０以上１．６以下である。ここで、Ｍ／Ｇ比とは、ｓ−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とそのＣ−５エピマーであるα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）のブロック比を意味する。

なお、アルギン酸若しくはその塩のＭ/Ｇ比は、既知の方法、例えば（”Carbohydrate Research”, 32(1974), 217-225）に記載の方法に準じて測定することができる。すなわち、アルギン酸は、ＭＭ画分、ＧＧ画分およびＭＧ画分を含むが、これらは加水分解に対する抵抗性と酸に対する溶解性が異なる。そこで、弱塩酸を用いて、ＭＭ画分、ＧＧ画分、ＭＧ画分と切断されるような条件で分解したのち、各画分を常法に従って分画し、更に各画分の糖量をフェノール硫酸法で測定し、Ｍ/Ｇ比を算出することができる。

この成分（Ｃ）の配合量は、特に制限されないが、眼科用剤中、通例０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.１〜２ｗ／ｖ％である。成分（Ｃ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、アルギン酸の高粘度化への増強作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。

更にまた、本発明の成分（Ｄ）として配合される、無機金属塩の例としては、塩化カリウム、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられるが、これらの中でも特に塩化ナトリウム、塩化カリウムが好ましい。

この成分（Ｄ）の配合量は特に制限されないが、眼科用剤中、通例０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.１〜２ｗ／ｖ％である。成分（Ｄ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、眼科用剤の経時的な粘度低下の抑制作用が不十分となることがあり、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。

本発明による眼科用剤は、例えば、水等の適当な液状担体中、上記成分（Ａ）〜（Ｄ）を配合し、公知の一般的な手順によって混合することにより調製される。

本発明の眼科用剤の調製にあたっては、上記した各成分の他に、必要に応じて緩衝剤、防腐剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、界面活性剤、等張化剤などの添加剤を加えることができる。

添加剤のうち、緩衝剤の例としては、リン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、酢酸またはその塩、酒石酸またはその塩、クエン酸またはその塩などを挙げることができる。

また、防腐剤の例としては、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノールなどを挙げることができ、増粘剤の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴム、ポビドン、キサンタンガムなどを挙げることができる。

更に、ｐＨ調節剤の例としては、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができ、清涼化剤の例としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ハッカ油などを挙げることができる。

加えて界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート（ポリソルベート８０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、特にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルが好ましく、更にその中でもポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。

また、等張化剤の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。

本発明による眼科用剤のｐＨは、通例５〜９、好ましくは５.５〜８.５、より好ましくは６〜８である。ｐＨが、５〜９の範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあるため好ましくない。

また、本発明による眼科用剤の浸透圧比は、通例、０.５〜１.５、好ましくは０.７〜１.３、より好ましくは０.９〜１.１である。浸透圧比が０.５〜１.５の範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあるため好ましくない。

本発明の内容を以下の実施例、試験例および比較例でさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等の内容に何ら制約されるものではない。

実施例１
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびチモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロールとして０.２５ｇ）を加えて分散させた後、トロメタモール０.７１ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７４ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.９８であった。

実施例２
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０.９）およびチモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロールとして０.２５ｇ）を加えて分散させた後、トロメタモール０.７１ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７４ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７．５２であった。

比較例１
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびチモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロールとして０.２５ｇ）を加えて分散させた後、トロメタモール０.７０ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは６.８９であった。

比較例２
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０.９）およびチモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロールとして０.２５ｇ）を加えて分散させた後、トロメタモール０.７０ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.４０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用剤を得た。この眼科用剤のｐＨは７．５９であった。

比較例３
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０．９）およびニプラジロール（桂化学(株)社製、以下同様）０．２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０．６０ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２．４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０．０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用薬剤を得た。この眼科用薬剤のｐＨは７．２５であった。

比較例４
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０．９）およびニプラジロール０．２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０．６０ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン０．０６ｇ、塩化ナトリウム０．７０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０．０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用薬剤を得た。この眼科用薬剤のｐＨは７．１２であった。

比較例５
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１．６）およびニプラジロール０．２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０．６８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２．４２ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０．０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用薬剤を得た。この眼科用薬剤のｐＨは７．１４であった。

比較例６
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１．６）およびニプラジロール０．２５ｇを加えて分散させた後、トロメタモール０．６８ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン０．０６ｇ、塩化ナトリウム０．７０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０．０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用薬剤を得た。この眼科用薬剤のｐＨは７．０１であった。

比較例７
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびニプラジロール０．２５ｇを加えて分散させた後、モノエタノールアミン０.２１ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン２.６７ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.８１であった。

比較例８
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびニプラジロール０．２５ｇを加えて分散させた後、モノエタノールアミン０.２１ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにグリセリン０.３０ｇ、塩化カリウム０.７０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.９５であった。

比較例９
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）を加えて分散させた後、トロメタモール０．６２５ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.９５であった。

比較例１０
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）を加えて分散させた後、トロメタモール０.６２５ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化カリウム０.７０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを約７に調整した。点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.９５であった。

比較例１１
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１.６）およびチモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロールとして０.２５ｇ）を加えて分散させた後、水酸化ナトリウムを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０.７０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０.０２ｇを加えて溶解した後、これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは７.０８であった。

比較例１２
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（キミカアシッドＳＡ；Ｍ／Ｇ比：約１．６）およびチモロールマレイン酸塩０.３４２ｇ（チモロールとして０.２５ｇ）を加えて分散させた後、トロメタモール０．６０ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これにベンザルコニウム塩化物液（１０％）０．０２ｇを加えて溶解した後、これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用薬剤を得た。この眼科用薬剤のｐＨは６．８０であった。

比較例１３
精製水約７０ｇに、アルギン酸１.００ｇ（ダックアシッドＡ；Ｍ／Ｇ比：約０．９）を加えて分散させた後、トロメタモール０．５３ｇを加えて、液が澄明になるまで攪拌して溶解させた。これに塩化ナトリウム０．７０ｇおよびベンザルコニウム塩化物液（１０％）０．０２ｇを加えて溶解した後、これに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、眼科用薬剤を得た。この眼科用薬剤のｐＨは６．７２であった。

試験例
実施例１、２および比較例１〜１３で得られた各眼科用剤を、各々６０℃の条件下で４週間保存し、その前後に粘度測定を行った。このとき、点眼時の涙液によるゲル化を再現するために、眼科用剤０.５ｍＬあたり、０.０１ｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム水溶液０.５ｍＬを各々添加して測定を行った。粘度測定は、Ｅ型粘度計のコーン・プレート型デジタル粘度計（ブルックフィールド製）で、日本薬局方の一般試験法として記載されている粘度測定法の「円すい一平板形回転粘度計」の項に準じて、測定温度２５℃、測定回転数２０ｒｐｍで実施した。その結果を表１に示す。なお、同表中には、実施例１および２並びに比較例１ないし１３の組成も併せて示した。

上記試験例から、実施例１、２の眼科用剤は、比較例１〜比較例１３の眼科用剤と比較して、経時的な粘度の低下が起こりにくいことがわかった。

本発明の眼科用薬剤は、従来のものに比べ、保存後において粘度の低下が起こりにくく、徐放性、持続性を維持しているものである。

従って本発明の眼科用剤は、持続性の緑内障治療用点眼剤等として広く使用できるものである。

Claims

以下の成分（Ａ）ないし（Ｄ）
（Ａ）チモロールマレイン酸塩
（Ｂ）トロメタモール
（Ｃ）アルギン酸若しくはその塩
（Ｄ）無機金属塩
を含有することを特徴とする眼科用剤。
アルギン酸のＭ／Ｇ比が２．０以下である請求項第１項記載の眼科用剤。
無機金属塩が、塩化カリウムおよび／または塩化ナトリウムである請求項第１又は２項記載の眼科用剤。