JP5289310B2 - 微小管破壊剤及びそれを含有する癌細胞増殖抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明は微小管破壊剤及びその用途に関する。
胃癌はかつて日本における癌死原因の１位であり現在でも上位に位置している。内視鏡技術の発達により胃癌を早期に発見し内視鏡により切除することも可能となったが、既に転移があるような進行胃癌に対しては手術も不可能でありその場合は主に化学療法が行われている。
手術が不可能な進行胃癌に対する化学療法ではある程度の延命効果が期待できるが、全ての症例で効果が見られるわけではなく、また効果が見られた症例でも耐性などが生じ再発にいたる例がほとんどである。
化学療法が有効である症例を増やすため(適応症例の拡大)、そして耐性を回避し延命期間を延ばし更には治癒に至らしめるため（効果の向上）には癌治療に有効な抗癌剤を新たに同定する必要がある。その新しい抗癌剤を単独あるいは従来の抗癌剤と組み合わせることで化学療法の新たなプロトコールを作成することが可能となる。
６−ショウガオールに関する文献（特許文献）を以下に列挙する。特許文献１には６−ショウガオールの抽出法が開示され、またショウガオールの用途（抗炎症医薬組成物、抗血小板凝集医薬組成物、または抗真菌医薬組成物）が言及される。特許文献２にはショウガオールの用途（消化不良治療薬、制吐剤、抗糖尿病薬、鎮痛剤、抗リウマチ薬、栄養補助剤）に関する言及がある。特許文献３にもショウガオールの用途（香料、皮膚外用剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳剤、抗酸化剤）に関する言及がある。
また、ショウガオール類縁化合物（６−ショウガオールは含まない）の合成に関する報告がある（特許文献４）。特許文献４では、種々のショウガオール類縁化合物に関して、転写因子Nrf2に依存した遺伝子の発現に対する効果を評価している。しかしながら、その評価はタンパク質のレベルではなく、mRNAのレベルによるものにすぎない。しかも、そこで開示された化合物の利用分野として食品、医薬品、医薬部外品が示されてはいるものの、実験データによる裏付けはなく、具体的な用途を把握することはできない。
特開２０００−０４７１９５号公報
特表２００５−５１１６４１号公報
特開２００３−３２７５７４号公報
特開２００６−１８８４４４号公報
手術が不可能な進行胃癌に対する化学療法ではある程度の延命効果が期待できるが、全ての症例で効果が見られるわけではなく、また効果が見られた症例でも耐性などが生じ再発にいたる例がほとんどである。
化学療法が有効である症例を増やすため(適応症例の拡大)、そして耐性を回避し延命期間を延ばし更には治癒に至らしめるため（効果の向上）には癌治療に有効な抗癌剤を新たに同定する必要がある。その新しい抗癌剤を単独あるいは従来の抗癌剤と組み合わせることで化学療法の新たなプロトコールを作成することが可能となる。
６−ショウガオールに関する文献（特許文献）を以下に列挙する。特許文献１には６−ショウガオールの抽出法が開示され、またショウガオールの用途（抗炎症医薬組成物、抗血小板凝集医薬組成物、または抗真菌医薬組成物）が言及される。特許文献２にはショウガオールの用途（消化不良治療薬、制吐剤、抗糖尿病薬、鎮痛剤、抗リウマチ薬、栄養補助剤）に関する言及がある。特許文献３にもショウガオールの用途（香料、皮膚外用剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳剤、抗酸化剤）に関する言及がある。
また、ショウガオール類縁化合物（６−ショウガオールは含まない）の合成に関する報告がある（特許文献４）。特許文献４では、種々のショウガオール類縁化合物に関して、転写因子Nrf2に依存した遺伝子の発現に対する効果を評価している。しかしながら、その評価はタンパク質のレベルではなく、mRNAのレベルによるものにすぎない。しかも、そこで開示された化合物の利用分野として食品、医薬品、医薬部外品が示されてはいるものの、実験データによる裏付けはなく、具体的な用途を把握することはできない。
本発明は新規な微小管破壊剤を提供することを課題とする。また、当該微小管破壊剤の用途を提供することを課題とする。
上記課題に鑑み鋭意検討した結果、本発明者らは、ショウガに含まれる成分の一つである６−ショウガオールが各種癌細胞の微小管を破壊することにより細胞分裂を停止させ、細胞生存率・増殖を著しく抑制することを細胞実験及び動物実験により発見した。６−ショウガオールの特徴的な構造に注目して更に検討を進めたところ、「６−ショウガオールと化学構造を共有するα，β不飽和カルボニル化合物はチューブリンのSH基と反応し、チューブリンの重合を阻害することにより微小管の構造を破壊する」との知見が得られた。
本発明は以上の成果に基づくものであり、以下の微小管破壊剤、癌細胞増殖抑制剤などを提供する。
[１] ６−ショウガオールと化学構造を共有するα，β不飽和カルボニル化合物を有効成分とする微小管破壊剤。
[２] 前記化合物が、以下の化学式で表される化合物である、[１]に記載の微小管破壊剤。
但し、式中のＲ１は炭素数６〜１８のアリール基、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルキル基である。
[３] 前記化合物が、以下の化学式で表される化合物である、[１]に記載の微小管破壊剤。
但し、式中のＲ１は炭素数１〜１０のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基である。
[４] 前記化合物が、以下の化学式で表される化合物（６−ショウガオール）である、[１]に記載の微小管破壊剤。
[５] 前記化合物が、以下のいずれかの化学式で表される化合物である、[１]に記載の微小管破壊剤。
[６] [１]〜[５]のいずれか一項に記載の微小管破壊剤を含有する、癌細胞増殖抑制剤。
[７] 癌の予防又は治療に使用されることを特徴とする、[６]に記載の癌細胞増殖抑制剤。
[８] 癌が、胃癌、急性T細胞性白血病、及び大腸癌からなる群より選択される癌である、[６]に記載の癌細胞増殖抑制剤。
[９] [６]に記載の癌細胞増殖抑制剤を対象に投与することを特徴とする、癌の予防又は治療法。
[１０] 癌細胞増殖抑制剤を製造するための、[１]〜[５]のいずれか一項に記載の化合物の使用。
本発明は以上の成果に基づくものであり、以下の微小管破壊剤、癌細胞増殖抑制剤などを提供する。
[１] ６−ショウガオールと化学構造を共有するα，β不飽和カルボニル化合物を有効成分とする微小管破壊剤。
[２] 前記化合物が、以下の化学式で表される化合物である、[１]に記載の微小管破壊剤。
[３] 前記化合物が、以下の化学式で表される化合物である、[１]に記載の微小管破壊剤。
[４] 前記化合物が、以下の化学式で表される化合物（６−ショウガオール）である、[１]に記載の微小管破壊剤。
[７] 癌の予防又は治療に使用されることを特徴とする、[６]に記載の癌細胞増殖抑制剤。
[８] 癌が、胃癌、急性T細胞性白血病、及び大腸癌からなる群より選択される癌である、[６]に記載の癌細胞増殖抑制剤。
[９] [６]に記載の癌細胞増殖抑制剤を対象に投与することを特徴とする、癌の予防又は治療法。
[１０] 癌細胞増殖抑制剤を製造するための、[１]〜[５]のいずれか一項に記載の化合物の使用。
１．微小管破壊剤
本発明の第１の局面は６−ショウガオールと化学構造を共有するα，β不飽和カルボニル化合物を有効成分とする微小管破壊剤（microtuble damaging agent）を提供する。α，β不飽和カルボニル化合物とは、-CO-CH=CH-を有する化合物である。
「６−ショウガオールと化学構造を共有するα，β不飽和カルボニル化合物」は以下のいずれかの化学式（化５又は化６）で表される。尚、６−ショウガオール自体も「６−ショウガオールと化学構造を共有するα，β不飽和カルボニル化合物」に含まれることとする。
但し、式中のＲ１は炭素数６〜１８のアリール基、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルキル基である。
本発明の第１の局面は６−ショウガオールと化学構造を共有するα，β不飽和カルボニル化合物を有効成分とする微小管破壊剤（microtuble damaging agent）を提供する。α，β不飽和カルボニル化合物とは、-CO-CH=CH-を有する化合物である。
「６−ショウガオールと化学構造を共有するα，β不飽和カルボニル化合物」は以下のいずれかの化学式（化５又は化６）で表される。尚、６−ショウガオール自体も「６−ショウガオールと化学構造を共有するα，β不飽和カルボニル化合物」に含まれることとする。
上記化学式（化５）で表される化合物の具体例は６−ショウガオールである。６−ショウガオールの化学式を以下に示す。尚、実施例の欄で示す通り、６−ショウガオールは微小管破壊作用が特に強い。そこで、好ましくは６−ショウガオールを有効成分として用いる。
６−ショウガオールは公知の方法で調製することができる。例えば、ショウガ科の植物であるショウガからの抽出・精製によって６−ショウガオールを得ることができる（例えば特開平６−１８３９５９号公報を参照）。また、化学合成によるショウガオールの調製法も開発されており（例えば、特開昭６１−１３７８３４号公報、特開平８−４０９７０号公報、特開２００３−３２７５７４号公報を参照）、このような方法によってショウガオールを得ることにしてもよい。
高度に精製された６−ショウガオールのみならず、様々な精製度の６−ショウガオールを用いて本発明の微小管破壊剤を構成してもよい。即ち、ショウガ抽出物や精製途中の段階にある６−ショウガオールを用いて本発明の微小管破壊剤を製造することもできる。
高度に精製された６−ショウガオールのみならず、様々な精製度の６−ショウガオールを用いて本発明の微小管破壊剤を構成してもよい。即ち、ショウガ抽出物や精製途中の段階にある６−ショウガオールを用いて本発明の微小管破壊剤を製造することもできる。
上記化学式（化６）で表される化合物の具体例として以下の４つの化合物が挙げられる。
本発明者らの検討の結果、分子量が大きい程、強い作用を発揮することが判明した。上記４つの化合物の中では最上段の化合物が最も強い作用を示した。
微小管は、真核細胞に広く存在する微細な管状構造体であり、細胞小器官（オルガネラ）の分布の決定及び細胞形態の規定をし、細胞内輸送のレールとしても機能する。また、有糸分裂における紡錘糸を構成し、細胞分裂において中心的な役割を果たす。このように細胞内において重要な役割を担う微小管を破壊する作用（即ち正常な形成を阻害する作用）を本発明の微小管破壊剤は発揮する。
２．微小管破壊剤の用途
（１）癌細胞の増殖抑制
本発明の第２の局面は上記微小管破壊剤の用途を提供する。第１の用途は癌細胞の増殖抑制である。即ち、本発明は、上記微小管破壊剤を含有する癌細胞増殖抑制剤を提供する。本発明の癌細胞増殖抑制剤は、癌細胞又は癌細胞を含む組織に適用される。本発明の癌細胞増殖抑制剤を適用する際において、「癌細胞又は癌細胞を含む組織」は生体内に存在した状態であっても、生体外に摘出された状態であってもよい。癌細胞の種類、由来、悪性度などは特に限定されない。癌細胞の例として、後述の各種癌を形成する癌細胞を挙げることができる。好ましくは、本発明における癌細胞は胃癌細胞、悪性化したＴ細胞、大腸癌細胞のいずれかである。
（１）癌細胞の増殖抑制
本発明の第２の局面は上記微小管破壊剤の用途を提供する。第１の用途は癌細胞の増殖抑制である。即ち、本発明は、上記微小管破壊剤を含有する癌細胞増殖抑制剤を提供する。本発明の癌細胞増殖抑制剤は、癌細胞又は癌細胞を含む組織に適用される。本発明の癌細胞増殖抑制剤を適用する際において、「癌細胞又は癌細胞を含む組織」は生体内に存在した状態であっても、生体外に摘出された状態であってもよい。癌細胞の種類、由来、悪性度などは特に限定されない。癌細胞の例として、後述の各種癌を形成する癌細胞を挙げることができる。好ましくは、本発明における癌細胞は胃癌細胞、悪性化したＴ細胞、大腸癌細胞のいずれかである。
本発明の癌増殖抑制剤は癌細胞の増殖を抑制することができるものであるから、癌の予防又は治療に利用され得る。微小管の破壊によって抗癌作用を発揮する抗癌剤としてビンカアルカロイドが知られるが、本発明の癌増殖抑制剤の有効成分となるα，β不飽和カルボニル化合物はこれとは全く異なる分子構造を有する。従って、本発明の癌増殖抑制剤によれば、ビンカアルカロイドが有効ではない症例に対しても効果を発揮することが期待される。
本発明において「癌」とは悪性の腫瘍と同義であり、癌腫及び肉腫の両方を含む。ここでの癌として、食道癌、口腔癌、上顎癌、喉頭癌、咽頭癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、肺癌、前立腺癌、腎癌、膀胱乳頭癌、前立腺癌、尿道扁平上皮癌、骨肉腫、軟骨肉腫、滑液膜肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、扁平上皮癌、悪性黒色腫(メラノーマ)、神経膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、乳癌、乳房肉腫、子宮上皮内癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮腺癌、子宮肉腫、卵巣癌、悪性黒色腫(メラノーマ)、甲状乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、急性骨髄性白血病、急性前髄性白血病、急性骨髄性単球白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、成人型Ｔ細胞白血病等を例示することができる。好ましくは、胃癌、急性T細胞性白血病、又は大腸癌の予防又は治療において本発明の癌増殖抑制剤が用いられる。
本発明において「癌」とは悪性の腫瘍と同義であり、癌腫及び肉腫の両方を含む。ここでの癌として、食道癌、口腔癌、上顎癌、喉頭癌、咽頭癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、肺癌、前立腺癌、腎癌、膀胱乳頭癌、前立腺癌、尿道扁平上皮癌、骨肉腫、軟骨肉腫、滑液膜肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、扁平上皮癌、悪性黒色腫(メラノーマ)、神経膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、乳癌、乳房肉腫、子宮上皮内癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮腺癌、子宮肉腫、卵巣癌、悪性黒色腫(メラノーマ)、甲状乳頭腺癌、甲状腺濾胞癌、急性骨髄性白血病、急性前髄性白血病、急性骨髄性単球白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、成人型Ｔ細胞白血病等を例示することができる。好ましくは、胃癌、急性T細胞性白血病、又は大腸癌の予防又は治療において本発明の癌増殖抑制剤が用いられる。
本発明の癌細胞増殖抑制剤の製剤化は常法に従って行うことができる。製剤化する場合には、製剤上許容される他の成分（例えば、担体、賦形剤、崩壊剤、緩衝剤、乳化剤、懸濁剤、無痛化剤、安定剤、保存剤、防腐剤、生理食塩水など）を含有させることができる。賦形剤としては乳糖、デンプン、ソルビトール、D-マンニトール、白糖等を用いることができる。崩壊剤としてはデンプン、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等を用いることができる。緩衝剤としてはリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。乳化剤としてはアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。懸濁剤としてはモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。無痛化剤としてはベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。安定剤としてはプロピレングリコール、ジエチリン亜硫酸塩、アスコルビン酸等を用いることができる。保存剤としてはフェノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン等を用いることができる。防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等と用いることができる。
製剤化する場合の剤型も特に限定されない。剤型の例は錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、及び座剤である。
本発明の癌細胞増殖抑制剤には、期待される治療効果（又は予防効果）を得るために必要な量（即ち治療上有効量）の有効成分が含有される。本発明の医薬中の有効成分量は一般に剤型によって異なるが、所望の投与量を達成できるように有効成分量を例えば約０．１重量％〜約９５重量％の範囲内で設定する。
本発明の癌細胞増殖抑制剤には、期待される治療効果（又は予防効果）を得るために必要な量（即ち治療上有効量）の有効成分が含有される。本発明の医薬中の有効成分量は一般に剤型によって異なるが、所望の投与量を達成できるように有効成分量を例えば約０．１重量％〜約９５重量％の範囲内で設定する。
本発明の癌細胞増殖抑制剤はその剤型に応じて経口投与又は非経口投与（静脈内、動脈内、皮下、筋肉、又は腹腔内注射、経皮、経鼻、経粘膜など）によって対象に適用される。ここでの「対象」は特に限定されず、ヒト及びヒト以外の哺乳動物（ペット動物、家畜、実験動物を含む。具体的には例えばマウス、ラット、モルモット、ハムスター、サル、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ニワトリ、ウズラ等である）を含む。好ましい一態様では本発明の癌細胞増殖抑制剤はヒトに対して適用される。
本発明の癌細胞増殖抑制剤の投与量は、期待される治療効果が得られるように設定される。治療上有効な投与量の設定においては一般に患者の症状、年齢、性別、及び体重などが考慮される。尚、当業者であればこれらの事項を考慮して適当な投与量を設定することが可能である。例えば、成人（体重約60kg）を対象として一日当たりの有効成分量が約50〜約250mg、好ましくは約100mg〜約200mgとなるよう投与量を設定することができる。投与スケジュールとしては例えば１日１回〜数回、２日に１回、或いは３日に１回などを採用できる。投与スケジュールの作成においては、患者の症状や有効成分の効果持続時間などを考慮することができる。
本発明の癌細胞増殖抑制剤の投与量は、期待される治療効果が得られるように設定される。治療上有効な投与量の設定においては一般に患者の症状、年齢、性別、及び体重などが考慮される。尚、当業者であればこれらの事項を考慮して適当な投与量を設定することが可能である。例えば、成人（体重約60kg）を対象として一日当たりの有効成分量が約50〜約250mg、好ましくは約100mg〜約200mgとなるよう投与量を設定することができる。投与スケジュールとしては例えば１日１回〜数回、２日に１回、或いは３日に１回などを採用できる。投与スケジュールの作成においては、患者の症状や有効成分の効果持続時間などを考慮することができる。
（２）育種
本発明の微小管破壊剤を植物の育種に利用することもできる。即ち、公知の微小管破壊剤であるコルヒチンと同様に、果樹（柑橘類やベリー類など）や野菜（レタスなど）の倍数体や優良品種を作出するために本発明の微小管破壊剤を利用してもよい。このような用途に本発明の微小管破壊剤を使用する場合の処理法は、コルヒチンによる処理法に準ずればよい。処理法の一例として、微小管破壊剤又はその溶解液に種子又は発芽種子を浸漬する方法、苗や幼木などに微小管破壊剤又はその溶解液を塗布、噴霧などする方法を挙げることができる。ここで使用する処理液中の有効成分（６−ショウガオールなどのα，β不飽和カルボニル化合物）の量、処理時間等は処理目的や処理対象によって異なるが、予備実験を通して適当な条件を設定することができる。
本発明の微小管破壊剤を植物の育種に利用することもできる。即ち、公知の微小管破壊剤であるコルヒチンと同様に、果樹（柑橘類やベリー類など）や野菜（レタスなど）の倍数体や優良品種を作出するために本発明の微小管破壊剤を利用してもよい。このような用途に本発明の微小管破壊剤を使用する場合の処理法は、コルヒチンによる処理法に準ずればよい。処理法の一例として、微小管破壊剤又はその溶解液に種子又は発芽種子を浸漬する方法、苗や幼木などに微小管破壊剤又はその溶解液を塗布、噴霧などする方法を挙げることができる。ここで使用する処理液中の有効成分（６−ショウガオールなどのα，β不飽和カルボニル化合物）の量、処理時間等は処理目的や処理対象によって異なるが、予備実験を通して適当な条件を設定することができる。
１．胃癌細胞に対する６−ショウガオールの効果
1×104個の胃癌細胞（HGC-27細胞、AGS細胞、KATO III細胞）を96ウェルプレートに撒き、翌日から６−ショウガオール（0-4 μg/ml）とともに２４時間培養した。細胞の生存（viability）はCellTiter96 cell proliferation assay（Promega社、マディソン、ウィスコン州）を用いた発色法で評価し吸光度を測定した。このアッセイでは生きた細胞により試薬が発色し、生きている細胞の数が多いほど吸光度は高くなる。生存細胞率は（６−ショウガオール各添加濃度での吸光度）/（0μg/mlでの吸光度）で計算した。したがって、0μg/mlが基準となり、1.0となる。尚、６−ショウガオールは和光純薬工業株式会社（大阪、日本）より購入した（純度９８％以上）。各胃癌細胞は理化学研究所バイオリソースセンターのセルバンク（RIKEN BRC cell bank）又はATCC（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）より入手した。
図１に示すように、いずれの胃癌細胞株についても６−ショウガオールはその生存細胞率を低下させた。
1×104個の胃癌細胞（HGC-27細胞、AGS細胞、KATO III細胞）を96ウェルプレートに撒き、翌日から６−ショウガオール（0-4 μg/ml）とともに２４時間培養した。細胞の生存（viability）はCellTiter96 cell proliferation assay（Promega社、マディソン、ウィスコン州）を用いた発色法で評価し吸光度を測定した。このアッセイでは生きた細胞により試薬が発色し、生きている細胞の数が多いほど吸光度は高くなる。生存細胞率は（６−ショウガオール各添加濃度での吸光度）/（0μg/mlでの吸光度）で計算した。したがって、0μg/mlが基準となり、1.0となる。尚、６−ショウガオールは和光純薬工業株式会社（大阪、日本）より購入した（純度９８％以上）。各胃癌細胞は理化学研究所バイオリソースセンターのセルバンク（RIKEN BRC cell bank）又はATCC（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）より入手した。
図１に示すように、いずれの胃癌細胞株についても６−ショウガオールはその生存細胞率を低下させた。
２．腫瘍に対する６−ショウガオールの効果
2.5×106個の胃癌細胞（HGC-27細胞）をヌードマウス（７週齢、日本エスエルシー株式会社より購入）の皮下に移植し、３週間後に腫瘍の大きさが平均40mm3に達してから６−ショウガオール0 - 200μg/mlを400μl腹腔内に８日間投与した。腫瘍の容積は６−ショウガオール初回投与前と８回目投与１日後に測定した。６−ショウガオールの投与前後で腫瘍の容積を比較しその倍率を腫瘍の成長率として評価した。
図２に示すように、６−ショウガオールによって腫瘍の成長が抑制された。
2.5×106個の胃癌細胞（HGC-27細胞）をヌードマウス（７週齢、日本エスエルシー株式会社より購入）の皮下に移植し、３週間後に腫瘍の大きさが平均40mm3に達してから６−ショウガオール0 - 200μg/mlを400μl腹腔内に８日間投与した。腫瘍の容積は６−ショウガオール初回投与前と８回目投与１日後に測定した。６−ショウガオールの投与前後で腫瘍の容積を比較しその倍率を腫瘍の成長率として評価した。
図２に示すように、６−ショウガオールによって腫瘍の成長が抑制された。
３．６−ショウガオールの作用機序
（１）免疫染色実験
胃癌細胞（HGC-27細胞）を６−ショウガオール 2μg/mlとともに６時間培養した後に固定し、アクチンをAlexa Fluor phalloidin（Molecular Probes社、ユージーン、オレゴン州）で、チューブリンを抗チューブリンβ抗体（Lab Vision社、フレモント、カリフォルニア州）とAlexa Fluor 488標識２次抗体（Molecular Probes社）で蛍光染色した。Keyence社（東京、日本）製の蛍光顕微鏡を用いて観察を行った。
図３に示すように、６−ショウガオールと６時間培養するとアクチンの分布(cortical distribution)は影響を受けなかったが、微小管を構成するチューブリンの分布(reticulate distribution)は破壊されチューブリンの凝集が見られた。この結果より、６−ショウガオールに微小管を破壊する作用があることが示唆された。
（１）免疫染色実験
胃癌細胞（HGC-27細胞）を６−ショウガオール 2μg/mlとともに６時間培養した後に固定し、アクチンをAlexa Fluor phalloidin（Molecular Probes社、ユージーン、オレゴン州）で、チューブリンを抗チューブリンβ抗体（Lab Vision社、フレモント、カリフォルニア州）とAlexa Fluor 488標識２次抗体（Molecular Probes社）で蛍光染色した。Keyence社（東京、日本）製の蛍光顕微鏡を用いて観察を行った。
図３に示すように、６−ショウガオールと６時間培養するとアクチンの分布(cortical distribution)は影響を受けなかったが、微小管を構成するチューブリンの分布(reticulate distribution)は破壊されチューブリンの凝集が見られた。この結果より、６−ショウガオールに微小管を破壊する作用があることが示唆された。
（２）細胞周期に与える影響
2×105個の胃癌細胞（HGC-27細胞）を12ウェルプレートに撒き、翌日から６−ショウガオール2μg/mlの存在下で１８時間培養した後、BrdU 10μMの存在下で更に２時間培養した。BrdUの核内への取り込みと核内のDNA量を測定するためBrdU flow kit（BD Pharmingen社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて細胞を染色した。Beckman社（フラートン、カリフォルニア州）製のフローサイトメーターを用いて１万個の細胞を測定し、BrdUの取り込みがほとんどなくDNAの量が増大している場合をＧ２−Ｍ期と判定した。図４に示すように、６−ショウガオールの添加によって、Ｇ２−Ｍ期にある細胞の割合が著しく増加し、胃癌細胞の細胞分裂が微小管の破壊により停止していることが示唆された。
2×105個の胃癌細胞（HGC-27細胞）を12ウェルプレートに撒き、翌日から６−ショウガオール2μg/mlの存在下で１８時間培養した後、BrdU 10μMの存在下で更に２時間培養した。BrdUの核内への取り込みと核内のDNA量を測定するためBrdU flow kit（BD Pharmingen社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて細胞を染色した。Beckman社（フラートン、カリフォルニア州）製のフローサイトメーターを用いて１万個の細胞を測定し、BrdUの取り込みがほとんどなくDNAの量が増大している場合をＧ２−Ｍ期と判定した。図４に示すように、６−ショウガオールの添加によって、Ｇ２−Ｍ期にある細胞の割合が著しく増加し、胃癌細胞の細胞分裂が微小管の破壊により停止していることが示唆された。
４．各種癌細胞に対する６−ショウガオールの効果
各種癌細胞（HGC-27細胞、AGS細胞、KATO III細胞、Jurkat細胞、A549細胞、SW620細胞）について６−ショウガオールのED50を調べ、６−ショウガオールが胃癌細胞以外の癌細胞に対しても有効か否かを評価した。尚、培養時間は２４時間とした。
図５に示すように、いずれの癌細胞に対しても生存細胞率を低下させた。但し、A549細胞（肺癌細胞）については、他の癌細胞に比較して６−ショウガオールに対する感受性が低い。
各種癌細胞（HGC-27細胞、AGS細胞、KATO III細胞、Jurkat細胞、A549細胞、SW620細胞）について６−ショウガオールのED50を調べ、６−ショウガオールが胃癌細胞以外の癌細胞に対しても有効か否かを評価した。尚、培養時間は２４時間とした。
図５に示すように、いずれの癌細胞に対しても生存細胞率を低下させた。但し、A549細胞（肺癌細胞）については、他の癌細胞に比較して６−ショウガオールに対する感受性が低い。
５．小括
以上の通り、６−ショウガオールが癌細胞の増殖を抑制することが示された。また、その作用機序として、微小管が破壊され、それに伴い細胞分裂が阻止されることが明らかとなった。
以上の通り、６−ショウガオールが癌細胞の増殖を抑制することが示された。また、その作用機序として、微小管が破壊され、それに伴い細胞分裂が阻止されることが明らかとなった。
６．免疫染色実験
胃癌細胞（HGC-27細胞）をCH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3、CH3-CO-(CH2)6-CH3又はCH3-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3 （40μM）とともに６時間培養した後に固定し、チューブリンを抗チューブリンβ抗体（Lab Vision社、フレモント、カリフォルニア州）とAlexa Fluor 488標識２次抗体（Molecular Probes社）で蛍光染色した。Keyence社（東京、日本）製の蛍光顕微鏡を用いて観察を行った。その結果、CH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3のみチューブリンの網目状分布を障害し、微小管の構造を破壊したことが示唆された（図６）。
胃癌細胞（HGC-27細胞）をCH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3、CH3-CO-(CH2)6-CH3又はCH3-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3 （40μM）とともに６時間培養した後に固定し、チューブリンを抗チューブリンβ抗体（Lab Vision社、フレモント、カリフォルニア州）とAlexa Fluor 488標識２次抗体（Molecular Probes社）で蛍光染色した。Keyence社（東京、日本）製の蛍光顕微鏡を用いて観察を行った。その結果、CH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3のみチューブリンの網目状分布を障害し、微小管の構造を破壊したことが示唆された（図６）。
７．チューブリン重合実験
チューブリンが重合溶液（80 mM PIPES pH 6.9, 2mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 5 % glycerol及び1 mM GTP）内で徐々に重合していくのに伴い、溶液の波長340 nmに対する吸光度は上昇していく。吸光度（340 nm）を５分おきに測定することにより重合に与える影響を評価した。
コントロール(○)と比較しCH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3 （250μM：●、500μM：■)はチューブリンの重合を阻害したが、CH3-CO-(CH2)6-CH3 (500μM：△)及びCH3-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3 (500μM：×)は影響を与えなかった（図７）。
チューブリンが重合溶液（80 mM PIPES pH 6.9, 2mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 5 % glycerol及び1 mM GTP）内で徐々に重合していくのに伴い、溶液の波長340 nmに対する吸光度は上昇していく。吸光度（340 nm）を５分おきに測定することにより重合に与える影響を評価した。
コントロール(○)と比較しCH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3 （250μM：●、500μM：■)はチューブリンの重合を阻害したが、CH3-CO-(CH2)6-CH3 (500μM：△)及びCH3-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3 (500μM：×)は影響を与えなかった（図７）。
８．SH基定量実験
チューブリンが有するSH基は5,5’-dithiobis-nitrobenzoic acidをthionitrobenzoateに変換し、溶液の波長412 nmに対する吸光度を上昇させる(Ellman反応)。吸光度（412 nm）を測定することによりSH基の量に与える影響を評価した。
チューブリン（2μM）とCH3-CO-CH=CH-(CH2)5-CH3、CH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3、CH3-CO-CH=CH-(CH2)3-CH3又はCH3-CO-CH=CH-(CH2)2-CH3 （500μM）とを反応させた後、チューブリンが有するSH基の量をEllman法で評価した。分子量が大きいα、β不飽和カルボニル化合物ほどチューブリンのSH基と反応し、その結果、SH基の量を減少させ吸光度(412 nm)を低下させた（図８）。尚、６−ショウガオール100μMはCH3-CO-CH=CH-(CH2)5-CH3 500μMとほぼ同等の効果を示した。
チューブリンが有するSH基は5,5’-dithiobis-nitrobenzoic acidをthionitrobenzoateに変換し、溶液の波長412 nmに対する吸光度を上昇させる(Ellman反応)。吸光度（412 nm）を測定することによりSH基の量に与える影響を評価した。
チューブリン（2μM）とCH3-CO-CH=CH-(CH2)5-CH3、CH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3、CH3-CO-CH=CH-(CH2)3-CH3又はCH3-CO-CH=CH-(CH2)2-CH3 （500μM）とを反応させた後、チューブリンが有するSH基の量をEllman法で評価した。分子量が大きいα、β不飽和カルボニル化合物ほどチューブリンのSH基と反応し、その結果、SH基の量を減少させ吸光度(412 nm)を低下させた（図８）。尚、６−ショウガオール100μMはCH3-CO-CH=CH-(CH2)5-CH3 500μMとほぼ同等の効果を示した。
９．チューブリン結合実験
チューブリンと蛍光色素NBD-PZもしくはNBD-PZ-CO-CH=CH-(CH2)5-CH3とを反応させた後に電気泳動(SDS-PAGE)を行った。チューブリンとの結合は共泳動（チューブリンとともにNBD-PZに由来する蛍光を検出）により判定した。
NBD-PZ-CO-CH=CH-(CH2)5-CH3はチューブリンに結合し、その結果、チューブリンと共泳動した（図９、第３レーン)。６−ショウガオールが共存するとNBD-PZ-CO-CH=CH-(CH2)5-CH3のかわりにチューブリンと結合するためその共泳動は阻害された(図９、第４レーン)。-CO-CH=CH-の構造を持たない６−ジンゲロールは共泳動に影響を与えなかった。このことからチューブリンとの結合には-CO-CH=CH-の構造が重要であることが示唆された。
チューブリンと蛍光色素NBD-PZもしくはNBD-PZ-CO-CH=CH-(CH2)5-CH3とを反応させた後に電気泳動(SDS-PAGE)を行った。チューブリンとの結合は共泳動（チューブリンとともにNBD-PZに由来する蛍光を検出）により判定した。
NBD-PZ-CO-CH=CH-(CH2)5-CH3はチューブリンに結合し、その結果、チューブリンと共泳動した（図９、第３レーン)。６−ショウガオールが共存するとNBD-PZ-CO-CH=CH-(CH2)5-CH3のかわりにチューブリンと結合するためその共泳動は阻害された(図９、第４レーン)。-CO-CH=CH-の構造を持たない６−ジンゲロールは共泳動に影響を与えなかった。このことからチューブリンとの結合には-CO-CH=CH-の構造が重要であることが示唆された。
１０．HGC-27細胞の生存細胞率に対する効果
1×104個の胃癌細胞（HGC-27細胞）を96ウェルプレートに撒き、翌日からCH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3、CH3-CO-(CH2)6-CH3又はCH3-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3 （0-40μM）とともに２４時間培養した。細胞の生存（viability）はCellTiter96 cell proliferation assay（Promega社、マディソン、ウィスコン州）を用いた発色法で評価し吸光度を測定した。このアッセイでは生きた細胞により試薬が発色し、生きている細胞の数が多いほど吸光度は高くなる。生存細胞率は（各添加濃度での吸光度）/（0μMでの吸光度）で計算した。したがって、0μMが基準となり、1.0となる。
図１０に示す通り、CH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3（○）のみ生存細胞率を低下させた。
1×104個の胃癌細胞（HGC-27細胞）を96ウェルプレートに撒き、翌日からCH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3、CH3-CO-(CH2)6-CH3又はCH3-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3 （0-40μM）とともに２４時間培養した。細胞の生存（viability）はCellTiter96 cell proliferation assay（Promega社、マディソン、ウィスコン州）を用いた発色法で評価し吸光度を測定した。このアッセイでは生きた細胞により試薬が発色し、生きている細胞の数が多いほど吸光度は高くなる。生存細胞率は（各添加濃度での吸光度）/（0μMでの吸光度）で計算した。したがって、0μMが基準となり、1.0となる。
図１０に示す通り、CH3-CO-CH=CH-(CH2)4-CH3（○）のみ生存細胞率を低下させた。
１１．まとめ
以上の結果より、６−ショウガオールなどのα、β不飽和カルボニル化合物はチューブリンのSH基と反応し、チューブリンの重合を阻害することにより微小管の構造を破壊していることが示唆された。
以上の結果より、６−ショウガオールなどのα、β不飽和カルボニル化合物はチューブリンのSH基と反応し、チューブリンの重合を阻害することにより微小管の構造を破壊していることが示唆された。
本発明は癌細胞の増殖抑制に利用され得る。本発明の有効成分であるα，β不飽和カルボニル化合物は、微小管を破壊することによって抗癌作用を発揮するビンカアルカロイドとは全く異なる分子構造を有する。従って、本発明によれば、ビンカアルカロイドが有効でない症例の癌に対しても薬効を発揮することが期待される。
一方、本発明は育種の分野（倍数体や優良品種の作出など）においてもその利用が図られる。
一方、本発明は育種の分野（倍数体や優良品種の作出など）においてもその利用が図られる。
この発明は、上記発明の実施の形態及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
Claims (5)
- 以下の化学式で表される化合物を有効成分とする微小管破壊剤。
- 請求項１に記載の微小管破壊剤を含有する、癌細胞増殖抑制剤。
- 癌の予防又は治療に使用されることを特徴とする、請求項２に記載の癌細胞増殖抑制剤。
- 癌が、胃癌、急性T細胞性白血病、及び大腸癌からなる群より選択される癌である、請求項３に記載の癌細胞増殖抑制剤。
- 癌細胞増殖抑制剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
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| JPN6013008130; ＣＨＥＮ，Ｃ．-Ｙ．，ＥＴ ＡＬ．: '"６-Ｓｈｏｇａｏｌ （Ａｌｋａｎｏｎｅ ｆｒｏｍ Ｇｉｎｇｅｒ）， Ｉｎｄｕｃｅｓ Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｅｐａｔｏｍａ ｐ５３ Ｍｕｔａｎｔ Ｍａｈｌａｖｕ' ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＡＧＲＩＣＵＬＴＵＲＡＬ ＡＮＤ ＦＯＯＤ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＶＯＬ．５５，ＮＯ．３, 200702, ＰＰ．９４８-９５４ * |
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