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JP5286281B2 - アミノピラゾールキナーゼ阻害剤 - Google Patents

アミノピラゾールキナーゼ阻害剤 Download PDF

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JP5286281B2
JP5286281B2 JP2009544979A JP2009544979A JP5286281B2 JP 5286281 B2 JP5286281 B2 JP 5286281B2 JP 2009544979 A JP2009544979 A JP 2009544979A JP 2009544979 A JP2009544979 A JP 2009544979A JP 5286281 B2 JP5286281 B2 JP 5286281B2
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Description

本発明は、抗癌剤として有用な、新規チアゾリル化合物に関する。本発明はまた、癌のような増殖性疾患の治療における該化合物の使用方法、および該化合物を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化合物を含む組成物、およびチロシンキナーゼ活性の過剰発現または発現上昇（up regulation）を特徴とする疾患（例えば、癌、糖尿病、再狭窄、動脈硬化症、乾癬、血管新生疾患、および免疫不全）（Powis, G.; Workman P. Signaling targets For The Development of Cancer Drugs. Anti-Cancer Drug Design (1994), 9: 263-277; Merenmies, J.; Parada, L. F.; Henkemeyer, M. Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development. Cell Growth Differ (1997) 8: 3-10; Shawver, L. K.; Lipsosn, K. E.; Fong, T. A. T.; McMahon, G.; Plowman, G. D.; Strawn, L. M. Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis. Drug Discovery Today (1997) 2: 50-63;これらは、本明細書でそのまま引用により援用されている）を治療するためのチロシンキナーゼ酵素阻害剤の使用方法に関する。
チロシンキナーゼは、いくつかの細胞機能に関するシグナル伝達（例えば、細胞増殖、発癌、アポトーシス、および細胞分化）において重大な役割をする（Plowman, G. D.; Ullrich, A.; Shawver, L. K.: Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Drug Intervention. DN&P (1994) 7: 334-339）。これらの酵素の阻害剤は、これらの酵素によって起こる増殖性疾患の治療または予防において有用である。恒常的な分裂促進的シグナリングに至る、受容体プロテインチロシンキナーゼの過剰発現または活性化が、ヒト悪性腫瘍が増大する重要な要因であるということは確かな疫学的証拠によって示されている。これらのプロセスに係わっているチロシンキナーゼには、Ａｂｌ、ＣＤＫ、ＥＧＦ、ＥＭＴ、ＦＧＦ、ＦＡＫ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、ＨＥＲ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦ、Ｓｒｃ、およびＶＥＧＦが含まれる。従って、チロシンキナーゼ酵素を制御するか、または阻害するために用いることのできる新規な化合物を研究する目下の必要性が存在する。
本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害して癌治療に役立つ、式Ｉの化合物に関する。
さらに本発明は、式Ｉの化合物および適宜、一またはそれ以上の他の抗癌剤の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、一またはそれ以上のチロシンキナーゼ阻害剤に関係する症状の治療方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を単独で、または一もしくはそれ以上の他の抗癌剤と一緒に用いる、癌の治療方法も提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物、そのような化合物を用いる医薬組成物、およびそのような化合物の使用方法を提供する。
本発明において、式Ｉ：
Figure 0005286281
 ［式中の記号は以下により定められ、それぞれは独立に選択される：
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｚは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロシクリル、または３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、前記基のそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＯＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３つの基で適宜置換され；
その中のＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換アリール、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；置換アリールまたは置換ヘテロアリール基上の前記置換基は、一またはそれ以上の、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンである］
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体が開示されている。
別の態様において、本発明は式ＩＩ：
Figure 0005286281
 ［式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロシクリル、または３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、前記基のそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＯＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３つの基で適宜置換され；
その中のＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換アリール、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；置換アリールまたは置換ヘテロアリール基上の前記置換基は、一またはそれ以上の、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンである］
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体からなる。
別の態様において、本発明は式ＩＩＩ：
Figure 0005286281
 ［式中、
Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロシクリル、または３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、前記基のそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＯＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３つの基で適宜置換され；
その中のＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換アリール、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；置換アリールまたは置換ヘテロアリール基上の前記置換基は、一またはそれ以上の、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンである］
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体からなる。
本発明の代表的な化合物には、以下：
３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチル；
３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸；
Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−３−（３−ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）アゼチシン−３−イル）−３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
３−（３−（３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチル；および
３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）安息香酸エチル；
またはそれの医薬的に許容される塩が含まれる。
以下は、本明細書の中で用いられ得る用語の定義である。特に断りがなければ、本明細書で基または用語に関して提供される最初の定義は、本明細書にわたり単独でまたは別の基の一部として、その基または用語に適用する。
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の炭素原子が１から２０、望ましくは１から７の無置換炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、炭素原子が１から４の無置換アルキル基を指す。
用語「置換アルキル」は、例えば１つから４つの置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアリールアルキル、または窒素に２つの置換基がある場合はアルキル、アリールもしくはアリールアルキルから選択され）；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロシクリル、によって置換されたアルキル基を指す。上記において、置換基がさらに置換される場合、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルキルによってされる。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
用語「アリール」は、環部分の炭素原子が６から１２を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を指し、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などであり、そのそれぞれが置換され得る。
用語「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」は、それぞれ、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合している、アリールまたは置換アリールを指す。
用語「アリールスルホニルアミノカルボニル」は、アミノカルボニルに結合しているアリールスルホニルを指す。
用語「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」または「アリールオキシアリール」は、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；カルボニル；またはアリールもしくは置換アリールに結合しているアリールオキシを指す。
用語「アリールアルキル」は、少なくとも一つの炭素原子に結合している、少なくとも一つの水素原子がアリールまたは置換アリールに置き換わっている、アルキルまたは置換アルキルを指す。典型的なアリールアルキルには、これらに限定されないが、例えばベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルが含まれる。
用語「アリールアルキルオキシ」は、酸素結合を介して結合されているアリールアルキル（−Ｏ−アリールアルキル）を指す。
用語「置換アリール」は、例えば１つから４つの置換基、例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなど、によって置換されたアリール基を指す。その置換基は、さらにヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルによって置換され得る。
用語「ヘテロアリール」は、適宜置換された芳香族基であり、例えば少なくとも一つのヘテロ原子および少なくとも一つの炭素原子を持つ環を有する、例えばピリジン、テトラゾール、インダゾールのような、４から７員環単環式、７から１１員環二環式、または１０から１５員環三環系を指す。
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の炭素原子が２から２０、望ましくは２から１５、そして最も望ましくは２から８で、二重結合を１つから４つ有する、炭化水素基を指す。
用語「置換アルケニル」は、例えば、１つか２つの置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどによって置換されたアルケニル基を指す。
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖の炭素原子が２から２０、望ましくは２から１５、そして最も望ましくは２から８で、三重結合を１つから４つ有する、炭化水素基を指す。
用語「置換アルキニル」は、置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、およびヘテロシクリル（例えばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル）などによって置換されたアルキニル基を指す。
「アルキリデン」基は、少なくとも二つの炭素原子、および少なくとも一つの炭素−炭素二重結合からなるアルキレン基を指す。
用語「シクロアルキル」は、望ましくは環を１つから３つ、および１つの環あたり３つから７つの炭素で、さらに不飽和Ｃ３〜Ｃ７環状炭素と縮合し得るものを有する、適宜置換された飽和環状炭化水素環系を指す。例示される基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。例示される置換基には、上述した一またはそれ以上のアルキル基、またはアルキル置換基として上述した一またはそれ以上の基が含まれる。
用語「ビシクロアルキル」は、８から１４の炭素原子、および少なくとも一つの飽和環状アルキル環を有する、二環式炭化水素環系を意味する。代表的な（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキルには、−インダニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、−ペルヒドロナフチルなどが含まれる。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクリル」は、適宜置換された、完全飽和もしくは不飽和な、芳香族環基もしくは非芳香族環基を指し、例えば４から７員環単環式、７から１１員環二環式、または１０から１５員環三環系であり、少なくとも一つの炭素原子を有する環において、少なくとも一つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子が含まれる、ヘテロ環式基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つもしくは３つ有してもよく、その場合に窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化され得るか、また窒素ヘテロ原子は適宜四級化され得る。ヘテロ環式基は、任意のヘテロ原子または炭素原子と結合し得る。
例示される単環式ヘテロ環式基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、並びにテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリル、などが含まれる。
例示される二環式ヘテロ環式基には、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンジミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、などが含まれる。
例示される置換基には、上述した一またはそれ以上のアルキル基もしくはアリールアルキル基、またはアルキル置換基として上述した一またはそれ以上の基などが含まれる。
エポキシドおよびアジリジンのような、より小さなヘテロシクリルも含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、アルキルまたは置換アルキル基に結合しているヘテロシクリルを指す。
用語「炭素環」または「炭素環の」は、３から１２の原子を含む、安定で、飽和、部分飽和もしくは不飽和な、単環式もしくは二環式炭化水素環を指す。特に、これには５もしくは６の原子を含む単環式環、または９もしくは１０の原子を含む二環式環が含まれる。適したものには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。本明細書で「炭素環」または「炭素環の」で指している用語「適宜置換された」は、その炭素環が、独立して、アルキル（望ましくは低級アルキル）、アルコキシ（望ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（望ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（望ましくはジ（低級）アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（望ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（望ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（望ましくは低級アルコキシ（低級）アルキル）、アルコキシカルボニル（望ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（望ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）、並びにアリール（望ましくはフェニル）、前記アリールがハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシの基により適宜置換されたもの、から選択される一またはそれ以上の基によって、一またはそれ以上の置換可能な環位置で置換され得ることを示す。
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
用語「アルキルスルホン」は、−ＲｋＳ（＝Ｏ）２Ｒｋで、そのＲｋがアルキルまたは置換アルキルであるものを指す。
用語「オキソ」は、２価の基＝Ｏを指す。
用語「カルバメート」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
用語「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＨ２の基を指す。
用語「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバメート」は、少なくとも一つの水素がアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される基に置き換わっている、それぞれ、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートを指す。
置換アミドは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎで、ＲｍおよびＲｎが独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｍまたはＲｎの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
置換スルホンアミドは、例えば、−ＳＯ２ＮＲｏＲｐで、ＲｏおよびＲｐが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｏまたはＲｐの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
置換カルバメートは、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒで、ＲｑおよびＲｒが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｑまたはＲｒの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
用語「ウレイド」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
用語「シアノ」は、−ＣＮの基を指す。
用語「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルコキシ」は、アルキルもしくは置換アルキル；またはアルコキシに結合している、それぞれ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルを指す。
用語「ニトロ」は、−Ｎ（Ｏ）２の基を指す。
用語「チオ」は、−ＳＨの基を指す。
用語「アルキルチオ」は、−ＳＲｓで、Ｒｓがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
用語「チオアルキル」は、−ＲｔＳで、Ｒｔがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
用語「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｕで、Ｒｕがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
用語「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｖで、Ｒｖがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。
用語「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、アルコキシに結合している、それぞれ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルを指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｗで、Ｒｗがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである基を指す。
用語「アリールアルコキシカルボニル」は、アルコキシカルボニルに結合している、アリールまたは置換アリールを指す。
用語「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘで、それぞれ、Ｒｘがアルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリールである基を指す。
用語「カルバモイル」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ、および／または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚで、ＲｙおよびＲｚが独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される基を指す。
用語「カルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）を指す。
用語「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」「アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」は、カルボニルに結合している、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；アミノ；アルキルアミノもしくは置換アルキルアミノ；アミノアルキルもしくは置換アミノアルキル；またはアリールアミノを指す。
用語「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」は、それぞれ、アリールもしくは置換アリール；またはアルキルもしくは置換アルキルに結合している、アミノカルボニルを指す。
用語「スルホニル」は、Ｓ（＝Ｏ）２の基を指す。
用語「スルフィニル」は、Ｓ（＝Ｏ）を指す。
用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシが結合している、アルキルまたは置換アルキルを指す。
本明細書において用語「ヒドロキシ」は、単独でまたは別の基の一部として、−ＯＨを指す。
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、無毒で、生理学的に許容される）塩が望ましいが、例えば、本発明の化合物を単離または精製する上で、他の塩も有用である。
式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）などと塩を形成し得る。そのような塩は、当業者により周知の方法で形成できる。
式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。そのような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）によって形成されるものが含まれる。そのような塩は、当業者により周知の方法で形成できる。
また、双性イオン（「分子内塩」）も形成され得る。
本発明の化合物に関するあらゆる立体異性体は、混合の、または純粋なもしくは実質的に純粋な形のいずれかで考慮されている。本発明の化合物の定義は、可能な全ての立体異性体、およびそれらの混合物を包含する。その定義は特に、特定の活性を有する、ラセミ体および分離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法（例えば、分別結晶法、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など）を用いて分離することができる。個々の光学異性体は、従来の方法（例えば、光学活性酸とともに塩を形成し、その後結晶化する）を用いてラセミ化合物から得ることができる。
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグの形も有し得る。プロドラッグは、医薬品に関する多くの望まれる性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形で提供され得る。ゆえに本発明は、特許請求されている化合物のプロドラッグ、それ、およびそれを含む組成物を運搬する方法を包含することも意図されている。「プロドラッグ」には、そのようなプロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、インビボで本発明の活性親薬物を放出する、任意の共有結合担体も含まれることが意図されている。本発明のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾することによって製造され、その修飾は、通常操作またはインビボで開裂されて、親化合物になるという方法である。プロドラッグには、本発明のプロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、開裂して遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に、それぞれ、ヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基が結合している、本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基を有する酢酸、ギ酸、および安息香酸エステルおよびアミド誘導体が含まれる。
プロドラッグの様々な形が当該技術分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例として：
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)、および、Methods in Enzymology, Vol. 112, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs,」 by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)；並びに
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)
を参照。
さらに理解されるべきことは、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内にあることである。溶媒和の方法は、一般に、当該技術分野で周知である。
本発明のさらなる側面として、温血動物（例えば、ヒト）に関する抗増殖効果生成剤の製造における、式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる特徴として、治療が必要な温血動物（例えば、ヒト）に関して、抗増殖効果を生成する方法が提供される。その方法は、本明細書で既に定義したように、式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の有効量を、前記動物に投与することを特徴とする。
上記本明細書で定義した抗増殖治療は、単独療法として適用され得るか、あるいは本発明の化合物に加えて、一以上の他の物質および／または治療を含み得る。そのような治療は、治療におけるそれぞれの成分を同時に、連続的に、または別々に投与することによって達成し得る。本発明の化合物はまた、周知の抗癌剤および細胞毒性薬、並びに放射線治療のような治療と併用しても有用であり得る。もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、下記に記載されている用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で、他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物は周知の抗癌剤および細胞毒性薬、並びに放射線治療のような治療と一緒に、連続して用いることができる。
用語「抗癌」剤には、癌治療に有用であるいずれの周知である薬剤も含まれ、例えば以下：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標））のようなＶＥＧＦ阻害剤、および小分子（例えば、ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８）；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１および、抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン）のようなＨＥＲ２阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８、およびセツキシマブ）；Ｅｇ５阻害剤（例えば、ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１、およびＭＫＩ−８３３）；ｐａｎＨｅｒ阻害剤（例えば、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４、およびＧＷ−５７２０１６）；Ｓｒｃ阻害剤（例えば、グリベック（登録商標）およびダサチニブ）；カソデックス（登録商標）（ビカルタミド、アストラゼネカ）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；イマチニブのようなＰＤＧＦ阻害剤；固形癌への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養を取り除き癌細胞を休止状態にさせる、抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性の癌を非増殖性にする、去勢；チロシンキナーゼ非受容体および受容体の阻害剤；インテグリンシグナル伝達阻害剤；微小管活性化剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−O−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル-３’−Ｎ−ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル-３’-デフェニル-３’-N-デベンゾニル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、イクサベピロン、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびこれらの誘導体）；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性の細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍薬酵素（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８）；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン）；生物学的修飾物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；プリン拮抗薬（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）のような代謝拮抗剤；グルタミン拮抗薬、例えばＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；並びに造血性成長因子などである。
付加的な細胞毒性薬には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート（idatrexate）、トリメトレキサート（trimetrexate）、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンなどが含まれる。
内科的腫瘍学の分野において、それぞれの癌患者を治すために治療の異なる形を併用して用いることは、通常の治療の範囲内である。内科的腫瘍学において、そのような治療の他の構成物には、上記本明細書で定義した抗増殖性の治療に加え、外科手術、放射線治療または化学療法があり得る。そのような化学療法は、治療薬の主要な３つのカテゴリーを包含し得る：
（ｉ）上記で定義したものと異なる機構によって働く血管新生阻害剤（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤である以下、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxifene））、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤のようなメタロプロテアーゼ阻害剤）、および成長因子機能阻害剤、（そのような成長因子には、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体であるアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびアービタックス（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）；並びに
（ｉｉｉ）内科的腫瘍学で用いられている、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤、およびこれらの併用剤、例えば、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、およびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）のインターカレーション；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびビンフルニンのようなビンカアルカロイド）、およびタキソイド（例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル））、および最新の微小管剤（newer microbtubule agents）（例えば、エポチロン類似体（イクサベピロン）、ディスコデルモリド類似体、およびエリュテロビン類似体）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドル（flavopyridols））；生物学的修飾物質およびプロテアソーム阻害剤であるベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）である。
上記のように、本発明の式Ｉの化合物はそれらの抗増殖効果ゆえに興味の対象となる。そのような本発明の化合物は、癌、乾癬、および関節リウマチのような症状の広範囲にわたって有用であることが期待される。
具体的に式Ｉの化合物は、様々な癌で、以下に限定されないが：
前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、および甲状腺癌のような癌；
神経芽細胞腫、神経膠芽腫、および髄芽腫のような中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；並びに
黒色腫および多発性骨髄腫のようなその他の癌
が含まれる治療において有用である。
一般的な、細胞増殖の制御における、キナーゼの重要な働きに起因して、阻害剤は可逆的な細胞増殖抑制剤として作用することができ、それは異常な細胞増殖（例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、および炎症性大腸炎）を特徴とするいずれの疾患経過の治療においても有用であり得る。
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性が高頻度で発現する腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、脳癌、頭頚部癌、甲状腺癌、肺癌、および脾臓癌）の治療において、特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫、および小児肉腫（pediatric sarcomas）の治療においても有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または組み合わせで）を投与することにより、哺乳類の宿主における腫瘍の増殖は減少する。
式Ｉの化合物はまた、キナーゼ（例えば、Ｆｌｔ−３（Ｆｍｅ様キナーゼ３）、Ｔｉｅ−２、ＣＤＫ２、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、およびＩＧＦＲキナーゼ）を通じて働くシグナル伝達経路と関連し得る、他の癌性の疾患（例えば、急性骨髄性白血病）の治療においても有用であり得る。
活性成分が含まれる、本発明の医薬組成物は、経口用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤）であり得る。経口用である組成物は医薬組成物の製造のために当該技術分野で周知である任意の方法によって製造することができて、並びにそのような組成物には医薬的に優雅な（elegant）および口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される薬剤の一またはそれ以上が含まれ得る。
経口用の製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルとしてか、あるいは活性成分がポリエチレングリコールまたは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）のような水溶性担体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
医薬組成物は、無菌性の注射可能な水溶液の形であり得る。許容され得る、ベヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液および生理食塩液が用いられ得る。
この無菌性の注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相に溶解している、無菌注射用の水中油型マイクロエマルションでもあり得る。例えば、活性成分はまず、ダイズ油およびレシチンの混合物に溶解され得る。該油剤は次いで、水およびグリセロールの混合物に移されて、マイクロエマルションを形成するために処理される。
注射剤またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注入法によって患者の血流中に持ち込まれ得る。あるいは、本化合物の血中濃度を一定に維持するために、該液剤またはマイクロエマルションを、該方法で投与することが有利であり得る。そのような定濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置が利用され得る。そのような装置の一例には、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ．ＴＭ．モデル５４００静脈内ポンプがある。
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のために、無菌性で注射可能な、水性または油性の懸濁液の形であり得る。この懸濁液は適した分散剤または湿潤剤、および上述した懸濁剤を用いて、当該技術分野で周知の方法によって製剤され得る。
本発明の化合物がヒト患者に投与される場合、通常、１日の服用量は処方医師により決定され、その用量は一般に年齢、体重、性別、およびそれぞれの患者の反応、並びに患者の症状の重症度によって変わる。
もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、上記に記載した用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物を周知の抗癌剤および細胞毒性薬と連続して投与してもよい。本発明は、投与の順序に限定されず；式Ｉの化合物を、周知である抗癌剤もしくは細胞毒性薬の投与の前または後のいずれに投与してもよい。
もし固定用量として製剤するなら、併用製品は例えば、式Ｉの化合物の用量を上記に記載した用量域の範囲内で、および他の抗癌剤／治療剤の用量をそのような周知の抗癌剤／治療剤に関して承認されている用量域の範囲内で、利用することができる。もし併用製品が不適切なら、式Ｉの化合物および他の抗癌剤／治療剤は、例えば、同時にまたは連続して投与することができる。もし連続して投与するなら、本発明は、投与についていかなる特定の順序にも限定されない。例えば、式Ｉの化合物は、周知である抗癌剤または治療剤の投与の前または後のいずれに投与してもよい。
化合物は、約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量域で、望ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満で、単回投与または２回〜４回に分けて投与され得る。
（生物学的アッセイ）
Ａ．ＣＤＫ２／サイクリンＥキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＣＤＫ２Ｅ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は細菌で発現されたＣＤＫ２Ｅを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＣＤＫ２Ｅ（０．２ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｂ．ＦＬＴ３
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＦＬＴ３基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＦＬＴ３を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２００μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＦＬＴ３（４．５ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｃ．ＧＳＫ３−β
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、βグリセロールリン酸（２５ｍＭ）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ペプチドＦＬ−ＧＳＫ基質およびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＧＳＫ３−βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ＧＳＫ基質（１．５μＭ）；Ｈｉｓ−ＧＳＫ３Ｂ（２．４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
Ｄ．ＩＧＦ１−受容体チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＩＧＦ１Ｒ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＩＧＦ１−受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２５μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＩＧＦ１−受容体（１４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
本明細書に記載されている化合物は、上記のアッセイによって実験した。下記の結果を得た。
Figure 0005286281
Ｅ．インスリン受容体チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＩｎｓＲ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はインスリン受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２５μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；インスリン受容体（１４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｆ．ＪＡＫ２
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、βグリセロールリン酸（２５ｍＭ）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ペプチドＦＬ−ＪＡＫ２基質およびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性ＪＡＫ２を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ＪＡＫ２ペプチド（１．５μＭ）；Ｈｉｓ−ＣＤＫ５／ｐ２５（２．６ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
Ｇ．ＬＣＫキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＬＣＫ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＬＣＫを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＬＣＫ（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｈ．ＭａｐＫａｐＫ２
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＭＫ２基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＭａｐＫａｐＫ２を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（１μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＭａｐＫａｐＫ２（０．０８ｎＭ）；０．０１５％Ｂｒｉｊ３５；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｉ．Ｍｅtキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＴＲＩＳ−Ｃｌ（２０ｍｍ）、ＭｎＣｌ２（５ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（０．５ｍＭ））中の、バキュロウイルスで発現したＧＳＴ−Ｍｅｔ（０．７５ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．１２μＣｉ）、ＡＴＰ（１μＭ）からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
Ｊ．ｐ３８αアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ｐ３８α基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性化ｐ３８αを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ｐ３８α（６ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
Ｋ．ｐ３８βアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ｐ３８β基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性化ｐ３８βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ｐ３８β（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
Ｌ．プロテインキナーゼＡ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＰＫＡ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はプロテインキナーゼＡを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；プロテインキナーゼＡ（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｍ．プロテインキナーゼＣα
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＰＫＣα基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はプロテインキナーゼＣαを、脂質、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（１μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；プロテインキナーゼＣα（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
Ｎ．ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＭＯＰＳ（２０ｍｍ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、βメルカプトエタノール（０．００２５％））中の、バキュロウイルスで発現したＨｉｓ−ＴｒｋＡ（０．１２ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．２４μＣｉ）、ＡＴＰ（３０μＭ）、からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
Ｏ．ＴｒｋＢキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＭＯＰＳ（２０ｍｍ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、βメルカプトエタノール（０．００２５％））中の、バキュロウイルスで発現したＨｉｓ−ＴｒｋＢ（０．７５ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．２４μＣｉ）、ＡＴＰ（３０μＭ）、からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
（製造方法）
式Ｉの化合物は、一般に、反応式１および２並びに当業者の知識に従って製造することができる。
Figure 0005286281
Figure 0005286281
３，３−ジクロロアクリロニトリルＩＶ（S. Yodoyama, T. Sato, K. Kimura, N. Furutachi, O. Takahashi. EP 0271063 に記述されている）は、Ｓ−およびＯ−結合中間体ＶＩのいずれの合成出発物質としても用いることができる。化合物ＩＶに、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、様々な、３−メルカプト安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸または４−メルカプトピコリン酸を処理して、タイプＶの中間体を得ることができる。続いて、ヒドラジンと一緒に加熱し、対応するアミノピラゾールを得て、次いでそれを酸（例えば、硫酸、塩酸など）の存在下、エタノールまたはメタノール中でエステル化して、中間体ＶＩを得ることができる。
アミノピラゾールから中間体ＶＩＩへの置換は、酸（例えば、臭化水素酸）の存在下、イソプロパノール中で、様々な置換ハロアリールまたはハロヘテロアリールを加熱することにより達成され得る。反応を促進するためにマイクロ波加熱を用いることは、有効であり得る。もう一つの方法として反応は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなど）の存在下、還流イソプロパノール中で、進行し得る。
次いで、タイプＶＩＩの中間体を、当業者に周知の条件でけん化して対応する酸にすることができる。次いで、望ましいアミンとのカップリングを、ＥＤＡＣ（１−[３−ジメチルアミノプロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ヒドロキシベンゾトリアゾール、および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下で行い、タイプＩ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を得た。当該技術分野で周知である、他の任意のカップリング方法も、化合物Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを得るために利用され得ることが理解されている。
また、式Ｉの他の化合物も、当業者に一般に周知の手順を用いて製造できる。具体的に、以下の実施例では、本発明の化合物の製造に関してさらなる方法を提供する。
実施例
本発明の好ましい形態である以下の実施例によって、本発明はこれからさらに記述される。特に断りがなければ、全ての温度は摂氏温度（℃）である。全ての反応は、連続磁気攪拌により、アルゴン雰囲気下で行われた。全ての蒸発および濃縮は、ロータリーエバポレーターにより減圧下で行われた。市販試薬は市販のままで、さらなる精製をせずに用いた。溶媒は、市販の無水グレードであり、さらなる乾燥または精製をせずに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（ＥＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０４０−０．０６０ｍｍ）を用いて行った。
以下の略語は、本明細書で用いられ得る。ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム、ＤＭＳＯｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール、ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ｍｉｎ．：分、ｈまたはｈｒ：時間、ｍＬ：ミリリットル、μＬ：マイクロリットル、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍｏｌ．：モル、ｍｍｏｌ：ミリモル、ｎＭ：ナノメートル、ｒｅｔ．ｔｉｍｅ．：ＨＰＬＣ保持時間（分）、ｓａｔ．：飽和、ａｑ．：水性、ｃｏｎｃ．：濃縮、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＰｒｅｐＨＰＬＣ：プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ：高速液体クロマトグラフィー／質量分析、ＨＲＭＳ：高分解能質量分析、ＮＭＲ：核磁気共鳴、ＭｅＣＮ：アセトニトリル。
分析ＨＰＬＣは、以下の条件下で得た。
Ａ：Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、０％Ｂから１００％Ｂ、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
Ｂ：ＺｏｒｂａｘＳＢ Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、８分間グラジエント、０％Ｂから１００％Ｂ、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、２．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
Ｃ：Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、０％Ｂから１００％Ｂ、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ｍＨｚを用いた。これらの実施例は、限定的というよりむしろ例示的であり、理解されるべきことは、本明細書に添付した特許請求の範囲で定義されるように、本発明の精神および範囲内にある、他の実施形態があり得ることである。
（中間体の合成）
Ａ．３，３−ジクロロアクリロニトリルの製造
この中間体の合成は、公知文献の手順に従い、いくらかの修正を加えて行った[S. Yodoyama, T. Sato, K. Kimura, N. Furutachi, O. Takahashi. EP 0271063]。
１）２，２，２−トリクロロ−１−シアノエチルアセテートの製造
Figure 0005286281
 ヨウ化亜鉛（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をクロラール（１５．０ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に加え、これを１５分間攪拌した。次いで、反応液を〜１０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１３．０ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。次いで、混合物を室温で３．５時間攪拌した。固形物をろ過により除去し、ろ液を乾固するまで濃縮し、液状物を得て（〜２５ｇ）、それを次の反応でそのまま用いた。
この液状物をジクロロメタン（１５ｍＬ）および無水酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、混合物を２４時間還流した。室温に冷却した後、反応液をろ過して固形物を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ジクロロメタン溶液）で精製し、表題物質を油状物として得た（１８．２ｇ、８７％）。１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ）、６．１１（１Ｈ，ｓ）。
２）３，３−ジクロロアクリロニトリルの製造
Figure 0005286281
 ２，２，２−トリクロロ−１−シアノエチルアセテート（１８．２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を還流し、亜鉛末（６．０５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を、この沸騰溶液にゆっくりと加えた。反応液を還流下で３時間攪拌した。次いで、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ジクロロメタン溶液）で精製し、表題物質を油状物として得た（８．３０ｇ、８１％）。１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ（ｐｐｍ）：５．９０（１Ｈ，ｓ）。
Ｂ．３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチルの製造
１）３，３−ビス−（３−スルファニル−安息香酸）アクリロニトリルの製造
Figure 0005286281
 ０℃で３−メルカプト安息香酸（５．３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．７５ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の攪拌水溶液（１００ｍＬ）に、３，３−ジクロロアクリロニトリル（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温に戻し、終夜攪拌した。次いで、混合物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中で結晶化し、不純物質（３．０ｇ）と一緒に、表題物質を固形物として得た（３．２ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：５．７５（１Ｈ，ｓ）、７．５２−７．６３（３Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．９６−８．０２（２Ｈ，ｍ）、１３．２８（２Ｈ，ｓ）。
２）３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチルの製造
Figure 0005286281
 ３，３−ビス−（３−スルファニル−安息香酸）アクリロニトリル（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物中（４ｍＬ）で、〜０．５時間還流した。反応液を濃縮し、シロップを得て、それを次の反応でそのまま用いた。該シロップをエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１ｍＬ）で処理した。この混合物を終夜還流し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（５０％ヘキサン／酢酸エチル溶液から、１００％酢酸エチル）で精製し、表題物質を油状物として得た（０．１１９ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、５．３７（１Ｈ，ｓ）、７．３８−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．６６−７．７９（２Ｈ，ｍ）、１１．９６（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ．３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）安息香酸エチルの製造
１）３，３−ビス−（３−オキシ−安息香酸）アクリロニトリルの製造
Figure 0005286281
 ３，３−ジクロロアクリロニトリル（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を、３−ヒドロキシ−安息香酸（２．３８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．３５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の水溶液（７５ｍＬ）にゆっくりと加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで７５℃で終夜加熱した。次いで、反応液を冷却し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題物質を固形物として得て、それを次の反応でそのまま用いた。少量（６０ｍｇ）をＰｒｅｐＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／水／アセトニトリル）で精製した。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：４．３０（１Ｈ，ｓ）、７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．６９−７．８６（３Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＬＣＭＳ（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ＋）ｍ／ｚ３２４。
２）３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）安息香酸エチルの製造
Figure 0005286281
 ３，３−ビス−（３−オキシ−安息香酸）アクリロニトリル（〜２．６７ｇ、〜８．２ｍｍｏｌ、粗製）およびヒドラジン水和物（８ｍＬ）の混合物を５０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を乾固するまで濃縮し、残渣をエタノールおよび硫酸（１０ｍＬ）に溶解した。この反応液を穏やかな還流下で２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル中で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（５０−１００％ヘキサン／酢酸エチル溶液）で精製し、表題物質をゴム状物として得た（０．２６４ｇ、１３％）。１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚＣＤＣｌ３δ（ｐｐｍ）：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｓ）、７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．７８−７．８５（２Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：９１％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ２４８。（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ＋）ｍ／ｚ２４６。
Ｄ．４−クロロピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジンの製造
Figure 0005286281
 ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４（３Ｈ）−オン[S. A. Patil, B. A. Otter and R. S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994) で記述されているように製造した]（４５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．８０ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム／氷（１：１）の中へ注ぎ、３０分間攪拌した。これをトルエン（１× １００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ジクロロメタン）で精製し、表題物質を得た（４０５ｍｇ、８０％）。１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚＣＤ３ＯＤδ（ｐｐｍ）：７．０３（２Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ,ｂｒ ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）。
Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメートの製造
Figure 0005286281
 ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（４．６１ｇ、１：１でジフェニルメタンが混入、〜１３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌溶液（１５０ｍＬ）に、トリエチルアミン（３．７３ｍＬ、２６．７７ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（２．５７ｍＬ、２０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で〜４時間攪拌し、溶液となった。飽和塩化アンモニウムを混合物に加え、水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）から沈殿させ、表題物質を固形物として得た（１．０７３ｇ、〜２６％）。母液を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（０〜２０％アセトニトリル／ジクロロメタン溶液）で精製し、表題物質を得た（２．４６ｇ、〜５８％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ,ｂｒ ｓ）、４．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および７．７Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ,ｂｒ ｓ）、４．７０（１Ｈ,ｂｒ ｓ）、７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．６８−７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ）。
Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメートの製造
Figure 0005286281
 合成は、ｔｅｒｔ−ブチル１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメートの製造について実施例Ｅで記述されているように、行った。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および７．７Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ,ｂｒ ｓ）、４．７４（１Ｈ,ｂｒ ｓ）、７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．８７−７．９１（２Ｈ，ｍ）。
実施例１
３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチル
Figure 0005286281
 ４−クロロピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチル（１７１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４７μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール混合液（２ｍＬ）を、９５℃の封菅（sealed tube）内で３日間加熱した。反応液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題物質を固形物として得た（１４２ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２９，２．５３Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、７．７２−７．８７（３Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．８９（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：４．７９７分；８６％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ３８１。
実施例２
３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸
Figure 0005286281
Figure 0005286281
 ３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチル（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、２０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次いで、反応液を乾固するまで濃縮し、ゴム状の残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水に溶解し、酢酸で酸性化した。生じた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥し、表題物質を固形物として得た（８７ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：６．７３（１Ｈ，ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｓ）、７．４４−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．６７−７．８４（３Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．８２（１Ｈ，ｓ）、１３．２９（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：１．３２０分；９８％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ３５３。
実施例３
Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−３−（３−ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド
Figure 0005286281
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメート（３４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌溶液（５ｍＬ）を、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）処理した。１５分後、反応液を乾固するまで濃縮し、残渣をＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）に溶解した。この混合物に、３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸（３５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で〜４時間攪拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を再び加え、反応液をさらに１時間攪拌した。次いで、混合物を濃塩酸で中和し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で精製し、表題物質を固形物として得た（３５ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．４４Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、４．３３−４．４７（１Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０４，２．７８Ｈｚ）、７．１９−７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．５７−７．８１（７Ｈ，ｍ）、７．８１−７．８９（２Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）、１０．８２（１Ｈ，ｓ）、１３．３２（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：４．５５３分；９４％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ５４７；（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ＋）ｍ／ｚ５４５、ＨＲＭＳ：計算値５４７．１３３５、測定値５４７．１３２８。
実施例４
３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド
Figure 0005286281
 イルチオ）安息香酸（０．０９０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（０．０７８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０６７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン中（４ｍＬ）、室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物をＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で精製し、表題物質を固形物として得た（０．０５４ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：６．６５−６．７７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｓ）、７．３１−７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．６６−７．８１（３Ｈ，ｍ）、７．９４−８．１０（２Ｈ，ｍ）、１０．８０（１Ｈ，ｓ）、１３．３１（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：３．０８５分；９６％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ３５２、（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ＋）ｍ／ｚ３５０、ＨＲＭＳ：計算値３５２．０９８１、測定値３５２．０９９６。
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 0005286281
 ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（０．０４８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン混合液（３ｍＬ）に、３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸（０．０９０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２７ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次いで、混合物を濃塩酸で中和し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で精製し、表題物質を固形物として得た（０．０６９ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：１．３９（９Ｈ，ｓ）、３．７８−３．９１（２Ｈ，ｍ）、４．０３−４．１９（２Ｈ，ｍ）、４．５５−４．６９（１Ｈ，ｍ）、６．６８−６．７７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）、７．０５−７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．６７−７．８４（３Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、１０．８０（１Ｈ，ｓ）、１３．３１（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：４．５７７分；９８％。
ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ５０７；（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ＋）ｍ／ｚ５０５、ＨＲＭＳ：計算値５０７．１９２７、測定値５０７．１９４６。
実施例６
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド
Figure 0005286281
 ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０４０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、反応液を室温で２時間攪拌した。混合物を乾固するまで濃縮し、残渣をＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で精製し、表題物質を固形物として得た（０．０３１ｇ、８３％、酢酸塩）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：１．８９（２Ｈ，ｓ）、３．５９−３．７５（４Ｈ，ｍ）、４．６０−４．７６（１Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４２，２．６５Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ）、７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．６５−７．７９（３Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：２．８６１分；１００％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ４０７。ＨＲＭＳ：計算値４０７．１４０３、測定値４０７．１３８６。
実施例７
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）アゼチシン−３−イル）−３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド
Figure 0005286281
 ３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸（０．０９０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメート（０．１０１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、実施例３で記述されているように処理し、但し混合物をＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。これにより、表題物質を固形物として得た（０．０８４ｇ、４８％、トリフルオロ酢酸塩）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．４４Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、４．３３−４．５１（１Ｈ，ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２９，２．５３Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．４９−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）、１０．８６（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：４．７３０分；１００％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ５６５。ＨＲＭＳ：計算値５６５．１２４０、測定値５６５．１２２４。
実施例８
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド
Figure 0005286281
Figure 0005286281
 ３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸（０．０９０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミンビス塩酸塩（０．０６１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、実施例５で記述されているように処理し、但し混合物をＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。これにより、表題物質を固形物として得た（０．０６６ｇ、４５％、トリフルオロ酢酸塩）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２９，２．７８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．４１−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ）、８．９８−９．０３（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ）、１０．８５（１Ｈ，ｓ）、１４．０３（１Ｈ，ｓ）、１４．２７（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：２．９１３分；９７％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ４４６。ＨＲＭＳ：計算値４４６．１５１２、測定値４４６．１５１２。
実施例９
Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド
Figure 0005286281
 ａ）３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸の製造
Figure 0005286281
 ３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチル（０．１５０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（０．１３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール攪拌溶液（２ｍＬ）を、臭化水素酸（０．１５０ｍＬ）で処理し、マイクロ波オーブンで３０分間、１７５℃で加熱した。次いで、混合物を水（１．５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（１ペレット）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、濃塩酸で酸性化し、ＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で精製し、表題物質を固形物として得た（０．１１３ｇ、６２％）。該化合物を次の反応でそのまま用いた。
ｂ）Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミドの製造
Figure 0005286281
 ３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸（０．０６０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメート（０．０６０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を、実施例３で記述されているように処理し、但し精製はＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）上で行った。これにより、表題物質を固形物として得た（０．０４９ｇ、４１％、トリフルオロ酢酸塩）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．４４Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、４．３２−４．４６（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．３２−７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．５９−７．７４（４Ｈ，ｍ）、７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．９５（３Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）、８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）、１０．７６（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：３．９５０分；８５％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ５０７、（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ＋）ｍ／ｚ５０５、ＨＲＭＳ：計算値５０７．１２７３、測定値５０７．１２６４。
実施例１０
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド
Figure 0005286281
 ３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸（０．０５０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメート（０．０６３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例３で記述されているように処理し、但し混合物をＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。これにより、表題物質を固形物として得た（０．０３１ｇ、３０％、トリフルオロ酢酸塩）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．４４Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、４．３５−４．５２（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）、６．９１−７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．５０−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．８２−７．９８（３Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）、１０．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：４．１２５分；９１％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ５２５。ＨＲＭＳ：計算値５２５．１１７９、測定値５２５．１１９１。
実施例１１
３−（３−（３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチル
Figure 0005286281
 ３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸（０．０１５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（０．００９ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール混合液（１ｍＬ）を７５℃で２日間加熱した。反応液を冷却し、ＰｒｅｐＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で精製し、表題物質を固形物として得た（０．００８、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．８０Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．４７−７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．８４−７．９５（１Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ）、８．５２−８．６９（２Ｈ，ｍ）、１０．４９（１Ｈ，ｓ）、１１．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：６．３００分；１００％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ３８６、（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ＋）ｍ／ｚ３８４。
実施例１２
３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）安息香酸エチル
Figure 0005286281
 ３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）安息香酸エチル（０．０８７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−クロロピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン（０．０５４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、実施例１で記述されているように反応させ、表題物質を固形物として得た（０．０３７ｇ、２２％、トリフルオロ酢酸塩）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ（ｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４２，２．６５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ）、７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２７，１．５２Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、１０．８５（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．６７０分；１００％。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ３６５。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005286281
     ［式中、
    Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
    Ｚは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロシクリル、または３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、前記基のそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＯＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３つの基で適宜置換され；
    Ｒ２は、適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；置換アリールまたは置換ヘテロアリール基上の前記置換基は、一またはそれ以上の、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、およびカルバメートからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換アリール、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；並びに
    Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンである］
    の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、または立体異性体。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 0005286281
     ［式中、
    Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロシクリル、または３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、前記基のそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＯＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３つの基で適宜置換され；
    Ｒ２は、適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；置換アリールまたは置換ヘテロアリール基上の前記置換基は、一またはそれ以上の、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、およびカルバメートからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換アリール、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；並びに
    Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンである］
    の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、または立体異性体。
  3. 式ＩＩＩ：
    Figure 0005286281
     ［式中、
    Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロシクリル、または３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、前記基のそれぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＯＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３つの基で適宜置換され；
    Ｒ２は、適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；置換アリールまたは置換ヘテロアリール基上の前記置換基は、一またはそれ以上の、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、およびカルバメートからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換アリール、Ｃ１−Ｃ５アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；並びに
    Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンである］
    の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、または立体異性体。
  4. ３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチル；
    ３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸；
    Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−３−（３−ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
    ３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）アゼチシン−３−イル）−３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）ベンズアミド；
    ３−（３−（３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルチオ）安息香酸エチル；および
    ３−（３−（ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）安息香酸エチル；
    からなる群から選択される化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
  5. 一またはそれ以上の請求項１の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  6. 一またはそれ以上の請求項２の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  7. 一またはそれ以上の請求項３の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 一またはそれ以上の請求項４の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  9. 一またはそれ以上の請求項１〜４の化合物を、医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の、他の抗癌剤または細胞毒性薬と組み合わせて含む医薬組成物。
  10. 一またはそれ以上の請求項１〜４の化合物の治療上の有効量を含む、増殖性疾患の治療剤。
  11. 該増殖性疾患が癌、乾癬、および関節リウマチからなる群から選択される、請求項１０の治療剤。
  12. 該増殖性疾患が癌である、請求項１１の治療剤。
  13. 該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、脾臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫および黒色腫、多発性骨髄腫、並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される、請求項１２の治療剤。
  14. 一またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性薬を一またはそれ以上の請求項１〜４の化合物と組み合わせた治療上の有効量をさらに含む、請求項１３の治療剤。
  15. 一またはそれ以上の請求項１〜４の化合物の有効量を含む、受容体チロシンキナーゼ活性の調節剤。
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