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JP5273037B2 - アセチレン性ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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ロメロ、ジャン・アントワネット・シー
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Description

本発明は、新規な群のアセチレン性ヘテロアリール化合物、並びにがん、骨疾患、代謝異常、炎症性疾患及び他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
プロテインキナーゼは多様な細胞プロセスの調節に中心的な役割を果たす大きな群のタンパク質である。そのようなキナーゼの一部の制限的ではないリストとしては、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｐａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ及びＺａｐ７０が挙げられる。異常なプロテインキナーゼ活性は、乾癬のような生命を脅かさない疾患から「がん」のような極めて深刻な疾患に及ぶいくつかの疾患に関係してきた。
プロテインキナーゼの数の多さと付随する疾患とを考えると、関連疾患の治療に有用であるかもしれない各種プロテインキナーゼに対して選択的な新規阻害剤に対する要望は常に存在している。
１.本発明の化合物の一般的説明
本発明の化合物は、多様な疾患を治療するための薬剤組成物及び治療方法におけるその使用を可能にする広範囲の生物学的及び薬理学的活性を有する。そのような疾患としては、例えば、代謝異常、骨疾患（例、骨粗鬆症、ページェット病等）、炎症（リウマチ様関節炎を含む、とりわけ炎症性疾患）、並びにがん（充実性腫瘍と白血病とを含む、特にＳｒｃ又はｋｄｒのような１種もしくは２種以上のキナーゼにより、又はＡｂｌ及びその突然変異物のようなキナーゼの異常調節（dysregulation）により媒介されるもの）が挙げられ、とりわけ、進行がん並びに１種もしくは２種以上の他の治療法に耐性又は治療抵抗性の症例を含む。
本発明は下記一般式Ｉで示される化合物、或いはその互変異性体、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物を包含する：
Figure 0005273037
式中、
環Ｔは、１〜４個の窒素を含む置換又は非置換の６員ヘテロアリール環を表し;
環Ａは、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよい５又は６員アリール又はヘテロアリール環を表し;
環Ｂは、場合により１〜５個のＲb基で置換されていてもよい５又は６員アリール又はヘテロアリール環を表し;
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)およびＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
ＲaおよびＲbは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環（＝ヘテロ環）基及びヘテロアリールから選ばれ；
或いは、ＮＲ2Ｒ3部分は、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた追加のヘテロ原子０〜２個を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環であってもよく；
Ｒ4は、出てくる毎に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
（ａ）Ｘ1はＣＨ又はＣＲt1であり、ここでＲt1はハロゲン、ＯＲ5、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、炭素結合型ヘテロアリール、又は炭素結合型複素環基であり、ここでＲ5はＨ、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；そして
(ａ)−１：Ｘ2はＣＲt2で、Ｘ3はＮであるか；又は
(ａ)−２：Ｘ2はＣＲt2で、Ｘ3はＣＲt3であり、ここでＲt2およびＲt3は、それぞれ独立して、Ｈ又はＲaから選ばれ、ただしＸ1がＣＨで、Ｒt3がＨである場合には、Ｒt2は−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、又はＨではなく；又は
(ａ)−３：Ｘ2はＮで、Ｘ3はＣＲt4又はＮであり、ここで、Ｒt4は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ2、−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ2)(ＹＲ2)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、又は−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3であり；
或いは
（ｂ）Ｘ1はＮ、Ｘ2はＮ又はＣＲt2、そしてＸ3はＣＲt3又はＮであり；
上記（ａ）又は（ｂ）において、或いは、Ｒt2及びＲt3は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)r及びＣ(Ｏ)から選ばれた０〜３個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成していてもよく；ただし、Ｘ1がＣＨである場合には、Ｒt2とＲt3は非置換フェニルを形成しておらず；
或いは
（ｃ）Ｘ1はＣＲt、Ｘ2はＮ又はＣＲt2、そしてＸ3はＮ又はＣＲt3であり、ここでＲtは、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ6、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3から選ばれ、ここでＲ6はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール又は複素環基であり；
(ｃ)−１：Ｒt、Ｒt2、Ｒt3、Ｒa及びＲbの少なくとも１つは、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、又は−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2置換基であるか、それを含んでおり；又は
(ｃ)−２：ＲaおよびＲtの少なくとも一方は、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＯＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、又は−Ｃ(＝Ｓ)ＯＲ2置換基であるか、それを含んでおり；又は
(ｃ)−３：Ｒb、Ｒt2及びＲt3の少なくとも１つは、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、又は−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2置換基であるか、それを含んでおり；又は
(ｃ)−４：Ｒt2及びＲt3は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)r及びＣ(Ｏ)から選ばれた０〜３個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成し；
或いは、ＲtとＲt2は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)r及びＣ(Ｏ)から選ばれた０〜３個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成していてもよく；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。
上記の各定義は、下記にさらに精密化及び例示され、特に指定のない範囲内においてその後に出てくる場合にもいつも適用される。
２.化合物の特定化された種類とそれらの用途、一般説明
本発明は、下記一般式Ｉで示される化合物、その互変異性体、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物を包含する。
Figure 0005273037
式中、
環Ｔは、１〜４個の窒素を含む置換又は非置換の６員ヘテロアリール環を表し;
環Ａは、場合により１〜４個のＲa基で置換されていてもよい５又は６員アリール又はヘテロアリール環を表し;
環Ｂは、場合により１〜５個のＲb基で置換されていてもよい５又は６員アリール又はヘテロアリール環を表し;
Ｌ1は、ＮＲ1Ｃ(Ｏ)およびＣ(Ｏ)ＮＲ1から選ばれ；
ＲaおよびＲbは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ3−であり；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
或いは、ＮＲ2Ｒ3部分は、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた追加のヘテロ原子０〜２個を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環であってもよく；
Ｒ4は、出てくる毎に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
（ａ）Ｘ1はＣＨ又はＣＲt1であり、ここでＲt1はハロゲン、ＯＲ5、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、炭素結合型ヘテロアリール、又は炭素結合型複素環基であり、ここでＲ5はＨ、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；そして
(ａ)−１：Ｘ2はＣＲt2で、Ｘ3はＮであるか；又は
(ａ)−２：Ｘ2はＣＲt2で、Ｘ3はＣＲt3であり、ここでＲt2およびＲt3は、それぞれ独立して、Ｈ又はＲaから選ばれ；又は
(ａ)−３：Ｘ2はＮで、Ｘ3はＣＲt4又はＮであり、ここで、Ｒt4は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ2、−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ2)(ＹＲ2)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、又は−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3であり；
或いは
（ｂ）Ｘ1はＮ、Ｘ2はＮ又はＣＲt2、そしてＸ3はＣＲt3又はＮであり；
上記（ａ）又は（ｂ）において、或いは、Ｒt2及びＲt3は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)r及びＣ(Ｏ)から選ばれた０〜３個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成していてもよく；ただし、Ｘ1がＣＨである場合には、Ｒt2とＲt3は非置換フェニルを形成しておらず；
或いは
（ｃ）Ｘ1はＣＲt、Ｘ2はＮ又はＣＲt2、そしてＸ3はＮ又はＣＲt3であり、ここでＲtは、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ6、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3から選ばれ、ここでＲ6はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール又は複素環基であり；
(ｃ)−１：Ｒt、Ｒt2、Ｒt3、Ｒa及びＲbの少なくとも１つは、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、又は−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2置換基であるか、それを含んでおり；又は
(ｃ)−２：ＲaおよびＲtの少なくとも一方は、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＯＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、又は−Ｃ(＝Ｓ)ＯＲ2置換基であるか、それを含んでおり；又は
(ｃ)−３：Ｒb、Ｒt2及びＲt3の少なくとも１つは、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、又は−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2置換基であるか、それを含んでおり；又は
(ｃ)−４：Ｒt2及びＲt3は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)r及びＣ(Ｏ)から選ばれた０〜３個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成し；
或いは、ＲtとＲt2は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)r及びＣ(Ｏ)から選ばれた０〜３個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成していてもよく；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基のそれぞれは場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２であり；
ただし、該化合物は下記のものではない。
Figure 0005273037
本発明で使用するのに特に興味ある１つの種類 (クラス) の化合物は、パート１で上述した通りの一般式Ｉにおいて、Ｘ1がＣＨ又はＣＲt1であり；Ｘ3がＮであり；そしてＸ2がＣＲt2である化合物である。
この種類の化合物は、一般式Ｉにおいて環Ｔが下記のいずれかのタイプのピラジンである化合物により例示される。
Figure 0005273037
式中、Ｒt2は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ2、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3から選ばれ、ここでＹ及びＲt1は既に定義した通りである。
このような化合物の実例としては、環Ｔが下記のいずれかである化合物が挙げられる。
Figure 0005273037
特に興味ある化合物は、Ｘ1がＣＨ、Ｘ3がＮ、そしてＸ2がＣＲt2である前記種類の下位種（サブクラス）のものである。
特に興味ある別の種類の化合物は、パート１で上述した通りの一般式Ｉにおいて、Ｘ1がＣＨ又はＣＲt1であり；Ｘ2がＣＲt2であり；そしてＸ3がＣＲt3である化合物である。ただし、該化合物は下記のいずれかではない。
Figure 0005273037
また、Ｘ1がＣＨで、Ｒt3がＨである時には、Ｒt2は−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3又は−Ｃ(Ｏ)ＯＨではなく、そして、Ｘ1がＣＨである時は、Ｒt3とＲt2は非置換フェニル環を形成していない。
この種類の化合物は、一般式Ｉにおいて環Ｔが下記のいずれかのタイプのピリジンである化合物で例示される。
Figure 0005273037
式中、Ｒt1、Ｒt2及びＲt3はパート１において上述した通りである。
このような化合物の実例としては、環Ｔが次のいずれかである化合物が挙げられる。
Figure 0005273037
興味ある別の種類の化合物は、一般式ＩにおいてＸ1がＣＨ又はＣＲt1であり；Ｘ2がＮであり；そしてＸ3がＣＲt4又はＮである化合物である。
この種類の化合物は、一般式Ｉにおいて環Ｔが下記タイプのピリミジン又はトリアジンである化合物により例示される。
Figure 0005273037
式中、Ｒt4及びＲt1は既に定義した通りである。
このような化合物の実例としては、環Ｔが次のいずれかである化合物が挙げられる。
Figure 0005273037
やはり特に興味がある化合物として、一般式Ｉにおいて、Ｘ1がＮであり；Ｘ2がＮ又はＣＲt2であり；そしてＸ3がＣＲt3又はＮである種類の化合物が挙げられる。
この種類の化合物は、一般式Ｉにおいいて環Ｔが下記タイプから選ばれるものにより例示される。
Figure 0005273037
式中、Ｒt2及びＲt3はパート１において上述した通りである。
このような化合物の実例としては、環Ｔが次のいずれかである化合物が挙げられる。
Figure 0005273037
興味ある別の種類としては、一般式Ｉにおいて、Ｘ1がＣＲtであり；Ｘ2がＮ又はＣＲt2であり；そしてＸ3がＮ又はＣＲt3であり（ここで、Ｒt、Ｒt2、Ｒt3、Ｒa及びＲbはパート１で既に定義した通り）、そして下記条件を満たす化合物が挙げられる。
１．Ｒt、Ｒt2、Ｒt3、Ｒa、及びＲbの少なくとも１つが、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、又は−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2であるか、それを含み；又は
２．Ｒa及びＲtの少なくとも１つが、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＯＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、又は−Ｃ(＝Ｓ)ＯＲ2であるか、それを含み；又は
３．Ｒb、Ｒt2、及びＲt3の少なくとも１つが、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、又は−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2であるか、それを含む。
この種類の化合物としては、Ｒt、Ｒt2、Ｒt3、Ｒa、及びＲbの少なくとも１つが、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、又は−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2であるか、それを含むことが好ましい。
この種類の化合物の実例としては、下記の化合物が挙げられる。
Figure 0005273037
特に興味あるのは、Ｘ1がＣＲt、Ｘ2がＣＲt2、そしてＸ3がＣＲt3である前記化合物の下位種（サブクラス）である。ここで、Ｒtはパート１で既に定義した通りであり、Ｒt2及びＲt3は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)r及びＣ(Ｏ)から選ばれた０〜３個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成することができる。
この下位種の化合物の実例としては、下に示す化合物が挙げられる。
Figure 0005273037
この種類及び下位種の各種態様において、下記をあてはめることもできる：
１．Ｒt、Ｒt2、Ｒt3、Ｒa、及びＲbの少なくとも１つが、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、又は−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2であるか、それを含み；又は
２．Ｒa及びＲtの少なくとも１つが、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＯＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、又は−Ｃ(＝Ｓ)ＯＲ2であるか、それを含み；又は
３．Ｒb、Ｒt2、及びＲt3の少なくとも１つが、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、又は−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2であるか、それを含む。
その実例は次式の化合物である。
Figure 0005273037
特に興味あるのは、Ｒt2及びＲt3を含有し、ここでＲt2及びＲt3は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓ(Ｏ)r、Ｃ(Ｏ)及びＣ(Ｓ)から選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環（環Ｅ）を形成している、一般式Ｉで示される化合物の興味ある下位種並びに上記の全ての種類及び下位種の化合物である。環Ｅは１〜４個のＲe基で置換されていてもよく、各Ｒeは、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3から選ばれ、ここで、Ｙ、ｒ，Ｒ2及びＲ3はパート１で既に定義した通りであり、ただし該化合物は下記のものではなく、そしてＸ1がＣＨである場合はＲt1とＲt2は非置換フェニルを形成しない。
Figure 0005273037
この下位種は、下記一般式ＩＩで示される化合物により例示される。
Figure 0005273037
式中、Ｘ1は、ＣＲt1、ＣＲt、ＣＨ、又はＮである。
このような化合物の実例としては、それらに限られないが、環Ｔと環Ｅとにより形成される縮合二環ヘテロアリール環系が下記タイプのいずれかである化合物が挙げられる。
Figure 0005273037
式中、ｓは０、１、２、３又は４である。いずれの場合もそうであるが、置換基Ｒeの総数は普通に利用可能な原子価を超えないことは当然である。従って、例えば、環Ｅが環Ｔと縮合したフェニル環である場合、それは１〜４個の置換基で場合により置換されうる（即ち、ｓは０、１、２、３又は４である）。これに対して、環Ｅが環Ｔと縮合したピラゾール又はイミダゾール環である場合には、それは場合により最大２個の置換基で置換されうる（即ち、ｓは０、１又は２である）。環Ｅが非置換である場合、特に式には出てこないが、水素原子の存在によって所望の原子価を満たしていることも当然である。
現時点で興味ある化合物としては、とりわけ、式ＩＩにおいてＸ1がＣＨである化合物が挙げられる。
別の興味ある種類としては、一般式ＩＩにおいてＸ1がＮ又はＣＲt1である化合物が挙げられる。
以上に述べた種類及び下位種の化合物について、本発明の全ての化合物でもそうであるように、環Ａ及び環Ｂはパート１におけるのと同様に定義される。
置換された環Ａの実例は次の通りである。
Figure 0005273037
環Ｂは、パート１で既に定義したように５又は６員環アリール又はヘテロアリール環を意味する。置換された環Ｂの実例は次の通りである。
Figure 0005273037
パート１において上述した通りの一般式Ｉで示される化合物において、Ｒb置換基の１つが、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)rから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含む５又は６員環（環Ｃ）（これはヘテロアリール環と複素環のいずれでもよい）である別の種類も特に興味ある化合物である。環Ｃは、場合により炭素又はヘテロ原子上で１〜５個のＲc置換基により置換されていてもよい、
この種類は下記一般式ＩＩＩで示される化合物により代表される。
Figure 0005273037
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒa、Ｒb、ｍ、Ｌ1、Ａ及びＢはパート１において上述した通りであり；そしてＲcは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3から選ばれ、ここでＹ、ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はパート１において既に定義した通りであり；ｔは０、１、２、３又は４であり;そしてｖは０、１、２、３、４又は５である。
環Ｃ系の実例としては、それらに制限されないが、下記の種類が挙げられる。
Figure 0005273037
式中、ｖ及びＲcは上述した通りであり、置換基Ｒcの総数は普通の原子価数を超えることはない。
一般式ＩＩＩで示される化合物の下位種及び本発明の全化合物について、環Ｔは既に説明した種類及び下位種から選択できる。
この種類の制限を意図しない実例を具体的に示すと下記化合物を挙げることができる。
Figure 0005273037
上には、[環Ａ]−[Ｌ1]−[環Ｂ]−[環Ｃ]部分のいくつかの例が示されている。
興味ある化合物として、とりわけ、一般式ＩＩＩにおいて環Ｃが、非置換又は１若しくは２以上のＲc基で置換されたヘテロアリール環である化合物が挙げられる。現時点で特に興味あるのは、環Ｃがイミダゾール環である、この下位種の化合物である。興味ある別のものは、環Ｃが１個の低級アルキル（例、メチル）Ｒc基を有するこの下位種の化合物である。
現時点で興味ある化合物としては、とりわけ、一般式ＩＩＩにおいてＸ1がＣＨ、ＣＲt1又はＮである化合物が挙げられる。
本発明のさらなる側面は、パート１に記載した通りの一般式Ｉにおいて、Ｒb置換基の１つが−[Ｌ2]−[環Ｄ]である化合物に関する。この種類は次の一般式ＩＶで示される化合物により代表される。
Figure 0005273037
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒa、Ｒb、ｍ、Ｌ1、Ａ及びＢはパート１において上述した通りであり；そして
Ｌ2は、(ＣＨ2)z、Ｏ(ＣＨ2)x、ＮＲ3(ＣＨ2)x、Ｓ(ＣＨ2)x、及び(ＣＨ2)xＮＲ3Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xから選ばれ、ここで結合部分Ｌ2ははいずれの方向で含まれていてもよく；
環Ｄは、炭素原子と独立してＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含有する、５又は６員環の複素環又はヘテロアリール環を表し、環Ｄは場合により炭素又はヘテロ原子上で１〜５個のＲd基により置換されていてもよく；
Ｒdは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ4、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3から選ばれ、ここでＹ、ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はパート１において既に定義した通りであり；そして
ｗは０、１、２、３、４又は５であり；
ｘは０、１、２又は３であり；
ｚは１、２、３又は４であり；そして
ｔは０、１、２、３又は４である。
一般式Ｉで示される化合物並びに環Ｔ、環Ａ及びＬ1について既に述べた下位種のいずれかを有する化合物における−[環Ｂ]−[Ｌ2]−[環Ｄ]部分の制限を意図しない実例としては、とりわけ下記のものが挙げられる。
Figure 0005273037
この種類の化合物の制限を意図しない具体的な実例としては、下記の化合物が挙げられる。
Figure 0005273037
興味ある化合物としては、とりわけ、一般式ＩＶにおいて、環Ｄが、場合により窒素原子上でＲd基により置換されていてもよい、ピペラジン環のような複素環であり、そしてＬ2がＣＨ2である化合物が挙げられる。現時点で特に興味あるのは、Ｒdが置換又は非置換の低級アルキル（例、炭素数１〜６のアルキル）であるこの下位種の化合物である。
興味ある別の化合物としては、とりわけ、一般式ＩＶにおいて、環Ｄが非置換か、又は１もしくは２以上のＲd基で置換されたヘテロアリール環である化合物である。
本発明で使用するのに特に興味あるのは、環Ａ及びＢがフェニルである一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶで示される化合物である。
この下位種の制限を意図しない実例としては、次に示す一般式ＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｆ；ＩＶ−ａ〜ＩＶ−ｅ、及びＩＩａ〜ＩＩｂで示される化合物が挙げられる。
Figure 0005273037
Figure 0005273037
式中、Ｘ1はＮ、ＣＨ、ＣＲt1及びＣＲtから選ばれ、他の全ての変動部分はパート１に定義された通りであり、(Ｒd)0-1は、０又は1個のＲd基を表す。環Ｄが置換されていない場合は、当業者には自明であるように、式中のＲd基の代わりに水素原子が入って必要な原子価を満たす。
興味ある特定の種類としては、一般式ＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｆにおいて、ｍが１、ｔが１、ｖが１、Ｒa及びＲcが低級アルキル（例、−ＣＨ3）、Ｒbがイソプロピル又は−ＣＦ3であり、Ｒt2、Ｒt3及びＲt4は、存在する場合はＨであり、Ｒt1は、存在する場合は−(ＣＨ2)zＣ(＝Ｏ)ＮＨ2、−(ＣＨ2)zＣ(＝Ｏ)ＮＨ−アルキル、−(ＣＨ2)zＮＨＣ(＝Ｏ)アルキル、−(ＣＨ2)zＮＨ2、−(ＣＨ2)zＮＨ−アルキル、−(ＣＨ2)zＮ(アルキル)2、−(ＣＨ2)z複素環、−(ＣＨ2)zアリール、又は−(ＣＨ2)zヘテロアリールである化合物が挙げられる。ここで、ｚは１、２、３又は４であり、アルキルは直鎖（即ち、非分岐若しくは非環式）、分岐並びに環式アルキル基を包含し、そしてアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環基は場合により置換されていてもよい。
興味ある別の下位種のセットとしては、一般式ＩＶ−ａ〜ＩＶ−ｅにおいてｍが１、ｔが１、Ｒaが低級アルキル、Ｒbがイソプロピル又は−ＣＦ3、Ｒdが低級アルキル（例、−ＣＨ3）又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、Ｒt2、Ｒt3及びＲt4は、存在する場合はＨであり、Ｒt1は、存在する場合は−(ＣＨ2)zＣ(＝Ｏ)ＮＨ2、−(ＣＨ2)zＣ(＝Ｏ)ＮＨ−アルキル、−(ＣＨ2)zＮＨＣ(＝Ｏ)アルキル、−(ＣＨ2)zＮＨ2、−(ＣＨ2)zＮＨ−アルキル、−(ＣＨ2)zＮ(アルキル)2、−(ＣＨ2)z複素環、−(ＣＨ2)zアリール、又は−(ＣＨ2)zヘテロアリールである化合物が挙げられる。ここで、ｚは１、２、３又は４であり、アルキルは直鎖（即ち、非分岐若しくは非環式）、分岐並びに環式アルキル基を包含し、そしてアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環基は場合により置換されていてもよい。
興味ある特定の種類としては、一般式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、及びＩＶ−ｂにおいて、ｍが１、ｔが１、ｖが１、Ｒa及びＲcが低級アルキル（例、−ＣＨ3）、Ｒbがイソプロピル又は−ＣＦ3であり、Ｒt3及びＲt4は存在する場合はＨであり、Ｒt2は存在する場合は−(ＣＨ2)xＣ(＝Ｏ)ＮＨ2、−(ＣＨ2)xＣ(＝Ｏ)ＮＨ−アルキル、−(ＣＨ2)xＮＨＣ(＝Ｏ)アルキル、−(ＣＨ2)xＮＨ2、−(ＣＨ2)xＮＨ−アルキル、−(ＣＨ2)xＮ(アルキル)2、−(ＣＨ2)x複素環、−(ＣＨ2)xアリール、又は−(ＣＨ2)xヘテロアリールである化合物が挙げられる。ここで、ｘは０、１、２又は３であり、アルキルは直鎖（即ち、非分岐若しくは非環式）、分岐並びに環式アルキル基を包含し、そしてアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環基は場合により置換されていてもよい。
やはり興味ある別の下位種としては、一般式Ｉ、ＩＩＩ又はＩＶにおいて、環Ｔが非置換のピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンである化合物が挙げられる。
興味ある１つの下位種は、一般式ＩＩ、ＩＩ−ａ及びＩＩ−ｂにおいて、Ｘ1がＣＨ、ＣＲt1、又はＮである化合物である。
興味ある別の下位種は、一般式ＩＩ、ＩＩ−ａ及びＩＩ−ｂにおいて、環Ｔが、場合によりＲeで置換されていてもよい６／６又は５／６縮合ヘテロアリール環系である化合物である。中でも特に興味あるのは、Ｒeがハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、−ＮＨ(ＣＨ2)x−ヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ2)x−複素環、−ＮＨ(ＣＨ2)x−アリール、又は−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2である化合物である。ここで、ｘは０〜３の整数であり、アルキルは直鎖（即ち、非分岐かつ非環式）、分岐並びに環式アルキル基を包含し、そしてアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環基は場合により置換されていてもよい。
興味ある他の下位種は、一般式Ｉ、ＩＩＩ又はＩＶにおいて、環ＴがＲt置換基で置換された単環のピリジン、ピラジン又はピリミジンである化合物である。中でも特に興味あるのは、Ｒtがアミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−アルキル、−ＮＨ(ＣＨ2)x−ヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ2)x−複素環、−ＮＨ(ＣＨ2)x−アリール、又は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2である化合物である。ここで、ｘは０〜３の整数であり、アルキルは直鎖（即ち、非分岐かつ非環式）、分岐並びに環式アルキル基を包含し、そしてアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環基は場合により置換されていてもよく、この下位種の化合物に対して、Ｒaは−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２又は−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−アルキルであり、又はＲbはＰ(＝Ｏ)(Ｒ4)2及び／又はＳｉ(Ｒ4)3置換基であるか、それを含んでいる。
特に興味ある本発明の化合物としては、下記特徴の１又は２以上を備えるものが挙げられる：
・分子量が質量単位１０００未満、好ましくは７５０未満、より好ましくは６００未満（溶媒和もしくは共結晶化種がある場合のその重量、塩である場合の対イオンの重量、又はプロドラッグ若しくは他の薬剤に許容される誘導体を形成するために付加された部分を含まずに）；或いは
・野生型もしくは変異型（特に臨床に関連する変異型）キナーゼ、特にＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｌｙｎ、又はＬｃｋのようなＳｒｃ族キナーゼ；ＶＥＧＦ−Ｒ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦ−Ｒ２（ｋｄｒ）又はＶＥＧＦ−Ｒ３のようなＶＥＧＦ−Ｒ；ＰＤＧＦ−Ｒ；Ａｂｌキナーゼ又は興味ある他のキナーゼに対する阻害活性が、（任意の科学的に許容されるキナーゼ阻害検定を用いて測定した）ＩＣ５０値で、１μＭ以下であり、ＩＣ５０値は好ましくは５００ｎＭ又はそれより良好、最適にはＩＣ５０値は２５０ｎＭ又はそれより良好；或いは
・ある特定のキナーゼに対する阻害活性のＩＣ５０値が、興味ある他のキナーゼに対するそのＩＣ５０値より少なくとも１００倍は低い；或いは
・Ｓｒｃ及びｋｄｒの両方に対する阻害活性のＩＣ５０値がそれぞれに対して１μＭ又はそれより良好；或いは
・in vitroで維持されるがん細胞系に対する、又は科学的に許容されるがん細胞異種移植片モデルを用いた動物試験における、細胞毒性又は細胞増殖阻害効果（特に好ましいのは、培養Ｋ５６２細胞の増殖を、比較試験により測定してグリーベック（Gleevec）と少なくとも同等の高さの効力で、好ましくはグリーベックの少なくとも２倍の効力で、より好ましくはグリーベックの少なくとも１０倍の効力で阻害する本発明の化合物である）。
やはり提供されるのは、本発明の少なくとも１種の化合物又はその塩、水和物もしくは他の溶媒和物と、少なくとも１種の薬剤に許容される賦形剤又は添加剤とを含有する組成物である。このような組成物は、がんの増殖、発生及び／又は転移を阻害するために、そして広義には、本発明の化合物により阻害される１種又は２種以上のキナーゼが媒介する疾患又は望ましくない症状（状態）の治療及び予防のために、それを必要とする個体に対して投与することができる。「がん」は、充実性腫瘍（例、特に乳がん、大腸がん、膵臓がん、ＣＮＳ及び頭部及び頸部がん）並びに各種形態の白血病を含み、グリーベック又は他のキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性のがんをはじめとする、他の治療に対して耐性の白血病及び他のがんを含む。
本発明のがん治療方法は、レシピエントにおける充実性腫瘍又は白血病のような他の形態のがんを含むがんの増殖、発生又は広がりの阻害、遅速化又は逆転のために、それを必要とするヒト又は動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する（単独療法として、或いは１種又は２種以上の他の抗がん剤、１種又は２種以上の副作用改善剤、放射線等と組み合わせて）ことを含む。このような投与は、ここに開示した化合物の１種又はその薬剤に許容される誘導体により阻害される１種又は２種以上のキナーゼが媒介する疾患の治療又は予防方法となる。本発明の化合物の「投与」は、ここに説明するように任意の適当な処方組成物又は投与経路を用いて、ここに記載した種類の化合物又はそのプロドラッグもしくは他の薬剤に許容される誘導体をレシピエントに送り込むことを包含する。典型的には、本化合物は月に１回以上、多くは週に１回以上、例えば、毎日、隔日、週に５回などの頻度で、投与される。経口及び静脈内投与が現在特に興味がある。
ここで用いた「薬剤に許容される誘導体」とは、かかる化合物の任意の薬剤に許容される塩、エステル、又はかかるエステルの塩、或いは任意の他の付加生成物又は誘導体であって、患者に投与されると、ここに記載された化合物、又はその代謝産物若しくは残基（ＭＷ＞３００）を供給（直接的又は間接的に）することができるものを意味する。従って、薬剤に許容される誘導体は、とりわけプロドラッグを包含する。プロドラッグとは、in vivoで除去され易い追加部分を含んだ目的化合物の誘導体であって、この除去により薬理学的活性種である親分子を生ずる、通常は薬理学的活性が著しく低い誘導体のことである。プロドラッグの１例は、in vivoで開裂して対象の化合物を生ずるエステルである。多様な化合物のプロドラッグ、並びに親化合物を誘導体化してプロドラッグを作成するための材料及び方法は公知であり、本発明に適用されうる。
親化合物の特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、親化合物に比べて、哺乳動物に投与した時の化合物の生物学的利用能を増大させる（例、経口投与後の血液中への吸収の増大により）又は対象となる生物学的部位（例、脳又はリンパ系）への送り込みを増大させる誘導体及びプロドラッグである。好ましいプロドラッグとしては、親化合物に比べて水溶性又は腸管膜を通る能動輸送が増大している本発明の化合物の誘導体が挙げられる。
本発明の１つの重要な側面は、本発明の化合物を含有する治療有効量の組成物を、治療を必要とする個体に投与することからなる、該個体におけるがんの治療方法である。こうして治療しうる各種のがんが本明細書の他の個所にも記載されているが、とりわけ、グリーベック、イレッサ、タルセバ又は本明細書に記載した他の薬剤のいずれかといった別の抗がん剤に対して耐性であるか耐性になってしまったがんが挙げられる。治療は１種又は２種以上の他のがん治療法と併用して実施してもよい。他の治療法としては、手術、放射線治療（例、ガンマ線、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、小線源治療、及び全身放射性同位元素治療等）、内分泌療法、生体応答調節剤（例、インターフェロン、インターロイキン、及びいくつもないが腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法、低温療法、副作用軽減剤（例、制吐剤）、並びに他のがん化学療法薬が挙げられる。他の薬剤は、本発明の化合物で使用するのと同じ又は異なる処方組成物、投与経路及び投与計画を用いて投与されうる。
このような他の薬剤としては、それらに制限されないが、下記の１種又は２種以上が挙げられる：抗がん性アルキル化又はインターカレーティング（挿入）剤（例、メクロレサミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、及びイフォスファミド）；代謝拮抗剤（例、メトトレキセート）；プリン拮抗剤又はピリミジン拮抗剤（例、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、及びゲムシタビン）；紡錘体毒（例、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びパクリタキセル）；ポドフィロトキシン（例、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）；抗生物質（例、ドキソルビシン、ブレオマイシン及びミトマイシン）；ニトロソウレア（例、カルムスチン、ロムスチン）；無機イオン（例、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンもしくはオキシプラチン）；酵素（例、アスパラギナーゼ）；ホルモン（例、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド及びメゲストロール）；ｍＴＯＲ阻害剤（例、シロリムス（ラパマイシン）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＡＰ２３５７３又は米国特許第７,０９１,２１３号に開示の他の化合物）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ベルケイド、他のプロテアソーム阻害剤（例、ＷＯ ０２/０９６９３３を参照）又は他のＮＦ−ｋＢ阻害剤（例、ｌｋＫ阻害剤を含む））：他のキナーゼ阻害剤（例、下記キナーゼの阻害剤:Ｓｒｃ、ＢＲＣ／Ａｂｌ、ｋｄｒ、ｆｌｔ３、オーロラ２、グリコーゲン合成キナーゼ３（ＧＳＫ−３），ＥＧＦ−Ｒキナーゼ（例、イレッサ、タルセバ等）、ＶＥＧＦ−Ｒキナーゼ、ＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ等）；がんに関係する受容体又はホルモンに対する抗体、可溶性受容体又は他の受容体拮抗剤（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、及びＩＧＦ−Ｒなどの受容体；並びにヘルセプチン、アバスチン、エルビタクス等の薬剤を含む）；など。最新のがん治療のより包括的な説明については ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｎｃｉ.ｎｉｈ.ｇｏｖ／を、ＦＤＡ認可腫瘍薬のリストはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ.ｈｔｍ及び The Merck Manual, 第17版, 1999年を参照（その全内容をここに参考文献として援用する）。
他の治療剤の例は本明細書のいずれかに記載されているが、とりわけ、ザイロプリム、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミフォスチン、ナストロゾール、前立腺特異的膜抗原の抗体（ＭＬＮ−５９１、ＭＬＮ５９１ＲＬ及びＭＬＮ２７０４など）、三酸化ヒ素、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、グリアデル・ウェーハ、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン−エピネフリン・ゲル、クラドリビン、シタラビンリポゾマール、ダウノルビシンリポゾマール、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリオットＢ液、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、５−ＦＵ、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツヅマブ−オゾガミシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イダマイシン、イフォスファミド、イマチニブ・メシレート、イリノテカン（もしくはＭＬＮ５７６（ＸＲ１１５７６）のような抗体をはじめとする他のトポイソメラーゼ阻害剤）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリン・レバミゾール、リポゾマールダウノルビシン、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ、メンサ、メトトレキセート、メトクスサレン、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＭＬＮ５１８もしくはＭＬＮ６０８（もしくはｆｌｔ−３受容体チロシンキナーゼの他の阻害剤、ＰＤＦＧ−Ｒ又はｃキット）、イトキサントロン、パクリタキセル、ペガデマーゼ、ペントスタチン、プロフィマー・ナトリウム、リツキシマブ（リツキサン＜登録商標＞）、タルク、タモキシフェン、テモゾラミド、テニポシド、ＶＭ−２６，トポテカン、トレミフェン、２Ｃ４（もしくはＨＥＲ２媒介シグナル化を妨げる他の抗体）、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ビノレルビン、又はパミドロネート、ゾレドロネート又は他のビスホスホネートが挙げられる。
本発明はさらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶで示される化合物、又は本発明の化合物の任意の他の下位種（即ち、ＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｆ、ＩＶ−ａ〜ＩＶ−ｅ、及びＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｂ）の製造をさらに包含する。
本発明はまた、がん(原発性又は転移性の充実性腫瘍及び白血病を含み、本明細書のいずれかに記載されたようながんを含み、かつ１又は２以上の他の治療法に対して耐性又は抵抗性のがんを含む)の急性又は慢性治療用の医薬の製造における本発明の化合物又は薬剤に許容されるその誘導体の使用も包含する。本発明の化合物は抗がん薬の製造に有用である。本発明の化合物はまた、Ｓｒｃ、ｋｄｒ、ａｂｌ等の１種又は２種以上のキナーゼの阻害を介して疾患（異常）を緩和又は予防するための医薬の製造にも有用である。
本発明の化合物により治療しうる他の疾患としては、代謝異常、炎症性疾患及び骨粗鬆症その他の骨疾患が挙げられる。そのような場合、本発明の化合物を単独治療として使用してもよく、或いはその疾患の別の薬剤、例えば、骨粗鬆症その他の骨関連疾患の場合にはビスホスホネートと併用して投与してもよい。
本発明はさらに、とりわけ好ましくは治療有効量の本発明の化合物（上述した種類もしくは下位種の任意の化合物を含み、上記一般式の任意の化合物を含む）を、少なくとも１種の薬剤に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて含有する組成物をさらに包含する。
本発明の化合物はまた各種のキナーゼ、それに制限されないが特にｋｄｒ及びＳｒｃ族キナーゼの特性決定を行うための、並びに生物学的及び病理学的現象におけるかかるキナーゼの役割を研究するための、かかるキナーゼにより媒介される細胞内情報伝達経路を研究するための、新規キナーゼ阻害剤の比較評価のための、そして細胞系及び動物モデルにおける各種がんの研究のための標準物質及び試薬としても有用である。
３.定義
本書を読むにあたって、特に指示がない限り、下記の情報及び定義があてはまる。また、特に指示がない限り、２つ出てくる記号が互いに同じでも異なっていてもよいことを単に示すためにスラッシュ又はダッシュ（'）記号を使用する（例、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”及びＹ、Ｙ'、Ｙ”）ことによって読者が時に気づかされるように、何回か出てくる官能基はすべて独立して選ばれる。
「アルキル」なる用語は、直鎖（すなわち、非分岐又は非環式）、分岐、環式又は多環式の非芳香族炭化水素基を包含する意味であり、場合により１又は２以上の官能基で置換されていてもよい。特に指定しない限り、アルキル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する。Ｃ1-6アルキルとはＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、及びＣ6アルキル基を包含する意味である。低級アルキルとは炭素数１〜６のアルキルを意味する。アルキルの例としては、それらに制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシルなどが挙げられる。アルキルは置換でも非置換でもよい。置換アルキル基の例としては、それらに制限されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、置換フェネチルなどが挙げられる。
「アルコキシ」なる用語は、上に定義した通りの指定炭素数のアルキル基が酸素架橋を介して結合しているアルキルの下位群を表す。例えば、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は直鎖、分岐又は環式形態の１〜８個の炭素原子を含有する。「アルコキシ」の例としては、それらに制限されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ペントキシなどが挙げられる。
「ハロアルキル」は、１又は２以上の炭素がハロゲンで置換されている分岐及び直鎖の両方の飽和炭化水素を包含するものである。ハロアルキルの例としては、それらに制限されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
「アルケニル」なる用語は、炭素鎖又は環に沿った任意の安定な箇所において可能な１又は２以上の不飽和炭素−炭素結合を有する、直鎖、分岐又は環式形態の炭化水素鎖を包含するものである。特に指定しない限り、「アルケニル」は通常は炭素数２〜８、多くは炭素数２〜６の基を意味する。例えば、「アルケニル」は、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキス−２−エニル、ヘキス−５−エニル、２,３−ジメチルブト−２−エニルなどを意味しうる。また、アルケニル基は置換されていても、非置換でもよい。
「アルキニル」なる用語は、炭素鎖に沿った任意の安定な箇所において可能な１又は２以上の不飽和炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐のいずれかの形態の炭化水素鎖を包含するものである。特に指定しない限り、「アルキニル」基は炭素数２〜８、好ましくは２〜６の基を意味する。「アルキニル」の例としては、これらに限られないが、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−２−イニル、３−メチルペント−４−イニル、ヘキス−２−イニル、ヘキス−５−イニル等が挙げられる。また、アルキニル基は置換されていても、非置換でもよい。
シクロアルキルはアルキルの下位群であって、いずれも飽和の炭素数３〜１３の安定な任意の環式又は多環式炭化水素基を包含する。このようなシクロアルキルの例としては、これらに限られないが、シクロプロピル、ノルボルニル、[２.２.２]ビシクロオクタン、[４.４.０]ビシクロデカンなどが挙げられ、これらは他のアルキル基の場合と同様に場合により置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は用語「カルボサイクル」(炭素環)と交換可能に使用されうる。
シクロアルケニルはアルケニルの下位群であって、環に沿ったいずれの地点でも可能な１又は２以上の炭素−炭素二重結合を含有する炭素数３〜１３、好ましくは５〜８の安定な任意の環式又は多環式炭化水素基を包含する。このようなシクロアルケニキルの例としては、これらに限られないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
シクロアルキニルはアルキニルの下位群であって、環に沿ったいずれの地点でも可能な１又は２以上の炭素−炭素三重結合を含有する炭素数５〜１３の安定な任意の環式又は多環式炭化水素基を包含する。他のアルケニル及びアルキニル基の場合と同様に、シクロアルキル及びシクロアルケニルは場合により置換されていてもよい。
ここで用いた用語「複素環」(又は「ヘテロ環」)、「ヘテロサイクリル」又は「複素環式」は、１個以上、好ましくは１〜４個の環炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子によりそれぞれ置換されている、環原子数が５〜１４、好ましくは５〜１０の非芳香族環系を意味する。複素環（基）の制限を意図しない例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモロホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル及びベンゾチアニルが挙げられる。ここに用いた用語「複素環」又は「複素環式」基にやはり包含されるのは、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルのように、非芳香族ヘテロ原子含有環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基である。「複素環」、「ヘテロサイクリル」又は「複素環式」基もまた、飽和と部分的不飽和のいずれであろうと、場合により置換されていてもよい環を意味する。
「アリール」なる用語は、単独で使用されるか、或いは「アラルキル」、「アラルコキシ」、又は「アリールオキシアルキル」のように、より大きな基の部分として使用されるが、いずれもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルのように、６〜１４の環原子を有する芳香族環基を意味する。「アリール」環は１又は２以上の置換基を含有しうる。「アリール」なる用語は「アリール環」なる用語と互換可能に使用されうる。「アリール」はまた、芳香環が１又は２以上の環に縮合している縮合多環芳香環系も包含する。有用なアリール環基の制限しない例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、トリアルコキシフェニル、アルキレンジオキシフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、フェナントロなど、並びに１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルが挙げられる。ここで用いた用語「アリール」の範囲内にやはり包含されるのは、インダニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルのように、芳香環が１又は２以上の非芳香環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が芳香環上にあるものである。
ここで用いた用語「ヘテロアリール」は、５〜１４の環原子を有する安定な複素環式及び多複素環式の芳香族基を意味する。可能な置換基としては、とりわけ、前述した置換基のいずれかが挙げられる。代表的なヘテロアリール環の例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル等の５員単環基；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等の６員単環基；並びにベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロキノリン、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの多環複素環基が挙げられる（例えば、Katritzky 複素環化学ハンドブック (Handbook of Heterocyclic Chemistry)を参照）。
ヘテロアリール環のさらなる具体例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル又はベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
ヘテロアリール基はさらに、ヘテロ芳香族環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置がヘテロ芳香族環上にある基も包含する。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、並びにピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ａ] [１,３,５]トリアジニル、ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ｂ] [１,２,４]トリアジン、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾトリアジニル、ピロロ[２,３ｄ]ピリミジル、トリアゾロピリミジル、ピリドピラジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」なる用語はまた、任意に置換されている基も意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族」なる用語と互換可能に使用されうる。
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、又はアリールオキシアルキル基などのアリール部位も包含する）或いはヘテロアリール基（ヘテロアラルキル又はヘテロアリールアルコキシ基等のヘテロアリール部位も包含する）は１又は２以上の置換基を含んでいてもよい。アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基の例としては、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、−Ｒ4、−ＯＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、（ここでｒは０、１又は２の整数）、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ2Ｒ3、−(ＣＯ)ＹＲ2、−Ｏ(ＣＯ)ＹＲ2、−ＮＲ2(ＣＯ)ＹＲ2、−Ｓ(ＣＯ)ＹＲ2、−ＮＲ2Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2が挙げられる。ここで、各Ｙは、出てくるごとに独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3又は化学的単結合であり、従って、−(ＣＯ)ＹＲ2は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3を包含する。追加の置換基としては、−ＹＣ(＝ＮＲ3)ＹＲ2、−ＣＯＣＯＲ2、−ＣＯＭＣＯＲ2（式中、Ｍは炭素数１〜６のアルキル基）、ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ4)(ＹＲ4)（とりわけ−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ4)2を含む）、−Ｓｉ(Ｒ4)3、−ＮＯ2，−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3が挙げられる。
さらに例示すると、Ｙが−ＮＲ3である置換基としては、従って、とりわけ、−ＮＲ3Ｃ(＝Ｏ)Ｒ2、−ＮＲ3Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ3Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、及び−ＮＲ3Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲ2Ｒ3が挙げられる。Ｒ4置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基から選ばれ；Ｒ2及びＲ3置換基は、出てくる毎にそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基から選ばれ、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4置換基は、それら自体が置換されていても、非置換でもよい。Ｒ2、Ｒ3及びＲ4上で可能な置換基の例としては、とりわけ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ基が挙げられる。別の例をさらに挙げると、保護ＯＨ（アシルオキシなど）、フェニル、置換フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−(置換)フェニル、ベンジル、置換ベンジル、−Ｏ−フェネチル（即ち、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｏ−(置換)フェネチルが挙げられる。
置換Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4基の制限を意図しない例としては、ハロアルキル及びトリハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、−Ｍ−ヘテロアリール、−Ｍ−複素環基、−Ｍ−アリール、−Ｍ−ＯＲ2、−Ｍ−ＳＲ2、−Ｍ−ＮＲ2Ｒ3、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-Ｍ−Ｃ(=ＮＲ2)ＮＲ2Ｒ3、−Ｍ−Ｃ(=ＮＲ2)ＯＲ3、−Ｍ−Ｐ(Ｏ)Ｒ2Ｒ3、−Ｓｉ(Ｒ2)3、−Ｍ−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)Ｒ3、−Ｍ−ＮＲ2Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)Ｒ2、−Ｍ−Ｃ(=Ｓ)Ｒ2、−Ｍ−Ｃ(=Ｓ)ＮＲ2Ｒ3、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−Ｍ−ＮＲ2Ｒ3、−Ｍ−ＮＲ2Ｃ(ＮＲ3)ＮＲ2Ｒ3 、−Ｍ−ＮＲ2Ｃ(Ｓ)ＮＲ2Ｒ3 、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)Ｒ3、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)Ｒ3、−ＭＣ(Ｏ)ＳＲ2、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｍ−Ｃ(Ｏ)Ｒ2、−ＭＣＯ2Ｒ2、−ＭＣ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、−Ｍ−Ｃ(=ＮＨ)ＮＲ2Ｒ3及び-Ｍ−ＯＣ(＝ＮＨ)ＮＲ2Ｒ3（式中、Ｍは炭素数１〜６のアルキル基である)が挙げられる。
より具体的な例の一部を挙げると、それらに制限されないが、クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、−ＣＨ2−アリール、−ＣＨ2−複素環、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＥｔ2、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−複素環、−Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＯＥｔ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロプロピル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2−複素環、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−複素環、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2、Ｓｉ(ＣＨ3)3などである。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル基もしくは非芳香族複素環基も、従って１又は２以上の置換基を含有しうる。かかる基の適当な置換基の例としては、これらに制限されないが、アリール又はヘテロアリール基の炭素原子に対する置換基として上に列挙したものが挙げられ、それに加えて、飽和炭素原子に対しては下記の置換基も挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ2Ｒ3、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ2、＝ＮＮＨＣＯ2Ｒ2、又は＝ＮＮＨＳＯ2Ｒ2。ここで、Ｒ2及びＲ3は、出てくる毎に独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基から選ばれる。
脂肪族、ヘテロ脂肪族又は複素環基上の置換基の代表例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、−ＣＮ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、−ＯＨ、ハロアルコキシ、又はハロアルキル基が挙げられる。
例えば、ヘテロアリール又は非芳香族複素環における窒素上の置換基の例としては、−Ｒ4、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＳＲ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ(＝ＮＲ2)ＯＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ2)Ｒ3、−ＣＯＣＯＲ2、−ＣＯＭＣＯＲ2、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ3、−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、−Ｐ(＝Ｏ)(ＹＲ2)(ＹＲ2)、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ3及び−ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3が挙げられる。ここで、Ｒ4は、出てくる毎に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基から選ばれ、Ｒ2及びＲ3は、出てくる毎にそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基から選ばれる。
環系（例、シクロアルキル、複素環若しくはヘテロ環、アリール又はヘテロアリール）が特に定義された範囲内で変動しうる複数の置換基で置換されている場合、置換基の総数は、当然ながら、その化合物の条件下で正常な利用可能な原子価を超えることはない。例えば、ｐ個の置換基（ここで、ｐは０〜５の範囲内）で置換されたフェニル環は、０〜５個の置換基を有することができるのに対し、ｐ個の置換基で置換されたピリジニル環は、当然ながら０〜４の範囲内の置換基数を有する。本発明の化合物におけるある群の化合物が有することができる置換基の最大数は容易に決定することができる。また、当然ながら、ｐが０である場合、その環系は置換されておらず、式には示されていないが、水素原子が置換基の代わりに入る。
本発明は、安定又は化学的に可能な化合物を生ずる置換基及び可変記号の組み合わせだけを包含する。安定な化合物又は化学的に可能な化合物とは、その合成及び検出を可能にするのに十分な安定性を有するものである。本発明の好ましい化合物は、湿気又は他の化学的に反応性の条件の不存在下で４０℃以下の温度で少なくとも１週間保管された時に実質的に変質を生じないだけの十分な安定性を有する。
本発明の一部の化合物は互変異性体の形態で存在しうる。本発明は、特に指定しない限り、それらの化合物のそのような互変異性体の全てを包含する。
特に説明しない限り、ここに示した構造は、その構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心に対してＲ配置とＳ配置の両方、を包含するものである。従って、本発明の化合物の単独の立体化学異性体並びにエナンチオマー（鏡像異性体）混合物及びジアステレオマー混合物が本発明の範囲内である。すなわち、本発明は、他の異性体を実質的に含まないそれぞれのジアステレオマー又はエナンチオマー（モル基準で９０％超、好ましくは９５％超が他の立体異性体を含まない）、並びにこのような異性体の混合物を包含する。
常法に従ったラセミ混合物の分割、例えば、ジアステレオ異性体塩の生成により、又は光学活性の酸もしくは塩基での処理により、特定の光学異性体を得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びショウノウスルホン酸であり、次いで結晶化（晶析）によりジアステレオ異性体の混合物を分離した後、これらの塩から光学活性の塩基を遊離させる。光学異性体の別の分離方法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを使用する方法である。さらに別の方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートと反応させることにより共有ジアステレオ異性体分子を合成する方法である。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華のような常套手段により分離した後、加水分解してエナンチオマーとして純粋な化合物を遊離させることができる。
本発明の光学活性な化合物は、活性な出発物質を使用することにより得ることもできる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態をとりうる。
本発明の化合物は、放射化標識（放射性同位体標識）された形態でも存在しうる。すなわち、該化合物は、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を持つ１又は２以上の原子を含有していてもよい。水素、炭素、リン、フッ素及び塩素の放射性同位体としては、それぞれ3Ｈ，14Ｃ，32Ｐ，35Ｓ，43Ｆ，及び36Ｃｌが挙げられる。このような放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の化合物も本発明の範囲内である。トリチウム化、すなわち、3Ｈと、炭素１４、すなわち、14Ｃが、製造及び検出が容易であることから特に好ましい放射性同位体である。
本発明の放射化標識化合物は一般に当業者に周知の方法により製造することができる。好都合には、このような放射化標識化合物は、非放射化標識試薬に代えて、容易に入手可能な放射化標識試薬を使用することを除いて、ここに開示した合成手順を実施することにより製造することができる。
４.合成の概括
当業者は、Ｒt、Ｒt1、Ｒt2、Ｒt3、Ｒt4、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe並びに環Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの各種の選択枝を含む化合物を包含する本発明の化合物の合成、回収及び特性決定に対して有用な合成戦略、保護基並びに他の材料及び方法の指針について、後述する実施例に含まれる情報と組み合わせて採用されうる、複素環及び他の関連する化学的変換、回収及び精製技術についての確立した文献を持っている。
下に反応式を示す手法を含む各種の合成手法を用いてここ(本明細書)に記載した化合物を製造することができる。当業者であれば、これらの手法に保護基を使用してもよいことは理解していよう。「保護基」は、多官能性の化合物において、潜在的に反応性の部位（例、アミン、ヒドロキシ、チオール、アルデヒド等）での化学反応を一時的に阻止して、反応が別の部位で選択的に行われることができるようにするのに使用される部分（基）である。好適態様においては、保護基は、計画した反応に適した保護置換基を生ずるように良好な収率で選択的に反応し；保護基は、存在する他の官能基を過度に攻撃しない容易に入手できる好ましくは無毒な試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であり；保護基は、好ましくは容易に分離可能な誘導体を（より好ましくは新たな立体異性中心を発生させずに）形成し；そして保護基は、好ましくは反応の別の部位の複雑化を避けるために追加の官能基を最小限しか有していない。
多様な保護基、並びにそれらを配置及び除去するための戦略、試薬及び条件は、本技術分野において知られている。例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts編、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」第３版, John Wiley & Sons, New York, 1999を参照。ここに記載した化合物を製造するのに有用な保護基の方法論（保護及び脱保護の材料、方法及び戦略）及び他の合成化学変換については、R. Larock「有機変換総論(Comprehensive Organic Transformations)」 VCH Publishers (1989); T.W. Greene及びP.G.M. Wuts編、「有機合成における保護基」第３版, John Wiley & Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser「フィーザー及びフィーザーの有機合成試薬(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)」John Wiley & Sons (1994); 及びL. Paquette編「有機合成試薬辞典(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)」John Wiley & Sons (1995)を参照。これらの文献の全内容をここに参考文献として援用する。
また、所望の同位体、例えば、水素の代わりに重水素（ジューテリウム）が富化された試薬を選択して、そのような同位体を含有する本発明の化合物を作成することもできる。１又は２以上の位置において水素の代わりに重水素を含有するか、或いはＣ，Ｎ，Ｐ，及びＯの各種同位体を含有する化合物も本発明に包含され、例えば、その化合物の代謝及び／又は組織分布を研究するため、或いは代謝速度もしくは経路又は生物学的機能の他の側面を変化させるために使用できる。
本発明の化合物は、下に説明する方法を、有機合成化学の分野で公知の合成法と組み合わせて、又は当業者には理解されるその変更により合成することができる。好ましい方法としては、それらに限られないが、下に説明する方法が挙げられる。反応は、使用する試薬及び材料に適切で、かつ行われる転化に適した溶媒中で行われる。分子上に存在する官能性は、提案された転化（化学反応）と適合すべきであることは有機合成の分野の当業者にとっては理解されよう。そのため、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更するか又は他の方法ではなくある特定の方法を選択するように何らかの判断が必要となることがあるかもしれない。
本発明の化合物は反応式(スキーム)Ｉから反応式ＸＶＩＩＩに概観されるようにして、当業者に公知の標準的方法を用いて合成することができる。式中、rtは室温、heatは加熱、refluxは還流である。
「上部」の環Ｔを「下部」の[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]部分に結合させるには、反応式Ｉ及びＩＩに示すようにパラジウム触媒によるソノガシラ（薗頭）カップリング反応が使用される。反応式Ｉでは、ソノガシラ・カップリング反応は、アセチレン性の「上部」の環Ｔと、反応性基Ｗの存在により予め活性化された「下部」の[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]部分とによって行われる。Ｗは、目的のカップリング反応を可能にするＩ、Ｂｒ、その他の反応性基である。中間体の[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]における変動因子（可変記号）の意味は先に定義した通りであり、環Ａ及びＢは場合によりそれぞれ可能な置換基Ｒa及びＲbにより置換されていてもよい。
反応式Ｉ：ソノガシラ・カップリング反応
Figure 0005273037
別のカップリング反応を反応式ＩＩに記載する。ここでは環Ｔの方が反応性基Ｗ（Ｉ又はＢｒのような）の存在によって「活性化」されており、これが同様のパラジウム触媒によるカップリング条件下で、「下部の」アセチレン性[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]に結合される。
反応式ＩＩ：別のソノガシラ・カップリング反応
Figure 0005273037
反応式Ｉ及びＩＩに記載したソノガシラ・カップリング反応条件は、単環式及び二環式ヘテロアリール環Ｔに適用可能であって、本発明の全ての化合物の合成に有用である。
アセチルン性環Ｔ部分の調製に対する公知の化学変換反応に基づくいくつかの代表的な総合的合成手法を下記反応式ＩＩＩ〜ＶＩに例示する。
反応式ＩＩＩ：４−エチニルイソキノリン又は８−エチニル−１,６−ナフチリジンの合成
Figure 0005273037
反応式ＩＶ：４−エチニルシンノリンの調製
Figure 0005273037
反応式Ｖ：７−エチニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンの調製
Figure 0005273037
反応式ＶＩ：Ｃ−８置換４−エチニルイソキノリンの調製
Figure 0005273037
次の反応ＶＩＩ〜ＸＩは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンのようなアセチレン性単環式Ｔ環の各種の合成を例示する。
反応式ＶＩＩ：３−エチニルピリジン又は５−エチニルピリミジンの調製
Figure 0005273037
反応式ＶＩＩＩ：４−エチニルピリダジンの調製
Figure 0005273037
反応式ＩＸ：２−エチニルピラジンの調製
Figure 0005273037
反応式Ｘ：５−置換３−エチニルピリジンの調製
Figure 0005273037
当業者なら認めるように、各種置換基を有するアセチレン性の環Ｔのグループの調製のためのこれらの方法は、ここに示されていない他の二環式及び単環式ヘテロアリール環にも広く適用可能である。
次に示す反応式ＸＩ〜ＸＶＩは、反応式Ｉ及びＩＩに説明したカップリング反応に有用な、式：Ｗ−[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]で示される化合物の合成を示す。いうまでもないが、次式で示される中間体は、「上部」ヘテロアリール環とのそのカップリング反応により本発明の化合物を生ずることから特に興味がある。
Figure 0005273037
上の式において、変更可能な基Ａ、Ｌ1及びＢは、先に定義した通りであり、場合により本書に記載したように置換されていてもよく、ＷはＩであるか、又は目的カップリング反応を可能する他の反応性基である。
このような中間体の例としては、とりわけ下記構造のものが挙げられる。
Figure 0005273037
式中、可変記号、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲd基は既に定義した通りである。例えば、Ｒaは一部の態様ではとりわけハロゲン、例えばＦ、又はアルキル、例えば、Ｍｅから選ばれ、Ｒbは一部の態様ではとりわけＣｌ、Ｆ、Ｍｅ、ｔ−ブチル、−ＣＦ3、又は−ＯＣＦ3から選ばれる。可能な各種の置換基を有する式：Ｗ−[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]で示される上記及びその他の化合物は、本書に開示した各種の一般式、種類及び下位種に規定されるように、本発明の対応する化合物の製造に有用である。
試薬及び代表的な中間体の調製のための合成経路の例の一部を次に示す。
反応式ＸＩは、環Ａ及びＢが共にフェニルであり、Ｌ1がＮＨＣ(Ｏ)であるＷ−[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]中間体の典型的な合成を示す。
Figure 0005273037
反応式ＸＩＩは、環Ｂが２−ピリジンであり、Ｌ1がＣ(Ｏ)ＮＨ（即ち、上とは逆向きの基）である上記中間体の変更例の合成を示す。
Figure 0005273037
下の反応式ＸＩＩＩ及びＸＩＶは、環Ａ及びＢが共にフェニルであり、環Ｃがヘテロアリール環であるＷ−[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]−[環Ｃ]中間体の合成を示す。これらの中間体は一般式ＩＩＩで示される化合物の製造に有用である。
より具体的には、下記反応式ＸＩＶは環Ｃがイミダゾール環である中間体の調製を説明する。
Figure 0005273037
下記の反応式ＸＶは、環Ｃがピロール又はオキサゾール環である中間体の調製を説明する。
Figure 0005273037
下記反応式ＸＶは、環Ａ及びＢが共にフェニルであり、Ｒb置換基がＬ2−[環Ｄ]であるＷ−[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]中間体の合成を示す。この種の中間体は、環Ｄが１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員複素環である一般式ＩＶで示される化合物の調製に有用である。
Figure 0005273037
この反応式において、置換基Ｒbの制限を意図しない例は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、低級アルキル基、例えば、イソプロピル、並びに置換低級アルキル基、例えば、ＣＦ3であり、環Ｄの制限を意図しない例はＮ,Ｎ−ジメチルピロリジン、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンである。
特に興味あるのは、置換基Ｒbがリン含有置換基である化合物である。反応式ＸＶＩは、環ＢがＰ(＝Ｏ)(ＣＨ3)2で置換されたフェニルである中間体[環Ｂ]−Ｌ2−[環Ｄ]の合成を示す。
Figure 0005273037
反応式ＸＶＩＩは、環ＢがＳｉ(ＣＨ3)3で置換されたフェニルである同様の中間体[環Ｂ]−Ｌ2−[環Ｄ]の合成を示す。
Figure 0005273037
当業者なら認めるように、ケイ素又はリン含有置換基を導入するこれらの方法は、環Ｂの他の部分にも適用可能であり、また、ここには示さないが、環Ａのケイ素又はリン含有置換基にも適用可能である。
リン含有置換基は環Ｄ又はＣにも導入することができる。この種の置換基の１例を、中間体[環Ｂ]−Ｌ2−[環Ｄ]の合成が描かれている反応式ＸＶＩＩＩに示す。同様の化学反応を用いて環Ｃにリン含有置換基を導入することもできる。
Figure 0005273037
上掲の各種合成反応式に示されているような中間体：Ｗ−[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]は、全体反応式Ｉに示されているソノガシラ・カップリング条件を用いてアセチレン性の環Ｔと反応させることができる。
１例を下の反応式ＸＩＸに示す。ここでは、２−(５−エチニルピラジン−２−イル)アセトアミドの環Ｔ部分をソノガシラ・カップリング条件下で反応させる。
Figure 0005273037
あるいは、Ｗ−[環Ａ]−Ｌ1−[環Ｂ]中間体を、トリメチルシリルアセチレンとソノガシラ・カップリング条件下で反応させた後、その他の点では全体反応式ＩＩに示したようにしてヨード又はブロモで活性化された環Ｔとカップリングさせることができる。１例を下記反応式ＸＸに示す。
Figure 0005273037
別の態様では、これらの工程を異なる順序で行うことができる。例えば、下記の反応式ＸＸＩに示すように、、ソノガシラ・カップリング反応を用いて環Ｔを環Ａに結合させてから、その部分を環Ｂ及び／又は[環Ｂ]−[Ｌ2]−[環Ｄ]及び／又は[環Ｂ]−[環Ｃ]に結合させることもできる。
Figure 0005273037
環Ａ及び環Ｂがフェニルであり、Ｌ1がＣＯＮＨである制限を意図しない例において、下記反応式ＸＸＩＩは、アセチレン性の環Ｔを３−ヨード−４−メチル安息香酸（環Ａ部分）とソノガシラ・カップリングさせて[環Ｔ]−[環Ａ]中間体を生成させ、これを次いで、場合により置換されていてもよい環Ｂ部分とアミド結合させる手法を説明する。
Figure 0005273037
或いは、当業者の組み立てオプションの範囲内の別の例として、次の反応式ＸＸＩＩＩに示すように、３−ヨード−４−メチル安息香酸の環Ａ中間体を、トリメチルシリルアセチレンとソノガシラ・カップリング反応させた後、シリル基の脱保護を行い、次いで活性化された環Ｔと第２のソノガシラ・カップリング反応を行う方法も可能である。
Figure 0005273037
前述したような合成手法を後述する実施例、本書に述べた別の情報、並びに従来の方法及び材料と組み合わせることにより、当業者であれば本書に開示したすべての範囲の化合物を合成することができる。
５.用途、処方組成物、投与
医薬用途；適応症
本発明は、キナーゼが関与している可能性のある疾患、かかる疾患の徴候、又はキナーゼが媒介する他の生理学的事象の作用を治療又は改善するのに有益となる生物学的性質を有する化合物を提供する。例えば、本発明の多くの化合物は、Ｓｒｃ及びａｂｌのチロシンキナーゼ活性、とりわけ、がんの成長（増殖）、発生及び／又は転移を媒介すると考えられているチロシンキナーゼを阻害することが示された。本発明の多くの化合物はまた、とりわけＫ−５６２白血病細胞を含むがん細胞系に抗する強力なin vitro活性を有することが認められた。観察された効力は、Ｋ５６２細胞による慣用の増殖抑制検定において、グリーベックより１０倍程度以上もより強力であった。
従って、このような化合物はがんの治療に有益であって、がんとしては、原発性と転移性の両方のがんを含み、充実性がん並びにリンパ腫及び白血病（ＣＭＬ、ＡＭＬ及びＡＬＬを含む）を含み、かつグリーベック、タルセバもしくはイレッサのようなキナーゼ阻害剤の投与をはじめとする他の治療法を包含する他の治療法に対して耐性のがんを含む。
このようながんとしては、とりわけ、胸部（乳がん）、子宮頚部、結腸及び直腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、頭部及び頚部、胃腸間質のがん、並びにメラノーマ、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、胃がん、及び白血病（例、骨髄性、リンパ性、骨髄球性及びリンパ芽球性白血病）が挙げられ、これらは、とりわけグリーベック、タルセバもしくはイレッサを含む１又は２以上の他の治療法に耐性である場合を含む。
各種抗がん剤への耐性は、タンパク質の薬剤結合性、リン酸結合性、タンパク質結合性、自己調節又は他の特性の変質に関係する、がんのメディエーター又はエフェクターにおける１又は２以上の突然変異（例、Ｓｒｃ又はＡｂｌのようなキナーゼの突然変異）から生ずることがある。例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に関係するキナーゼであるＢＣＲ−Ａｂｌの場合、グリーベックに対する耐性は、とりわけキナーゼ活性サイトでの薬剤占有の立体障害、リン酸結合Ｐループの変形性の変質、活性サイトを包囲する活性化ループのコンフォメーションへの影響などを含む多様な機能上の結果につながる多様なＢＣＬ／Ａｂｌ突然変異にマッピングされた。
薬剤耐性に関係するＢｃｒ／Ａｂｌのこのような突然変異の代表例については、例えば、Shah et al, 2002, Cancer Cell 2, 117-125、及びAzam et al, 2003, Cell 112, 831-843並びにそこに引用されている文献を参照。ＢＣＲ／Ａｂｌに関する追加の背景情報、そのＣＭＬにおける機序的役割及び薬剤耐性付与メカニズム並びに突然変異については下記の文献も参照。
Kurzrock et al, フィラデルフィア染色体陽性白血病：基本メカニズムから分子治療まで (Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics), Ann Intern Med. 2003-05-20; 138(10): 819-30;
O'Dwyer et al., メシル酸イマチニブにより誘発される主な細胞遺伝的反応における慢性骨髄性白血病患者のフィラデルフィア染色体陰性異常クローンの証明 (Demonstration of Philadelphia chromosome negative abnormal clones in patients with chronic myelogenous leukemia during major cytogenetic responses iNCIuded by imatinib mesylate), Leukemia, 2003-3月; 17(3): 481-7;
Hochhaus et al., イマチニブ(STI571)治療に対する耐性の分子及び染色体でのメカニズム (Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy), Leukemia, 2002-11月; 16(11):2190-6;
O'Dwyer et al., 促進期CMLにおけるメシル酸イマニチブ(STI571)反応に及ぼすクローン発生の影響 (The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML), Blood 2002-09-01; 100(5): 1628-33;
Braziel et al., メシル酸イマニチブ治療慢性骨髄性白血病患者における血液病理学的及び細胞遺伝学的知見: 14ヶ月の経験 (Hematopathologic and cytogenetic findings in iminitib mesylate-treated chronic myelogenousleukemica patients: 14 months' experience), Blood, 2002-07-15; 100(2): 435-41;
Corbin et al., STI571によるABlキナーゼ阻害の特異性の構造に基づく解析 (Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the Abl kinase by STI571) J Biol Chem, 2002-08-30; 277(35): 32214-9;
Wertheim et al., BCR-ABL誘導融合欠陥はチロシンキナーゼ非依存性 (BCR-ABL-induced adhesion defects are tyrosine kinase-independent) Blood, 2002-06-01; 99(11): 4122-30。
Kantarjian et al., 慢性骨髄性白血病におけるメシル酸イマチニブへの血液学的及び細胞遺伝学的反応 (Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous luekemia), N. Engl J Med, 2002-02-28; 346(9): 645-52; 正誤表 N Engl J Med, 2002-06-13; 346(24): 1923;
Hochhaus et al., STI-571がん治療に対する臨床耐性の原因 (Roots of clinical resistance to STI-571 cancer therapy), Science, 2001-09-21; 293(5538): 2163;
Druker et al., フィラデルフィア染色体を持つ慢性骨髄性白血病及び急性リンパ芽球性白血病の芽球発症(急性転化)におけるBCR-ABLチロシンキナーゼの特異的阻害剤の活性 (Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphiachromosome), N Engl J Med, 2001-04-05; 344(14): 1038-42; 正誤表 N Engl J Med, 2001-07-19; 345(3): 232;
Mauro et al., 慢性骨髄性白血病 (Chronic myelogenous leukemia), Curr Opin Oncol, 2001-01月, 13(1): 3-7, レビュー;
Kolibaba et al., BCR-ABLへのCRKL結合及びBCR-ABL転換 (CRKL binding to BCR-ABL and BCR-ABL transformation), Leuk Lymphoma, 1999-03月; 33(1-2): 119-26
Bhat et al., p62(dok)とp210(bcr-abl)との相互作用及びBcr-Abl関連タンパク質 (Interactions of p62(dok) with p210(bcr-abl) and Bcr-Abl-associated proteins), J Biol Chem, 1998-11-27; 273(48): 32360-8;
Senechal et al., 繊維芽細胞及び造血細胞におけるCrklアダプタータンパク質の機能の構造要件 (Structural requirements for function of the Crkl adapter protein in fibroblasts and hematopoietic cells), Mol Cell Biol, 1998-09月, 18(9): 5082-90;
Kolibaba et al., タンパク質チロシンキナーゼ及びがん (Protein tyrosine kinases and cancer), Biochem Biophys Acta, 1997-12-09; 1333(3): F217-48, レビュー;
Heaney et al., BCR-ABLへのCRKLの直接結合はBCR-ABL転換に必要ない (Direct binding of CRKL to BCR-ABL is not required for BCR-ABL transformation), Blood, 1997-01-01; 89(1): 297-306;
Hallek et al., 骨髄細胞におけるレセプターチロシンキナーゼp145キットとp210bcr/ablキナーゼとの相互作用 (Interaction of the receptor tyrosine kinase p145-kit with the p210bcr/abl kinase in myeloid cells), Br J Haematol, 1996-07月; 94(1): 5-16;
Oda et al., マウス骨髄細胞系におけるBCR-ABL誘発ファクター非依存性増殖にABLのSH2ドメインは必要ない (The SH2 domain of ABL is not required for factor-independent growth induced by BCR-ABL in a murine myeloid cell line), Leukemia, 1995-02月; 9(2): 295-301;
Carlesso et al., ファクター依存性マウス骨髄細胞系の増殖に及ぼすp210BCR-ABLチロシンキナーゼの生物学的作用を規定するための温度感受性突然変異の使用 (Use of a temperature-sensitive mutant to define the biological effects of the p210BCR-ABL tyrosine kinase on proliferation of a factor-dependent murine myeloid cell line), Oncogene, 1994-01月; 9(1): 149-56。
また、本発明の化合物は、単独療法と併用（組み合わせ）療法のいずれの場合でも、具体的にはグリーベックその他のキナーゼ阻害剤をはじめとする他の抗がん剤に全体的又は部分的に耐性があるものを含む白血病その他のがん、及び具体的には、それらに限られないが前述した刊行物のいずれかに記載されているものを含む、キナーゼドメインの内部又は外部でＢＣＲ／Ａｂｌに１又は２以上の突然変異がある白血病を含む白血病その他のがんに有用であると考えられる。とりわけ、薬剤結合クレフト（cleft）、リン酸結合Ｐループ、活性化ループ、キナーゼβ−３シートの保存ＶＡＶＫ、小Ｎローブの触媒α−１ヘリックス、大Ｃローブ内の長いα−３ヘリックス、及び活性化ループの下流のＣローブ内領域における突然変異を含む、ＢＣＲ／Ａｂｌのそのような突然変異の例については、特に前記Azam et alの文献とそこに引用されている文献を参照。
製薬学的手法：
本発明の方法は、必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することからなる。
「治療有効量」とは、がん細胞の成長（増殖）又は広がり、腫瘍の大きさ又は数、或いはがんのレベル、ステージ、進行又は重症度に関する他の尺度の検出可能な消滅又は抑制（阻害）に有効な量である。厳密な必要量は、個体の種、年齢、及び全身状態、病状の重症度、抗がん剤の種類、その投与方式、他の療法との併用治療などに応じて、個体ごとに変動しよう。
本化合物又は本化合物を含有する組成物は、腫瘍又は他の形態のがんの成長を消滅又は抑制するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与しうる。
本発明の抗がん剤化合物は、好ましくは投与の容易さと投与量の均一さのために単位剤形の形態で処方される。ここで用いた「単位剤形」とは、治療される患者に適した抗がん剤の物理的に分かれている単位を意味する。普通そうであるように、本発明の化合物及び組成物の総日用量は、健全な医学的判断への通常の信頼性を用いて主治医により決定されよう。任意の個々の患者又は生体に対する具体的な治療有効投与量レベルは、治療される疾患の種類；その疾患の重症度；採用された具体的化合物の効力；採用された具体的組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与の経路及び計画；その化合物の代謝及び／又は排泄の速度；治療期間；本発明の化合物の投与と組み合わせて又は同時に使用される薬剤；並びに医学分野で周知の同様な因子を包含する多様な因子に応じて変動しよう。
また、所望の投薬量で適当な薬剤に許容される担体を用いて処方された後、本発明の組成物を、経口、直腸、非経口、槽内（くも膜下槽内）、鞘膜内もしくは膣内、腹腔内、局所（経皮パッチ、散剤、軟膏、もしくは滴剤など）、舌下、バッカル、口もしくは鼻スプレイ剤、その他の経路でヒトその他の動物に投与することができる。
本化合物の有効全身用量は典型的には患者体重１ｋｇ当たり０.０１〜５００ｍｇ、好ましくは０.１〜１２５ｍｇ/kg、場合によっては１〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、それを１回又は多数回で投与する。一般に、本化合物はそのような治療を必要とする患者に一人あたり約５０〜２０００ｍｇの日用量範囲内で投与されうる。投与は１日に１回又は複数回、１週間（又は他の数日おき間隔）ごと、或いは間欠的投与計画でよい。例えば、本化合物の投与を、１週間基準（例、月曜ごと）で１日に１回又は複数回、期限を定めずに、又はある一定の週数（例、４〜１０週）にわたって行ってもよい。別の方法として、その化合物を、一定の日数（例、２〜１０日）にわたって毎日投与した後、一定の日数（例、１〜３０日）はその投与を行わず、このサイクルを、期限を定めずに、又は所定の反復数だけ（例、４〜１０サイクル）反復するのでもよい。１例として、本発明の化合物を５日間毎日投与した後、９日間中止し、次いでさらに５日間毎日投与した後、９日間中止するというサイクルで、このサイクルを、期限を定めずに、又は合計４〜１０回繰り返すのでもよい。
ある特定の障害又は症状の治療又は予防に有効な化合物の量は、投薬量に影響する周知の因子に部分的には依存しよう。また、最適の投与量範囲を確定するのを助けるために、in vitro又はin vivo検定を場合により採用してもよい。有効用量の大まかな目安を、in vitro又は動物モデル試験システムから得られた用量−反応曲線から外挿してもよい。正確な投与量レベルは主治医又は他の健康管理提供者により決定されるべきであり、投与経路、並びに個体の年齢、体重、性別及び全身健康状態；疾患の性質、重症度及び臨床段階；併用療法の使用の有無；並びに患者の細胞の遺伝子工学の性質及び程度を含む周知の因子に応じて変動しよう。
特定の疾病状態又は障害の治療又は阻害のために投与する場合、本発明の化合物の有効投与量は、利用する化合物の種類、投与方式、治療する症状の種類とその重症度、並びに治療される個体に関係する各種の身体的因子に依存して変動することがある。多くの場合、本化合物を約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１〜１２５ｍｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは1〜２５ｍｇ／ｋｇの日用量で投与すると満足すべき結果を得ることができよう。決定される日用量は投与経路により変動することが予測される。例えば、非経口投与量は経口投与量水準のほぼ１０〜２０％の水準となることが多い。
本発明の化合物を併用投与計画の一部として使用する場合、併用される各成分の投与量が所望の治療期間中それぞれ投与される。併用される複数成分は、それら両成分を含んだ一体化した単一の剤形で、又は別々の剤形単位として、同時に投与してもよく、或いは併用される複数成分をそれぞれ治療期間中の異なる時点で投与することもでき、また一方の成分を他方の成分のための予備治療として投与してもよい。
本化合物に関して：
本発明の化合物は、治療のために遊離形態で存在することができ、或いは、適当であれば、薬剤に許容される塩又は他の誘導体として存在することもできる。ここで用いた用語「薬剤に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織との接触に使用するのに適していて、妥当な便益／危険比と釣り合っている塩を意味する。アミン、カルボン酸、リン酸エステルもしくは塩、並びに他の種類の化合物の薬剤に許容される塩は本技術分野において周知である。例えば、S.M. Berge et alは、ここに参考文献として援用する J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)において、薬剤に許容される塩について詳述している。塩は、本発明の化合物の単離及び精製中にその場で調製するか、又は遊離塩基もしくは遊離酸形態の本発明の化合物をそれぞれ適当な酸もしくは塩基と反応させることにより別に調製することができる。
薬剤に許容される無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸との反応により形成された、或いはイオン交換のような本技術分野で使用されている他の方法を用いて形成された、アミノ基の塩である。他の薬剤に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモイン酸塩（パモエート）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。さらなる薬剤に許容される塩としては、適当であれば、ハロゲンイオン、水酸イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成された、無毒なアンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンの塩が挙げられる。
また、ここで用いた用語「薬剤に許容されるエステル」は、好ましくはin vivoで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩を遊離させるものを含むエステルを意味する。適当なエステル基として、例えば、薬剤に許容されるに脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されたものが挙げられる。ここで、各アルキル又はアルケニル部分は遊離には炭素数６以下のものである。具体的なエステルの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸及びエチルコハク酸のエステルが挙げられる。もちろん、エステルは本発明の化合物のヒドロキシル基又はカルボン酸基から形成することができる。
さらに、ここで用いた用語「薬剤に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織との接触に使用するのに適していて、妥当な便益／危険比と釣り合っており、その意図した用途に有用な本発明の化合物のプロドラッグ、並びに可能であれば両性イオン形態の本発明の化合物を意味する。「プロドラッグ」とは、in vivoで、例えば、血中での加水分解により、上式の親化合物を生ずるように変換される化合物を意味する。例えば、T. Higuchi and V. Stella, 新規薬剤供給システムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems), A.C.S Symposium Series, Vol. 14及びEdward B. Roche編、薬剤設計における生可逆的担体(Bioreversible Carriers in Drug Design), アメリカ製薬協会(American Pharmaceutical Association)及びPergamon Press, 1987 (両者をここに参考文献として援用する)を参照。
組成物：
本発明により、本書に記載した化合物（又はそのプロドラッグ、薬剤に許容される塩もしくは他の薬剤に許容されるに誘導体）のいずれかに記載の１種と、１種又は２種以上の薬剤に許容される担体又は賦形剤とを含有する組成物が提供される。これらの組成物は場合により１種又は２種以上の追加の治療剤をさらに含有していてもよい。或いは、本発明の化合物を、１種又は２種以上の他の治療計画（例、グリーベック又は他のキナーゼ阻害剤、インターフェロン、骨髄移植、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート、サリドマイド、がんワクチン、ホルモン療法、抗体、放射線など）の投与又は適用と組み合わせて、必要な患者に投与してもよい。例えば、本発明の化合物との共同投与又は薬剤組成物中の共通含有のための別の治療剤は、別の１種又は２種以上の抗がん剤でもよい。
ここに記載したように、本発明の組成物は、本発明の化合物を薬剤に許容される担体と一緒に含有する。ここで用いた「担体」は、所望の具体的な剤形に適していれば、溶媒、希釈剤、もしくは他のビヒクルもしくは賦形剤、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑剤などの全てを包含する。Remington's Pharmaceutical Science、第15版、E.W. Martin (Mack Publishing Co., ペンシルバニア州イーストン、1975) は、薬剤組成物の処方に使用される各種担体と、その製造のための公知技法とを開示している。従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である、例えば、何らかの望ましくない生物学的作用を生ずる、或いは薬剤組成物の何らかの他の成分と有害な相互作用を起こすといった場合を除いて、どの担体の使用も本発明の範囲内であるとされる。
薬剤に許容される担体として使用しうる材料の例をいくつか挙げると、それらに限られないが、乳糖、ブドウ糖及び蔗糖のような糖；コーンスターチ及び馬鈴薯デンプンのようなデンプン；セルロースやナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂及び座剤ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸：発熱物質を含有しない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；及びリン酸緩衝液；並びに他の無毒で適合性の滑剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）がある。また、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香味料及び芳香剤、保存剤、及び酸化防止剤も組成物中に存在させることができる。
処方（組成物）：
本発明は、本発明の活性な化合物を、１種又は２種以上の薬剤に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又は佐剤（アジュバント）（これらをここでは「担体」材料と総称する）並びに所望により他の活性な成分と一緒に含有する種類の組成物もまた包含する。本発明の活性な化合物は、任意に適当な経路により、好ましくはそのような経路に適合した薬剤組成物の形態で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーのような肺、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、及び輸注法を含む非経口の経路で、慣用の薬剤に許容される担体、佐剤及び賦形剤を含有する投与量単位の製剤（処方組成物）として投与されうる。
本発明の薬剤として活性な（有効な）化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者に投与するための医薬品を製造するための慣用の調剤又は製剤方法に従って処理することができる。
経口投与用としては、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤の形態でよい。薬剤組成物は特定量の有効成分を含有する投与量単位(dosage unit)の形態で調製することが好ましい。
このような投与量単位の例は錠剤又はカプセル剤である。例えば、それらは約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より 普通には約５〜２００ｍｇの量の有効成分を含有しうる。ヒト又は他の哺乳動物の適当な日用量は患者の状態及び他の因子に応じて変動しうるが、前述の通り、通常の方法を用いて決定されうる。
本発明の化合物及び／又は組成物によりある疾患症状を治療するための化合物の投与量及び投与計画は、その個体の年齢、体重、性別及び医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路と頻度、並びに採用する化合物の種類を含む多様な因子に応じて変動する。従って、投与計画は広範囲に変動しうるが、標準的な方法を用いて日常的に決定することができる。典型的な日用量は、体重１ｋｇ当たり化合物０.０１〜５００ｍｇの範囲内、好ましくは０.１〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重、場合によっては１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。既に述べたように、日用量は１回の投与で投薬されることができ、或いは２、３、４又はそれ以上の回数に分けることもできる。
治療目的のために、本発明の活性な化合物を、指示された投与経路に適した１種又は２種以上の佐剤、賦形剤又は担体と普通のやり方で組み合わせる。経口投与されるなら、本化合物を乳糖、蔗糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシア（アラビア）ゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合した後、慣用の投与のために錠剤への打錠又はカプセル封入することができる。かかるカプセル剤又は錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散において提供されうるような、制御放出（徐放）処方組成物を含有しうる。
皮膚症状の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に１日に２〜４回塗布することが好ましいかもしれない。
局所投与に適した処方組成物としては、皮膚を通した浸透に適した液体又は半液体製剤（例、擦剤［リニメント］、ローション、軟膏、クリーム、又はペースト）並びに眼、耳もしくは鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。本発明の化合物の有効成分の適当な局所用量は０.１〜１５０ｍｇで、日に１〜４回、好ましくは１又は２回投与される。局所投与のためには、有効成分は製剤 (処方組成物) の０.００１〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１〜２重量％の含有量でよい。含有量は処方組成物の１０％ｗ／ｗといった高さとすることもできるが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下であり、より好ましくは０.１〜１％である。
軟膏として処方する場合、有効成分をパラフィン系又は水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に使用してもよい。あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤と共にクリームとして処方してもよい。所望により、クリーム基剤の水性相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物のような多価アルコールを３０％ｗ／ｗ以上含有していてもよい。局所用処方組成物は、望ましくは皮膚又は他の患部を通る有効成分の吸収又は浸透を高める化合物を含有していてもよい。このような皮膚浸透向上剤としてはジメチルスルホキシド及び関連類似物が挙げられる。
本発明の化合物は経皮器具により投与することもできる。好ましくは、貯槽／多孔質膜型又は固体マトリックス型のいずれかのパッチを用いて経皮投与が達成されよう。いずれの場合も、活性剤は、貯槽又はマイクロカプセルから膜を介して、レシピエントの皮膚又は粘膜に接触している活性剤透過性の粘着剤へと連続的に送り込まれる。活性剤が皮膚から吸収される場合には、制御かつ予定された流量の活性剤がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合は、カプセル化（封入）剤は膜としても機能しうる。
本発明のエマルジョン剤の油相は公知の成分から公知の方法で構成されうる。
この相は単に乳化剤から構成してもよいが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油又は脂肪と油の両方との混合物から構成してもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。また、安定剤が共存又は共存していない乳化剤がいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスが油及び脂肪と一緒に、クリーム処方組成物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成することも好ましい。本発明の処方組成物に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤としては、Tween 60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、二ステアリン酸グリセリルの単独使用、又はワックスとの併用、或いは他の本技術分野で周知の材料が挙げられる。
薬用エマルジョン処方組成物に使用される可能性のある大部分の油中における本活性化合物の溶解度は非常に低いので、処方組成物のための適当な油又は脂肪の選択は所望の美容上の特性を達成することに基づく。すなわち、クリームは、油ぎっておらず、しみができず、洗い落とすことが可能なものとすべきであり、かつチューブ又は他の容器からの漏れを避けるのに適した稠度（コンシステンシー）を有したものであることが好ましい。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又は分岐鎖エステルの混合物のような直鎖又は分岐鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステルを使用してもよい。これらは必要な特性に応じて単独で、又は組み合わせて使用することができる。
或いは、白色軟質パラフィン（ワセリン）及び／又は流動パラフィンもしくは他の鉱油のような高融点脂質を使用することができる。
眼への局所投与に適した処方組成物は、有効成分を適当な担体、特に有効成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁させた点眼剤も包含する。本有効成分は、かかる処方組成物中に０.５〜２０％ｗ／ｗ、有利には０.５〜１０％、特に約１.５％の濃度で存在することが好ましい。
非経口投与用の処方組成物は、水性又は非水の等張滅菌注射用溶液剤又は懸濁液剤の形態でよい。これらの溶液剤又は懸濁液剤は、滅菌粉末又は顆粒から、経口投与用の処方での使用に対して上述した１種又は２種以上の担体又は希釈剤を用いて、或いは他の適当な分散若しくは湿潤剤並びに懸濁剤を用いて調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は各種緩衝液に溶解させてもよい。
他の佐剤及び投与方式も製薬技術分野で広くよく知られている。本有効成分は、食塩水、デキストロース、又は水をはじめとする適当な担体を用いた組成物、或いはシクロデキストリン（例、Captisol）、共溶媒可溶化(例、プロピレングリコール)、又はミセル可溶化（例、Tween 80）を用いた組成物として注射により投与してもよい。
滅菌注射製剤は、無毒な非経口投与に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶溶液剤又は懸濁液剤、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液剤であってもよい。使用しうる許容できるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び等張食塩水がある。また、滅菌固定油も溶媒又は懸濁用媒質として便利に使用される。この目的には、合成モノ又はジグリセリドをはじめとする任意の銘柄の固定油を使用しうる。また、オレイン酸のような脂肪酸も注射液の調製に有用である。
肺投与のために、本薬剤組成物はエアゾール(剤)の形態で、又は乾燥粉末エアゾールを入れた吸入器により投与してもよい。
薬剤の直腸投与のための座剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって直腸内で融解して薬剤を放出する、カカオバター及びポリエチレングリコール類のような適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。
本薬剤組成物は、滅菌のような慣用の製剤操作に付してもよく、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの慣用の佐剤を含有していてもよい。錠剤及び丸剤は腸溶被覆を用いて製剤化することもできる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、及び香料のような佐剤を含有していてもよい。
本発明のある種の薬剤組成物は、ここに記載した一般式の化合物又はその薬剤に許容される塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体等）、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、及び抗血管過剰増殖化合物から選択された追加の薬剤；並びに薬剤に許容される任意の担体、佐剤又はビヒクルを含有する。
本発明の別の薬剤組成物は、ここに記載した一般式の化合物又はその薬剤に許容される塩；並びに薬剤に許容される担体、佐剤若もしくはビヒクルを含有する。かかる組成物は、場合により、例えば、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体等）、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、又は抗血管過剰増殖化合物を包含する１種又は２種以上の追加の治療剤を含有しうる。
「薬剤に許容される担体又は佐剤」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、かつ本発明の化合物の治療有効量を供給するのに十分な量で投与された時に無毒で、その薬理学的活性を損なうことがない担体又は佐剤を意味する。
本発明の薬剤組成物に使用しうる薬剤に許容される担体、佐剤及びビヒクルとしては、これらに限られないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートのような自己乳化性薬剤供給系（ＳＥＤＤＳ）、Tween類その他の高分子薬剤供給マトリックスのような製剤に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝性物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物油脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩もしくは電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、並びに羊毛脂などが挙げられる。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン類、並びに２−及び３−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンをはじめとするヒドロキシアルキルシクロデキストリンのようなその化学変性誘導体、或いは他の可溶化誘導体も、ここに記載した一般式の化合物の供給を高めるのに使用するのが有利であることがある。
本発明の薬剤組成物は、それらに限られないが、カプセル剤、錠剤、エマルジョン及び水性懸濁液、分散液並びに溶液を含む任意の経口に許容される剤形で経口投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体としては、乳糖及びコーンスターチがある。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤も典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対しては、有用な希釈剤としては、乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液及び／又はエマルジョンを経口投与する場合には、有効成分を乳化剤及び／又は懸濁液剤と組み合わせて油相中に懸濁液又は溶解させてもよい。
所望により、ある種の甘味剤及び／又は香味剤及び／又は着色剤を添加してもよい。
本発明の薬剤組成物はリポソーム又はマイクロカプセル化技術を利用した処方も包含しうる。その各種の例が本技術分野で知られている。
本発明の薬剤組成物は、鼻用エアゾール又は吸入により投与してもよい。かかる組成物は薬剤組成物の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の可溶化もしくは分散剤（その例も本技術分野では周知である）を用いて、食塩水中の溶液剤として調製してもよい。
併用 (組み合わせ)
本発明の化合物は唯一の有効薬剤成分として投与することもできるが、本発明の１種又は２種以上の他の化合物或いは１種又は２種以上の他の薬剤と組み合わせた併用剤として使用することもできる。組み合わせ（併用剤）として投与する場合、それら複数の治療剤は、同時に又は異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として処方することができ、或いはそれら治療剤を単一の組成物として投与することもできる。
本発明の化合物を別の薬剤と一緒に使用することを意味する「併用治療」又は「組み合わせ治療」とは、実質的に同時となるやり方で各薬剤を共投与する場合と、逐次的なやり方で各薬剤を投与する場合の両方を意味し、いずれの場合も薬剤の組み合わせの有益な効果を与える投与計画による。共投与は、例えば、これらの有効薬剤の比率が固定された単一の錠剤、カプセル剤、注射又は他の剤形での同時供給、並びにそれぞれ各薬剤について別々の剤形の同時供給、をとりわけ包含する。
従って、本発明の化合物の投与は、放射線治療又は細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、他の抗がん剤、並びにがんの症状若しくは任意の薬剤の副作用を改善する他の薬剤といったがんの予防又は治療において当業者に公知の追加の治療と併用してもよい。
固定された用量として処方する場合、このような併用製品は本発明の化合物を許容された投与量範囲内で使用する。本発明の化合物はまた、併用処方が不適当であれば、他の抗がん剤又は細胞毒性剤と逐次的に投与してもよい。本発明は投与順序については制限されず、本発明の化合物は他の抗がん剤又は細胞毒性剤の前に、同時に、又は後に投与することができる。
現在、原発性腫瘍の標準的な治療は、適切であれば外科的切除と、その後の放射線又は、典型的には静脈内(ＩＶ)により投与される化学療法のいずれかである。典型的な化学療法計画は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤、ＣＤＫ阻害剤、又は微小管毒剤からなる。化学療法の使用用量は最大耐量（許容用量）よりわずかに少ない量であるので、用量制限毒性の症状として、典型的には悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などが挙げられる。
併用薬剤化学療法によるがん治療に対して選択されうる、市販品、臨床評価中及び臨床前開発中の利用可能な抗腫瘍薬は多数にのぼる。このような抗腫瘍薬には、いくつかの主要カテゴリーがある。即ち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、並びにその他薬剤のカテゴリーである。
本発明の化合物と併用（組み合わせ使用）されうる第１の種類の抗腫瘍薬は、代謝拮抗型／チミジレート・シンターゼ阻害剤抗腫瘍薬を包含する。適当な代謝拮抗抗腫瘍薬としては、これらに制限されないが、下記よりなる群から選ぶことができる：5-FUフィブリノーゲン、アカンサス葉酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、ブレキナー・ナトリウム、カルモフール、チバ・ガイギーCGP-30694、シクロペンチル・シトシン、リン酸シタラビンステアレート、シタラビン共役物、リリー(Lilly) DATHF、メレル・ダウDDFC、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富DMDC、ドキシフルリジン、ウェルカムEHNA、メルク社EX-015、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、5-フルオロウラシル、N-(21-フラニジル)フルオロウラシル、第一製薬FO-152、イソプロピルピロリジン、リリーLY-188011、リリーLY-264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、ウェルカムMZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、ワーナー・ランバートPALA、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Asahi Chemical PL-AC、武田TAC788、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモントTIF、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬UFT、及びウリシチン。
本発明の化合物と併用しうる第２の種類の抗腫瘍薬はアルキル化剤型抗腫瘍薬からなる。適当なアルキル化剤型抗腫瘍薬は、これらに制限されないが、下記よりなる群から選ぶことができる：シオノギ254-S、アルドホスファミド・アナログ、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガー・マンハイムBBR-2207、ベストラブシル、ブドチタン、湧永CA-102、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン-139、キノイン-153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドCL-286558、サノフィCY-233、サイプラテート、デグサD384、住友DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、二白金サイトスタチン、エルバ・ジスタマイシン誘導体、中外DWA-2114R、ITI E09、エルムスチン、エルバモントFCE-24517、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、ウニメドG M、キノインGYKI-17230、ヘプスルファム、イフォスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトルフ、日本化薬NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、オキサリプラチン、アップジョンPCNU、プレドニムスチン、プロターPTT-119、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインSK&F-101772、ヤクルト本社SN-22、スピロムスチン、田辺製薬TA-077、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモール。
本発明の化合物と併用しうる第３の種類の抗腫瘍薬は抗生物質型抗腫瘍薬からなる。適当な抗生物質型抗腫瘍薬は、これらに制限されないが、下記よりなる群から選ぶことができる：大鵬4181-A、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン、エルバモントADR-456、アエロプリシニン誘導体、味の素AN II、味の素AN3、日本曹達アニソマイシン類、アントラサイクリン、アジノマイシンA、ビスカベリン、ブリストル・マイヤーズBL-6859、ブリストル・マイヤーズBMY-25067、ブリストル・マイヤーズBNY-25551、ブリストル・マイヤーズBNY-26605、ブリストル・マイヤーズBNY-27557、ブリストル・マイヤーズBMY-28438、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン-1、大鵬C-1027、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵DC-102、協和発酵DC-79、協和発酵DC-88A、協和発酵DC89-Al、協和発酵DC92-B、ジトリサルビシンB、シオノギDOB-41、ドキソルビシン、ドキソルビシン-フィブリノーゲン、エルサミシン-A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン-Al、エスペラミシン-Alb、エルバモントFCE21954、藤沢FK-973、フォストリエシン、藤沢FR-900482、グリドバクチン、グレガチン-A、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン類、カズサマイシン、ケサリロージン類、協和発酵KM-5539、キリンビールKRN-8602、協和発酵KT-5432、協和発酵KT-5549、協和発酵KT-6149、アメリカン・シアナミドLL-D49194、明治製菓ME2303、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインM-TAG、ネオエナクチン、日本化薬NK-313、日本化薬NKT-01、SRIインターナショナルNSC-357704、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシンA、トビシRA-1、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、住友SM5887、雪印SN-706、雪印SN-07、ソランギシン-A、スパルソマイシン、エスエス製薬SS-21021、エスエス製薬SS-7313B、エスエス製薬SS-9816B、ステフィマイシンB、大鵬4181-2、タリソマイシン、武田TAN-868A、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンA、アップジョンU-73975、協和発酵UCN-10028A、藤沢WF-3405、吉富Y-25024及びゾルビシン。
本発明の化合物と併用しうる第４の種類の抗腫瘍薬は、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びホルモン剤を含む雑多な群の抗腫瘍薬からなる。これらは、それに限られないが、下記よりなる群から選ぶことができる：α-カロテン、α-ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン、ビオテックAD-5、杏林AHC-52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンギオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンA10、アンチネオプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2-1F、ヘンケルAPD、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、イプセン・ボーフールBIM-23015、ビスアントレン、ブリストル・マイヤーズBNY-40481、ベスター・ボロン-10、ブロモフォスファミド、ウェルカムBW-502、ウェルカムBW-773、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素CDAF、クロルスルファキノキサロン、ケメスCHX-2053、ケメックスCHX-100、ワーナー・ランバートCI-921、ワーナー・ランバートCI-937、ワーナー・ランバートCI-941、ワーナー・ランバートCI-958、クランフェヌール、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン、ヤクルト本社CPT-11、クリスナトール、クラデルム、シトチャラシンB、シタラビン、シトシチン、メルズD-609、マレイン酸DABIS、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン-B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマDM-341、東洋ファルマDM-75、第一製薬DN-9693、ドセタキセル、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、津村EPMTC、エポチロン類、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢FR-57704t、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン、中外GLA-43、グラクソGR-63178、グリフォランNMF5N、ヘキサデシルホスホコリン、グリーン・クロスHO-221、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、BTG ICRF-187、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚JI-36、ラモットK-477、大塚K-76COONa、呉羽化学K-AM、MECT社KI-8110、アメリカン・シアナミドL-623、ロイコレグリン、ロニダミン、ルンドベックLU 1121、リリーLY-186641、NCI (US) MAP、マリシン、メレル・ダウMDL-27048、メドコMEDR-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティックスMGI136、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業MST-16、N-(レチノイル)アミノ酸、日清製粉N-021、N-アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正NCU-190、ノコダゾール誘導体、ノルモサング、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、オクレオチド、小野ONO-112、オキザノシン、アクゾOrg-10172、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナー・ランバートPD-111707、ワーナー・ランバートPD-115934、ワーナー・ランバートPD-131141、ピエール・ファーブルPE-1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、エファモル・ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン・プロテアーゼ・ネキシンI、トビシRA-700、ラゾキサン、札幌ビールRBS、レストリクチン-P、レテリプチン、レチノイン酸、ローヌ・プーランRP-49532、ローヌ・プーランRP-56976、スミスクラインSK&F-104864、住友SM-108、クラレSMANCS、シーファームSP10094、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、エスエス製薬SS-554、ストリポルジノン、スチポルジオン、サントリーSUN 0237、サントリーSUN 2071、スーパーオキシド・ディスムターゼ、富山T-506、富山T-680、タキソール、帝人TEI-0303、テニポシド、タリブラスチン、イーストマン・コダックTJB-29、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、帝人TT82、協和発酵UCN-01、協和発酵UCN-1028、ウクライン、イーストマン・コダックUSB-006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイザノリド並びに山ノ内YM。
或いは、本化合物は他の抗腫瘍薬との共治療に使用してもよい。そのような抗腫瘍薬の例としては、下記を挙げることができる：アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー(ANCER)、アンセスチン、アルグラビン、三酸化ヒ素、BAM 002 (ノベロス)、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビン・オクホスフェート、DA 3030 (Dong-A)、ダクリズマブ、デニロイキン・ディフィトックス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、HIT ジクロフェナック、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児性αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、イミキモド、インターフェロンα、天然インターフェロンα、インターフェロンα-2、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-NI、インターフェロンα-n3、インターフェロンα-con1、天然インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、インターフェロンγ、天然インターフェロンγ-1a、インターフェロンγ-1b、インターロイキン-１β、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、LC 9018 (ヤクルト)、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、ロイプロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、不適合二本鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球産生刺激性タンパク質、NSC 631570、オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα-2b、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα-2a、ポルフィマー・ナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウム(Re 186)エチドロナート、RIIレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム(153 Sm)レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム-89、スラミン、タソネルミン、タゾロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素131、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解産物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチン・スティマラマー(stimalamer)、又はゾレドロン酸；アバラリックス、AE 941 (エテルナ)、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、bcl-2 (ゲンタ)、APC 8015 (デンドレオン)、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン(diaziquone)、EL 532 (エラン)、EM 800 (アンドルシェルシュ)、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニデル、フィルグラスチム SDO1 (アムジェン)、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン17免疫原、HLA-17遺伝子治療 (ビカル)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブ・チウキセタン、イロマスタット、IM 862 (サイトラン)、インターロイキン・イプロキシフェン、LDI 200 (ミルクハウス)、レリジスチム、リンツズマブ、CA 125 MAb (バイオミラ)、がんMAb (日本薬品開発)、HER-2及びFc MAb (メダレックス)、イディオタイプ105AD7 MAb (CRCテクノロジー)、イディオタイプCEA MAb (トリレックス)、LYMヨウ素131 MAb (テクニクローン)、多形上皮ムチン−イットリム90 MAb (アンチゾーマ)、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、MX 6 (ガルデルマ)、ネララビン、ノラトレキセド、P 30タンパク質、ペグビゾマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、RL 0903 (シャイア)、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルフォシック・アシッド、SRL 172 (SRファーマ)、SU 5416 (スジェン)、SU 6668 (スジェン)、TA 077 (田辺)、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポイエチン、錫エチル・エチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン (バイオミラ)、メラノーマ・ワクチン (ニューヨーク大学)、メラノーマ・ワクチン (スローン・ケッタリング研究所)、メラノーマ腫瘍溶解物(oncolysate)ワクチン (ニューヨーク医大)、ウイルス性メラノーマ細胞溶解物ワクチン (王立ニューキャッスル病院)、又はバルスポダール。
治療キット
別の態様では、本発明は、本発明に係る方法を便利かつ効果的に実施するためのキットに関する。一般に、薬剤パック又はキットは、本発明の薬剤組成物の１又は２以上の成分を満たした１又は２以上の容器を含んでいる。このようなキットは、特に錠剤又はカプセルのような固体経口剤形の供給に適している。この種のキットは好ましくは複数の単位剤形を含んでいて、それらの剤形の意図する使用順序に向けられたカードを含んでいてもよい。所望により、その剤形を投与することができる治療スケジュールの日にちを指定する、例えば、数字、字、もしくは他のマークの形態、又はカレンダーページを記憶援助具として提供することができる。場合によりかかる容器に組み合わせることができるのは、医薬品の製造、使用又は販売を規制する監督官庁により規定された形態の注意書きであり、この注意書きはヒト用医薬品の製造、使用又は販売官庁による認可事項を反映する。
以下の代表的な実施例は、本発明の各種態様及びその均等態様の実施に適用することができる重要な追加情報、例示及び指針を含んでいる。これらの実施例は本発明の例示を助けることを意図したものであり、その範囲を制限することを意図しておらず、そのように解すべきものでもない。実際、ここに示しかつ説明した態様に加えて、本発明の各種変更及びその多くのさらなる実施態様が、以下の実施例並びに本書に引用した科学文献及び特許文献への言及を含む本書の検討により当業者には明らかとなろう。現状技術の例示を助けるために、明細書中で引用した文献の内容をここに参考として援用する。また、本発明の目的にとって、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 第75版、内表紙に掲げられたCAS版の元素周期表に従って指定される。さらに、有機化学の原則並びに具体的な官能基若しくは部分及び反応性は、「Organic Chemistry」Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び「Organic Chemistry」Morrison & Boyd (第3版)に説明されており、この両方の全内容をここに参考のために援用する。
下記実施例に記載した化合物の一部は、ＨＣｌ塩（塩酸塩）に転化された。ＨＣｌ塩を生成させるための一般的手法は次の通りである：
得られた最終生成物に、ＨＣｌ（ガス）を飽和させたＭｅＯＨを、溶解にちょうど十分な量だけ添加し、０℃に０.５〜１時間冷却した後、濾過し、得られた固体を、氷冷ＭｅＯＨ、次にＥｔ2Ｏで洗浄し、得られた固体を減圧デシケータで乾燥すると、大分部の場合トリス塩酸塩が生成する。
（実施例１）
Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−{[５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]エチニル}ベンズアミドの合成：
Figure 0005273037
３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン：
DMSO（アルゴンで約10分間脱気ずみ）17 mL中の３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド (4.0 g, 0.0167 mol)、８−ヒドロキシキノリン (0.362 g, 0.0025 mol)、CuI (0.476 g, 0.025 mol)、イミダゾール (1.36 g, 0.0199 mol)、及び炭酸カリウム (2.52g, 0.0183 mol) をアルゴン雰囲気下で120℃に15時間加熱した。HPLCは出発物質が存在しないことを示した。冷却した混合物に14％水酸化アンモニウム水溶液を添加し、これを室温で１時間撹拌した。水 (5 mL) 及びEtOAc (200 mL) を添加し、水層をEtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc／ヘキサンで溶離)により精製すると、2.51 gの生成物が得られた。
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド：
３−ヨード−４−メチル安息香酸 (3.07 g, 0.0117 mol) に、塩化チオニル (10 mL)を加えて、２時間還流させた。過剰の塩化チオニルを慎重に除去し、得られた酸塩化物を２時間減圧乾燥した。この残渣を次いでDCM（無水、25 mL）中に溶解し、氷冷した。この冷却溶液にDCM中の３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (3.46 g, 0.0152 mol) を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン (8.2 mL, 0.047 mol) を滴下した。これを室温で21時間撹拌した。析出した白色固体を濾過し、水洗し、乾燥すると、生成物4.65 gが得られた。濾液からも、濃縮及びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc／ヘキサンで溶離) による精製後に追加の生成物を得ることができた。
３−エチニチル−４−メチル・Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド：
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド (5 g) 及びトリメチルシリルアセチレン (2.3 mL) をDMF中に溶解し、Ar下で30分間脱気した。Pd(PPh3)4 (0.61 g, 5 mol%)、CuI (0.15g, 7.5 mol%) 及びDIPEA (4 mL) を添加し、この混合物を密封管内で100℃に３時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMに溶解し、セライトの短いパッド上で濾過し、10％NH4OHで洗浄した。濾液を濃縮し、THF (40 mL) とMeOH (16 mL) との混合溶媒中に再溶解した。K2CO3 (4.7 g) を添加し、混合物を３時間激しく撹拌した。過剰のK2CO3を濾去し、濾液をDCMで希釈し、水洗する。有機層を乾燥し、濃縮し、EtOAcの溶離系でクロマトグラフィー処理すると、純生成物 (3.3 g) が得られた。MS (M+H) 369。
３−ブロモ−５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン：
３−ブロモ−５−カルボキシアルデヒドピリジン（5 g）及びピロリジン (4.48 mL) をアセトニトリルに溶解した。これにNaBH(OAc)3 (3.4 g) を30分間かけて少しずつ添加した。その後、AcOH (2.9 mL) を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、EtOAc中に抽出し、乾燥し、EtOAcで溶離するシリカゲルの短いパッド上で精製すると、純生成物 (4 g) が得られた。
３−エチニチル−５−(１−ピロリジニルメチル)ピリジン−４−メチル・Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド：
３−エチニチル−４−メチル・Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド (0.11 g, 0.29 mmol) 及び３−ブロモ−５−(１−ピロリジニルメチル)ピリジン (0.071 g, 0.29 mmol) をDMFに溶解し、Ar下で30分間脱気した。この混合物に、Pd(PPh3)4(0.017 g, 5 mol%)、CuI (0.004g, 7.5 mol%) 及びDIPEA (0.1 mL) を添加し、混合物を密封管内で100℃に３時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をDCMに再溶解し、セライトの短いパッド上で濾過した。得られた粗製濾液を濃縮し、まずEtOAcで、次にDCM-MeOH (9:1) で溶離するクロマトグラフィー処理にかけると、ほぼ純粋な生成物が得られたが、次のようにしてさらに精製した。まず、DCMに再溶解した後、Et2Oをゆっくり添加すると、沈殿が生じた。これを濾別し、過剰のEt2Oで洗浄し、減圧乾燥すると、純生成物がベージュ色の固体 (0.07 g) として得られた。MS (M+H) 529。
Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−{[５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]エチニル}ベンズアミドの可能な別の合成法：
３−(ピロリジン−１−イルメチル)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン：
DMF 3.8 mL中の３−ブロモ−５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン (0.76 mmol)、エチニルトリメチルシラン (0.91 mmol)、Pd(PPh3)4(0.038 mmol)、CuI (0.076 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン 0.26 mL (1.52 mmol) の混合物をＮ2雰囲気下、50℃に一晩加熱することができる。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (50％EtOAc／ヘキサンで溶離) により精製する。
３−エチニル−５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン：
THF 3.5 mL中の３−(ピロリジン−１−イルメチル)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン (0.7 mmol) の溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム (THF中1.0 M溶液) 1.05 mL (1.05 mmol) を添加する。この溶液を15分間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (50％EtOAc／ヘキサンで溶離) により精製すると、生成物が得られる。
Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−{[５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]エチニル}ベンズアミド：
DMF 3.0 mL中の３−エチニル−５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン (0.52 mmol)、Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド (上で調製) 0.245 g (0.52 mmol)、Pd(PPh3)4 0.030 g(0.026 mmol)、CuI 0.007 g (0.039 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン 0.14 mL (0.78 mmol) の混合物をＮ2雰囲気下、室温で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (10％EtOAc／ヘキサン、次に100％EtOAc、次に10％MeOH／EtOAcで溶離) により精製すると、標題生成物が得られる。
Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−{[５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]エチニル}ベンズアミドの可能な別の合成法その２：
３−(ピロリジン−１−イルメチル)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン：
本化合物は既に述べたようにして調製できる。１つの変法として、反応をDMFの代わりにTHF中で実施することができる。粗生成物はシリカゲルパッドクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製することもでき、活性炭（Darco）による短時間処理を実施してホモ結合生成物による汚染のさらなる低減を助けることもできる。
３−エチニル−５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン：
３−((トリメチルシリル)−エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン (1.39 mol) を10倍量の酢酸エチル及び1.5倍量のメタノールに溶解した溶液に、室温で2.5当量の炭酸カリウムを加え、この溶液を１時間撹拌する。炭酸カリウムを濾去し、有機層を水と飽和塩化ナトリウム溶液 (２回以上) で洗浄する。水層を合わせて酢酸エチルで再抽出することができる。次に有機層を合わせ、約0.5 Lまで減圧濃縮する。濃縮後に固体を析出させることができる。生じたスラリーを、例えば約−５℃に冷却し、一晩貯蔵し、濾過し、約0.3 Lの冷酢酸エチルで洗浄する。この固体をその後、減圧乾燥することができる。
４−メチル−３−{[５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]エチニル}安息香酸：
この化合物は、ソノガシラ反応について上述したのと同様に調製することができる。３−エチニル−５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸を結合相手成分として使用する。また、溶媒（DMF）を酢酸エチルに代えることができ、塩基（ヒューニッヒ塩基）をトリエチルアミンに代えることができる。生成物は粗製反応混合物の濾過により単離することができる。濾過ケーキを、順に酢酸エチルのような溶媒、次に水で洗浄し、次に減圧オーブン内で乾燥する。さらに精製するために、この固体を濃HClの添加によりpH 3に調整された水中にスラリー化してもよい。濾過と水洗後に生成物を減圧オーブン内で乾燥することができる。
Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−{[５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]エチニル}ベンズアミド：
４−メチル−３−{[５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]エチニル}安息香酸 (18 mmol) を塩化メチレン (100 mL) に溶解する。この溶液に、３当量の４−メチルモルホリン (NMM)、次に1.05当量の塩化オキサリルを添加する。室温で30分間撹拌した後、0.8当量の３−(1Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (上で調製) を５モル％のDMAPと一緒に加える。まず室温で撹拌した後、混合物を還流状態とし、一晩撹拌する。16時間後、追加の0.2当量の上記アニリン化合物を添加し、合計添加量を１当量にする。この混合物をその後、さらに２時間撹拌し、水を加えて反応を停止させ、分液することができる。水層を塩化メチレン (2×50 mL) で抽出することができ、合わせた抽出液を水洗することができる。合わせた塩化メチレン層を次いで蒸発させることができ、残渣を100 mLの酢酸エチル (20 mL) に溶解する。１時間放置後、生成物を結晶化させる。混合物を例えば０℃に冷却し、濾過し、固体生成物を冷酢酸エチルで洗浄する。
（実施例２）
４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}−３−(ピリミジン−５−イルエチニル)ベンズアミドの合成：
Figure 0005273037
５−エチニルピリミジン：
DMF (127 mL) に溶解した５−ブロモピリミジン (8.0 g, 50.3 mmol) をアルゴンで0.5時間脱気した。これにトリメチルシリルアセチレン (8.5 mL, 64 mmol)、Pd(PPh3)4 (2.9 g, 2.5 mmol)、CuI (0.71g, 7.5 mol%)、次いでDIPEA (13 mL, 75.4 mmol) を加え、この混合物を密封管内で100℃に一晩加熱した。反応完了後 (HPLCで監視)、溶媒を高真空下で除去し、CH2Cl2中に再溶解し、セライトの短いパッドで濾過した。得られた粗製濾液を濃縮し、Hex-EtOAc (8:2) で溶離するクロマトグラフィーにかけて、純生成物 (6.9 g) を得た。得られた生成物をTHF (150 mL) 中のTBAF (47 mL, THF中1 M) で0.3時間処理した。溶媒を蒸発させ、生成物をHex-EtOAc (8:2) で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。
１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン：
CCl4(40 mL) 中の２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリド (3.90 g,19 mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド (NBS, 3.56 g, 20 mmol)、及び2,2'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル) (AIBN, 94 mg, 0.6 mmol)の懸濁液を、Ｎ2下16時間還流させた。HPLCは約50％の転化率を示した。追加のNBS (10 mmol) 及びAIBN (0.6 mmol) を加え、混合物をさらに14時間還流させた。HPLCは約80％の転化率を示した。この反応混合物を冷却し、固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1H NMRは目的生成物と未反応の２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリドとの比率が75:25であることを示した。この材料を精製せずにそのまま次工程に使用した。
１−メチル−４−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン：
DCM (10 mL) 中の粗製１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン (13.33 mmol, 純度75％) の溶液に、Et3N (1.4 mL, 10 mmol) 及び１−メチルピペラジン (1.1 mL, 10 mmol) を加えた。室温で３時間撹拌した後、NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (10％MeOH／DCMで溶離) により精製して、淡黄色油状物の生成物2.21 gを得た。
４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン：
アセトン及び水（1:1, 20 mL）中の１−メチル−４−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン (1.23 g, 4 mmol) 及びヒドロ亜硫酸ナトリウム (7.0 g, 純度85％、Aldrich製, 40 mmol) の懸濁液を３時間還流させた。冷却後、揮発性成分 (主にアセトン) を回転蒸発器で除去し、得られた混合物を濾過にかけた。濾別された固体をEtOAcでよく洗浄した。合わせた濾液をn-BuOH (４倍量) で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (5％MeOH／DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで前飽和した) で精製すると、淡黄色固体の生成物0.71 gが得られた。
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド：
３−ヨード−４−メチル安息香酸とSOCl2との反応 (既に説明の通り) から調製された３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド (0.48 g, 1.7 mmol) を、THF (10 mL) 中の４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン (0.47 g, 1.7 mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.26 g, 2.0 mmol)、及び触媒量のDMAPの溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、反応を水で停止させた。EtOAcを加えて分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー (5％MeOH／DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで前飽和) で精製すると、オフホワイト色の固体生成物0.51 gが得られた。
３−(ピリミジニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド：
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド (2.5 g, 4.83 mmol) 及び５−エチニルピリミジン (0.55 g, 5.33 mmol) をDMF中に溶解し、Ar下で0.5時間脱気した。これに、Pd(PPh3)4(0.28 g, 0.24 mmol)、CuI (0.069g, 0.36 mmol)、次いでTEA (1.3 mL, 9.96 mmol) を加え、この混合物を密封管内で100℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、CH2Cl2に再溶解し、セライトの短いパッド上で濾過した。得られた粗製濾液を次いで濃縮し、まずEtOAcで、次にMeOH-DCM (1:9) で溶離するクロマトグラフィー処理にかけると、ほぼ純粋な生成物が得られた。これを次のようにしてさらに精製した。まず、DCMに再溶解した後、Et2Oをゆっくり添加すると、沈殿が生じた。これを濾別し、過剰のEt2Oで洗浄し、減圧乾燥すると、純生成物がベージュ色固体 (1.8 g) として得られた。MS (M+H)+ 494。
（実施例３）
３−{[５−(２−アミノ−２−オキソエチル)ピリジン−３−イル]エチニル}−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの合成：
Figure 0005273037
５−ブロモ・３−ピリジンアセトアミド：
EtOH (20 mL) と水 (1.2 mL) との混合溶媒中に (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル (1 g, 5.1 mmol) を溶解した。次いで、この混合物にH2SO4(6.8 mL) を添加し、混合物を約110℃に24時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcにとり、2N Na2CO3水溶液で洗浄した。乾燥及び蒸発後に、次工程に対して十分に純粋な粗製油状物が得られた。
別の方法では、上記粗製油状物を7N NH3-MeOH (20 mL) に溶解し、室温で週末の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCM-MeOH (95:5) で溶離するフラッシュカラムにより精製して、黄色の物質 (0.9 g) を得た。
５−エチニル・３−ピリジンアセトアミド
５−ブロモ・３−ピリジンアセトアミド (0.9 g, 4.2 mmol) 及びトリメチルシリルアセチレン (0.9 mL, 8.4 mmol) をDMF (21 mL) に溶解した。Pd(PPh3)4(0.24 g, 5 mol%)、CuI (0.06g, 7.5 mol%) 及びDIPEA (1.5 mL) を添加し、生じた溶液を15分間Ｎ2でパージした。反応混合物を90℃に５時間加熱した。
溶媒を減圧除去し、得られた残渣をDCM-MeOH (9:1) で溶離するクロマトグラフィーにかけると、目的生成物 (1.3 g) が得られた。上記生成物 (0.5 g) をMeOH (3.5 mL) 及びTHF (7.5 mL) の混合物溶媒中にとった。固体のK2CO3を添加し、混合物を室温で４時間激しく撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った粗製生成物をDCMに再溶解した。有機層を水洗した。溶媒を除去し、得られた粗生成物をDCM-MeOH (9:1) で溶離するクロマトグラフィーにより精製すると、純生成物 (0.13g) が得られた。
Ｎ−{４−[(４−メチルピ−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}・３−[(エチニル)・３−ピリジンアセトアミド]−４−メチル−ベンズアミド：
５−エチニル・３−ピリジンアセトアミド (0.046 g, 0.28 mmol) 及び３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド（実施例２で調製、0.14 g, 0.27 mmol）をDMF (3 mL) に溶解した。Pd(PPh3)4 (17 mg, 5 mol%)、CuI (4 mg, 7.5 mol%) 及びDIPEA (98μL) を添加し、生じた溶液を15分間Ｎ2でパージした。反応混合物を90℃に３時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をDCM-MeOH (9:1) で溶離するクロマトグラフィーにかけると、目的生成物 (0.13 g) が得られた。MS (M+H) 550。
（実施例４）
３−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−７−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、７−エチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン及び３−ヨード−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドから、実施例１に記載したのと同様にして合成することができる。７−エチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンは、７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンとエチニルトリメチルシランとから実施例１に記載された２工程からなる手順に従って調製される。
３−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−７−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの可能な別の合成法：
３−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−７−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドは、３−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−７−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と、４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)アニリン（実施例２で調製）とから実施例１に記載したのと同様の別の合成法により調製することもできる。３−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−７−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、７−エチニル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラ・カップリングの反応相手に用いて実施例１に記載したのと同様の方法で調製される。
（実施例５）
Ｎ−[３−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−(１,６−ナフチリジン−８−イルエチニル)ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、８−エチニル−１,６−ナフチリジンとＮ−[３−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとから、実施例１について記載したのと同様にして合成することができる。８−エチニル−１,６−ナフチリジンは、８−ブロモ−１,６−ナフチリジンとエチニルトリメチルシランとから実施例１に記載された２工程からなる手順に従って調製される。
１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン：
還流冷却器と均圧滴下漏斗とを取り付けた二口丸底フラスコに、MeOH (60 mL) 中の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド (6 g, 62.5 mmol) を入れた。この懸濁液 (室温)に、ジメチルアミン溶液 (40％水溶液、 60 mL) を速い滴下速度 (20分) で添加した。添加終了後、固体のホウ水素化ナトリウム (7 g, 186.8 mmol) を45分かけて少しずつ慎重に添加した。添加ごとに泡立ちが起こった。内部温度は、外部冷却を使用せずに約50℃を保持するようにした。反応混合物を次いで65℃に３時間加熱し、一晩かけて室温に放冷した。反応の内容物を減圧濃縮し、得られた残渣をEtOAc (2×30 mL) にとり、食塩水で洗浄し、CHCl3 (4×100 mL) で抽出した。EtOAc抽出液を捨てた。CHCl3抽出液はNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、ワックス様固体として目的生成物3.7 gが得られた。
３−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−５−(トリフルオロメチル)アニリン：
３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド (6 g, 25 mmol) 及び１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン (3.7 g,29.6 mmol) を、無水DMSO (25 mL) に溶解した。これに、CuI (0.95 g, 7.5 mmol)、８−ヒドロキシキノリン (0.72 g, 7.5 mmol)、及びK2CO3 (6.9g, 50 mmol) を加えた。この混合物を激しく撹拌し、Ｎ2下で15分間脱気した。フラスコに次いで冷却器を取り付け、120℃に18時間加熱した。得られた不均質混合物を室温に冷却し、14％NH4OH水溶液 (100 mL) 中に投入し、EtOAc (3×300 mL) で抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeOH／DCM (5:95) で溶離するシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、黄褐色物質として目的生成物3.5 gが得られた。m/z (M+H) 285。
Ｎ−[３−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヨード−４−メチルベンズアミド:
約5℃のTHF (30 mL) 中の３−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−５−(トリフルオロメチル)アニリン (1.5 g, 5.5 mmol)、DIPEA (2.1 mL, 11.8 mmol) の溶液に、無水THF (13 mL) にとかした３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド (2.2 g, 7.88 mmol) を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製残渣をCH2Cl2に再溶解し、1N NaOHで洗浄した。有機層を次いで水、次に食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥してから減圧濃縮した。得られた褐色残渣を次いでヘキサン／DCMの混合物で摩砕して、目的生成物1.4 gをオフホワイト色粉末として析出させた。m/z (M+H) 529。
Ｎ−[３−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−(１,６−ナフチリジン−８−イルエチニル)ベンズアミドの可能な別の合成法:
Ｎ−[３−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−(１,６−ナフチリジン−８−イルエチニル)ベンズアミドは、４−メチル−３−(１,６−ナフチリジン−８−イルエチニル)安息香酸と３−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−５−(トリフルオロメチル)アニリン（上で調製）とから、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により調製することもできる。４−メチル−３−(１,６−ナフチリジン−８−イルエチニル)安息香酸は、８−エチニル−１,６−ナフチリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラ・カップリングの反応相手に用いて実施例１に記載したのと同様の方法で調製される。
（実施例６）
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−(ピリジン−３−イルエチニル)ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、３−エチニルピリジンと３−ヨード−４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドとから、実施例１について記載したのと同様にして合成することができる。３−エチニルピリジンは、３−ブロモピリジンとエチニルトリメチルシランとから実施例１に記載された２工程からなる手順に従って調製される。
３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン：
圧力管に収容した乾燥DMSO (20 mL) 中の３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)アニリン (4.8 g, 20 mmol)、４−メチルイミダゾール (1.97 g, 24 mmol)、炭酸カリウム (3.04 g, 22 mmol)、CuI (0.57 g, 3 mmol)、及び８−ヒドロキシキノリン (0.44 g, 3 mmol) の懸濁液を、この懸濁液に撹拌しながらＮ2を10分間吹き込むことによって脱気した。圧力管をしっかり密封した。この混合物を120℃ (油浴温度) に15時間加熱した。混合物を45〜50℃に冷却し、14％NH4OH水溶液 (20 mL) を加えた。混合物をこの温度に１時間保持した。室温に冷却後、水と酢酸エチルとを加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を短いシリカゲルカラムに通して、緑／青色の銅塩の大部分を除去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。得られた粗生成物をEtOAc／ヘキサンから再結晶させると、純粋な淡黄色針状結晶が得られた。母液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム (5％メタノール／塩化メチレン) で精製すると、淡黄色針状結晶がさらに得られた。
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド：
３−ヨード−４−メチル安息香酸 (2.62 g, 10 mmol) をSOCl2 (10 mL) 中で１時間還流させた。揮発性成分を回転蒸発器で除去し、残渣をベンゼン (10 mL) に溶解し、回転蒸発器で濃縮乾固し、さらに減圧乾燥した。得られたアシル塩化物を、THF (20 mL) 中の３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン (2.46 g,10.2 mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.56 g, 12 mmol)、及び触媒量のDMAPの溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、反応を水で停止させた。EtOAcを加えて分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、精製せずに次工程に使用した。
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−(ピリジン−３−イルエチニル)ベンズアミドの可能な別の合成法：
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−(ピリジン−３−イルエチニル)ベンズアミドは、４−メチル−３−(ピリジン−３−イルエチニル)安息香酸と、３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン（上で調製）とから実施例１に記載したのと同様の別の合成法により調製することもできる。４−メチル−３−(ピリジン−３−イルエチニル)安息香酸は、３−エチニルピリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラ・カップリングの反応相手に用いて実施例１に記載したのと同様の方法で調製される。
（実施例７）
３−{[２−(２−アミノ−２−オキソエチル)ピリミジン−５−イル]エチニル}−４−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ベンズアミドと、２−(５−エチニルピリミジン−２−イル)アセトアミドとを用いて実施例１と同様に合成することができる。２−(５−エチニルピリミジン−２−イル)アセトアミドは、２−(５−ブロモピリミジン−２−イル)アセトアミドとエチニルトリメチルシランとから実施例１に記載された２工程からなる手順に従って調製される。
（実施例８）
Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−(イソキノリン−４−イルエチニル)−４−メチルベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミドと、４−エチニルイソキノリンとを用いて実施例１と同様に合成することができる。４−エチニルイソキノリンは、４−ブロモイソキノリンとエチニルトリメチルシランとから実施例１に記載された手順に従って調製される。
（実施例９）
３−(２,２'−ビピリジン−５−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
５−エチニル−２,２'−ビピリジン (0.26 mmol) (５−ブロモ−２,２'−ビピリジンとエチニルトリメチルシランとから実施例１と同様に調製)、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド (0.2 mmol) (実施例２で調製)、Pd[(PPh3)4] (11.6 mg, 5 mol%)、及びCuI (2.9 mg, 7.5 mol%) をゴム栓つきのバイアルに入れる。混合物に減圧／Ｎ2充填サイクルを３回受けさせることができる。DMF (1.5 mL) とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (53 mL, 0.3 mol) を加える。この混合物を室温で16時間撹拌し、反応をH2Oで停止させる。抽出のために、EtOAcと追加の水を加えることができる。合わせた有機層を乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離剤:塩化メチレン中5％MeOH、MeOHはアンモニアガスで前飽和) により精製することができる。
３−(２,２'−ビピリジン−５−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの別の可能な合成:
３−(２,２'−ビピリジン−５−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドは、３−(２,２'−ビピリジン−５−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と、４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)アニリン (実施例２で調製)とから実施例１に記載したのと同様の別の合成法により調製することもできる。３−(２,２'−ビピリジン−５−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、５−エチニル−２,２'−ビピリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラ・カップリングの反応相手に用いて実施例１に記載したのと同様の方法で調製される。
（実施例１０）
Ｎ−[４−{[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]メチル}−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−(ピリミジン−５−イルエチニル)ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン：
DMF 150 mL中の５−ブロモピリミジン (0.186 mol)、エチニルトリメチルシラン (21.89 g, 0.223 mol)、Pd(PPh3)4(10.73 g, 9.29 mmol)、CuI (5.30 g, 0.028 mol)、及びジイソプロピルエチルアミン (32.4 mL, 0.279 mol) の混合物をＮ2雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (0〜5% MeOH／DCMで溶離) により精製した。
５−エチニルピリミジン：
THF 200 mL中の５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン (0.132 mol) の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム (THF中1.0 M) 145 mL (0.145 mol) を室温で加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (0〜5% MeOH／DCMで溶離) により精製した。
１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン：
CCl4(40 mL) 中の２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリド (3.90 g,19 mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド (NBS, 3.56 g, 20 mmol)、及び2,2'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル) (AIBN, 0.094 g, 0.6 mmol)の懸濁液を、Ｎ2下16時間還流加熱した。HPLCは約50％の転化率を示した。追加のNBS (10 mmol) 及びAIBN (0.6 mmol) を加え、混合物をさらに14時間還流加熱した。HPLCは約80％の転化率を示した。この反応混合物を冷却し、固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1H NMRは目的生成物と未反応の２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリドとの比率が75:25であることを示した。この材料をそのまま次工程に使用した。
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−３−アミン:
DCM 40 mL中の粗製１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン (17.5 mmol, 純度75％) の溶液に、Et3N (2.69 mL, 19.3 mmol) 及び(Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン (2.0 g, 17.5 mmol) を加えた。Ｎ2雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮し、NaHCO3水溶液 (100 mL) を加え、得られた混合物をDCM (4×50 mL) で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％MeOH／DCMで溶離) により精製して、黄色油状物の生成物3.35 gを得た。
(Ｒ)−1−(４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン:
湿EtOH 20 mL 中の(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−３−アミン (1.20 g, 3.79 mmol) の溶液にPd／C (Ｃ担持10％Pd) 0.26 gを加え、この混合物をパー (Parr) 装置 (Ｈ2で十分パージされた圧力反応容器、圧力は常時45 psiに調節) 内で２〜３時間振盪した。反応混合物をセライトの小パッドで濾過し、EtOAcで洗浄し、合わせた有機層を濃縮して定量的収率で淡黄色油状物を得た。この材料を次工程にそのまま使用した。
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド：
DCM 14 mL 中の(Ｒ)−1−(４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン (3.79 mmol) の冷 (０℃) 溶液に、Ｎ2雰囲気下で、３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド (1.17 g, 4.17 mmol; CAS＃52107-98-9、３−ヨード−４−メチル安息香酸とSOCl2との反応から調製) を添加し、次にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (2.64 mL,15.2 mmol) を滴下した。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜8％MeOH／DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで前飽和) で精製すると、粘稠な黄色油状物の生成物0.71 gが得られた。
Ｎ−[４−{[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]メチル}−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−(ピリミジン−５−イルエチニル)ベンズアミド：
DMF 3.5 mL中の５−エチニルピリミジン (0.34 mmol)、(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド 0.150 g (0.28 mmol)、Pd(PPh3)4 0.016 g (0.014 mmol)、CuI 0.004 g (0.021 mmol)、及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン0.09 mL (0.51 mmol) の混合物を、Ｎ2雰囲気下、室温で３日間撹拌する (反応試薬をさらに追加し、80℃に加熱して反応を完了に押し進める)。得られた反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％MeOH／DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで前飽和) で精製すると、標題化合物が得られる。
Ｎ−[４−{[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]メチル}−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−(ピリミジン−５−イルエチニル)ベンズアミドの別の可能な合成法：
Ｎ−[４−{[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]メチル}−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−(ピリミジン−５−イルエチニル)ベンズアミドは、４−メチル−３−(ピリミジン−５−イルエチニル)安息香酸と(Ｒ)−1−(４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン (上で調製) とから、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により調製することもできる。４−メチル−３−(ピリミジン−５−イルエチニル)安息香酸は、５−エチニルピリミジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とをソノガシラ・カップリングの反応相手に用いて実施例１に記載したのと同様の方法で調製される。
（実施例１１）
Ｎ−{３−[(８−アミノイソキノリン−４−イル)エチニル]−４−メチルフェニル}−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、４−エチニルイソキノリン−８−アミンとＮ−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミドとから、実施例１ついて述べたのと同様にして合成することができる。４−エチニルイソキノリン−８−アミンは、４−ブロモイソキノリン−８−アミンとエチニルトリメチルシランとから実施例１に記載された２工程からなる手順に従って調製される。
Ｎ−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド：
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)安息香酸 (CAS＃ 859027-02-4; Asaki T. et al., Bioorg. Med. Lett. (2006), 16, 1421-1425に準じて調製) 1.0 g (2.67 mmol)、３−ヨード−４−メチルアニリン0.62 g (2.67 mmol)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDAC) 0.77 g (4.0 mmol)、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一塩酸塩 (HOBt・H2O) 0.43 g (3.2 mmol) を入れたフラスコに、DCM 5 mL及びトリエチルアミン5 mLを添加した。この溶液をＮ2雰囲気下、室温で３日間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (100％EtOAc、次に10％MeOH／EtOAcで溶離) により精製すると、白色固体として生成物0.69 gが得られた。
（実施例１２）
Ｎ−{３−クロロ−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−４−メチル−３−(１,６−ナフチリジン−８−イルエチニル)ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、８−エチニル−１,６−ナフチリジンとＮ−{３−クロロ−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとから、実施例１に準じて合成することができる。８−エチニル−１,６−ナフチリジンは、８−ブロモ−１,６−ナフチリジンとエチニルトリメチルシランとから実施例１に記載された２工程からなる手順に従って調製される。
１−(ブロモメチル)−２−クロロ−４−ニトロ−ベンゼン：
CCl4120 mL 中の２−クロロ−４−ニトロトルエン (10.0 g, 58.3 mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド (NBS, 10.9 g, 61.2 mmol)、及び2,2'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル) (AIBN, 0.29 g, 1.75 mmol) の懸濁液を、Ｎ2雰囲気下で12時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1H NMRは目的生成物と未反応の２−クロロ−４−ニトロトルエンとの比率が50:50であることを示した。この材料をそのまま次工程に使用した。
１−(２−クロロ−４−ニトロベンジル)−４−メチルピペラジン:
DCM 30 mL中の粗製１−(ブロモメチル)−２−クロロ−４−ニトロベンゼン (29.1 mmol, 純度50％) の溶液に、Et3N (4.2 mL, 30 mmol) 及び１−メチルピペラジン (3.4 mL, 30 mmol) を加えた。室温で３時間撹拌した後、NaHCO3水溶液を加え、得られた混合物をDCM で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (5％MeOH／DCMで溶離) により精製して、濃黄色油状物の生成物6.80 gを得た。
３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)アニリン：
MeOH／水 (4:1, 50 mL) 中の１−(２−クロロ−４−ニトロベンジル)−４−メチルピペラジン (0.96 g, 3.6 mmol) の溶液に、NH4Cl 1.80 g (33.7 mmol)及びFe末1.47 g (26.3 mmol) を添加し、この混合物をＮ2雰囲気下で２時間還流加熱した (HPLCがそれ以上の反応進行を示さなかった)。これに、氷酢酸4 mLを加え、混合物をさらに２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、分液した水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (5〜7％MeOH／DCMで溶離、シリカゲルは１％トリエチルアミン／DCMで失活させた) により精製して、生成物0.53 gを得た。
（実施例１３）
３−(シンノリン−４−イルエチニル)−Ｎ−{３−シクロプロピル−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−４−メチルベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、４−エチニルシンノリンとＮ−{３−シクロプロピル−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとから、実施例１に記載したのと同様の方法で合成することができる（ニトロ基還元は、実施例10に記載したのと同様の方法で実施される、MeOH／10％AcOH中0.25 M）。４−エチニルシンノリンは、４−ブロモシンノリンとエチニルトリメチルシランとから実施例１に記載された２工程からなる手順に従って調製される。
１−(２−シクロプロピル−４−ニトロベンジル)−４−メチルピペラジン：
トルエン／水 (5:1) 18 mL中の１−(２−ブロモ−４−ニトロベンジル)−４−メチルピペラジン (0.94 g, 3.0 mmol)、シクロプロピルホウ酸0.77 g (9.0 mmol)、Pd(OAc)2 0.067 g (0.30 mmol)、K3PO4 2.87 g (13.5 mmol)、及びトリシクロヘキシルホスフィン0.168 g (0.60 mmol) の混合物を、Ｎ2雰囲気下で19時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (5％MeOH／DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで前飽和) で精製すると、生成物0.80gが得られた。
（実施例１４）
３−(シンノリン−４−イルエチニル)−Ｎ−[４−{[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル}−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチルベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、４−エチニルシンノリンとＮ−[４−{[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル}−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとから、実施例１に記載したのと同様にして合成することができる。
（実施例１５）
４−メチル−Ｎ−[４−(ピペラジン−１−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−(ピラジン−２−イルエチニル)ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、２−エチニルピラジンと４−(４−(３−ヨード−４−メチルベンズアミド)−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルとから、実施例１に記載したのと同様にして合成することができる。飽和MeOH／HCl (g) を用いて保護基を脱離した後、生成物を塩酸塩として得ることができる。２−エチニルピラジンは、２−ブロモピラジンとエチニルトリメチルシランとから実施例１に記載された２工程からなる手順に従って調製される。
（実施例１６）
３−[(５−アミノピリジン−３−イル)エチニル]−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドと５−エチニルピリジン−３−アミンとから、実施例１と同様に合成することができる。５−エチニルピリジン−３−アミンは、５−ブロモピリジン−３−アミンとエチニルトリメチルシランとから実施例１に記載された２工程からなる手順に従って調製される。
（実施例１７）
Ｎ−[４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−[(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル)エチニル]ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル：
ホルムアルデヒド (0.954 g, 31.8 mmol, 1.2 eq, 37wt％水溶液)、ジメチルホスファンオキシド (2.25 g, 28.8 mmol, 1.09 eq)、及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル (14.93 g, 26.5 mmol, 1.0 eq) を無水エチルアルコール20 mLに溶解した。反応混合物をＮ2雰囲気でシール管に封入し、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を次いで室温に冷却し、回転蒸発器を用いて揮発性成分を除去した。得られた淡黄色の粘稠油状物をカラムクロマトグラフィー (溶離順序：100％ヘキサン−10％EtOAc／ヘキサン−100％EtOAc−10％MeOH／EtOAc／飽和NH3) により精製すると、白色固体の目的生成物1.01 gが得られた。MS (LC/MS): 299.2 [M+Na]。
１−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン：
４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル (1.01 g, 3.66 mmol) を無水ジクロロメタン7 mLに溶解した。０℃で、TFA:DCM＝1:1溶液7 mLを３回に分けて添加した。反応混合物をこの温度で15分間撹拌した後、追加の3.5 mLのTFAを添加し、次いで室温での撹拌を２時間続けた。揮発性成分を蒸発させると、淡黄色油状物が得られた。この粗製混合物をそのまま次工程に送った。MS (LC/MS): 199.2 [M+Na]。
１−[(ジメチルホスホリル)メチル]−４−[４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン：
１−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン (3.6 mmol) を無水ジクロロメタン20 mLに溶解した。トリエチルアミン (4.04 g, 11 eq) を慎重に加えた。反応溶液温度を30℃に上げた後、５分後に室温に冷却した。１−(ブロモエチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン (60重量％, 3.88 g, 7.9 mmol, 2.2 eq) を一度に加えた後、反応混合物をＮ2保護下、室温で30分間撹拌した。揮発性成分を蒸発させた後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色固体の標題化合物 (740 mg) が得られた。MS (LC/MS): 378.3 [M-]。31P-NMR (300 MHz, CDCl3): 42.8。
４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン：
エチルアルコール25 mL中の１−[(ジメチルホスホリル)メチル]−４−[４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン (740 mg, 1.95 mmol) の溶液に、活性炭に担持したパラジウム (10 wt％) (湿潤、450 mg) を添加した。この反応懸濁液を水素雰囲気 (30 psi) 下で３時間撹拌した。反応混合物を次いでセライトの短いパッドを通して濾過した。セライトパッドを10 mLのエチルアルコールで３回洗浄した。有機分を合わせて、溶媒を蒸発除去すると、目的化合物が淡黄色固体 (1.10 g、粗製)として得られた。
Ｎ−[４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヨード−４−メチルベンズアミド：
４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (黄色固体、3.66 mmol, 1.0 eq) を15 mLの無水ジクロロメタンに溶解した。３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド (1.58 g,, 5.64 mmol, 1.54 eq) を一度に加えた。Ｎ2保護下、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン (2.4 mL, 14.0 mmol, 3.8 eq) を３分間かけて滴下した。反応混合物をＮ2下、０℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させて大部分の揮発性成分を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶離順序：100％ジクロロメタン−1％MeOH／ジクロロメタン／飽和NH3−10％MeOH／ジクロロメタン／飽和NH3) で精製した。淡黄色油状物40 mgが得られ、目的のヨウ化物であると同定された。MS (LC/MS): 592.3 [M-]。
Ｎ−[４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−[(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド：
Ｎ−[４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−ヨード−４−メチルベンズアミド (5 mmol)、Pd(PPh3)4 (289 mg, 0.25 mmol)、及びCuI (71 mg, 0.375 mmol) をシュレンク・フラスコに入れる。フラスコに減圧／Ｎ2再充填のサイクルを３回受けさせる。この混合物に、無水Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.1 mL, 6 mmol)、DMF (5 mL)、及びトリメチルシリルアセチレン (0.92 mL, 6.5 mmol) を加える。この溶液を室温で24時間撹拌する。反応混合物に水とEtOAcを加えて、抽出を促進する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した後、回転蒸発器で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム (溶離剤: 5％MeOH／CH2Cl2中、MeOHはアンモニアガスで前飽和) により精製する。
Ｎ−[４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−エチニル−４−メチルベンズアミド：
THF (15 mL) 中のＮ−[４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−[(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド (4.1 mmol) の溶液に、THF中のTBAF (1.0 M) 5 mLを添加する。室温で１時間撹拌した後、混合物をH2OとEtOAcとの間で分配する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した後、回転蒸発器で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム (溶離剤: 10％MeOH／CH2Cl2中、MeOHはアンモニアガスで前飽和) により精製する。
７−ブロモ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
DMF (18 mL) 中の２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン (0.75 g, 5 mmol) の溶液に、NBS (1.07 g, 6 mmol) をＮ2下でゆっくり加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。HPLCは75％の転化率を示した。追加のNBS (0.53 g, 3 mmol) を加え、混合物をさらに24時間撹拌した。水 (5 mL) を加え、反応フラスコを冷却した。析出した白色固体を濾別し、EtOAc、H2O、Et2Oで洗浄し、P2O5の存在下で減圧乾燥した後、次工程にそのまま使用した (687 mg、60％)。
Ｎ−[４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−[(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル)エチニル]ベンズアミドの可能な合成法:
Ｎ−[４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−エチニル−４−メチルベンズアミド (0.22 mmol)、７−ブロモ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン (45.8 mg，0.2 mmol)、Pd(PPh3)4(11.6 mg, 0.01 mmol)、及びCuI (2.9 mg, 0.015 mmol) を、ゴム栓を嵌めたバイアルに入れる。このバイアルに減圧／Ｎ2再充填サイクルを３回受けさせる。この混合物に、無水Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL、0.6 mmol) 及びDMF (1.0 mL) を加える。得られた溶液を80℃で24時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水及びEtOAcを加えて抽出を促進する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した後、回転蒸発器で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム (溶離剤: 10％MeOH／CH2Cl2中、MeOHはアンモニアガスで前飽和) により精製する。
（実施例１８）
３−{[５−(２−アミノ−２−オキソエチル)ピラジン−２−イル]エチニル}−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
標題化合物は、２−(５−ブロモピラジン−２−イル)アセトアミドと３−エチニル−４−メチル−Ｎ−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドとから、実施例１と同様に合成することができる。
（実施例１９）
３−{[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]エチニル}−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリメチルシリル)フェニル}ベンズアミドの可能な合成：
Figure 0005273037
この化合物は、３−{[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]エチニル}−４−メチル安息香酸と４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリメチルシリル)アニリンとを用いて、実施例１の別の合成法に記載したのと同様にして合成することができる。
３−ヨード−４−メチル安息香酸エチル：
エタノール25 mL中の３−ヨード−４−メチル安息香酸の溶液に、濃硫酸0.5 mLを滴下した。反応液を一晩還流させた。TLC (酢酸エチル／ヘキサン1:10) はエステル化の完了を示した。過剰のエタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタン30 mLに溶解した。この溶液を水 (10 mL) 及び食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粘稠油状物を得た。減圧乾燥後に白色固体が得られた (1.56 g, 収率95％)。
３−{[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]エチニル}−４−メチル安息香酸エチル：
DMF 2 mL中の３−ヨード−４−メチル安息香酸エチル (845 mg, 2.9 mmol, 0.8 eq)、Ｎ−(５−エチニルピリジン−２−イル)アセトアミド (3.5 mmol, 1.0 eq)、Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.044 mmol)、CuI (20.4 mg, 0.11 mmol)、及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.8 mL, 4.4 mmol) の混合物を窒素下で55℃ (油浴温度) に１時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、DCMを添加して残渣を溶解させる。得られた溶液を水と食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、生じた粗製材料をCombiFlash (フラッシュクロマトグラフィー) (DCM/MeOH) によりクロマトグラフィー精製する。
３−{[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]エチニル}−４−メチル安息香酸：
エタノール5 mL中の３−{[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]エチニル}−４−メチル安息香酸エチル (0.68 mmol) を０℃に冷却する。この溶液に1M NaOH 3 mLを滴下する。加水分解反応混合物をこの温度で２時間、次に室温で３時間撹拌する。溶媒 (エタノール) を蒸発させ、追加の水を加えて固体を溶解させる。得られた透明な溶液をエーテルで２回洗浄した後、2M HClで滴定してpH 6にする。析出した沈殿を濾別し、水とエーテルで洗浄し、乾燥すると、生成物が得られる。濾液 (pH 6) をDCMで抽出し、乾燥し、蒸発させると、さらに加水分解生成物が得られる。
(３−ブロモ−４−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル：
CH2Cl2(20 mL) 中の３−ブロモ−４−メチルアニリン (5.23 g, 28.1 mmol)及びBoc2O (6.13 g, 28.1 mmol) の溶液に、Et3N (2.84 g, 28.1 mmol) を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた。抽出からの有機層を合わせて乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中20％EtOAcで溶離) により精製すると、白色固体の目的生成物 (6.59 g, 収率82％) が得られた。
[４−メチル−３−(トリメチルシリル)フェニル](トリメチルシリル)カルバミン酸tert−ブチル：
THF (20 mL) 中の(３−ブロモ−４−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル (2.86 g, 10 mmol) の撹拌された溶液に、−78℃でn-BuLi (ヘキサン中2.5 M, 8.8 mL, 22 mmol) を加え、溶液をこの温度でさらに30分間撹拌した。塩化トリメチルシリル (2.39 g, 22 mmol) を−78℃で添加し、反応混合物をその後室温まで昇温させて、室温で１時間撹拌した。H2Oで反応を停止させた。抽出のためにEtOAcと追加の水を加えた。合わせた有機層を乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中20％EtOAcで溶離) で精製すると、白色固体の目的生成物 (3.33 g, 収率95％) が得られた。
(４−ブロモメチル−３−トリメチルシリルフェニル)トリメチルシリルカルバミン酸tert−ブチル：
CCl4(40 mL) 中の[４−メチル−３−(トリメチルシリル)フェニル](トリメチルシリル)カルバミン酸tert−ブチル (3.00 g, 8.55 mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド (NBS, 1.59 g, 8.97 mmol)、及び2,2'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル) (AIBN, 42 mg, 0.26 mmol) の懸濁液を、Ｎ2雰囲気下16時間還流させた。反応混合物を冷却し、ヘキサン (100 mL) を加えて、析出した固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。この材料を精製せずに、そのまま次工程に使用した (約80％純度)。
{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリメチルシリル)フェニル}カルバミン酸tert−ブチル：
THF (10 mL) 中の粗製 (４−ブロモメチル−３−トリメチルシリルフェニル)トリメチルシリルカルバミン酸tert−ブチル (2.57 g, 5.98 mmol) の溶液に、Et3N (1.3 mL, 8.97 mmol) 及び１−メチルピペラジン (1.1 mL, 8.92 mmol) を添加した。室温で１時間撹拌した後、NaHCO3水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (5% MeOH／DCMで溶離) により精製すると、淡黄色油状物の生成物 (1.60 g, 収率71％) が得られた。
４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−３−トリメチルシリルアニリン：
DCM (15 mL) 中の[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−トリメチルシリルフェニルカルバミン酸tert−ブチル (1.50 g, 3.98 mmol) の溶液に、０℃で、TFA (15 mL) を添加した。混合物を次いで室温で１時間撹拌した。揮発性成分を回転蒸発器で除去し、残渣をDCMとNaHCO3水溶液との間で分配した。抽出からの有機層を合わせて乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー [DCM中5％MeOH (NH3で前飽和)で溶離] により精製すると、褐色固体の目的生成物 (0.98 g, 収率89％) が得られた。
３−{[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]エチニル}−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリメチルシリル)フェニル}ベンズアミド：
乾燥ピリジン (5 mL) 中の３−{[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]エチニル}−４−メチル安息香酸 (0.22 mmol) の溶液に、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−３−トリメチルシリルアニリン (60 mg, 0.22 mmol) 及びEDCl (62 mg, 0.325 mmol) を加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣をDCMとNaHCO3水溶液との間で分配する。抽出からの有機層を合わせて乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー [DCM中5％MeOH (NH3で前飽和)で溶離] により精製すると、目的生成物が得られる。
（実施例２０）
化合物の生物学的評価
本発明の化合物は、それらの生物学的活性を測定するために多様な検定(アッセイ)により評価される。例えば、本発明の化合物を、興味ある各種プロテインキナーゼを阻害するそれらの能力について試験することができる。試験した化合物の一部は、下記キナーゼに対して強力なナノモル活性を示した：Ａｂｌ、Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ、Ｓｒｃ、及びＦＧＦＲ。さらに、これらの化合物のいくつかは、野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ又はＢｃｒ−Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ変異株のいずれかが形質移入されたＢＡＦ３細胞における抗増殖活性についてスクリーニングしたところ、１〜１００ｎＭの範囲内の活性が実証された。
本化合物はまた、例えば、以下により詳しく説明し、かついくつかの代表的化合物については上に示したように、興味ある腫瘍細胞に対するそれらの細胞毒性又は増殖阻害効果について評価することができる。例えば、WO 03／000188, 115〜136頁（その全体をここに参考として援用する）を参照。
いくつかの代表的化合物を下に示す。
Figure 0005273037
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キナーゼ阻害
より具体的には、本書に記載した化合物は次のようにしてキナーゼ阻害活性についてスクリーニングされる。下記のプロトコルに用いるのに適したキナーゼとしては、それらに制限されないが、次のものが挙げられる：Ａｂｌ，Ｌｃｋ，Ｌｙｎ，Ｓｒｃ，Ｆｙｎ，Ｓｙｋ，Ｚａｐ−７０，ｌｔｋ，Ｔｅｃ，Ｂｔｋ，ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ２，Ｋｄｒ，Ｆｌｔ１，Ｆｌｔ−３，Ｔｅｋ，ｃ−Ｍｅｔ，ＩｎｓＲ及びＡＫＴ。
キナーゼは、グルタチオンS-トランスフェラーゼ (ＧＳＴ) に融合されたキナーゼドメイン又は全長構築物として、あるいはE. coli又はバクロウイルス−High Five発現系のいずれかにおけるポリヒスチジンのタグ付き融合タンパク質として発現される。それらは、既に文献に述べられているように (Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995)、アフィニティークロマトグラフィーにより均質近くまで精製される。場合により、キナーゼは活性測定の前に精製又は不完全精製された調節ポリペプチドと共発現又は混合される。
キナーゼ活性及び阻害は、確立されたプロトコル (例、Braunwarlder et al., 1996)により測定される。略述すると、微量定量 (マイクロタイター) プレートの生理活性表面に結合された合成基質poly(Glu, Tyr) 4:1又はpoly(Arg, Ser) 3:1へのＡＴＰからの33ＰＯ4の移動を酵素活性の指標とする。インキュベーション期間の後、まずプレートを0.5％リン酸で洗浄し、液体シンチラントを添加した後、液体シンチレーション検出器で計数することによって、移動したリン酸基の量を測定する。プレートに結合された基質上に取り込まれた33Ｐの量の50％減少を生ずる化合物の濃度によってＩＣ５０を求める。
１つの方法では、活性化キナーゼを、本発明の化合物の存在下又は不存在下において、ビオチニル化基質ペプチド（ｔｙｒを含有）と共にインキュベーションする。キナーゼアッセイインキュベーション時間の経過後、キナーゼ反応を止めるために過剰のキナーゼ阻害剤を、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ−Ａｂ）及びアロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＳＡ−ＡＰＣ）と共に添加する。溶液中のビオチニル化基質ペプチド（リン酸化チロシンを含有又は不含有）はビオチン−アビジン結合を介してＳＡ−ＡＰＣに結合する。Ｅｕ−Ａｂはリン酸化チロシンを含んだ基質だけに結合する。この溶液を６１５ｎｍで励起すると、ユーロピウムからＡＰＣへのエネルギー移転が、それらが近接している場合（即ち、ビオチニル化及びリン酸化基質ペプチドの同じ分子に結合している場合）に起こる。その後、ＡＰＣは６６５ｎｍで波長の蛍光を発する。励起及び発光は、Wallac Victor2 Ｖ型プレートリーダーで行い、プレートを蛍光計で読み取り、６１５及び６６５ｎｍでの吸光度を記録する。これらのデータをExcelプレートプロセッサで処理して、蛍光を作成されたリン酸化基質の量に変換し、リン酸化基質の発生を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めることにより試験化合物のＩＣ５０値を算出する。
チロシン、セリン、スレオニン又はヒスチジンを単独で、或いはこれらどうし又は他のアミノ酸との混合物として含有する、溶液状又は固定 (即ち、固相) のペプチド又はポリペプチド基質へのリン酸基の移動を利用する他の方法も有用である。
例えば、ペプチド又はポリペプチドへのリン酸基の移動は、シンチレーション・プロキシミティー、蛍光偏光、及び均質時間分解蛍光を用いて検出することもできる。或いは、キナーゼ活性の測定を、抗体又はポリペプチドを試薬として用いてリン酸化標的ポリペプチドを検出する抗体型の方法を用いて行うこともできる。
そのような検定方法のさらなる背景情報は、例えば、Braunwalder et al., 1996, Anal. Biochem. 234(1): 23; Cleveland et al., 1990, Anal. Biochem. 190(2): 249; Gish et al., (1995) Protein Eng.8(6): 609; Kolb et al., (1998) Drug Discov. Toda V. 3: 333; Lehr et al., (1996) Gene 169(2): 27527-87; Seethala et al., (1998) Anal. Biochem. 255(2): 257; Wu et al., (2000) を参照。
Ｓｒｃ，Ａｂｌ及びｋｄｒを包含する各種キナーゼに対する本発明の化合物についての低いナノモル範囲内のＩＣ５０値が観測された。
細胞系検定：
本発明の或る種の化合物はまた、腫瘍又は他のがん細胞系に対する細胞毒性又は増殖阻害効果があることも実証されたので、がん及び他の細胞増殖型の疾患の治療に有用である可能性がある。化合物は、当業者には周知のin vivo又はin vitro検定を用いて抗腫瘍活性について検定される。一般に、抗がん薬候補を見つけるための化合物の初期スクリーニングは細胞検定により行われる。このような細胞系検定において抗増殖活性を有すると認められた化合物は、次いで、抗腫瘍活性と毒性に対して完全生体を使ってその後の検定を受けることができる。一般に、細胞系スクリーニングは、完全生体を使う検定に比べてより迅速かつ低コストで行うことができる。本発明の目的にとって、「抗腫瘍」活性と「抗がん」活性の用語は互換可能に使用される。
抗増殖活性を測定するための細胞系の方法は周知であり、本発明の化合物の相対的な特性決定に使用することができる。一般に、細胞増殖及び細胞生存性検定は、細胞が代謝活性である時に検出可能な信号を与えるように設計される。化合物は、化合物への細胞の露出後の細胞の代謝活性の何らかの認められる低下を測定することによって抗増殖活性について試験することができる。よく使用される方法としては、例えば、膜一体性 (細胞生存性の指標として)の測定 (例、トリパン青の排除を使用)、又はＤＮＡ合成の測定 (例、ＢｒｄＵ若しくは３Ｈ−チミジンの取り込みの測定により)が挙げられる。
一部の細胞増殖検定法は、細胞増殖中に検出可能な化合物に転化される試薬を使用する。特に好ましい化合物はテトラゾリウム塩であり、制限されないが、ＭＴＴ (３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド; Sigma-Aldrich, セントルイス、ミズーリ)、ＭＴＳ (３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−(４−スルホフェニル)−２Ｈ−テトラゾリウム)、ＸＴＴ (２,３−ビス(２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル)−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド)、ＩＮＴ、ＮＢＴ、及びＮＴＶ (Bernas et al., Biochem. Biophys. Acta 1451(1):73-81, 1999)を挙げることができる。テトラゾリウム塩を利用した好ましい検定は、分光法により容易に検出される青色のホルマザン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素転化の生成物を検出することにより細胞増殖を検出する (Mosman, J. Immunol. Methods. 65:55-63, 1983)。
一般に、細胞増殖の好ましい検定法は、試験すべき化合物を含有し、及び含有しない所望の増殖培地中で細胞をインキュベーションすることを含む。各種の原核細胞及び真核細胞に対する増殖条件が当業者には周知である (Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Wiley and Sons, 1999; Bonifacino et al., Current Protocols in Cell Biology, Wiley and Sons, 1999, 両方を参考としてここに援用)。細胞増殖を検出するには、インキュベーションした培養細胞にテトラゾリウム塩を添加して、検出可能な産物への活性細胞による酵素転化を生じさせる。細胞を処理し、細胞の光学密度をホルマザン誘導体の量を測定することによって求める。また、試薬とプロトコル (試験説明書) が入っている市販キットが、例えば、Promega社 (マジソン、ウィスコンシン)、Sigma-Aldrich (セントルイス、ミズーリ)、及びTrevigen (ゲイザーズバーグ、メリーランド) から入手可能である。
より具体的には、我々が現在行っている細胞増殖アッセイは、CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferationアッセイキット (Promega社、Cat＃G3581) を使用している。このアッセイは、増殖又は細胞毒性アッセイにおける生存細胞数を求めるための比色分析法である。テトラゾリウム塩を用いるこのアッセイは、テトラゾリウム塩から青いホルマザン誘導体への酵素転化率 (Wallac Victor2 Ｖ型プレートリーダー (Perkin Elmer) における４９０ｎｍでの吸光度により測定できる) の結果を検出することにより細胞増殖を検出する。
細胞系検定の１例を次に示す。本アッセイに使用した細胞系は、マウス・プロＢ（murine pro-B）細胞系であるＢａ／Ｆ３であり、これには全長野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ又は多様なキナーゼドメイン点突然変異（Ｔ３５１１，Ｙ２５３Ｆ，Ｅ２５５Ｋ，Ｈ３９６Ｐ，Ｍ３５１Ｔなどを含む）を持つＢｃｒ−Ａｂｌ構築物が安定的に形質移入されていた。親のＢＡ／Ｆ３細胞系を対照として使用する。これらの細胞系はBrian J. Druker (Howard Hughes Medical Institute, Oregon Health and Science University、米国オレゴン州ポートランド) から入手した。Ｂｃｒ−Ａｂｌ又はＢｃｒ−Ａｂｌ突然変異体を発現するＢａ／Ｆ３細胞は、２００μＭ Ｌ−グルタミン、10％ＦＣＳ、ペニシリン (200 Ｕ/mL)、及びストレプトマイシン (200 μg/mL) を添加したＰＲＭＩ１６４０増殖培地中で維持された。親Ｂａ／Ｆ３細胞は10 ng/mL ＩＬ−３を添加した上と同じ培地中で培養された。
親Ｂａ／Ｆ３細胞（ＩＬ−３添加）又はＷＴ又は突然変異Ｂｃｒ−Ａｂｌを発現するＢａ／Ｆ３細胞を、培地中の異なる濃度の試験化合物と共に、９６ウェルプレートに１×１０4細胞／ウェルで２回平板培養する。試験化合物は、まずＤＭＳＯに溶解及び希釈して４倍希釈の希釈液を調製する。次に、同じ容積のＤＭＳＯ希釈化合物を培地に移し、その後、細胞プレートに移す。最終の化合物濃度は10μＭから始まり、６ｎＭまでである。対照として同じ割合のＤＭＳＯを使用する。化合物を細胞と一緒に３日間インキュベーションした後、活性細胞数を、CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferationアッセイキットを用いて、キットの指示に従って測定する。基本的には、テトラゾリウム塩をインキュベーションした培養細胞に加えて、検出可能な産物への活性細胞による酵素転化を生じさせる。細胞を処理し、細胞の光学密度を求めてホルマザン誘導体の量を測定する。２つのウェルから平均±ＳＤ（標準偏差）を求め、対照の吸光％として報告する。ＩＣ５０値は、Micorsoft Excel-fitソフトウェアを用いてベストフィット曲線において算出する。
また、多様な細胞型を用いて化合物を抗増殖活性についてスクリーニングすることができる。そのような例として、とりわけ下記細胞系を挙げることができる：ＣＯＬＯ ２０５ (大腸がん)、ＤＬＤ−１ (大腸がん)、ＨＣＴ−１５ (大腸がん)、ＨＴ２９ (大腸がん)、ＨＥＰ Ｇ２ (肝細胞がん、ヘパトーマ)、Ｋ５６２ (白血病)、Ａ５４９ (肺)、ＮＣＩ−Ｈ２４９ (肺)、ＭＣＦ７ (乳)、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ (乳)、ＳＡＯＳ−２ (骨肉腫)、ＯＶＣＡＲ−３ (卵巣)、ＰＡＮＣ−１ (膵臓)、ＤＵ−１４５ (前立腺)、ＰＣ−３ (前立腺)、ＡＣＨＮ (直腸)、ＣＡＫ−１ (直腸)、ＭＧ−６３ (肉腫)。
細胞系は好ましくは哺乳動物のものであるが、酵母のような下級真核細胞も化合物のスクリーニングのために使用することができる。好ましい哺乳動物細胞系は、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、サル、ハムスター、及びモルモットに由来するものである。これらの生体に由来する細胞系は十分に研究され、特性決定されているからである。しかし、他の細胞もまた使用しうる。
適当な哺乳動物細胞系は腫瘍に由来することが多い。例えば、下記の腫瘍細胞型が細胞培養のための細胞供給源となりうる：メラノーマ (黒色腫)、骨髄性白血病、肺がん、乳がん、卵巣がん、大腸がん、腎臓がん、前立腺がん、膵臓がん及び精巣がん、心筋細胞、内皮細胞、上皮細胞、リンパ球 (Ｔ細胞及びＢ細胞)、肥満細胞、好酸球、血管内膜細胞、肝(実質)細胞、単核白血球を含む白血球、造血、神経、皮膚、肺、腎臓、肝臓、及び筋細胞の幹細胞のような幹細胞 (分化及び脱分化の因子に対するスクリーニングに使用)、破骨細胞、軟骨細胞及び他の結合組織細胞、表皮細胞 (ケラチノサイト)、メラノサイト (メラニン形成細胞)、肝細胞、腎細胞、並びに脂肪細胞。研究者によって広く使用されてきた哺乳動物細胞系の制限しない例としては、ＨｅＬａ、ＮＩＨ／３Ｔ３、ＨＴ１０８０、ＣＨＯ、ＣＯＳ−１、２９３Ｔ、ＷＩ−３８及びＣＶ１／ＥＢＮＡ−１が挙げられる。
代謝活性の細胞を検出するためにリポーター遺伝子に依存する別の細胞検定も使用しうる。リポーター遺伝子発現系の制限ではない例としては、緑色蛍光タンパク質 (ＧＦＰ)、及びルシフェラーゼがある。潜在的抗腫瘍薬のスクリーニングのためのＧＦＰの使用例として、Sandman et al (Chem. Biol. 6: 541-51; 参考としてここに援用) は、ＧＦＰの誘導性変異体を含有するＨｅＬａ細胞を用いて、ＧＦＰの発現を阻害し、従って、細胞増殖を阻害する化合物を検出した。
このような細胞検定によって抗細胞増殖活性を有すると同定された化合物は、その後、完全生体において抗腫瘍活性について試験される。好ましくは、生体は哺乳動物である。がん研究のための十分に特性決定された哺乳動物系としては、ラット及びマウスのような齧歯動物が挙げられる。典型的には、対象となる腫瘍を、拒絶反応の可能性を低減させるためにその腫瘍に対して免疫学的応答を引き起こす能力を低減させたマウスに移植する。このようなマウスとしては、例えば、ヌードマウス (無胸腺) 及びＳＣＩＤ (重症複合型免疫不全) マウスがある。腫瘍遺伝子含有マウスのような他の形質転換 (トランスジェニック) マウスを本検定に使用してもよい (例えば、USP 4,736,868及びUSP 5,175,383を参照)。抗腫瘍薬試験に対する齧歯動物モデルの使用についての概説及び解説は、Kerbel (Cancer Metastasis Rev. 17: 301-304, 1898-99)を参照。
一般に、対象となる腫瘍は試験動物の好ましくは皮下に移植される。腫瘍を含有させた生体を候補の抗腫瘍化合物の各種用量で処置する。腫瘍の大きさを定期的に測定して、腫瘍に対する試験化合物の効果を求める。一部の腫瘍型は、皮下位置以外の位置 (例、腹腔内位置) に移植され、生存日数が終点として測定される。一般的なスクリーニングにより検定されるパラメータとしては、腫瘍モデルの種類、各種の腫瘍及び薬剤経路、並びに投与の量とスケジュールが挙げられる。抗腫瘍化合物の検出におけるマウスの使用の概説については、Corbett et al., (Invest New Drugs, 15:207-218, 1997; ここに参考として援用) を参照。
（実施例３２）
薬剤組成物：
下記に例示するような本発明の化合物の代表的な製剤剤形 (本発明の化合物である有効成分を単に「化合物」という)が、ヒトにおける治療及び予防用に提供される。
(a) 錠剤１ mg/錠
化合物 100
乳糖 (欧州薬局方) 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
(b) 錠剤２ mg/錠
化合物 50
乳糖 (欧州薬局方) 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
コーンスターチ 15.0
ポリビニルピロリドン (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
(c) 錠剤３ mg/錠
化合物 1.0
乳糖 (欧州薬局方) 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0〜76。
(d) カプセル剤 mg/カプセル
化合物 10
乳糖 (欧州薬局方) 488.5
マグネシウム 1.5。
(e) 注射液１ (50 mg/mL)
化合物 5.0% w/v
1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
0.1M 塩酸 (pH 7.6に調整する量)
ポリエチレングリコール400 4.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100％。
(f) 注射液２ (10 mg/mL)
化合物 1.0% w/v
リン酸ナトリウムリBP 3.6% w/v
0.1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
注射用蒸留水を加えて 100％。
(g) 注射液３ (1 mg/mL、pH 6に緩衝)
化合物 0.1% w/v
リン酸ナトリウムリBP 2.26% w/v
クエン酸 0.38% w/v
ポリエチレングリコール400 3.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100％。
(h) エアゾール１ mg/mL
化合物 10.0
ソルビタントリオレエート 13.5
トリクロロフルオロメタン 910.0
ジクロロジフルオロメタン 490.0。
(i) エアゾール２ mg/mL
化合物 0.2
ソルビタントリオレエート 0.27
トリクロロフルオロメタン 70.0
ジクロロジフルオロメタン 280.0
ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0。
(j) エアゾール３ mg/mL
化合物 2.5
ソルビタントリオレエート 3.38
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。
(k) エアゾール４ mg/mL
化合物 2.5
大豆レクチン 2.7
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。
(l) 軟膏 mL
化合物 40 mg
エタノール 300 μL
水 300 μL
1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン 50 μL
プロピレングリコールを加えて 1 mL。
(注)上記の処方組成物は、製薬技術分野で周知の慣用手法を用いて製剤化される。錠剤(a)〜(c)は、例えば、セルロースアセテートフタレートによる被覆錠剤としたい場合には、慣用手段により腸溶性被覆を施してもよい。エアゾール処方組成物(h)〜(k)は、標準的な計量投与エアゾール・ディスペンサーと組み合わせて使用することができ、懸濁剤のソルビタントリオレエート及び大豆レシチンは、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート80、ポリグリセロールオレエート、又はオレイン酸などの別の懸濁剤で置換してもよい。

Claims (18)

  1. 下記一般式Ｉ、一般式ＩＩＩ又は一般式ＩＶで示される化合物、その互変異性体、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物：
    Figure 0005273037
     式中、
    環Ｔは、Ｘ 1 、Ｘ 2 及びＸ 3 により規定されるヘテロアリール環であり;ここで
    （ａ）Ｘ 1 はＣＨ又はＣＲ t1 であり、そして
    (ａ)−１：Ｘ 2 はＣＲ t2 で、Ｘ 3 はＮであるか；又は
    (ａ)−２：Ｘ 2 はＣＲ t2 で、Ｘ 3 はＣＲ t3 であるか；又は
    (ａ)−３：Ｘ 2 はＮで、Ｘ 3 はＣＲ t4 又はＮであり、
    或いは
    （ｂ）Ｘ 1 はＮであり、そして
    (ｂ)−１：Ｘ 2 はＣＲ t2 で、Ｘ 3 はＣＲ t3 であるか；又は
    (ｂ)−２：Ｘ 2 はＣＲ t2 で、Ｘ 3 はＮであり；
    或いは
    （ｃ）Ｘ 1 はＣＲ t であり、そして
    (ｃ)−１：Ｘ 2 はＮで、Ｘ 3 はＣＲ t3 であるか；又は
    (ｃ)−２：Ｘ 2 はＣＲ t2 で、Ｘ 3 はＮ又はＣＲ t3 であり；
    Ｒ t は、Ｈ；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ 2 若しくは−ＮＨ 2 で置換されたアルキル；−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−アルキル；ピリジル；−ＮＨ＝Ｎ(Ｈ)−ＮＨ−ＣＮ；−ＮＨ＝Ｎ(Ｈ)−ＯＨ；−ＮＨ 2 で置換されたフェニル；及びピロリジニルから選ばれるか；又はＲ t はＲ t2 及びそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とＯ及びＮから選ばれた０〜３個のヘテロ原子とを含有する、場合によりオキソで置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成し；但し、Ｒ t がＲ t2 及びそれらが結合している原子と一緒になって環を形成している場合には、Ｒ b 又はＲ d の少なくとも一方は−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ 4 )(ＹＲ 4 )、Ｓｉ(Ｒ 4 ) 3 又は−ＹＣ(＝ＮＨ)ＮＨ 2 であり、ここでＹは独立してアルキル又は単結合であり；
    Ｒ t1 は−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ 2 で置換されたアルキルであり；
    Ｒ t2 およびＲ t3 は、独立して、Ｈ；−ＮＨ 2 ；ピロリジニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ 2 若しくは−ＮＨ(アルキル)で置換されたアルキル；及び−ＮＨ 2 で置換されたピロリジニルから選ばれるか；又はＲ t2 及びＲ t3 は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子と０〜３個の窒素原子とを含有する、場合により−ＮＨ 2 、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ 2 ；−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル又は−ＮＨ＝Ｎ(Ｈ)−ＮＨ 2 で置換されていてもよい不飽和の５又は６員環を形成し；但し、Ｘ 1 がＣＨである場合には、Ｒ t2 とＲ t3 は非置換フェニルを形成していない；
    Ｒ t4 はＨであり；
    環Ａは、フェニル、フラニル又はチアゾリルであり；
    Ｒ a は、独立して、アルキル又はハロゲンであり；
    Ｌ 1 は、ＮＲ 1 Ｃ(Ｏ)およびＣ(Ｏ)ＮＲ 1 から選ばれ；
    Ｒ 1 はＨであり；
    環Ｂは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル又はチアゾリルであり；
    Ｒ b は、独立して、３個までのハロゲン若しくは−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ 2 で場合により置換されていてもよいアルキル；ハロゲン；シクロアルキル；−Ｏ−アルキル−Ｎ(アルキル) 2 ；−ＮＨ−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−アルキル；又は−Ｓｉ(Ｒ 4 ) 3 であり；
    Ｒ 4 はアルキルであり；
    環Ｃは、イミダゾリルであり；
    Ｒ c は、独立して、−ＮＲ 2 Ｒ 3 で場合により置換されていてもよいアルキル；又は−ＣＮであり；
    Ｒ 2 及びＲ 3 は、独立してアルキルであるか；又は、Ｒ 2 及びＲ 3 は、それらが結合している窒素と一緒に複素環基を形成し；
    環Ｄは、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ホモピペラジニル、又はモルホリノであり；
    Ｒ d は、独立して、場合によりハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｐ(＝Ｏ)(アルキル) 2 から独立して選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキル；−ＮＲ 2 Ｒ 3 ；オキソ；又はヒドロキシであり；
    Ｌ 2 は、(ＣＨ 2 ) z 又はＯ(ＣＨ 2 ) x であり；
    ｍは０又は１であり；
    ｐは１又は２であり；
    ｔは１であり；
    ｖは０又は１であり；
    ｗは０又は１であり；
    ｘは０であり；
    ｚは１であり；
    ただし、該化合物は下記のものではない。
    Figure 0005273037
  2. Ｘ1がＣＨ又はＣＲt1であり；
    Ｘ2がＣＲt2であり；
    Ｘ3がＮである、
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｘ1がＣＨ又はＣＲt1であり；
    Ｘ2がＣＲt2であり；
    Ｘ3がＣＲt3である、
    請求項１記載の化合物。
  4. Ｘ1がＣＨ又はＣＲt1であり；
    Ｘ2がＮであり；
    Ｘ3がＣＲt4又はＮである、
    請求項１記載の化合物。
  5. Ｘ1 がＮであり；
    Ｘ2がＣＲt2であり；
    Ｘ3がＣＲt3又はＮである、
    請求項１記載の化合物。
  6. 下記一般式ＩＩで示される請求項１記載の化合物。
    Figure 0005273037
     式中、
    Ｘ1は、Ｎ、ＣＲt、ＣＲt1又はＣＨであり；
    Ｅは、炭素原子と０〜３個の窒素原子とを含有する、場合によりＲeで置換されていてもよい、不飽和の５又は６員環であり；
    Ｒeは、−ＮＨ 2 、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ 2 、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−アルキル，−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、又は−ＮＨ＝Ｎ(Ｈ)−ＮＨ 2 であり；
    ｓは０又は１である。
  7. Ｘ1がＣＨ、ＣＲt1又はＮである、請求項６記載の化合物。
  8. 下記から選ばれた一般式で示される、請求項１記載の化合物。
    Figure 0005273037
  9. 下記一般式で示される、請求項１記載の化合物。
    Figure 0005273037
     式中、Ｘ1はＣＨ、ＣＲt1、Ｎ及びＣＲtから選ばれる。
  10. 下記から選ばれる一般式で示される、請求項１記載の化合物。
    Figure 0005273037
  11. 次式で示される請求項１記載の化合物。
    Figure 0005273037
     式中、Ｘ1はＣＨ、ＣＲt1、Ｎ及びＣＲtから選ばれる。
  12. 化合物Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−{[５−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]エチニル}ベンズアミド、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
  13. 化合物４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}−３−(ピリミジン−５−イルエチニル)ベンズアミド、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
  14. 化合物３−{[５−(２−アミノ−２−オキソエチル)ピリジン−３−イル]エチニル}−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
  15. 化合物３−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−７−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
  16. 化合物Ｎ−[３−{２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−(１,６−ナフチリジン−８−イルエチニル)ベンズアミド、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
  17. 下記よりなる分から選ばれた化合物、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物：
    ４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−(ピリジン−３−イルエチニル)ベンズアミド；
    ３−{[２−(２−アミノ−２−オキソエチル)ピリミジン−５−イル]エチニル}−４−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−(イソキノリン−４−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
    ３−(２,２'−ビピリジン−５−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド；
    Ｎ−[４−{[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]メチル}−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−(ピリミジン−５−イルエチニル)ベンズアミド；
    Ｎ−{３−[(８−アミノイソキノリン−４−イル)エチニル]−４−メチルフェニル}−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
    Ｎ−{３−クロロ−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−４−メチル−３−(１,６−ナフチリジン−８−イルエチニル)ベンズアミド；
    ３−(シンノリン−４−イルエチニル)−Ｎ−{３−シクロプロピル−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−４−メチルベンズアミド；
    ３−(シンノリン−４−イルエチニル)−Ｎ−[４−{[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル}−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチルベンズアミド；
    ４−メチル−Ｎ−[４−(ピペラジン−１−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−(ピラジン−２−イルエチニル)ベンズアミド；
    ３−[(５−アミノピリジン−３−イル)エチニル]−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド；
    Ｎ−[４−({４−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−１−イル}メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−３−[(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−６−イル)エチニル]ベンズアミド；
    ３−{[５−(２−アミノ−２−オキソエチル)ピラジン−２−イル]エチニル}−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド；及び
    ３−{[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]エチニル}−４−メチル−Ｎ−{４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−３−(トリメチルシリル)フェニル}ベンズアミド。
  18. 下記よりなる群から選ばれた化合物又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
    Figure 0005273037
    Figure 0005273037
    Figure 0005273037
    Figure 0005273037
    Figure 0005273037
    Figure 0005273037
    Figure 0005273037
    Figure 0005273037
    Figure 0005273037
    Figure 0005273037
    Figure 0005273037
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