JP5254028B2

JP5254028B2 - カルボキシルイソスター基を有する複素環式化合物および心血管疾患の処置のためのそれらの使用

Info

Publication number: JP5254028B2
Application number: JP2008535928A
Authority: JP
Inventors: シュテファン・バルテル; ミヒャエル・ハーン; ヴァヘト・アーメト・モラディ; クラウス・ミュンター; トーマス・レルレ; ヨハネス−ペーター・シュタッシュ; カール−ハインツ・シュレンマー; フランク・ヴンダー
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2005-10-21
Filing date: 2006-10-09
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2026-10-09
Also published as: ES2455144T3; US7998988B2; CA2626449C; JP2009512646A; CA2626449A1; DE102005050377A1; EP1940811B1; US20090227640A1; EP1940811A1; WO2007045366A1

Description

本願は、新規複素環式化合物、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用（特に、心血管障害の処置および／または予防のための）に関する。

哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共同して、それは、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。

ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得る。

ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。

有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。

可溶性グアニル酸シクラーゼを直接（即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに）刺激するいくつかの物質が、近年記載された。例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９）などである。

上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤は、ヘム基の鉄中心と相互作用すること、および、それにより起こり酵素活性の増大を導く立体構造の変化により、ヘム基を介して直接（一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート）［Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71］、または、ＮＯと無関係であるが、ＮＯまたはＣＯの刺激効果の増強を導くヘム依存的メカニズム［例えば、YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; または、ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９に記載のピラゾール誘導体］により、酵素を刺激する。

イソリキリチゲニン、並びに脂肪酸、例えばアラキドン酸など、プロスタグランジンエンドペルオキシドおよび脂肪酸ヒドロペルオキシドの、可溶性グアニル酸シクラーゼに対する、文献で断言された刺激効果を確認することは可能ではなかった［例えば、Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14参照]。

ヘム基を可溶性グアニル酸シクラーゼから除去しても、酵素は依然として検出可能な基底触媒活性を示す。即ち、ｃＧＭＰが依然として産生される。ヘムを含まない酵素の残存基底触媒活性は、上記の既知の刺激因子のいずれによっても刺激され得ない。

プロトポルフィリンＩＸによるヘムを含まない可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激が記載された［Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35］。しかしながら、プロトポルフィリンＩＸは、ＮＯ−ヘム付加物の模倣物（mimic）とみなすことができるので、可溶性グアニル酸シクラーゼへのプロトポルフィリンＩＸの添加は、ＮＯにより刺激されるヘム含有可溶性グアニル酸シクラーゼに相当する酵素の構造の産生を当然導くはずである。これは、また、プロトポルフィリンＩＸの刺激効果は、上記のＮＯ−非依存的であるがヘム依存的な刺激剤ＹＣ−１により高められるという事実によっても証明される［Muelsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47］。

上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤と対照的に、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム含有およびヘム不含形態の両方を活性化できる。従って、これらの新規活性化剤により、酵素はヘムに依存しない経路を介して刺激され、これは、第１に、新規活性化剤がヘム含有酵素に対してＮＯと相乗効果を示さず、第２に、これらの新規活性化剤の効果が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存的阻害剤である１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３−ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）により遮断され得ないという事実によっても証明される。

ＥＰ０３４１５５１−Ａ１は、循環器および呼吸器系の障害の処置用のロイコトリエンアンタゴニストとして、アルケン酸誘導体を開示している。ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０は、ジカルボン酸およびアミノジカルボン酸誘導体を、心血管障害の処置用の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として記載している。しかしながら、これらの化合物は、それらの薬物動態学的特性、例えば、特に、低いバイオアベイラビリティーおよび／または経口投与後の短時間のみの作用期間などに関して欠点を有することがわかってきた。

従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用するが、先行技術の化合物の上記の欠点を持たない、新規化合物を提供することであった。

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ｕ、ＶおよびＷは、一体となって、式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜、＊−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＜または＊−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ＜の基を形成しており、ここで、＊はフェニル環への結合点を意味し、
Ａは、ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｄは、結合であるか、または、（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_７）−アルケンジイルもしくは（Ｃ_２−Ｃ_７）−アルキンジイルであり、これらの各々は、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルまたは式

（式中、＊＊は基Ｄへの結合点を意味し、
Ｇは、結合、ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）
の基であり、
Ｘは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または式

（式中、＊＊＊は基Ｙへの結合点を意味する）
の基であり、

Ｙはカルボキシルであり、
かつ、
Ｚは、式

の基であるか、
または、
Ｙは、式

（式中、＃は各々の結合点を意味する）
の基であり、
かつ、
Ｚはカルボキシルであり、
ｎは、数１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、相互に独立して、各々数０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。

本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。

本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。

本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。

溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。

本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。

本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _７）−アルカンジイルは、本発明に関して、１個ないし７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルである。１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチレン、１,２−エチレン、エタン−１,１−ジイル、１,３−プロピレン、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、１,４−ブチレン、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、３−メチルペンタン−２,４−ジイルおよびヘキサン−１,６−ジイルである。

（Ｃ _２ −Ｃ _７）アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルケニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、ブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイルおよびヘキサ−２,４−ジエン−１,６−ジイルである。

（Ｃ _２ −Ｃ _７）アルキンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの三重結合を有する直鎖のアルキンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチン−１,２−ジイル、プロピン−１,３−ジイル、ブト−１−イン−１,４−ジイル、ブト−１−イン−１,３−ジイル、ブト−２−イン−１,４−ジイル、ペント−２−イン−１,５−ジイル、ペント−２−イン−１,４−ジイルおよびヘキサ−３−イン−１,６−ジイルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。

ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素またはフッ素が好ましい。

本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。

本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｕ、ＶおよびＷが、一体となって式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜または＊−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ＜の基を形成しており、ここで、＊はフェニル環への結合点を意味し、
Ａが、Ｏであり、
Ｄが、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルであり、
Ｅが、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式

（式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する）
の基であり、
Ｘが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または式

（式中、＊＊＊は基Ｙへの結合点を意味する）
の基であり、
Ｙがカルボキシルであり、
かつ、
Ｚが、式

の基であるか、
または、
Ｙが、式

（式中、＃は各々の結合点を意味する）
の基であり、
かつ、
Ｚがカルボキシルであり、
ｎが、数１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ｏ、ｑ、ｒおよびｓが、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^２およびＲ^６が各々フッ素であり、
そして、
ｐおよびｔが、相互に独立して、各々数０または１である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明に関して、特に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）

［式中、
Ｄは、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルであり、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式

（式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する）
の基であり、
Ｙは、式

（式中、＃はフェニル環への結合点を意味する）
の基であり、
ｎは、数１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｑ、ｒおよびｓは、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明に関して、特に好ましいのは、また、式（Ｉ−Ｂ）

（式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する）
の基であり、
Ｚは、式

本発明に関して、特に好ましいのは、また、式（Ｉ−Ｃ）

（式中、＃は各々の結合点を意味する）
の基であり、
ｎは、数１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｑ、ｒおよびｓは、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
ＤおよびＥが、一体となって、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、５,５,５−トリフルオロペンタン−１−イル、６,６,６−トリフルオロヘキサン−１−イルまたは式

（式中、＄は、Ｏ原子への結合点を意味し、そして、
Ｒ^３およびＲ^５は、各々ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである）
の基であり、
ｎが数１であり、
Ｒ^１がフッ素であり、
Ｒ^４がフッ素または塩素であり、
そして、
ｏおよびｒが、相互に独立して、各々数０または１である、
式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
ＤおよびＥが、一体となって、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、５,５,５−トリフルオロペンタン−１−イル、６,６,６−トリフルオロヘキサン−１−イルであるか、または、式

（式中、＄は、Ｏ原子への結合点を意味し、そして、
Ｒ^３およびＲ^５は、各々ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである）
の基であり、
ｎが数１または２であり、
Ｒ^１がフッ素であり、
Ｒ^４がフッ素または塩素であり、
そして、
ｏおよびｒが、相互に独立して、各々数０または１である、
式（Ｉ−Ｃ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。

本発明は、さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、
［Ａ−１］式（ＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｔ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである）
の化合物を、先ず、ヒドロキシルアミンにより、不活性溶媒中、式（ＩＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＴ^１は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＶ）

（式中、Ｑ^１は、ＯまたはＳであり、
そして、Ｔ^２は（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルである）
のクロロギ酸エステルと反応させ、必要に応じて、続いて不活性溶媒中で加熱した後、式（Ｖ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｑ^１およびＴ^１は、上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、

［Ａ−２］式（ＩＩ−２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＴ^１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、［Ａ−１］と同様の方法で、式（Ｖ−２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｑ^１およびＴ^１は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、

［Ｂ−１］式（ＶＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、ヒドラジンにより、不活性溶媒中、式（ＶＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、ホスゲンまたはホスゲン誘導体、例えば、ジ−もしくはトリホスゲンと反応させ、式（ＶＩＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、

［Ｂ−２］式（ＶＩ−２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、方法［Ｂ−１］と同様の方法で、式（ＶＩＩＩ−２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、

［Ｃ−１］式（ＩＸ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルにより、対応する式（Ｘ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の塩化カルボニル化合物に変換し、
これらを、次いで、不活性溶媒中、式（ＸＩ）

（式中、Ｑ^２は、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
のセミカルバジドと反応させ、式（ＸＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＱ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、塩基の存在下で環化し、同時にニトリル基を加水分解し、式（ＸＩＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＱ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、

［Ｃ−２］式（ＩＸ−２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、方法［Ｃ−１］と同様の方法で、式（ＸＩＩＩ−２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＱ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、

各場合で得られる式（Ｖ−１）、（Ｖ−２）、（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）の化合物を、エステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＴ^１の加水分解またはニトリル基の加水分解により、対応する式（Ｉ）のカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物（式（ＸＩＩＩ−１）および（ＸＩＩＩ−２）の化合物を含む）を、必要に応じて、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させることにより、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。

工程（ＩＩ−１）→（ＩＩＩ−１）に適する不活性溶媒は、特に、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドである。この反応は、一般的に、＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。

工程（ＩＩＩ−１）＋（ＩＶ）→（Ｖ−１）を、その第１工程（アシル化段階）で、好ましくは溶媒としてのジメチルホルムアミド中、有機アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはピリジンの存在下で実施する。ピリジンは、塩基として特に好ましく使用される。

好ましく用いる物質（ＩＶ）［式中、Ｑ^１＝Ｏ］は、２−エチルヘキシルクロロホルメートである。この反応は、この場合、一般的に、−２０℃ないし＋４０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋２０℃で行う。

必要に応じて、閉環を完了して５−オキソ−［１,２,４］オキサジアゾールを得るために工程（ＩＩＩ−１）＋（ＩＶ）→（Ｖ−１）において必要である加熱は、好ましくは、トルエンまたはキシレンなどの不活性溶媒中、＋１００℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、別の反応工程として実施する。

工程（ＶＩ−１）→（ＶＩＩ−１）のための不活性溶媒の例は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物が好ましい。
反応（ＶＩ−１）→（ＶＩＩ−１）は、一般的に、＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実施する。

工程（ＶＩＩ−１）→（ＶＩＩＩ−１）のための不活性溶媒の例は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類である。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。好ましくは、ジオキサンを使用する。
反応（ＶＩＩ−１）→（ＶＩＩＩ−１）は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋８０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で実施する。

工程（ＩＸ−１）→（Ｘ−１）は、通常の塩素化剤、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルを用いて実施する。好ましくは、少量のジメチルホルムアミドの存在下で、塩化オキサリルを用いる。この反応は、一般的に、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの不活性溶媒中、０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で行う。

工程（Ｘ−１）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ−１）のための不活性溶媒の例は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン／水混合物が好ましい。
反応（Ｘ−１）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ−１）は、一般的に、−２０℃ないし＋３０℃の温度範囲で実施する。

工程（ＸＩＩ−１）→（ＸＩＩＩ−１）の環化は、有利には、ニトリル基の加水分解と同時に実施する。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基がこの目的で特に適する。この反応は、好ましくは、水または、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール溶媒中、または、これらのアルコールと水との混合物中で実施する。水またはｎ−プロパノールが特に好ましい。この反応は、＋５０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋９０℃ないし＋１１０℃で一般的に実施する。

工程（Ｖ−１）／（Ｖ−２）→（Ｉ）のカルボン酸エステルの、および、工程（ＶＩＩＩ−１）／（ＶＩＩＩ−２）→（Ｉ）のニトリルの加水分解は、常套の方法で、エステルおよびニトリルを各々不活性溶媒中で酸または塩基で処理し、後者の場合、先ず産生される塩を酸処理により遊離カルボン酸に変換することにより行う。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合のエステル開裂は、好ましくは、酸を用いて行う。

この目的に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水のジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を好ましくは用い、ニトリル加水分解の場合、好ましくは、水またはｎ−プロパノールを用いる。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましくは、ジクロロメタンを使用し、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。

適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、リチウム、カリウムもしくはバリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウムが含まれる。水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウムが特に好ましい。

エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。塩化水素またはトリフルオロ酢酸がｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合に、塩酸がメチルエステルの場合に好ましい。

エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。ニトリル加水分解は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋９０℃ないし＋１１０℃で実施する。

上述の反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それらは、一般的に各場合で大気圧下に実施する。

式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＶＩ−１）、（ＶＩ−２）、（ＩＸ−１）および（ＩＸ−２）の化合物は、ＥＰ０３４１５５１−Ａ１、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の方法により製造できる（後述の反応スキーム１−１８も対照せよ）；これらの刊行物中のこれに関する内容は、明示的に本開示の一部として包含される。

式（ＩＶ）および（ＸＩ）の化合物は、購入できるか、文献に開示されているか、または、文献に開示の方法により簡潔な方法で製造できる。

本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、かつまた便宜上、化合物（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（Ｖ−１）、（Ｖ−２）、（ＶＩ−１）、（ＶＩ−２）、（ＶＩＩＩ−１）、（ＶＩＩＩ−２）、（ＩＸ−１）、（ＩＸ−２）またはスキーム１１−１８に記載のこれらのフェノール性前駆物質の段階であっても行うことができ、それを、次いで、分離した形態で、上記の工程順序に従いさらに反応させる。そのような立体異性体の分割は、当業者に知られている常套の方法により実施できる；クロマトグラフィー方法またはジアステレオマー塩を介する分離を好ましくは使用する。

本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１

スキーム２

スキーム３

スキーム４

スキーム５

スキーム６

スキーム７

スキーム８

スキーム９

スキーム１０

スキーム１１

スキーム１２

スキーム１３

スキーム１４

スキーム１５

スキーム１６

スキーム１７

スキーム１８

［略号：Ａｃ＝アセチル；ＡＣＮ＝アセトニトリル；（Ｂｏｃ）_２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート；Ｂｕ＝ブチル；ＤＭＥ＝１,２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ＝エチル；ｃａｔ.＝触媒；Ｌ＝脱離基、例えばハロゲン；Ｍｅ＝メチル；ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート；Ｐｈ＝フェニル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン］

本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。

本発明の化合物は、特別かつ驚異的な特徴として、例えば、バイオアベイラビリティーの増加および／または経口投与後の作用期間の延長などの有利な薬物動態学的特性を示す。

本発明による化合物は、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的活性化およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。

従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。

本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害の処置に使用できる。

本発明による化合物は、さらに、呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の、急性および慢性腎不全の処置、および創傷治癒の促進に適する。

本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。

本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。

加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。

本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分の組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。

抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。

血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。

脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。

経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。

本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。

非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。

それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。

以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。

Ａ. 実施例
略号：

ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 シリーズ; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法５（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex, Gemini 3μ 30 mm x 3000 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

ＧＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。

方法２（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（８.７分間保持）。

ＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ_４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ_４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
メチル４−（｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート

エタノール２ｌ中の２−メトキシフェネチルアミン９２.０８ｇ（０.５９７ｍｏｌ）およびメチル４−ホルミルベンゾエート９８ｇ（０.５９７ｍｏｌ）の溶液を、還流に２時間加熱する。次いで、溶媒を真空で除去し、得られる残渣をメタノール１ｌに溶解する。全部で４６.１４ｇ（１.２２０ｍｏｌ）の固体の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。室温で２時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。無色油状物１６７.７ｇ（０.５５９ｍｏｌ、収率７７％）を得、さらに精製せずに次の工程で用いる。
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.90 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.17 (1H, t), 7.12 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.83 (1H, t), .3.83 (3H, s), 3.78 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.75-2.63 (4H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：３００（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２Ａ
メチル４−（｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート臭化水素酸塩

三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液６６１.４ｍｌ（０.６６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン２００ｍｌ中の実施例１Ａ由来のメチル４−（｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート６０ｇ（０.２ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。撹拌を０℃で１時間継続する。次いで、メタノール３００ｍｌを添加し、混合物を１８時間還流に加熱する。冷却すると生成物が沈殿し、それを濾過する。母液の濃縮後にさらなる生成物を得る。回収した生成物画分をジエチルエーテルで洗浄する。白色結晶性固体４５.０４ｇ（０.１６ｍｏｌ、収率５６％）を得る。
Ｒ_ｆ（ジクロロメタン／メタノール１０：１）：０.５４
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.58 (1H, broad), 9.02 (2H, broad), 8.03 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.09 (1H, d), 7.07 (1H, t), 6.82 (1H, d), 6.77 (1H, t), 4.29 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.18-3.10 (2H, m), 2.94-2.88 (2H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３Ａ
メチル４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート

ＴＨＦ２００ｍｌに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート８.９５ｇ（４１.０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３００ｍｌ中の実施例２Ａ由来のメチル４−（｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート臭化水素酸塩１１.１５ｇ（３９.０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０.８９ｍｌ（７８.１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、得られる残渣をジクロロメタンに取り、半飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて濾過し、濃縮する。無色油状物１２.２１ｇ（３１.７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得、さらに精製せずに次の工程で用いる。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.28 (1H, s), 7.95 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.01 (2H, t), 6.78 (2H, d), 6.69 (2H, t), 4.41 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.33 (2H, s, broad), 2.71 (2H, t), 1.48 (9H, s).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４Ａ
メチル４−［（｛２−［２−（４−ブロモベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ベンゾエート

乾燥アセトニトリル１００ｍｌ中の実施例３Ａ由来のメチル４−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート５ｇ（１２.８７ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ブロモベンジルブロミド３.８９ｇ（１５.５７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２.６９ｇ（１９.４６ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られる有機相を濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１）により精製する。固体６.８８ｇ（１２.４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.90 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.27-7.06 (4H, m), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, t), 5.06 (2H, s), 4.38 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.36 (2H, m), 2.79 (2H, t), 1.30 (9H, s).
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６（Ｍ＋Ｎａ^＋）、５７８（Ｍ＋Ｎａ^＋）、５５３（Ｍ^＋）、５５５（Ｍ^＋）

実施例５Ａ
メチル４−（｛２−［２−（４−ブロモベンジルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）ベンゾエート

ジクロロメタン１５ｍｌ中の実施例４Ａ由来のメチル４−［（｛２−［２−（４−ブロモベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ベンゾエート４.２ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸１５ｍｌ中、室温で４時間撹拌する。次いで、反応溶液を水性重炭酸ナトリウム溶液で中和し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、続いて溶媒を真空で除去する。無色油状物３.２ｇ（７.０４ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、それをさらに精製せずに次の工程で用いる。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.86 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.14 (2H, t), 6.97 (1H, d), 6.86 (1H, t), 5.13 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.79 (2H, s), 2.81-2.67 (4H, m).
MS (CI): 454 (M⁺).

実施例６Ａ
［４−（２−ブロモエチル）フェニル］メタノール

ボラン−ＴＨＦ錯体１３.１０ｍｌ（１３.１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の４−（２−ブロモエチル）安息香酸２ｇ（８.７３ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でゆっくりと滴下して添加する。室温に温めた後、混合物を１時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルに取り、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。無色油状物１.６７ｇ（７.７６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得、さらに精製せずに次の工程で用いる。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.33-7.28 (4H, m), 5.14 (1H, t), 4.48 (2H, d), 3.77 (2H, t), 3.11 (2H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：２３２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例７Ａ
４−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒド

工程１：
ジクロロメタン２０ｍｌ中の実施例６Ａ由来の［４−（２−ブロモエチル）フェニル］メタノール２００ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）２４０.５ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間撹拌する。次いで、反応溶液を約２ｇのシリカゲルと混合し、濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体１８３ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得る。

工程２：
四塩化チタン４２.２６ｍｌ（０.３８５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン２３０ｍｌ中のジクロロメチルメチルエーテル４４.４ｇ（０.３８ｍｏｌ）の溶液に、冷却（４−５℃）しながら１０分間かけて添加し、混合物を１時間撹拌する。次いで、ジクロロメタン２４ｍｌに溶解した２−ブロモエチルベンゼン６４.８９ｇ（０.３４ｍｏｌ）を反応溶液に５−７℃で５０分間かけて量り入れる。次いで、反応溶液をゆっくりと室温に温め、混合物を終夜撹拌する。反応が完了した後、水１４０ｍｌを、１時間かけて非常に注意深く滴下して添加する（注意：ガスの放出により、先ず吸熱反応、次いで、３０℃まで発熱反応、冷却が必要）。次いで、反応溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を水１７０ｍｌで洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液１１５ｍｌで中和し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／石油エーテル１：２→１：１）により精製する。無色固体２９.３ｇ（０.１４ｍｏｌ、収率３７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.99 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.52 (2H, d), 3.80 (2H, t), 3.24 (2H, t).
ＭＳ（ＥＩ）：２１２（Ｍ^＋）

実施例８Ａ
４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル

ギ酸１１２.４ｍｌ中の実施例７Ａ由来の４−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒド２９.３ｇ（０.１４ｍｏｌ）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩１２.４２ｇ（０.１８ｍｏｌ）と混合し、還流下で２時間加熱する。ゆっくりと室温に冷却した後、水６７０ｍｌを添加し、反応混合物を、冷却しながら６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でゆっくりと中和する。次いで、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。黄色がかった固体２１.３ｇ（０.１０ｍｏｌ、収率７４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.80 (2H, d), 7.51 (2H, d), 3.77 (2H, t), 3.22 (2H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：２２７（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）.

実施例９Ａ
メチル４−（｛｛２−［２−（４−ブロモベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−［２−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート

実施例５Ａ由来のメチル４−（｛２−［２−（４−ブロモベンジルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）ベンゾエート２００ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル１０１ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム５１.４ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌ中で、還流に５時間加熱する。次いで、さらに１０１ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）の４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリルを添加し、反応溶液をさらに還流下で終夜撹拌する。反応溶液が冷えた後、混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて濾過および濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。淡黄色の油状物１８３ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.79 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.24 (4H, d), 7.18 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.86 (1H, t), 5.00 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.79-2.59 (8H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１０Ａ
メチル４−［（［２−（４−シアノフェニル）エチル］−｛２−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］ベンゾエート

実施例９Ａ由来のメチル４−（｛｛２−［２−（４−ブロモベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−［２−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート２００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン２ｍｌに溶解し、アルゴン下、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸７８ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２.５ｍｇ、および２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.３８ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間撹拌する。続いて混合物を冷却し、Extrelut １ｇを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色油状物１５８ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ、収率７１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.85 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.43 (4H, dd), 7.19 (3H, t), 7.10-7.01 (3H, m), 6.92 (2H, d), 5.06 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.90-2.76 (4H, m), 2.70 (4H, s).
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４９（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１１Ａ
メチル４−［（｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−｛２−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］ベンゾエート

ＤＭＳＯ５ｍｌ中のヒドロキシルアミン塩酸塩８０.３４ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン０.１６ｍｌ（１.１６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌する。得られる沈殿を濾過する。続いて、実施例１０Ａ由来のメチル４−［（［２−（４−シアノフェニル）エチル］−｛２−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］ベンゾエート１５０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を濾液に量り入れる。反応溶液を７５℃で１２時間撹拌する。完全な変換および冷却の後、水１０ｍｌを反応溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。無色油状物１６２ｍｇを得、さらに精製せずに直ちにさらに反応させる。

上記で得られる油状物を、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、ピリジン０.０２ｍｌ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、溶液を０℃に冷却し、２−エチルヘキシルクロロホルメート４６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を０℃で約３０分間撹拌し、次いで水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。得られる残渣をキシレン２０ｍｌに取り、還流に２時間加熱する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、濃縮乾固する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色油状物３２.７ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ、収率１９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.４９分；ｍ／ｚ７０８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１２Ａ
ジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート

水素化ナトリウム１４.４２ｇ（０.３６ｍｏｌ）を、ジオキサン３７５ｍｌおよびＴＨＦ７５ｍｌ中のジアリルマロネート５６.７ｇ（０.３ｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。続いて、ジオキサン３７５ｍｌに溶解したメチル４−クロロメチルベンゾエート１１１.８８ｇ（０.６ｍｏｌ）を、４０℃でゆっくりと滴下して添加し、反応溶液を１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。この間にｐＨが＜７であるように注意しなければならない（必要に応じて、約ｐＨ２まで数ｍｌの１Ｍ塩酸を量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１；シリカゲル３ｋｇ）により精製する。無色固体８５.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、理論値の８５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.96 (2H, d), 7.29 (2H, d), 5.91-5.74 (2H, m), 5.32-5.17 (4H, m), 4.59 (4H, d), 3.93 (3H, s), 3.74 (1H, t), 3.31 (2H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３４９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１３Ａ
ジアリル２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート

水素化ナトリウム６.７０ｇ（０.１７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ３４ｍｌ中の実施例１２Ａ由来のジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート５５.７１ｇ（０.１７ｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、１時間撹拌する。次いで、反応溶液を再度０℃に冷却し、ＤＭＦ２１ｍｌ中の実施例８Ａ由来の４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル４２.９８ｇ（０.２０ｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。続いて、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物に水を滴下して添加し、次いでそれを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル３：１；シリカゲル３ｋｇ）により精製する。無色固体３６ｇ（０.０７８ｍｏｌ、収率４６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.95 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.21 (4H, t), 5.97-5.69 (2H, m), 5.40-5.23 (4H, m), 4.62 (4H, d), 3.92 (3H, s), 3.40 (2H, s), 2.72-2.61 (2H, m), 2.13-2.01 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４７９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１４Ａ
メチル４−［２−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート

ジオキサン５００ｍｌ中のトリエチルアミン４１.８ｍｌ（０.３ｍｏｌ）およびギ酸８.６ｍｌ（０.２３ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン５０５ｍｌ中の実施例１３Ａ由来のジアリル２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート４３.５ｇ（０.０９ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１.６７ｇ（０.０１ｍｏｌ）およびパラジウムアセテート４１０ｍｇの溶液に室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５０：１）により精製する。無色固体２５ｇ（０.０７４ｍｏｌ、収率８２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.55-12.24 (1H, broad), 7.86 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32 (2H, d), 3.84 (3H, s), 2.99-2.81 (2H, m), 2.78-2.55 (3H, m), 1.90-1.67 (2H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１５Ａ
メチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシメチルブチル］ベンゾエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液２４.２８ｍｌ（２４.２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌ中の実施例１４Ａ由来のメチル４−［２−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート５.３２ｇ（純度７７％、１２.１４ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で滴下して添加し、溶液をこの温度で４時間撹拌する。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、溶媒を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体２.２５ｇ（収率５５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (4H, t), 4.54 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.41 (2H, t), 2.80-2.55 (4H, m), 1.79-1.39 (3H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１６Ａ
メチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルブチル］ベンゾエート

ジクロロメタン２５０ｍｌ中の実施例１５Ａ由来のメチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシメチルブチル］ベンゾエート５.７ｇ（１７.６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）４.５６ｇ（２１.１５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で５時間撹拌する。変換が完了した後、約１０ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を真空で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。無色固体４.１６ｇ（１２.９４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.68 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.47 (4H, dd), 3.86 (3H, s), 3.14-3.02 (1H, m), 2.92-2.80 (1H, m), 2.78-2.54 (3H, m), 1.98-1.81 (1H, m), 1.76-1.60 (1H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３３９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１７Ａ
メチルＥ−４−［２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エニル］ベンゾエート

ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液９.３９ｍｌ（１５.０２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ６５ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド２.４５９ｇ（５.３６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、ＴＨＦ６５ｍｌに溶解した実施例１６Ａ由来のメチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルブチル］ベンゾエート１.７４４ｇ（５.３６ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、次いで、いくらかの水を添加した後、濃縮乾固する。得られる残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体１.４４ｇ（３.５０ｍｍｏｌ、収率６５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.39 (1H, s), 7.82 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.41-7.27 (5H, m), 7.01 (1H, t), 6.81-6.68 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.13-5.99 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.92-2.58 (5H, m), 1.86-1.56 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４２９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１８Ａ
メチルＥ−４−｛４−［２−（４−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エニル｝ベンゾエート

乾燥アセトニトリル５ｍｌ中の実施例１７Ａ由来のメチルＥ−４−［２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エニル］ベンゾエート２３０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ブロモベンジルブロミド２０９ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１１６ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）と混合し、１２時間還流に加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られる有機相を濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン）により精製する。固体２８６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.82 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.38-7.25 (6H, m), 7.18 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.09 (1H, dd), 5.06 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.91-2.82 (1H, m), 2.79-2.69 (2H, m), 2.68-2.56 (1H, m), 2.54-2.41 (1H, m), 1.85-1.72 (1H, m), 1.71-1.59 (1H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２（Ｍ＋Ｎａ^＋）,５９７（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１９Ａ
メチルＥ−４−｛２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ブト−３−エニル｝ベンゾエート

実施例１８Ａ由来のメチルＥ−４−｛４−［２−（４−ブロモベンジルオキシ）フェニル］−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−ブト−３−エニル｝ベンゾエート２７０ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン３ｍｌに溶解し、アルゴン下、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸１０６ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド３.３ｍｇおよび炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液０.５１ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間撹拌する。続いて、混合物を冷却し、Extrelut １ｇを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色固体１７５ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ、収率５８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.91 (2H, d), 7.71 (4H, s), 7.59 (2H, d), 7.50-7.41 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.22-7.12 (5H, m), 6.99-6.89 (2H, m), 6.66 (1H, d), 6.00 (1H, dd), 5.12 (2H, s), 3.87 (3H, s), 2.79 (2H, d), 2.78-2.70 (1H, m), 2.67-2.54 (1H, m), 2.53-2.42 (1H, m), 1.89-1.74 (1H, m), 1.73-1.58 (1H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：６６８（Ｍ＋Ｎａ^＋）、６６３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例２０Ａ
メチルＥ−４−｛２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−４−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ブト−３−エニル｝ベンゾエート

ＤＭＳＯ１８ｍｌ中のヒドロキシルアミン塩酸塩９６.８ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン０.１９ｍｌ（１.３９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌する。得られる沈殿を濾過する。続いて、実施例１９Ａ由来のメチルＥ−４−｛２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ブト−３−エニル｝ベンゾエート１８０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を濾液に量り入れる。次いで、反応溶液を７５℃で１２時間撹拌する。完全な変換および冷却の後、水１０ｍｌを反応溶液に添加し、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。無色油状物２１３ｍｇを得、さらに精製せずに直ちにさらに反応させる。

上記で得られる油状物を、ＤＭＦ８ｍｌに溶解し、ピリジン０.０２ｍｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、溶液を０℃に冷却し、２−エチルヘキシルクロロホルメート４７.１ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を０℃で約３０分間撹拌し、水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。得られる残渣をキシレン８ｍｌに取り、４時間還流に加熱する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、濃縮乾固する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色油状物１１０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ、収率５７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.86 (1H, s, broad), 7.90-7.75 (6H, m), 7.74-7.62 (4H, m), 7.50 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.33 (4H, t), 7.19 (1H, t), 7.07 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.50 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.16 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.94-2.82 (1H, m), 2.81-2.56 (3H, m), 2.55-2.43 (1H, m), 1.90-1.59 (2H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：７２７（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例２１Ａ
エチル４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボキシレート

エチル４−ブロモベンゾエート７ｇ（３０.５６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン６０ｍｌに溶解し、アルゴン下、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸６.９６ｇ（３６.６７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２７１ｍｇおよび炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液４０.７ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間加熱する。続いて、混合物を冷却し、Extrelut １ｇを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１）により精製する。無色固体６.３１ｇ（２１.４ｍｍｏｌ、収率７０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.17 (2H, d), 7.72 (4H, s), 7.67 (2H, d), 4.41 (2H, q), 1.43 (3H, t).
ＭＳ（ＥＩ）：２９４（Ｍ^＋）

実施例２２Ａ
（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール

水素化リチウムアルミニウムの１ＭＴＨＦ溶液１２.７３ｍｌ（１２.７３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ６０ｍｌ中の実施例２１Ａ由来のエチル４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボキシレート６.２４ｇ（２１.２１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して０℃で添加する。反応が完了した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルに取り、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。無色固体５.１ｇ（２０.２１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (2H, d), 5.23 (1H, t), 4.58 (2H, d).
ＭＳ（ＥＩ）：２５２（Ｍ^＋）

実施例２３Ａ
４−クロロメチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル

クロロホルム４０ｍｌ中の実施例２２Ａ由来の（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール５.０ｇ（１９.８２ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロホルム１０ｍｌに溶解した塩化チオニル２.８９ｍｌ（３９.６５ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で１２時間撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。続いて、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。無色固体５.２６ｇ（１９.４３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.91 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.58 (2H, d), 4.83 (2H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：２７０（Ｍ^＋）

実施例２４Ａ
［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］メタノール

乾燥アセトニトリル２００ｍｌ中の２−ヒドロキシベンジルアルコール４.５９ｇ（３６.９４ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２３Ａ由来の４−クロロメチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル１０ｇ（３６.９４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム６.１３ｇ（４４.３３ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られる有機相を濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。固体１１.８ｇ（３２.９２ｍｍｏｌ、収率８９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.92 (2H, d), 7.87-7.72 (4H, m), 7.60 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6.96 (1H, t), 5.20 (2H, s), 5.03 (1H, t), 4.58 (2H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３７６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例２５Ａ
トリフェニル［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）ベンジル］ホスホニウムブロミド

アセトニトリル１００ｍｌ中の実施例２４Ａ由来の［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］−メタノール１１.７ｇ（３２.６５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩１０.６４ｇ（３１.０２ｍｍｏｌ）と混合し、還流に３時間加熱する。次いで、反応溶液を濃縮乾固し、得られる油状物を取り、ジエチルエーテルでトリチュレートする。この間に生成物が白色固体として結晶化する。濾過後、固体をオーブン中、５０℃で終夜乾燥する。結晶性生成物２０.５ｇ（３０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.99-7.79 (8H, m), 7.78-7.50 (12H, m), 7.32 (4H, d), 7.08 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.86 (1H, t), 5.03 (2H, d), 4.70 (2H, s).

実施例２６Ａ
（５−ブロモペンチル）ベンゼン

４８％強度臭化水素酸４１６.７ｍｌ（１.８３ｍｏｌ）溶液を、５−フェニルペンタン−１−オール５０ｇ（０.３０４ｍｏｌ）と０℃で混合し、０℃で３０分間撹拌する。次いで、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル２００ｍｌを添加する。抽出後、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン）により精製する。無色液体５９.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、収率８６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 3.40 (2H, t), 2.61 (2H, t), 1.97-1.81 (2H, m), 1.72-1.58 (2H, m), 1.56-1.39 (2H, m).
MS (CI): 226 (M⁺).

実施例２７Ａ
［２−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］メタノール

乾燥アセトニトリル２００ｍｌ中の２−ヒドロキシベンジルアルコール１０ｇ（８０.５６ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２６Ａ由来の（５−ブロモペンチル）ベンゼン２７.４５ｇ（１２０.８３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１２.２５ｇ（８８.６１ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られる有機相を濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体１８.７ｇ（収率８１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.38 (1H, d), 7.31-7.10 (6H, m), 6.91 (2H, t), 4.92 (1H, t), 4.50 (2H, d), 3.95 (2H, t), 2.59 (2H, t), 1.81-1.68 (2H, m), 1.67-1.55 (2H, m), 1.52-1.36 (2H, m).
ＭＳ（ＣＩ）：２８８（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）、２７０（Ｍ^＋）

実施例２８Ａ
トリフェニル［２−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンジル］ホスホニウムブロミド

アセトニトリル１２０ｍｌ中の実施例２７Ａ由来の［２−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］メタノール１８.７ｇ（６９.１６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩２２.５５ｇ（６５.７１ｍｍｏｌ）と混合し、還流に３時間加熱する。次いで、反応溶液を濃縮乾固する。結晶性生成物３６.６ｇ（６１.４５ｍｍｏｌ、収率８３％）を得、さらに精製せずに反応させる。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.89 (3H, t), 7.78-7.66 (6H, m), 7.64-7.52 (6H, m), 7.32-7.24 (3H, m), 7.21-7.12 (3H, m), 7.01 (1H, d), 6.89-6.77 (2H, m), 4.90 (2H, d), 3.44 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.59-1.46 (2H, m), 1.38-1.25 (2H, m), 1.23-1.12 (2H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５（Ｍ^＋−Ｂｒ）

実施例２９Ａ
Ｅ−５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ベンズアルデヒド

乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中の２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド１０ｇ（４９.２６ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシスチレン７.２７ｇ（５４.１８ｍｍｏｌ）、トリ−２−トリルホスフィン１.５ｇ（４.９３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート３３０ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０.３ｍｌ（７３.８９ｍｍｏｌ）とアルゴン下に混合し、１００℃で１２時間撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、濃縮乾固する。得られる残渣を水１００ｍｌに取り、各回５０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体７.７９ｇ（収率５５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 10.40 (1H, s), 8.01-7.89 (2H, m), 7.68-7.49 (4H, m), 7.22 (1H, d), 6.99 (2H, d), 3.80 (3H, s).
ＭＳ（ＤＣＩ）：２７４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例３０Ａ
Ｅ−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニル｝メタノール

水素化ホウ素ナトリウム１.７３ｇ（４５.６０ｍｍｏｌ）を、メタノール５００ｍｌ中の実施例２９Ａ由来のＥ−５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ベンズアルデヒド７.７９ｇ（３０.４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を濃縮乾固し、次いで、水およびジクロロメタンに取る。次いで、水相をジクロロメタンでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）により精製する。無色固体６.８ｇ（収率８５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.71 (1H, m), 7.54 (2H, d), 7.27-7.12 (2H, m), 7.11-6.99 (2H, m), 6.97 (2H, d), 5.47 (1H, t), 4.67 (2H, d), 3.79 (3H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ２.４９分；ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３１Ａ
｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝メタノール

メタノール５０ｍｌおよびエタノール２５０ｍｌ中の実施例３０Ａ由来のＥ−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニル｝メタノール６.８ｇ（２６.３３ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（１０％）０.５ｇの混合物を、大気圧下、室温で１時間水素化する。反応が停止した後、珪藻土を通して混合物を濾過し、次いで、濾液を濃縮乾固する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１→１：１）により精製する。無色固体５.９５ｇ（収率８７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.21-7.09 (4H, m), 6.97 (1H, t), 6.83 (2H, d), 5.24 (1H, t), 4.51 (2H, d), 3.72 (3H, s), 2.81-2.68 (4H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ２.４９分；ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例３２Ａ
｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンジル｝トリフェニルホスホニウムブロミド

アセトニトリル１３０ｍｌ中の実施例３１Ａ由来の｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝メタノール５.９５ｇ（２２.８６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩７.４５ｇ（２１.７１ｍｍｏｌ）と混合し、還流に３時間加熱する。次いで、反応溶液を濃縮乾固し、得られる油状物をジエチルエーテルに取り、トリチュレートする。この間に、生成物が白色固体として結晶化する。濾過後、固体を乾燥オーブン中、５０℃で終夜乾燥する。結晶性生成物１１.５ｇ（収率７７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.92 (3H, t), 7.81-7.69 (6H, m), 7.68-7.57 (6H, m), 7.30-7.21 (1H, m), 7.19-7.08 (1H, m), 6.94 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.70-6.58 (1H, m), 4.94 (2H, d), 3.71 (3H, s), 2.57-2.46 (2H, t), 2.18 (2H, t).

実施例３３Ａ
１−ブロモ−４−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ベンゼン

酸素を排除しながら、テトラクロロメタン１９０ｍｌ中の１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼン［ＣＡＳ５１７７６−７１−７］１４.０ｇ（６７.６３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）２５.３ｇ（１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、太陽灯で照射する。この間に、溶媒はその沸点に達する。それを還流下で２４時間照射する。次いで、混合物を室温に冷まし、沈殿したスクシンイミドを濾過する。濾液をＮＢＳ２５ｇと再度混合し、もう一度酸素を排除しながら還流下で２４時間照射する。冷却し、続いて再度濾過し、濾液を濃縮乾固する。橙色の油状物１８ｇを粗生成物として得、それを１３ｍｍＨｇで真空蒸留によりさらに精製する。無色油状物１２.７ｇ（４４.４ｍｍｏｌ、収率６６％）を得る。
沸点（１３ｍｍＨｇ）：９０−９２℃
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.79 (2H, d), 7.63 (2H, d).
ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５／２０７（Ｍ−Ｂｒ^＋）

実施例３４Ａ
４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール

酸素を排除しながら、メチル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート２７.１ｇ（１５９.２８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ５００ｍｌに導入し、０℃に冷却する。次いで、冷却しながら、水素化リチウムアルミニウムの１ＭＴＨＦ溶液２３８ｍｌ（２３８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を０℃で１時間、次いで、室温で終夜撹拌する。反応が完了した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、塩化メチレンに取り、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）により精製する。無色固体１８.０ｇ（１２６.６ｍｍｏｌ、収率７９％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.32 (1H, s), 7.06-7.03 (1H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 6.74-6.71 (1H, m), 5.09 (1H, t), 4.45 (2H, d).

実施例３５Ａ
メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート

メタノール４４ｍｌ中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸８ｇ（３６.５３ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロトリメチルシラン０.４６ｍｌ（３.６５ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をシクロヘキサンに取り、シリカゲルを通して濾過する。白色固体４.４９ｇ（１９.２５ｍｍｏｌ、収率５２％）を得る。
Ｒ_ｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）：０.５
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.84 (1H, t), 7.75 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 3.88 (3H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：２３２（Ｍ^＋）

実施例３６Ａ
メチル３−フルオロ−４'−メトキシ−１,１'−ビフェニル−４−カルボキシレート

実施例３５Ａ由来のメチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート１.４５ｇ（６.２２ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン１５ｍｌに溶解し、アルゴン下、４−メトキシベンゼンボロン酸１.１３ｇ（７.４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド８０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液７ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間撹拌する。続いて、混合物を冷却し、Extrelut １０ｇを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮する。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。白色固体１.３６ｇ（５.２３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得る。
Ｒ_ｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）：０.４４
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.96 (1H, t), 7.80-7.62 (2H, m), 7.49-7.28 (3H, m), 7.02 (1H, dd), 3.89 (3H, s), 3.82 (3H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：２６０（Ｍ^＋）

実施例３７Ａ
（３−フルオロ−４'−メトキシ−１,１'−ビフェニル−４−イル）メタノール

無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例３６Ａ由来のメチル３−フルオロ−４'−メトキシ−１,１'−ビフェニル−４−カルボキシレート１.３６ｇ（５.２３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ無水ＴＨＦ溶液３.１４ｍｌ（３.１４ｍｍｏｌ）に０℃で滴下して添加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍｌを注意深く添加し、酢酸エチルで希釈後、有機相を分離する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を除去する。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。表題化合物９１４ｍｇ（３.９４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得る。
Ｒ_ｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）：０.２９
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.58-7.45 (3H, m), 7.39 (1H, t), 7.29-7.20 (2H, m), 6.95 (1H, dd), 5.30 (1H, t), 4.58 (2H, d), 3.83 (3H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：２３２（Ｍ^＋）

実施例３８Ａ
４−（クロロメチル）−３−フルオロ−４'−メトキシ−１,１'−ビフェニル

クロロホルム２ｍｌに溶解した塩化チオニル０.５４ｍｌ（７.４５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム３ｍｌ中の実施例３７Ａ由来の（３−フルオロ−４'−メトキシ−１,１'−ビフェニル−４−イル）メタノール８６４ｍｇ（３.７２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り、水で、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１）により精製する。無色油状物５１１ｍｇ（２.０４ｍｍｏｌ、収率５５％）を得る。
Ｒ_ｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）：０.５２
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.68-7.52 (3H, m), 7.46-7.21 (3H, m), 6.99 (1H, dd), 4.86 (2H, s), 3.86 (3H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：２５０（Ｍ^＋）

実施例３９Ａ
｛２−［（４−ブロモフェニル）（ジフルオロ）メトキシ］−５−フルオロフェニル｝メタノール

２−プロパノール１０ｍｌ中の実施例３４Ａ由来の４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール１.１７ｇ（８.２３ｍｍｏｌ）、実施例３３Ａ由来の１−ブロモ−４−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ベンゼン２.５９ｇ（１２.６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.２５ｇ（９.０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を塩化メチレン中で懸濁し、シリカゲルに吸収させ、真空で乾燥し、クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１、次いで１００％酢酸エチル）により精製する。表題化合物１.０２ｇ（２.９５ｍｍｏｌ、収率３５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.65-7.58 (4H, m), 7.32-7.24 (2H, m), 7.03-6.96 (1H, m), 4.74 (2H, s), 1.73 (1H, s).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３６４／３６６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例４０Ａ
（２−｛ジフルオロ−［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−５−フルオロフェニル）メタノール

実施例３９Ａ由来の｛２−［（４−ブロモフェニル）（ジフルオロ）メトキシ］−５−フルオロフェニル｝メタノール４７３ｍｇ（１.３６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン８ｍｌに溶解し、アルゴン下、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸３６２.６ｍｇ（１.９１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド６７ｍｇおよび炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液１.５ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間撹拌する。続いて、混合物を冷却し、Celite ５ｇを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色油状物５３２ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ、９０％純度、収率８５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.85-7.82 (2H, m), 7.76-7.69 (6H, m), 7.37-7.27 (2H, m), 7.04-6.98 (1H, s), 4.79 (2H, s), 1.76 (1H, s).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４３０（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例４１Ａ
２−（ブロモメチル）−４−フルオロフェニルジフルオロ［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチルエーテル

実施例４０Ａ由来の（２−｛ジフルオロ−［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−５−フルオロフェニル）メタノール２２０ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１５４ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン１９４.６ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌ中、室温で１２時間撹拌する。シリカゲル２ｇを反応混合物に添加し、次いで、混合物を真空で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。固体２１７ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ、９５％純度、収率８１％）を単離する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４（Ｍ^＋）

実施例４２Ａ
｛２−［ジフルオロ−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−５−フルオロベンジル｝トリフェニルホスホニウムブロミド

実施例４１Ａ由来の２−（ブロモメチル）−４−フルオロフェニルジフルオロ［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチルエーテル２１７ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１４８ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌ中、室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンで洗浄する。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で用いる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４３Ａ
メチル２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾエート

メチル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート［ＣＡＳ３９１−９２−４］１０.０ｇ（５８ｍｍｏｌ）、２−クロロベンジルブロミド［ＣＡＳ６１１−１７−６］１３.３ｇ（６４.５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４０.６ｇ（２９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１４.６ｇ（８８ｍｍｏｌ）を、アセトン５０ｍｌに懸濁し、混合物を還流下で１２時間撹拌する。溶媒を真空で蒸留し、残渣を酢酸エチルに取り、１０％強度水酸化ナトリウム溶液で２回、１Ｎ塩酸で、そして、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、続いて濃縮する。残渣を石油エーテルと撹拌し、固体を吸引濾過し、粘土皿上で乾燥する。表題化合物１０.０ｇ（３３.９ｍｍｏｌ、理論値の５９％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.72 (1H, m_c), 7.51 (2H, m_c), 7.46-7.36 (3H, m), 7.31 (1H, dd), 5.22 (2H, s), 3.81 (3H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.６分；ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４４Ａ
２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸

メタノール８０ｍｌ中のメチル２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾエート１０.０ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、４０％強度水酸化ナトリウム溶液４０ｍｌに溶解し、室温で１２時間撹拌する。溶媒を真空で蒸留し、残渣が全て溶解するまで、水を添加し、次いで、溶液を酢酸エチルで抽出する。水相を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮する。残渣を石油エーテルと混合し、析出した結晶を吸引濾過し、粘土皿上で乾燥する。表題化合物６.００ｇ（２１.３ｍｍｏｌ、理論値の６３％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.61 (1H, m_c), 7.51 (1H, m_c), 7.42-7.37 (2H, m), 7.17 (1H, dd), 7.08-6.97 (2H, m), 5.19 (1H, t), 5.16 (2H, s), 4.55 (2H, d).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ４.７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：２８４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例４５Ａ
［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］メタノール

２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸５.５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２５ｍｌに溶解し、還流に加熱し、次いで、１Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体２０ｍｌを滴下して添加する。次いで、反応溶液を室温に冷却し、この温度で１時間撹拌する。溶媒を真空で留去し、水を残渣に添加する。次いで、酸性化を１Ｎ塩酸で注意深く実施する（大量のガスの放出）。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加してわずかに塩基性とし、水相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮する。石油エーテルを残渣に添加し、析出した結晶を吸引濾過し、粘土皿上で乾燥する。表題化合物３.６５ｇ（１３.６ｍｍｏｌ、理論値の６８％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.61 (1H, m_c), 7.51 (1H, m_c), 7.42-7.37 (2H, m), 7.17 (1H, dd), 7.08-6.97 (2H, m), 5.19 (1H, t), 5.16 (2H, s), 4.55 (2H, d).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ４.７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：２８４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例４６Ａ
［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロベンジル］トリフェニルホスホニウムブロミド

［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］メタノール４.６０ｇ（１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩５.６２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を還流下で１２時間撹拌する。さらに２.８０ｇ（８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩を添加し、混合物を還流下でさらに３時間撹拌する。溶媒を真空で殆ど留去し、析出した結晶を石油エーテルと撹拌し、吸引濾過し、粘土皿上で乾燥する。表題化合物９.８２ｇ（１５.７ｍｍｏｌ、理論値の９２％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.86 (3H, m_c), 7.70-7.46 (13H, m), 7.42-7.30 (3H, m), 7.15 (1H, m_c), 6.96 (1H, dd), 6.90 (1H, dt), 4.99 (2H, d), 4.66 (2H, d).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ５.０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１（Ｍ−Ｂｒ^＋）

実施例４７Ａ
メチル５−フルオロ−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンゾエート

乾燥アセトニトリル４０ｍｌ中のメチル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート７.５０ｇ（４４.０８ｍｍｏｌ）の溶液を、２−トリフルオロメチルベンジルクロリド９.４４ｇ（４８.４９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１８.２８ｇ（１３２.２５ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を冷却し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。表題化合物９.１８ｇ（２８ｍｍｏｌ、８９％純度、収率５６％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.93-7.91 (1H, m), 7.80-7.74 (2H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.53-7.50 (1H, s), 7.46-7.41 (1H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 5.32 (2H, s), 3.80 (3H, s).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３４６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）,３２９（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４８Ａ
（５−フルオロ−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）メタノール

表題化合物を、メチル５−フルオロ−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンゾエート（実施例４７Ａ）から、［２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］メタノール（実施例４５Ａ）と同様に、収率７２％で製造する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.81-7.72 (3H, m), 7.61-7.57 (1H, m), 7.20-7.18 (1H, m), 7.06-6.99 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.20 (1H, d), 4.52 (2H, d).
ＭＳ（ＥＩ）：３００（Ｍ^＋）

実施例４９Ａ
２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン

表題化合物を、（５−フルオロ−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）メタノール（実施例４８Ａ）から、２−（ブロモメチル）−４−フルオロフェニルジフルオロ［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチルエーテル（実施例４１Ａ）と同様に、収率８０％で製造する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.89-7.74 (3H, m), 7.62-7.58 (1H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 5.32 (2H, s), 4.66 (2H, s).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３８０（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例５０Ａ
［５−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンジル］トリフェニルホスホニウムブロミド

表題化合物を、２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンゼン（実施例４９Ａ）から、実施例４２Ａと同様に製造する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.87-7.83 (3H, m), 7.79-7.77 (1H, m), 7.69-7.55 (14H, m), 7.47-7.44 (1H, m), 7.20-7.14 (1H, m), 6.94-6.90 (2H, m), 5.02 (2H, d), 4.75 (2H, s).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

下表に列挙する化合物を、同様の方法で得る：

実施例５６Ａ
メチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾエート

メチル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート［ＣＡＳ３９１−９２−４］４.４４ｇ（２６ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルクロリド［ＣＡＳ１９６９２−４５−６］５.２５ｇ（２８.７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１８.０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）および塩化カリウム６.５ｇ（３９.２ｍｍｏｌ）を、アセトン２５ｍｌに溶解し、還流下で１２時間撹拌する。溶媒を真空で留去し、残渣を酢酸エチルに取り、１０％強度水酸化ナトリウム溶液で１回、１Ｎ塩酸で３回洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮する。表題化合物８.３６ｇ（２６ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.49-7.35 (6H, m), 7.25 (1H, dd), 5.12 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.28 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ３.１分；ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例５７Ａ
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸

メチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾエート８.０ｇ（２５ｍｍｏｌ）をメタノール６４ｍｌおよび４０％強度水酸化ナトリウム溶液３２ｍｌに溶解し、還流下で１２時間撹拌する。析出した結晶を吸引濾過し、水、１Ｎ塩酸および石油エーテルで洗浄し、粘土皿上で乾燥する。表題化合物７.１０ｇ（２３.５ｍｍｏｌ、理論値の９４％）を単離する。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.42-7.33 (4H, m), 6.89-6.70 (3H, m), 4.97 (2H, s), 1.28 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ２.７分；ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５８Ａ
［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］メタノール

２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸６.６５ｇ（２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２５ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。Ｎ−メチルモルホリン２.４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート２.１ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１５分間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム２.５０ｇ（６６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間後、ガスの放出が静まるまで、メタノールを添加する。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空で留去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。表題化合物３.５２ｇ（１２.２ｍｍｏｌ、理論値の５５％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.41-7.35 (4H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 7.02-6.99 (2H, m), 5.19 (1H, t), 5.05 (2H, s), 4.52 (2H, d), 1.28 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ２.８分；ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５９Ａ
［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−５−フルオロベンジル］トリフェニルホスホニウムブロミド

［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］メタノール５.８０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル７０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩６.５６ｇ（１９.５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を還流下で２４時間撹拌する。溶媒を真空で殆ど留去し、析出した結晶をジエチルエーテルと撹拌し、吸引濾過し、石油エーテルで洗浄し、粘土皿上で乾燥する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物２.６４ｇ（４.３ｍｍｏｌ、理論値の２１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.86 (3H, m_c), 7.69-7.52 (12H, m), 7.37 (2H, d_AB), 7.14 (2+1H, d_AB+m), 6.95 (1H, dd), 6.88 (1H, dd), 4.94 (2H, d), 4.40 (2H, s), 1.28 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.４分；ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｒ）^＋

実施例６０Ａ
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノール

４−トリフルオロメチルフェニル酢酸３.０ｇ（１４.７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３０ｍｌに０℃で導入する。ＴＨＦ１４.７ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム５５７.８ｍｇ（１４.７ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下して添加し、溶液を室温で反応が完了するまで撹拌する。混合物を氷に添加し塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル６：１）により精製する。表題化合物２ｇ（理論値の９２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 2.95 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.6 (t, 2H).
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ４.６１分；ｍ／ｚ１９０（Ｍ^＋）

実施例６１Ａ
メチル５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベンゾエート

メチル５−フルオロサリチレート１.７９ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エタノール２０ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２.７６ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに０℃で導入し、ＴＨＦ１０ｍｌ中のジエチルアゾジカルボキシレート１.８３ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで揮発性成分を真空で除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）により精製する。表題化合物２.０９ｇ（収率５８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 3.2 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (d, 2H).
ＧＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ１０.５４分；ｍ／ｚ３４２（Ｍ^＋）

実施例６２Ａ
｛５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］フェニル｝メタノール

メチル５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベンゾエート２.０ｇ（５.８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２５ｍｌに導入する。０℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液４.３８ｍｌ（４.３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で反応が完了するまで撹拌する。混合物を氷水に添加し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。全ての揮発性成分を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。表題化合物１.７ｇ（収率８２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 3.2 (t, 2H); 4.25 (t, 2H); 4.6 (s, 2H); 6.75 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.05 (dd, 1H); 7.4 (d, 2H); 7.6 (d, 2H).
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ１０.７１分；ｍ／ｚ３１４（Ｍ^＋）

実施例６３Ａ
｛５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベンジル｝トリフェニルホスホニウムブロミド

｛５−フルオロ−２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］フェニル｝メタノール１.７ｇ（５.４１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩１.７６ｇ（５.１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２０ｍｌ中、３時間還流下で加熱する。最初の生成物画分を−２０℃で結晶化する。母液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、第２の画分をジエチルエーテルで結晶化する。全部で２.７１ｇ（収率７６％）の表題化合物を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 2.75 (t, 2H); 3.75 (t, 2H); 4.85 (d, 2H); 6.8 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.6 (m, 8H); 7.7 (m, 6H); 7.9 (t, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.１５分；ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６４Ａ
メチル５−フルオロ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシ］ベンゾエート

メチル３−フルオロサリチレート［ＣＡＳ３９１−９２−４］４.１２ｇ（２４.２ｍｍｏｌ）を、アセトン１００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０.０ｇ（７２.６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム６.０２ｇ（３６.３ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモプロプ−１−イニル）−４−トリフルオロメチルベンゼン［Beilstein Record No. 7919066］７.００ｇ（２６.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２.５時間撹拌する。溶媒を真空で留去し、残渣を酢酸エチルに取る。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空で留去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）。表題化合物４.６３ｇ（１３.１ｍｍｏｌ、理論値の４９％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.75 (2H, d_AB), 7.65 (2H, d_AB), 7.52-7.45 (2H, m), 7.37 (1H, dd), 5.17 (2H, s), 3.82 (3H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ２.９分；ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６５Ａ
５−フルオロ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシ］安息香酸

メチル５−フルオロ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシ］ベンゾエート１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌおよび水２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム２０.３ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１２時間撹拌した後、析出した結晶を吸引濾過し、水、１Ｎ塩酸および石油エーテルで洗浄し、粘土皿上で乾燥する。表題化合物７４.９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ、理論値の７１％）を単離する。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.0 (1H, broad s), 7.76 (2H, d_AB), 7.65 (2H, d_AB), 7.49-7.39 (2H, m), 7.33 (1H, dd), 5.15 (2H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.４分；ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６６Ａ
｛５−フルオロ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシ］フェニル｝メタノール

５−フルオロ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシ］安息香酸３.５０ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン１.０４ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート１.１２ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温に温め、３０分間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム１.１７ｇ（３１.０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。次いで、ガスの放出が静まるまでメタノールを添加し、続いて１Ｎ塩酸を使用して酸性化する。溶媒を真空で留去し、残渣を酢酸エチルに取る。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で留去する。表題化合物４.６２ｇ（８.６９ｍｍｏｌ、理論値の８５％）を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ２.７分；ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｎａ）^＋

実施例６７Ａ
｛５−フルオロ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシ］ベンジル｝トリフェニルホスホニウムブロミド

工程ａ）：
トリフェニルホスフィン８３４ｍｇ（３.１８ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン１.０５ｇ（３.１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、室温で１０分間撹拌する。次いで、ＴＨＦ２ｍｌに溶解した｛５−フルオロ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシ］フェニル｝メタノール８６０ｍｇ（２.６３ｍｍｏｌ）を、滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で留去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。５−フルオロ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシ］臭化ベンジル２４０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ、理論値の２４％）を得る。

工程ｂ）：
トリフェニルホスフィン６３.７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、ジクロロメタン２ｍｌに溶解した５−フルオロ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシ］臭化ベンジル９４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で留去し、結晶性残渣を石油エーテルで撹拌し、得られる無色結晶を吸引濾過し、粘土皿上で乾燥する。表題化合物１０９ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ、理論値の６９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.89-7.58 (19H, m), 7.21 (1H, tt), 7.06 (1H, dd), 6.86 (1H, dt), 6.88 (1H, dd), 4.98 (2H, d), 4.61 (2H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ２.４分；ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｒ）^＋

実施例６８Ａ
メチルＥ／Ｚ−４−（２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝ブト−３−エニル）ベンゾエート

ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液１.４６ｍｌ（２.３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中の（｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンジル｝トリフェニルホスホニウムブロミド（実施例３２Ａ）１０９３ｍｇ（１.８７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、実施例１６Ａ由来のメチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルブチル］ベンゾエート５００ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れ、混合物を０℃で４時間撹拌する。反応溶液を室温に温めた後、１２時間撹拌し、次いで、いくらかの水を添加し、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→２０：１）により精製する。無色固体７１９ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 2:1 E/Z 混合物: 7.79 (3H, d), 7.71 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.44-6.72 (9H, m), 6.43 (0.33H, d), 6.32 (0.66H, d), 6.14-5.99 (1H, m), 5.62 (0.33H, t), 3.79 (0.66H, s), 3.74 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.99-2.37 (9H, m), 1.92-1.52 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５６５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例６９Ａ
メチルＥ／Ｚ−４−（４−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エニル）ベンゾエート

ＤＭＳＯ１０ｍｌ中のヒドロキシルアミン塩酸塩４４４.１ｍｇ（６.３９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン０.８９ｍｌ（６.３９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌する。得られる沈殿を濾過する。次いで、実施例６８Ａ由来のメチルＥ／Ｚ−４−（２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝ブト−３−エニル）ベンゾエート１８０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を濾液に量り入れる。反応溶液を７５℃で１２時間撹拌する。変換が完了し、冷却した後、水１０ｍｌを反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。無色油状物６３２ｍｇを得、さらに精製せずに直ちにさらに反応させる。

上記で得られる油状物をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、ピリジン０.１ｍｌ（１.１９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、溶液を０℃に冷却し、２−エチルヘキシルクロロホルメート１９３.８３ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を０℃で約３０分間撹拌し、次いで水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。得られる残渣をキシレン１０ｍｌに取り、４時間還流に加熱する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、濃縮乾固する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色油状物４４７ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ、収率５６％；８２％純度）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ３.０５分；ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例７０Ａ
ジアリル２−（４−シアノベンジル）マロネート

水素化ナトリウム１９.７９ｇ（０.４９４ｍｏｌ）を、ジオキサン１.５ｌ中のジアリルマロネート１２１.５ｇ（０.６５９ｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する（注意：水素の放出）。混合物を室温に温め、次いで、４０℃で１時間撹拌する。続いて、ジオキサン５００ｍｌに溶解した４−クロロメチルベンゾニトリル５０ｇ（０.３２９ｍｏｌ）を、４０℃でゆっくりと滴下して添加し、次いで、反応溶液を１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。この間にｐＨが＜７のままであるように注意しなければならない（必要に応じて、約ｐＨ２まで数ｍｌの１Ｍ塩酸を量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。次いで、過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留（沸点：５７℃；０.０７４ｍｂａｒ）により除去する。蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル２０：１）により精製する。無色固体６７ｇ（０.２２ｍｏｌ、収率６７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.77 (2H, d), 7.48 (2H, d), 5.90-5.73 (2H, m), 5.29-5.13 (4H, m), 4.64-4.50 (4H, m), 4.09 (1H, t), 3.21 (2H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３１７（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例７１Ａ
ジアリル２−（４−シアノベンジル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート

水素化ナトリウム７.１３ｇ（１７８.３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１８０ｍｌ中の実施例７０Ａ由来のジアリル２−（４−シアノベンジル）マロネート４８.５３ｇ（１６２.１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、３０分撹拌する。次いで、反応溶液を再度０℃に冷却し、ＤＭＦ１９５ｍｌ中のメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート［ＣＡＳ登録１３６３３３−９７−６］５５ｇ（１９４.５７ｍｍｏｌ）の添加後、この温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物に水を滴下して添加し、それを次いで酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体３３.４ｇ（７２.３７ｍｏｌ、収率４４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.89 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32 (2H, d), 5.97-5.81 (2H, m), 5.38-5.20 (4H, m), 4.61 (4H, d), 3.82 (3H, s), 3.39 (2H, s), 2.77-2.61 (2H, m), 1.99-1.84 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４７９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例７２Ａ
メチル４−［３−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート

ジオキサン１７０ｍｌ中のトリエチルアミン７.４７ｍｌ（５３.６３ｍｍｏｌ）およびギ酸１.５３ｍｌ（４０.６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジオキサン１７０ｍｌ中の実施例７１Ａ由来のジアリル２−（４−シアノベンジル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート７.５ｇ（１６.２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０.３ｇ（１.１４ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート７０ｍｇの溶液に添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を真空で濃縮し、無色固体５.４８ｇ（収率８９％、純度９０％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.46-12.29 (1H, broad), 7.88 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.83 (3H, s), 2.99-2.83 (2H, m), 2.79-2.56 (3H, m), 1.93-1.67 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３５５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例７３Ａ
メチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液４７.４３ｍｌ（４７.７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌ中の実施例７２Ａ由来のメチル４−［３−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート８ｇ（２３.７１ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で滴下して添加する。−５℃に温めた後、混合物をこの温度で４時間撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、溶媒を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：１０）により精製する。無色固体５.８ｇ（純度９８％、収率７４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.86 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (2H, d), 4.60 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.32 (2H, t), 2.81-2.57 (4H, m), 1.79-1.56 (2H, m), 1.54-1.39 (1H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３４１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例７４Ａ
メチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾエート

ジクロロメタン７ｍｌ中の実施例７３Ａ由来のメチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾエート４００ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）３２０ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で５時間撹拌する。変換が完了した後、約１ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を真空で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。無色固体３０２ｍｇ（純度９０％、収率６９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3.16-3.03 (1H, m), 2.94-2.81 (1H, m), 2.80-2.55 (3H, m), 1.99-1.81 (1H, m), 1.78-1.61 (1H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３３９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例７５Ａ
メチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート

ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液５.９１ｍｌ（９.４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド１８２０ｍｇ（４.０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解した実施例７４Ａ由来のメチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾエート１０８５ｍｇ（３.３８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、次いでいくらかの水を添加し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）により精製する。無色固体１１５０ｍｇ（２.７９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.47 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.42-7.27 (5H, m), 7.01 (1H, t), 6.81-6.68 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.12-6.00 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.42 (2H, m), 2.95-2.56 (3H, m), 1.88-1.56 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４２９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例７６Ａ
メチルＥ−４−｛３−（４−シアノベンジル）−５−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ペント−４−エニル｝ベンゾエート

乾燥アセトニトリル５０ｍｌ中の実施例７５Ａ由来のメチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート１１５０ｍｇ（２.７９ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２３Ａ由来の４−クロロメチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル９０８ｍｇ（３.３５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム５７９ｍｇ（４.１９ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。固体１６２０ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ、収率９０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.87 (2H, d), 7.80 (4H, d), 7.77-7.64 (4H, m), 7.51 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.37 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.07 (1H, d), 6.92 (1H, t), 6.48 (1H, d), 6.18-6.04 (1H, m), 5.18 (2H, s), 3.78 (3H, s), 2.95-2.82 (1H, m), 2.81-2.41 (4H, m), 1.88-1.55 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ３.５７分；ｍ／ｚ６４６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例７７Ａ
メチルＥ−４−｛３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−５−［２−（４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ペント−４−エニル｝ベンゾエート

ＤＭＳＯ３０ｍｌ中のヒドロキシルアミン塩酸塩８７２ｍｇ（１２.５４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン１.７５ｍｌ（１２.５４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌する。得られる沈殿を濾過する。続いて、実施例７６Ａ由来のメチルＥ−４−｛３−（４−シアノベンジル）−５−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ペント−４−エニル｝ベンゾエート１６２０ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ）を濾液に量り入れる。反応溶液を７５℃で１２時間撹拌する。変換が完了し、冷却した後、水２０ｍｌを反応溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。無色油状物１２６５ｍｇを得、さらに精製せずに、すぐにさらに反応させる。

上記で得られる油状物を、ＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、ピリジン０.１８ｍｌ（２.２４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、溶液を０℃に冷却し、２−エチルヘキシルクロロホルメート３３３ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を０℃で約３０分間撹拌し、次いで、水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。得られる残渣をキシレン５０ｍｌに取り、還流に４時間加熱する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、濃縮乾固する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色油状物１０００ｍｇ（収率７１％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.90-7.77 (6H, m), 7.74-7.64 (4H, t), 7.49 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.08 (1H, d), 6.92 (1H, t), 6.51 (1H, d), 6.19-6.08 (1H, m), 5.18 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.92-2.81 (1H, m), 2.79-2.44 (4H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.75-1.62 (1H, m).
ＭＳ（ＥＩ）：７０３（Ｍ−Ｈ⁻）

実施例７８Ａ
［２−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］メタノール

乾燥アセトニトリル１００ｍｌ中の２−ヒドロキシベンジルアルコール２.４２ｇ（１９.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロベンジルブロミド４.１２ｇ（１９.４７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２.９６ｇ（２１.４２ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。固体３.８５６ｇ（１５.５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.66-7.56 (1H, m), 7.55-7.48 (1H, m), 7.45-7.33 (3H, m), 7.21 (1H, t), 7.08-6.91 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.02 (1H, t), 4.56 (2H, d).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.２２分；ｍ／ｚ２３１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ^＋］

実施例７９Ａ
［２−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジル］トリフェニルホスホニウムブロミド

アセトニトリル６０ｍｌ中の実施例７８Ａ由来の［２−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］メタノール３.７７５ｇ（１５.１８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩４.９４９ｇ（１４.４２ｍｍｏｌ）と混合し、還流に３時間加熱する。次いで、反応溶液を濃縮乾固し、得られる油状物をジエチルエーテルに取り、トリチュレートする。生成物はこの間に白色固体として結晶化する。濾過後、固体を乾燥オーブン中、５０℃で終夜乾燥する。結晶性生成物８.２４７ｇ（収率９１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.87 (3H, t), 7.71-7.46 (13H, m), 7.43-7.28 (4H, m), 7.10 (1H, d), 6.96 (1H, d), 6.89 (1H, t), 5.02 (2H, d), 4.64 (2H, s).

実施例８０Ａ
［２−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］メタノール

乾燥アセトニトリル１００ｍｌ中の２−ヒドロキシベンジルアルコール２.４２ｇ（１９.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−トリフルオロメチル臭化ベンジル３.９１ｇ（１９.４７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２.９６ｇ（２１.４２ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。固体５.０８ｇ（収率８７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.85-7.67 (3H, m), 7.59 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.04-6.89 (2H, m), 5.24 (2H, s), 5.02 (1H, t), 4.53 (2H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３００（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例８１Ａ
トリフェニル−［２−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンジル］ホスホニウムブロミド

アセトニトリル７０ｍｌ中の実施例８０Ａ由来の［２−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］メタノール４.９１３ｇ（１７.４１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩５.６７５ｇ（１６.５４ｍｍｏｌ）と混合し、還流に３時間加熱する。次いで、反応溶液を濃縮乾固し、得られる油状物をジエチルエーテルに取り、トリチュレートする。生成物はこの間に白色固体として結晶化する。濾過後、固体を乾燥オーブン中、５０℃で終夜乾燥する。結晶性生成物９.６２１ｇ（収率８８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.84 (3H, t), 7.79 (1H, d), 7.70-7.49 (15H, m), 7.46 (1H, d), 7.32 (1H, t), 7.10 (1H, d), 6.89 (1H, t), 5.02 (2H, d), 4.72 (2H, s).

実施例８２Ａ
１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニルヘプタンジオエート

水素化ナトリウム１６.２９ｇ（４０７.１９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン９００ｍｌ中のジアリルマロネート１００ｇ（５４２.９２ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で少しずつ添加する。ガスの放出が止まった後、反応混合物を４０℃に温め、３０分間撹拌する。次いで、乾燥ジオキサン１００ｍｌ中のエチル５−ブロモバレレート５６.７６ｇ（２７１.４６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、氷水約４００ｍｌに添加する。反応混合物１Ｎ塩酸で中和した後、有機相を分離し、水相を各回２５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせた後、それらを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、反応溶液を真空で濃縮する。続いて過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留（沸点：５７℃、０.０７４ｍｂａｒ）により除去する。得られる蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。無色液体７３.９２ｇ（２３６.６５ｍｍｏｌ、理論値の４４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 5.99-5.81 (2H, m), 5.38-5.16 (4H, m), 4.68-4.51 (4H, m), 4.04 (2H, q), 3.59 (1H, t), 2.28 (2H, t), 1.86-1.71 (2H, m), 1.61-1.45 (2H, m), 1.35-1.20 (2H, m), 1.17 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３３０（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例８３Ａ
１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニル−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ヘプタンジオエート

水素化ナトリウム６.３７ｇ（１５９.２７ｍｍｏｌ；内容量６０％）を、ＤＭＦ２５０ｍｌ中の実施例８２Ａ由来の１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニルヘプタンジオエートの溶液に０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、３０分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ２５０ｍｌ中の４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル３６.５０ｇ（１７３.７５ｍｍｏｌ）の添加後、この温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物に水を滴下して添加し、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１→１：１）により精製する。無色固体１７.８５ｇ（４０.４３ｍｏｌ、理論値の２８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.77 (2H, d), 7.42 (2H, d), 5.97-5.82 (2H, m), 5.37-5.18 (4H, m), 4.60 (4H, d), 4.04 (2H, q), 2.59-2.45 (2H, m), 2.30 (2H, t), 2.14-2.02 (2H, m), 1.96-1.83 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m), 1.24-1.07 (5H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４５９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例８４Ａ
２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ヘプタン二酸７−エチルエステル

ジオキサン１７５ｍｌ中のトリエチルアミン１８.６ｍｌ（１３３.４ｍｍｏｌ）およびギ酸３.８１ｍｌ（１０１.１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン１７５ｍｌ中の実施例８３Ａ由来の１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニル−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ヘプタンジオエート２１ｇ（４０.４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７４２ｍｇ（２.８３ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート１８１ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を真空で濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）により精製する。無色固体８.６ｇ（収率６４％、純度９５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.25-12.09 (1H, broad), 7.76 (2H, d), 7.40 (2H, d), 4.04 (2H, q), 2.71-2.57 (2H, m), 2.30-2.14 (4H, m), 1.87-1.74 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.58-1.38 (3H, m), 1.31-1.19 (2H, m), 1.18 (3H, t).
ＭＳ（ＥＩ）：３１６（Ｍ−Ｈ⁻）

実施例８５Ａ
エチル８−（４−シアノフェニル）−６−ヒドロキシメチルオクタノエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液５４.１９ｍｌ（５４.１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌ中の実施例８４Ａ由来の２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ヘプタン二酸７−エチルエステル８.６ｇ（２７.１ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度で２時間撹拌する。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、溶媒を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：１０→１：４）により精製する。無色固体５.１ｇ（純度９７％、収率６０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 4.41 (1H, t), 4.03 (2H, q), 3.41-3.29 (2H, m), 2.67 (2H, t), 2.28 (2H, t), 1.69-1.11 (9H, m), 1.18 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３２１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例８６Ａ
エチル８−（４−シアノフェニル）−６−ホルミルオクタノエート

ジクロロメタン１００ｍｌ中の実施例８５Ａ由来のエチル８−（４−シアノフェニル）−６−ヒドロキシメチルオクタノエート４ｇ（１３.１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）３.４１ｇ（１５.８２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌する。変換が完了した後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。無色固体２.７４ｇ（９.０９ｍｍｏｌ、収率６９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.３８分；ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例８７Ａ
エチルＥ−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−８−（２−ヒドロキシフェニル）オクト−７−エノエート

ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液１５.９１ｍｌ（２５.４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３８ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド５.０６６ｇ（１０.９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、ＴＨＦ３８ｍｌに溶解した実施例８６Ａ由来のエチル８−（４−シアノフェニル）−６−ホルミルオクタノエート２.７４０ｇ（９.０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと量り入れる。反応溶液を室温に温めた後、それを１２時間撹拌し、いくらかの水の添加後、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。無色固体２.３０ｇ（５.８８ｍｍｏｌ、収率６３％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.48 (1H, s), 7.73 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.03 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.74 (1H, t), 6.57 (1H, d), 6.06-5.93 (1H, m), 4.03 (2H, q), 2.76-2.57 (2H, m), 2.26 (2H, t), 2.17-2.02 (1H, m), 1.80-1.68 (1H, m), 1.67-1.56 (1H, m), 1.56-1.39 (3H, m), 1.38-1.19 (3H, m), 1.13 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４０９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例８８Ａ
エチルＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］オクト−７−エノエート

乾燥アセトニトリル１６０ｍｌ中の実施例８７Ａ由来のエチルＥ−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−８−（２−ヒドロキシフェニル）−オクト−７−エノエート２３００ｍｇ（５.８７ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド１６００ｍｇ（７.０５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１２２０ｍｇ（８.８１ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。固体２８００ｍｇ（５.２１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.68 (2H, d), 7.45 (1H, d), 7.41-7.32 (6H, m), 7.20 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.61 (1H, d), 6.08-5.95 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.00 (2H, q), 2.77-2.45 (3H, m), 2.23 (2H, t), 2.12-1.98 (1H, m), 1.78-1.37 (5H, m), 1.32-1.19 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.13 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５５５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例８９Ａ
エチルＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エノエート

ＤＭＳＯ２０ｍｌ中のヒドロキシルアミン塩酸塩１.１６ｇ（１６.７４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン２.３３ｍｌ（１６.７４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌する。得られる沈殿を濾過する。次いで、実施例８８Ａ由来のエチルＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］オクト−７−エノエート１.８ｇ（３.３５ｍｍｏｌ）を濾液に量り入れる。反応溶液を７５℃で１２時間撹拌する。変換が完了し、冷却した後、水２０ｍｌを反応溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。無色油状物１.６ｇを得、さらに精製せずに、すぐにさらに反応させる。

上記で得られる油状物をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、ピリジン０.２７ｍｌ（３.３６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、溶液を０℃に冷却し、２−エチルヘキシルクロロホルメート５００ｍｇ（２.８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を０℃で約３０分間撹拌し、次いで水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。得られる残渣をキシレン２０ｍｌに取り、還流に２時間加熱する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）により精製する。固体１.１９ｇ（収率７０％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.01-12.78 (1H, broad), 7.70 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.42-7.31 (6H, m), 7.20 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.63 (1H, d), 6.11-5.98 (1H, m), 5.11 (2H, s), 3.99 (2H, q), 2.76-2.46 (2H, m), 2.24 (2H, t), 2.17-2.02 (1H, m), 1.82-1.69 (1H, m), 1.68-1.55 (1H, m), 1.54-1.38 (3H, m), 1.37-1.17 (3H, m), 1.28 (9H, s), 1.13 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：６１４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例９０Ａ
ジアリル２−（４−シアノブチル）マロネート

水素化ナトリウム２１.７１ｇ（５４２.９ｍｍｏｌ；純度６０％）を、乾燥ジオキサン７００ｍｌ中のジアリルマロネート１００ｇ（５４２.９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。ガスの放出が止まった後、反応混合物を４０℃に温め、１時間撹拌する。次いで、乾燥ジオキサン３５０ｍｌ中の５−ブロモバレロニトリル４３.９８ｇ（２７１.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液４００ｍｌと混合し、酢酸エチルで抽出する。相分離後、水相を各回２５０ｍｌの酢酸エチルで３回逆抽出する。有機相を合わせた後、それらを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空で除去する。続いて、過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留（沸点：５７℃；０.０７４ｍｂａｒ）により除去する。蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。液体１０５ｇ（２３３ｍｍｏｌ、純度約６０％、収率４３％）を得る。この生成物をさらに精製せずに後続の段階で反応させる。分析的特徴解析のために、少量を分取ＨＰＬＣにより精製する。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 5.96-5.83 (2H, m), 5.35-5.19 (4H, m), 4.64-4.59 (4H, m), 3.66-3.61 (1H, t), 2.54-2.47 (2H, t), 1.86-1.75 (2H, m), 1.62-1.50 (2H, m), 1.42-1.29 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ２.４４分、ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９１Ａ
ジアリル２−（４−シアノブチル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート

水素化ナトリウム５.６２ｇ（１４０ｍｍｏｌ；内容量６０％）を、乾燥ＤＭＦ１６０ｍｌ中の実施例９０Ａ由来のジアリル２−（４−シアノブチル）マロネート４８.６４ｇ（１２７.７３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、９０分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に再度冷却し、乾燥ＤＭＦ８０ｍｌ中のメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート４５.７２ｇ（１５３.３ｍｍｏｌ）の添加後、この温度で４５分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出する。相分離後、水相を各回２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空で除去する。得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１００％酢酸エチル）により精製する。無色液体１８.５３ｇ（４３.３ｍｍｏｌ、収率３４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.90-7.88 (2H, d), 7.36-7.34 (2H, d), 5.97-5.83 (2H, m), 5.35-5.21 (4H, m), 4.64-4.59 (4H, m), 3.84 (3H, s), 2.57-2.48 (4H, t), 2.15-2.09 (2H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 1.63-1.52 (2H, m), 1.34-1.21 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.５９分；ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９２Ａ
メチル４−（３−カルボキシ−７−シアノヘプチル）ベンゾエート

ジオキサン６７ｍｌ中のトリエチルアミン７.４５ｍｌ（５３.４２ｍｍｏｌ）およびギ酸１.５３ｍｌ（４０.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン６７ｍｌ中の実施例９１Ａ由来のジアリル２−（４−シアノブチル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート６.９２ｇ（１６.１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５９４ｍｇ（２.２６ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート１４５ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、有機相を真空で濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：３、１％ギ酸を含む）により精製する。無色固体２.１ｇ（収率４３％、純度１００％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ１.８８分；ｍ／ｚ３０３（Ｍ^＋）

実施例９３Ａ
メチル４−（７−シアノ−３−ヒドロキシメチルヘプチル）ベンゾエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液３３ｍｌ（３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６２ｍｌ中の実施例９２Ａ由来のメチル４−（３−カルボキシ−７−シアノヘプチル）ベンゾエート５ｇ（１６.４８ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で滴下して添加し、溶液をこの温度で２時間撹拌する。次いで、さらに１６ｍｌの１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液を滴下して添加し、撹拌を４５分間継続する。次いで、反応混合物を０℃に温め、この温度で１時間撹拌する。反応が完了した後、飽和重炭酸塩溶液１００ｍｌを反応混合物に添加し、溶媒を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルおよび水に取り、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：３→１００％酢酸エチル）により精製する。無色固体２.４ｇ（純度９３％、収率４７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88-7.86 (2H, d), 7.36-7.34 (2H, d), 4.43-4.40 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.37-3.34 (2H, t), 2.68-2.64 (2H, t), 2.49-2.46 (2H, t), 1.67-1.57 (1H, m), 1.56-1.45 (3H, m), 1.42-1.25 (5H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ１.９３分；ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９４Ａ
メチル４−（７−シアノ−３−ホルミルヘプチル）ベンゾエート

ジクロロメタン１００ｍｌ中の実施例９３Ａ由来のメチル４−（７−シアノ−３−ヒドロキシメチルヘプチル）ベンゾエート２.２３ｇ（７.７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）１.９９ｇ（９.２６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で６時間撹拌する。変換が完了した後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。油状物１.５０ｇ（９.０９ｍｍｏｌ、収率６８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 9.62 (1H, d), 7.98-7.96 (2H, d), 7.25-7.23 (2H, d), 3.91 (3H, s), 2.77-2.62 (2H, m), 2.35 (2H, t), 2.38-2.29 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.82-1.63 (4H, m), 1.55-1.47 (3H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋

実施例９５Ａ
メチルＥ−４−｛７−シアノ−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）ビニル］ヘプチル｝ベンゾエート

ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液９.０７ｍｌ（１４.５２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ４０ｍｌ中の２−ヒドロキシフェニルトリフェニルホスホニウムブロミド３.２６ｇ（７.２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でゆっくりと滴下して添加し、混合物を５分間撹拌する。次いで、この温度で、乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例９４Ａ由来のメチル４−（７−シアノ−３−ホルミルヘプチル）ベンゾエート１.４９ｇ（５.１９ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加する。反応混合物を０℃で１０分間撹拌する。次いで、冷却を取り除き、反応溶液を室温で１０分間撹拌し、次いでシリカゲルと混合し、濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２→１：５）により直接精製する。油状物１.７１ｇ（純度７５％、３.４０ｍｍｏｌ、収率６５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.50 (1H, s), 7.88-7.86 (2H, d), 7.40-7.34 (3H, m), 7.05-7.00 (1H, m), 6.84-6.68 (2H, m), 6.62-6.56 (1H, m), 6.05-5.97 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 2.75-2.56 (2H, m), 2.52-2.44 (3H, m), 2.18-2.06 (1H, m), 1.81-1.28 (7H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.６０分；ｍ／ｚ３７７（Ｍ^＋）

実施例９６Ａ
メチルＥ−４−（３−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］ビニル｝−７−シアノヘプチル）ベンゾエート

乾燥アセトニトリル２０ｍｌ中の実施例９５Ａ由来のメチル４−｛７−シアノ−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）ビニル］ヘプチル｝ベンゾエート１.７０ｇ（３.３８ｍｍｏｌ、純度７５％）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド１.５３ｇ（７.７６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.４ｇ（１０.１３ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルに取り、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。油状物１７００ｍｇ（３.１２ｍｍｏｌ、純度９６％、収率９２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.93-7.71 (2H, d), 7.46-7.35 (5H, m), 7.24-7.18 (3H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 6.77-6.73 (1H, d), 5.98-5.92 (1H, dd), 5.11-5.05 (2H, m), 3.90 (3H, s), 2.79-2.70 (1H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 3.36 (2H, t), 2.20-2.11 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.70-1.56 (3H, m), 1.56-1.35 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ３.３６分；ｍ／ｚ５２３（Ｍ^＋）

実施例９７Ａ
４−［３−（（Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−シアノヘプチル］ベンゾヒドラジド

メタノール１.９０ｍｌおよびＴＨＦ３.８０ｍｌ中の実施例９６Ａ由来のメチル４−（３−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）フェニル］ビニル｝−７−シアノヘプチル）ベンゾエート１ｇ（１.８３ｍｍｏｌ、純度９６％）の溶液をヒドラジン一水和物３.８２ｇ（７６.３８ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタンと再度共蒸発させる。得られる粗生成物（１.１ｇ）を次の工程ですぐに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.８８分；ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９８Ａ
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−エチル｝オクト−７−エンニトリル

乾燥ジオキサン２.５ｍｌ中のトリクロロメチルクロロホルメート５６６.６ｍｇ（２.８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン７.５ｍｌ中の実施例９７Ａ（粗生成物）由来の４−［３−（（Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−シアノヘプチル］ベンゾヒドラジド１.０ｇと混合し、還流に３時間加熱する。次いで、混合物を、直接シリカゲルに取り、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５：１）により精製する。固体２３６ｍｇ（０.４２９ｍｍｏｌ、収率２３％、２工程をベースとする）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.52 (1H, s), 7.68-7.62 (2H, d), 7.50-7.45 (1H, m), 7.40-7.32 (6H, m), 7.24-7.11 (1H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 6.95-6.88 (1H, t), 6.68-6.61 (1H, d), 6.01-6.02 (1H, dd), 5.12-5.08 (2H, m), 2.75-2.55 (3H, m), 2.17-2.05 (1H, m), 1.81-1.28 (9H, m), 1.25 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ３.１５分；ｍ／ｚ５４９（Ｍ）^＋

実施例９９Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−シアノベンジル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート

乾燥アセトニトリル７ｍｌ中のメチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート（実施例７５Ａ）１.４ｇ（３.１３ｍｍｏｌ、純度９２％）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド１.４２ｇ（６.２６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.３０ｇ（９.３９ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１、次いで１：５）により直接精製する。油状物１.８５ｇ（３.３２ｍｍｏｌ、純度９３％、収率９８％）を単離する。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.94-7.88 (2H, m), 7.52-7.14 (12H, m), 6.97-6.89 (2H, m), 6.67-6.57 (1H, m), 6.02-5.92 (1H, m), 5.05-5.02 (2H, m), 3.90 (3H, s), 2.85-2.67 (3H, m), 2.67-2.55 (1H, m), 2.54-2.42 (1H, m), 1.88-1.61 (2H, m), 1.33 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ３.５３分；ｍ／ｚ５５７（Ｍ^＋）

実施例１００Ａ
４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−シアノベンジル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸

ＴＨＦ２ｍｌおよび水１ｍｌ中の実施例９９Ａ由来のメチル４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−シアノベンジル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート３５０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム６０ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ３−４に調節し、濃縮する。残渣を直接シリカゲルに取り、クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２、次いで１００％酢酸エチル）により精製する。固体３５０ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、純度９５％、収率９７％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.92-12.66 (1H, broad), 7.85-7.79 (2H, d), 7.69-7.64 (2H, d), 7.43-7.23 (9H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 7.06-7.02 (1H, d), 6.93-6.86 (1H, t), 6.60-6.42 (1H, d), 6.13-6.03 (1H, dd), 5.09-5.00 (2H, m), 2.93-2.84 (1H, m), 2.79-2.67 (2H, m), 2.67-2.55 (1H, m), 1.85-1.59 (2H, m), 1.26 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ３.３９分；ｍ／ｚ５４３（Ｍ）^＋

実施例１０１Ａ
２−｛４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−シアノベンジル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾイル｝ヒドラジンカルボチオアミド

塩化オキサリル５.９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１滴を含む乾燥ＴＨＦ０.２ｍｌ中の実施例１００Ａ由来の４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−シアノベンジル）ペント−４−エン−１−イル］−安息香酸１２.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）の溶液に、氷中で冷却しながらゆっくりと滴下して添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンと２回共蒸発させ、次いで、ＴＨＦ０.２ｍｌに取る。この溶液をＴＨＦ０.２５ｍｌ中のチオセミカルバジド４.２ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ３.０９分；ｍ／ｚ６１６（Ｍ）^＋

実施例１０２Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

乾燥アセトニトリル８ｍｌ中のメチルＥ−４−［２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エニル］ベンゾエート（実施例１７Ａ）２ｇ（３.６ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）臭化ベンジル２.２０ｇ（９.７１ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２.０２ｇ（１４.５９ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。油状物１.９ｇ（３.３０ｍｍｏｌ、純度９７％、収率９２％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.94-7.89 (2H, m), 7.49-7.30 (7H, m), 7.21-7.12 (5H, m), 6.97-6.90 (2H, m), 6.68-7.62 (1H, m), 5.06-5.02 (2H, m), 3.89 (3H, s), 2.83-2.69 (3H, m), 2.65-2.39 (2H, m), 1.86-1.59 (2H, m), 1.33 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ３.３７分；ｍ／ｚ５７５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）、５５７（Ｍ^＋）

実施例１０３Ａ
４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾヒドラジド

メチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート（実施例１０２Ａ）８００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）を、メタノール３ｍｌおよびＴＨＦ１.５ｍｌに導入し、ヒドラジン一水和物２.８８ｇ（５７.４ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を、６５℃で３時間、次いで室温でさらに１２時間撹拌する。真空で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／ａｑ.アンモニア２０：１：０.１）により精製する。表題化合物１８５ｍｇ（純度８９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ３.２５分；ｍ／ｚ５５７（Ｍ^＋）

実施例１０４Ａ
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾニトリル

ジオキサン１ｍｌ中の実施例１０３Ａ由来の４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾヒドラジド１８５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ、純度８９％）の溶液を、ジオキサン０.５ｍｌ中のトリクロロメチルクロロホルメート８７.３ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加する。反応混合物を還流下で２時間撹拌する。冷却後、混合物を真空で濃縮し、直接シリカゲルに取り、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／ａｑ.アンモニア１０：１：０.１）により精製する。油状物１６６ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ、収率９６％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.37 (1H, s), 7.77-7.65 (2H, d), 7.49-7.44 (2H, d), 7.42-7.11 (10H, m), 6.98-6.88 (2H, m), 6.69-6.60 (1H, d), 6.04-5.92 (1H, dd), 5.09-4.96 (2H, m), 2.81-2.71 (3H, m), 2.66-2.55 (1H, m), 2.52-2.41 (1H, m), 1.86-1.75 (1H, m), 1.72-1.60 (1H, m), 1.32 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ３.３９分；ｍ／ｚ５８３（Ｍ^＋）

実施例１０５Ａ
４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝安息香酸

ＴＨＦ７.２０ｍｌおよび水３.６０ｍｌ中の１０２Ａ実施例由来のメチル−４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート１.１ｇ（１.９７ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム１８９ｍｇ（７.８９ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ３−４に調節し、濃縮する。残渣をシリカゲルに取り、クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１、０.１％ギ酸を含む）により精製する。固体９９０ｍｇ（１.７７ｍｍｏｌ、９７％純度、収率９０％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.88-12.64 (1H, broad), 7.82-7.80 (2H, d), 7.66-7.63 (2H, d), 7.42-7.23 (9H, m), 7.21-7.13 (1H, m), 7.07-7.01 (1H, d), 6.93-6.86 (1H, t), 6.49-6.44 (1H, d), 6.12-6.04 (1H, dd), 5.08-4.99 (2H, m), 2.90-2.57 (4H, m), 2.57-2.41 (1H, m), 1.86-1.58 (2H, m), 1.26 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ３.３９分；ｍ／ｚ５４３（Ｍ）^＋

実施例１０６Ａ
２−（４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジンカルボキサミド

塩化オキサリル８３６ｍｇ（６.６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４滴を含む乾燥トルエン６ｍｌ中の実施例１０５Ａ由来の４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝安息香酸６００ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）の溶液に、冷却しながら、ゆっくりと滴下して添加する。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで還流に１時間加熱する。冷却後、混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエンで２回共蒸発させ、次いでＴＨＦ６ｍｌに取る。この溶液を事前に調製したＴＨＦ１ｍｌおよび水０.２５ｍｌ中のセミカルバジド塩酸塩１３５.４ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム８８.３ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加する。混合物を０℃で２時間、次いで室温で３０分間撹拌し、濃縮後の残渣をさらに精製せずに次の工程で反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ３.１７分、ｍ／ｚ６００（Ｍ）^＋

実施例１０７Ａ
２−（４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシイミドアミド

塩化オキサリル２１０ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２滴を含む乾燥トルエン１.５ｍｌ中の実施例１０５Ａ由来の４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝安息香酸１５０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の溶液に、冷却しながら、ゆっくりと滴下して添加する。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで還流に１時間加熱する。冷却後、混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエンと２回共蒸発させ、次いでＴＨＦ３ｍｌに取る。この溶液を事前に調製したＴＨＦ１ｍｌおよび水０.２５ｍｌ中のアミノグアニジン塩酸塩３３.５ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム２２ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ３.９１分；ｍ／ｚ５９９（Ｍ^＋）

実施例１０８Ａ
１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニル−２−（４−シアノベンジル）ヘプタンジオエート

水素化ナトリウム１.６９ｇ（７０.４３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１４０ｍｌ中の実施例８２Ａ由来の１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニルヘプタンジオエート２０ｇ（６４.０３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。次いで、反応混合物を室温に到達させ、３０分間撹拌する。反応溶液を０℃に再度冷却し、ＤＭＦ１４０ｍｌ中の４−ブロモメチルベンゾニトリル１６.３２ｇ（８３.２４ｍｍｏｌ）の添加後、この温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。水を反応混合物に滴下して添加し、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１→１：１）により精製する。無色固体２０.０８ｇ（４６.９７ｍｍｏｌ、収率７３％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.56 (2H, d), 7.22 (2H, d), 5.91-5.78 (2H, m), 5.37-5.18 (4H, m), 4.66-4.54 (4H, m), 4.13 (2H, q), 3.29 (2H, s), 2.31 (2H, t), 1.87-1.77 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m), 1.39-1.28 (2H, m), 1.26 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４４５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１０９Ａ
２−（４−シアノベンジル）−ヘプタン二酸７−エチルエステル

ジオキサン５００ｍｌ中のトリエチルアミン２４.２１ｍｌ（１７３.６９ｍｍｏｌ）およびギ酸４.９６ｍｌ（１３１.５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン５００ｍｌ中の実施例１０８Ａ由来の１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニル−２−（４−シアノベンジル）−ヘプタンジオエート２２.５ｇ（５２.６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン９７０ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート２４０ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を真空で濃縮する。無色固体１７.５ｇ（収率８７％、純度８０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１.９７分；ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１１０Ａ
エチル６−（４−シアノベンジル）−７−ヒドロキシヘプタノエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液３４.４２ｍｌ（３４.４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２６０ｍｌ中の実施例１０９Ａ由来の２−（４−シアノベンジル）ヘプタン二酸７−エチルエステル６.６４ｇ（２２.９４ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度で２時間撹拌する。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、溶媒を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：８→１：２）により精製する。無色固体５.８４ｇ（収率８８％、２０.１９ｍｍｏｌ）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.14 (2H, d), 7.80 (2H, d), 4.91 (1H, t), 4.44 (2H, q), 3.69-3.58 (2H, m), 3.16-3.06 (1H, m), 3.01-2.92 (1H, m), 2.62 (2H, t), 2.14-2.01 (1H, m), 1.92-1.78 (2H, m), 1.77-1.60 (3H, m), 1.59-1.48 (1H, m), 1.57 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３０７（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１１１Ａ
エチル６−（４−シアノベンジル）−７−オキソヘプタノエート

ジクロロメタン２５０ｍｌ中の実施例１１０Ａ由来のエチル６−（４−シアノベンジル）−７−ヒドロキシヘプタノエート４.６ｇ（１５.９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）４.１１ｇ（１９.０８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌する。変換が完了した後、シリカゲル１０ｇを添加し、溶媒を注意深く真空で濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。無色固体４.０９ｇ（１４.２３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.60 (1H, s), 7.75 (2H, d), 7.41 (2H, d), 4.03 (2H, q), 3.08-2.97 (1H, m), 2.82-2.64 (2H, m), 2.24 (2H, t), 1.63-1.19 (6H, m), 1.17 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３０５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１１２Ａ
エチルＥ−６−（４−シアノベンジル）−８−（２−ヒドロキシフェニル）オクト−７−エノエート

ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液１５.９８ｍｌ（３９.９５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３００ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド６.４１１ｇ（１４.２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、実施例１１１由来のエチル６−（４−シアノベンジル）−７−オキソヘプタノエート４.１ｇ（１４.２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体１.７５ｇ（４.６４ｍｍｏｌ、収率３２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.42 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.29 (1H, d), 7.00 (1H, t), 6.79-6.67 (2H, m), 6.39 (1H, d), 6.04-5.94 (1H, m), 4.01 (2H, q), 2.87-2.77 (1H, m), 2.76-2.66 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 2.25 (2H, t), 1.57-1.39 (3H, m), 1.38-1.19 (3H, m), 1.13 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３９５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１１３Ａ
エチルＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−（４−シアノベンジル）オクト−７−エノエート

乾燥アセトニトリル５０ｍｌ中の実施例１１２Ａ由来のエチルＥ−６−（４−シアノベンジル）−８−（２−ヒドロキシフェニル）オクト−７−エノエート１.７５ｇ（４.６４ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド１５７９ｍｇ（６.９５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム９６１ｍｇ（６.９５ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１→４：１）により精製する。固体２.２４ｇ（４.２８ｍｍｏｌ、収率９２％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.68 (2H, d), 7.44-7.32 (5H, m), 7.28 (2H, d), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.08-5,95 (1H, m), 5.04 (2H, s), 4.00 (2H, q), 2.89-2.78 (1H, m), 2.75-2.60 (2H, m), 2.54-2.40 (1H, m), 2.23 (2H, t), 1.60-1.21 (5H, m), 1.28 (9H, s), 1.13 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５４１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１１４Ａ
エチルＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］オクト−７−エノエート

ＤＭＳＯ１０ｍｌ中のヒドロキシルアミン塩酸塩８２３ｍｇ（１１.８４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン１.６５ｍｌ（１１.８４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌する。得られる沈殿を濾過する。次いで、実施例１１３Ａ由来のエチルＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−（４−シアノベンジル）オクト−７−エノエート１.２４ｇ（２.３７ｍｍｏｌ）を濾液に量り入れる。反応溶液を７５℃で１２時間撹拌する。変換が完了し、冷却した後、水１０ｍｌを反応溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。無色油状物１３８０ｍｇを得、さらに精製せずに直ちにさらに反応させる。

上記で得られる油状物を、ＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、ピリジン０.２２ｍｌ（２.７７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、溶液を０℃に冷却し、２−エチルヘキシルクロロホルメート４１２ｍｇ（２.３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を０℃で約３０分間撹拌し、次いで水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。得られる残渣をキシレン１５ｍｌに取り、還流に４時間加熱する。反応が完了した後、反応溶液を冷却し、濃縮乾固する。固体１.３８ｇ（純度９０％、収率９２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ３.１８分；ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１１５Ａ
ジアリル２−（４−シアノブチル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート

水素化ナトリウム１.８８ｇ（７８.２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１４０ｍｌ中の実施例１２Ａ由来のジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート２０ｇ（６０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を４０℃に温め、この温度で３０分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に再度冷却し、ＤＭＦ１４０ｍｌ中のブロモバレロニトリル１０.７３ｇ（６６.２０ｍｍｏｌ）の添加後、この温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。水を反応混合物に滴下して添加し、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→４：１）により精製する。無色固体１５.５ｇ（３７.４９ｍｍｏｌ、収率６２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.94 (2H, d), 7.17 (2H, d), 5.95-5.80 (2H, m), 5.38-5.20 (4H, m), 4.69-4.56 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.32 (2H, s), 2.34 (2H, t), 1.85-1.74 (2H, m), 1.71-1.59 (2H, m), 1.53-1.40 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４３１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１１６Ａ
メチル４−（２−カルボキシ−６−シアノヘキシル）ベンゾエート

ジオキサン５００ｍｌ中のトリエチルアミン１７.２４ｍｌ（１２３.７１ｍｍｏｌ）およびギ酸４.２４ｍｌ（１１２.４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５００ｍｌ中の実施例１１５Ａ由来のジアリル２−（４−シアノブチル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート１５.５ｇ（３７.４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン６９０ｍｇ（２.６２ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート１７０ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を真空で濃縮する。無色固体８.１ｇ（収率７４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ１.７６分；ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１１７Ａ
メチル４−（６−シアノ−２−ヒドロキシメチルヘキシル）ベンゾエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液２７.６５ｍｌを、ＴＨＦ２００ｍｌ中の実施例１１６Ａ由来のメチル４−（２−カルボキシ−６−シアノヘキシル）ベンゾエート３.８３５ｇ（１３.８３ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度で２時間撹拌する。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、溶媒を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：８→１：２）により精製する。無色固体２.９５ｇ（収率７７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.33 (2H, d), 4.50 (1H, t), 3.84 (3H, s), 3.28 (2H, t), 2.75-2.64 (1H, m), 2.59-2.52 (1H, m), 2.45 (2H, t), 1.76-1.62 (1H, m), 1.54-1.43 (2H, m), 1.43-1.26 (3H, m), 1.24-1.10 (1H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：２９３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１１８Ａ
メチル４−（６−シアノ−２−ホルミルヘキシル）ベンゾエート

ジクロロメタン２５０ｍｌ中の実施例１１７Ａ由来のメチル４−（６−シアノ−２−ヒドロキシメチルヘキシル）ベンゾエート３.８ｇ（１３.８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）３.５７ｇ（１６.５６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌する。変換が完了した後、シリカゲル１０ｇを添加し、溶媒を注意深く真空で濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。３.４９ｇ（収率９２％）を無色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.64 (1H, s), 7.87 (2H, d), 7.36 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.09-2.99 (1H, m), 2.84-2.66 (2H, m), 2.47 (2H, t), 1.68-1.22 (6H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：２９１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１１９Ａ
メチルＥ−４−｛６−シアノ−２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）ビニル］ヘキシル｝ベンゾエート

ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液１４.３４ｍｌ（３５.８５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３００ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド５.７５３ｇ（１２.８１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、実施例１１８Ａ由来のメチル４−（６−シアノ−２−ホルミルヘキシル）ベンゾエート３.５ｇ（１２.８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を４時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体２９７６ｍｇ（収率６４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.42 (1H, s), 7.86 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.30 (1H, d), 6.99 (1H, t), 6.80-6.67 (2H, m), 6.44 (1H, d), 6.06-5.95 (1H, m), 3.82 (3H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.76-2.65 (1H, m), 2.54-2.40 (1H, m), 2.46 (2H, t), 1.61-1.29 (6H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３８１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１２０Ａ
メチルＥ−４−（２−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］ビニル｝−６−シアノヘキシル）ベンゾエート

乾燥アセトニトリル１００ｍｌ中の実施例１１９Ａ由来のメチルＥ−４−｛６−シアノ−２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）ビニル］ヘキシル｝−ベンゾエート２.９７６ｇ（８.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド２.７８９ｇ（１２.２８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.６９７ｇ（１２.２８ｍｍｏｌ）と混合し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１→４：１）により精製する。固体３.８５ｇ（収率９２％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.83 (2H, d), 7.43-7.35 (3H, m), 7.34-7.23 (4H, m), 7.16 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.45 (1H, d), 6.09-5.98 (1H, m), 5.02 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.89-2.76 (1H, m), 2.75-2.61 (1H, m), 2.55-2.47 (1H, m), 2.44 (2H, t), 1.60-1.31 (6H, m), 1.28 (9H, s).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５２７（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１２１Ａ
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］オクト−７−エンニトリル

メタノール２ｍｌおよびＴＨＦ１ｍｌ中の実施例１２０Ａ由来のメチルＥ−４−（２−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］ビニル｝−６−シアノヘキシル）ベンゾエート２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン一水和物７８５ｍｇ（１５.７０ｍｍｏｌ）と混合し、７０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタンと再度共蒸発させる。得られる粗生成物（１６６ｍｇ）を次の反応において直接反応させる。

乾燥ジオキサン０.５ｍｌ中のトリクロロメチルクロロホルメート９６.６５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン１ｍｌ中の上記で得られる中間体１６６ｍｇ（粗生成物）と混合し、還流に１時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固し、得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。固体４７ｍｇ（２工程をベースとする収率２２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ３.２６分；ｍ／ｚ５３４（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例１２２Ａ
（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］オクト−７−エン酸

ＴＨＦ２０ｍｌおよび水２０ｍｌ中のエチル７Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］オクト−７−エノエート７９８ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム７１ｍｇ（２.９７ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却し、続いて水およびジエチルエーテルで希釈し、相を分離する。水相を１Ｍ塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。表題化合物７００ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ、理論値の９３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝５.６９分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ−Ｈ）⁻
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 11.96 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 6H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.1 (s, 2H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.11-2.0 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.5-1.38 (m, 3H), 1.38-1.15 (m, 12H).

実施例１２３Ａ
２−｛（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］オクト−７−エノイル｝ヒドラジンカルボキサミド

ＤＭＦ４滴を、トルエン８ｍｌ中の（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］オクト−７−エン酸７００ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、塩化オキサリル０.７２ｍｌ（８.２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、反応溶液を８０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。冷却後、溶媒を除去し、残渣をトルエンともう２回混合し、各回で再度蒸発乾固する（中間体）。

セミカルバジド塩酸塩１６８.５ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌおよび水２ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム１１０ｍｇ（２.７５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し上記で得られる中間体を、ゆっくりと滴下して添加する。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮する。表題化合物７７８ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得、さらに精製および特徴解析せずに反応させる。

実施例１２４Ａ
メチル４−（（３Ｅ）−２−（２−｛４−［（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート

ヒドロキシルアンモニウムクロリド１.２５ｇ（１７.９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２０ｍｌに導入し、トリエチルアミン２.５ｍｌを添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、沈殿した固体を吸引濾過する。母液をメチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート２ｇ（３.５９ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、混合物を７５℃で１２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を氷水に添加する。得られる結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、次いで、ジエチルエーテルに取り、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。表題化合物１.９ｇ（純度８３％、２.６７ｍｍｏｌ、理論値の７４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２.７７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２５Ａ
メチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート

ＤＭＦ２０ｍｌ中のメチル４−（（３Ｅ）−２−（２−｛４−［（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート１.９ｇ（８３％内容量,２.６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン０.３１ｍｌ（３.８６ｍｍｏｌ）と混合し、氷浴中で冷却する。次いで、２−エチルヘキシルクロロホルメート０.６３ｍｌ（３.２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。変換が完了した後、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。かくして得られる生成物を、キシレン２０ｍｌに取り、還流で２時間加熱する。これに続き、水を添加し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）により精製する。表題化合物５０３ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ、理論値の２４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２６Ａ
トリフェニル［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ホスホニウムブロミド

アセトニトリル１００ｍｌ中の２−トリフルオロメトキシベンジルアルコール５ｇ（２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホニウムブロミド８.５ｇ（２４.７ｍｍｏｌ）を、還流下で３時間加熱する。冷却後、得られる沈殿を吸引濾過し、乾燥する。表題化合物１３.５ｇ（定量的）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ−Ｂｒ）^＋

実施例１２７Ａ
メチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート（エナンチオマー１）

実施例７５Ａで得られるラセミのメチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート１１.３ｇ（２７.５ｍｍｏｌ）をキラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々４.１４ｇおよび３.６９ｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を無色固体として得る（実施例１２７Ａおよび１２８Ａ）。
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 4.6 mm, 5 μm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒ_ｔ６.７７分；純度９６.８５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：４.１４ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝３.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２８Ａ
メチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例１２７Ａ参照
Ｒ_ｔ７.８２分；純度９６％；＞９９％ｅｅ
収量：３.６９ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝３.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

例示的実施態様：
実施例１
４−［（｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−｛２−［２−（４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］安息香酸

ＴＨＦ２ｍｌおよび水２ｍｌ中の実施例１１Ａ由来のメチル４−［（｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］エチル｝−｛２−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］ベンゾエート３２.７ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム２.２ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ４−５に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色油状物７.４ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ、収率２３％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.0-12.5 (2H, broad), 7.79 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.49-7.39 (4H, m), 7.31-7.13 (8H, m), 7.12-7.00 (2H, m), 6.86 (1H, t), 5.08 (2H, s), 3,71 (2H, s), 2.82-2.61 (8H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ２.５１分；ｍ／ｚ６９４（Ｍ＋Ｈ^＋）

下表に列挙する実施例を、同様の方法で得る：

実施例９
ｒａｃ−Ｅ−４−｛２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−４−［２−（４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル−メトキシ）フェニル］ブト−３−エニル｝安息香酸

ＴＨＦ２ｍｌおよび水２ｍｌ中の実施例２０Ａ由来のメチルＥ−４−｛２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］エチル｝−４−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ブト−３−エニル｝ベンゾエート３５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム２.３８ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ４−５に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色固体１９.８ｍｇ（０.０２８ｍｍｏｌ、収率５７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.92-12.68 (2H, broad), 7.90-7.77 (6H, m), 7.70 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.92 (1H, t), 6.51 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.16 (2H, s), 2.94-2.82 (1H, m), 2.79-2.69 (2H, m), 2.68-2.57 (1H, m), 2.56-2.44 (1H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.75-1.61 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ３.２３分；ｍ／ｚ６９０（Ｍ^＋）

実施例１０
Ｅ／Ｚ−４−（４−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エニル）安息香酸

ＴＨＦ１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中の実施例６９Ａ由来のメチルＥ／Ｚ−４−（４−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エニル）−ベンゾエート４４７ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム３５.３ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ４−５に調節する。次いで、それを３回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１→１：１）により精製する。無色固体２９１ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ、収率６３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 2:1 E/Z 混合物: 13.03-12.59 (2H, broad), 7.80 (2H, t), 7.71 (0.66H, d), 7.63 (0.33H, d), 7.42-6.72 (12H, m), 6.45 (0.33H, d), 6.36 (0.66H, d), 6.18-6.02 (1H, m), 5.67 (0.33H, t), 3.69 (3H, s), 2.99-2.42 (9H, m), 1.93-1.57 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５９３（Ｍ＋Ｈ^＋）

かくして得られるＥ／Ｚ−４−（４−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エニル）安息香酸２９１ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々５３ｍｇおよび６４.５ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）および７２.４ｍｇのラセミのＺ異性体を無色固体として得る（実施例１１−１３参照）。

実施例１１
Ｅ−４−（４−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エニル）安息香酸（エナンチオマー１）

エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２４℃
Ｒ_ｔ１４.８７分；純度９５％；＞９９％ｅｅ
収量：５３ｍｇ
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.02-12.49 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.26-7.15 (1H, m), 7.14-7.06 (1H, m), 6.99-6.88 (3H, m), 6.79 (2H, d), 6.37 (1H, d), 6.15-6.00 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.99-2.39 (9H, m), 1.94-1.67 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５９３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１２
Ｅ−４−（４−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エニル）安息香酸（エナンチオマー２）

エナンチオマー分離方法：実施例１１参照
Ｒ_ｔ１６.６６分；純度９２％；＞９４％ｅｅ
収量：６４.５ｍｇ
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.02-12.49 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.26-7.15 (1H, m), 7.14-7.06 (1H, m), 6.99-6.88 (3H, m), 6.79 (2H, d), 6.37 (1H, d), 6.15-6.00 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.99-2.39 (9H, m), 1.94-1.67 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５９３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１３
ｒａｃ−Ｚ−４−（４−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エニル）安息香酸

異性体分離方法：実施例１１参照
Ｒ_ｔ１３.２３分；純度９７％
収量：７２.４ｍｇ
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.05-12.61 (2H, broad), 7.79 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.14-7.06 (1H, m), 6.99 (2H, d), 6.98-6.88 (1H, m), 6.79 (2H, d), 6.46 (1H, d), 6.18-6.08 (1H, m), 5.68 (1H, t), 3.69 (3H, s), 2.95-2.80 (1H, m), 2.77-2.41 (8H, m), 1.83-1.54 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５９３（Ｍ＋Ｈ^＋）

下表に列挙する実施例を、同様の方法で得る：

［Ｅ／Ｚ異性体およびエナンチオマーの分離方法（キラルＨＰＬＣ）：カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２４℃］

実施例５４
Ｅ−４−｛３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−５−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ペント−４−エニル｝安息香酸（ラセミ体）

ＴＨＦ２０ｍｌおよび水２０ｍｌ中の実施例７７Ａ由来のメチルＥ−４−｛３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−５−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ペント−４−エニル｝ベンゾエート１０００ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム６８ｍｇ（２.８４ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ４−５に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色固体８７０ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ３.３２分；ｍ／ｚ６９１（Ｍ＋Ｈ^＋）

かくして得られるラセミのＥ−４−｛３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−５−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ペント−４−エニル｝安息香酸５００ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々２８８ｍｇおよび１６０ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を得る（実施例５５および５６参照）。

実施例５５
Ｅ−４−｛３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−５−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ペント−４−エニル｝安息香酸（エナンチオマー１）

エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２４℃
Ｒ_ｔ７.３３分；純度＞９８％；＞９９.５％ｅｅ
収量：１６０ｍｇ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.92-12.62 (2H, broad), 7.91-7.77 (6H, m), 7.68 (4H, t), 7.50 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.53 (1H, d), 6.19-6.09 (1H, m), 5.18 (2H, s), 2.97-2.81 (1H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.69-2.57 (2H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.75-1.61 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ３.２４分；ｍ／ｚ６９１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５６
Ｅ−４−｛３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−５−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］ペント−４−エニル｝安息香酸（エナンチオマー２）

エナンチオマー分離方法：実施例５５参照
Ｒ_ｔ６.１３分；純度９０％；＞９９.５％ｅｅ
収量：２８８ｍｇ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.92-12.62 (2H, broad), 7.91-7.77 (6H, m), 7.68 (4H, t), 7.50 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.53 (1H, d), 6.19-6.09 (1H, m), 5.18 (2H, s), 2.97-2.81 (1H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.69-2.57 (2H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.75-1.61 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ３.２４分；ｍ／ｚ６９１（Ｍ＋Ｈ^＋）

下表に列挙する実施例は、同様の方法で得る：

実施例７０
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−エチル｝オクト−７−エン酸（ラセミ体）

ＴＨＦ１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中の実施例８９Ａ由来のエチル８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エノエート１１５０ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム９３.３０ｍｇ（３.８５ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ４−５に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色固体１.０４ｇ（収率９３％）を得る。
ＭＳ（ＥＩ）：５６９（Ｍ＋Ｈ^＋）、５９１（Ｍ＋Ｎａ^＋）

かくして得られるラセミのＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エン酸８００ｍｇ（１.４１ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々３８１ｍｇおよび４１２ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を得る（実施例７１および７２参照）。

実施例７１
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−エチル｝オクト−７−エン酸（エナンチオマー１）

エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２４℃
Ｒ_ｔ５.４８分；純度＞９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：３８１ｍｇ
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.40-12.40 (1H, broad), 12.10-11.80 (1H, broad), 7.70 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.41-7.34 (6H, m), 7.19 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.64 (1H, d), 6.12-5.98 (1H, m), 5.12 (2H, s), 2.78-2.54 (2H, m), 2.21-2.02 (3H, m), 1.82-1.68 (1H, m), 1.67-1.56 (1H, m), 1.55-1.39 (3H, m), 1.38-1.18 (3H, m), 1.26 (9H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：５６７（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例７２
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−エチル｝オクト−７−エン酸（エナンチオマー２）

エナンチオマー分離方法：実施例７１参照
Ｒ_ｔ６.２５分；純度＞９９.５％；＞９８.５％ｅｅ
収量：４１２ｍｇ
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.40-12.40 (1H, broad), 12.10-11.80 (1H, broad), 7.70 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.41-7.34 (6H, m), 7.19 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.64 (1H, d), 6.12-5.98 (1H, m), 5.12 (2H, s), 2.78-2.54 (2H, m), 2.21-2.02 (3H, m), 1.82-1.68 (1H, m), 1.67-1.56 (1H, m), 1.55-1.39 (3H, m), 1.38-1.18 (3H, m), 1.26 (9H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：５６７（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例７３
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−エチル｝オクト−７−エン酸（ラセミ体）

ｎ−プロパノール８ｍｌ中の実施例９８Ａ由来の（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エンニトリル２２０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム８９８ｍｇ（１６ｍｍｏｌ）と混合し、１２時間還流に加熱する。次いで、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ４に調節し、真空で濃縮乾固する。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）に取り、濾過し、濾液を再度濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：１、０.１％ギ酸を含む）により精製する。固体９５ｍｇ（０.１６７ｍｍｏｌ、収率４２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.80-11.67 (2H, broad), 7.68-7.64 (2H, d), 7.48-7.45 (1H, m), 7.40-7.31 (6H, m), 7.23-7.17 (1H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 6.94-6.89 (1H, t), 6.66-6.59 (1H, d), 6.08-6.02 (1H, dd), 5.13-5.07 (2H, m), 2.73-2.53 (2H, m), 2.18-2.14 (2H, t), 2.13-2.05 (1H, m), 1.79-1.69 (1H, m), 1.66-1.53 (1H, m), 1.53-1.39 (3H, m), 1.37-1.19 (3H, m), 1.25 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ３.０１分；ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）^＋

かくして得られるラセミのＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エン酸９５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）をキラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々３５ｍｇおよび３９ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を得る（実施例７４および７５参照）。

実施例７４
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−エチル｝オクト−７−エン酸（エナンチオマー１）

エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒ_ｔ５.５３分；純度＞９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：３５ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ３.２２分；ｍ／ｚ５６８（Ｍ^＋）

実施例７５
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−エチル｝オクト−７−エン酸（エナンチオマー２）

エナンチオマー分離方法：実施例７４参照
Ｒ_ｔ６.０２分；純度＞９９.０％；＞９４％ｅｅ
収量：３９ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ３.２２分；ｍ／ｚ５６８（Ｍ^＋）

実施例７６
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−チオキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸

実施例１０１Ａ由来の粗生成物および水酸化カリウム６４.５２ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール１ｍｌ中、１１０℃で１２時間撹拌する。冷却後、反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２−３に調節し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物７ｍｇを単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.９０分；ｍ／ｚ６１７（Ｍ^＋）

実施例７７
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（ラセミ体）

ｎ−プロパノール５.７ｍｌ中の実施例１０４Ａ由来の４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾニトリル１４３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム４８９ｍｇ（８.７２ｍｍｏｌ）と混合し、１１０℃で１５時間撹拌する。次いで、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ３−４に調節し、真空で濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。固体１３６ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ、純度９１.５％、収率９４.７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.0-12.0 (broad), 7.83-7.79 (2H, d), 7.67-7.62 (2H, m), 7.44-7.39 (1H, m), 7.36-7.23 (8H, m), 7.05-7.02 (1H, m), 6.92-6.86 (1H, m), 6.51-6.45 (1H, d), 6.15-6.07 (1H, dd), 5.07-4.99 (2H, m), 2.90-2.57 (5H, m), 1.86-1.62 (2H, m), 1.25 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ３.０６分；ｍ／ｚ６０２（Ｍ^＋）

かくして得られるラセミの４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸１３５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々６８ｍｇおよび６４ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を得る（実施例７８および７９参照）。

実施例７８
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（エナンチオマー１）

エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：エタノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃
Ｒ_ｔ１６.５６分；純度＞９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：６８ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ３.０５分；ｍ／ｚ６０２（Ｍ^＋）

実施例７９
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（エナンチオマー２）

エナンチオマー分離方法：実施例７８参照
Ｒ_ｔ１８.２５分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
収量：６４ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ３.０５分；ｍ／ｚ６０２（Ｍ^＋）

実施例８０
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸

実施例１０６Ａ由来の粗生成物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌに懸濁し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ３−４に調節し、濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）に取り、濾過し、濾液を再度濃縮する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。固体２６８ｍｇ（純度６４％、収率３４％）を単離する。そのうち少量を、さらなる分析的特徴解析のために、別に分取ＨＰＬＣにより精製する。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 11.91 (1H, s), 11.58 (1H, s), 7.82-7.80 (2H, d), 7.66-7.63 (2H, d), 7.45-7.40 (1H, m), 7.36-7.13 (9H, m), 7.07-7.01 (1H, m), 6.93-6.87 (1H, t), 6.52-6.47 (1H, d), 6.16-6.08 (1H, dd), 5.09-5.00 (2H, m), 2.89-2.58 (5H, m), 1.85-1.58 (2H, m), 1.24 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.７２分；ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例８１
４−（（４Ｅ）−３−［４−（５−アミノ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ.−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸

実施例１０７Ａ由来の粗生成物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌに懸濁し、還流に１２時間加熱する。次いで、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ３−４に調節し、濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）に取り、濾過し、濾液を再度濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。固体１７ｍｇを単離する。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.77 (1H, broad), 11.97 (1H, s), 7.82-7.80 (2H, d), 7.76-7.74 (2H, d), 7.44-7.40 (1H, m), 7.37-7.27 (5H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.20-7.13 (3H, m), 7.07-7.02 (1H, m), 6.93-6.87 (1H, t), 6.16-6.10 (1H, dd), 6.05-5.89 (1H, broad), 5.08-5.02 (2H, m), 2.81-2.54 (5H, m), 1.84-1.58 (2H, m), 1.24 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ２.８９分；ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例８２
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］オクト−７−エン酸（ラセミ体）

ＴＨＦ１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中の実施例１１４Ａ由来のエチルＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］オクト−７−エノエート１.３８ｇ（２.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム１０７.７ｍｇ（４.５ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ４−５に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色固体８６７ｍｇ（収率６９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.８４分；ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ^＋）

かくして得られるラセミのＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］オクト−７−エン酸８００ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣにより分割する。各々３９０ｍｇおよび３５７ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を得る（実施例８３および８４参照）。

実施例８３
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］オクト−７−エン酸（エナンチオマー１）

エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２４℃
Ｒ_ｔ３.８７分；純度＞９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：３９０ｍｇ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.91-12.77 (1H, broad), 11.96 (1H, s), 7.69 (2H, d), 7.41-7.32 (5H, m), 7.27 (2H, d), 7.15 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.10-5.99 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.88-2.76 (1H, m), 2.71-2.61 (1H, m), 2.56-2.41 (1H, m), 2.18 (2H, t), 1.56-1.41 (3H, m), 1.41-1.20 (3H, m), 1.28 (9H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：５５３（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例８４
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］オクト−７−エン酸（エナンチオマー２）

エナンチオマー分離方法：実施例８３参照
Ｒ_ｔ４.５５分；純度＞９９.５％；＞９８.８％ｅｅ
収量：３５７ｍｇ
^１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ実施例８３参照

実施例８５
Ｅ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］オクト−７−エン酸

ｎ−プロパノール１０ｍｌ中の実施例１２１Ａ由来のＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］オクト−７−エンニトリル４７ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム１９６ｍｇ（３.５１ｍｍｏｌ）と混合し、１１０℃で１５時間撹拌する。次いで、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ４に調節し、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空で濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。固体１２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ、収率２４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.56-12.43 (1H, broad), 12.03-12.91 (1H, broad), 7.66 (2H, d), 7.41-7.29 (5H, m), 7.27 (2H, d), 7.14 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.10-5.98 (1H, m), 5.02 (2H, s), 2.88-2.77 (1H, m), 2.76-2.59 (2H, m), 2.18 (2H, t), 1.56-1.20 (8H, m), 1.27 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ２.８８分；ｍ／ｚ５５４（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例８６
４−［３−（（７Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ヘプチル］安息香酸

２−｛（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］オクト−７−エノイル｝ヒドラジンカルボキサミド７７８ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌに懸濁し、混合物を１００℃で１２時間撹拌する。冷却後、それを１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物５８０ｍｇ（純度８５％、０.８７ｍｍｏｌ、理論値の５６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２.８１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

４−［３−（（７Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ヘプチル］安息香酸５８０ｍｇ（内容量８５％、０.８７ｍｍｏｌ）をさらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分割する。各々１３９ｍｇおよび１４３ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を得る（実施例８７および８８参照）。

実施例８７
４−［３−（（７Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ヘプチル］安息香酸（エナンチオマー１）

エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralcel OD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃
Ｒ_ｔ９.１７分；純度＞９８％；＞９８.５％ｅｅ
収量：１３９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ−Ｈ）⁻
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.85-12.68 (1H, broad), 11.13 (1H, s), 11.04 (1H, s), 7.82 (2H, d), 7.47 (1H, dd), 7.38 (4H, s), 7.28 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.64 (1H, d), 6.10-5.99 (1H, m), 5.10 (2H, s), 2.72-2.61 (1H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.31 (2H, t), 2.16-2.03 (1H, m), 1.80-1.66 (1H, m), 1.65-1.38 (4H, m), 1.37-1.18 (12H, m, including 9H, s).

実施例８８
４−［３−（（７Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ヘプチル］安息香酸（エナンチオマー２）

エナンチオマー分離方法：実施例８７参照
Ｒ_ｔ１１.１３分；純度＞９９％；＞９５％ｅｅ
収量：１４３ｍｇ

実施例８９
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸

ＴＨＦ５ｍｌおよび水５ｍｌ中のメチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート５００ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム３８.８ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却し、続いて水を添加し、ジエチルエーテルで抽出する。水相を１Ｍ塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。得られる有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。表題化合物４２０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ、理論値の７９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.8 (2H, broad), 7.8 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (d, 4H), 7.3-7.22 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.9-2.82 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 3H), 1.88-1.5 (m, 3H).

４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸４００ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々１５５ｍｇの２種のＥ異性体をエナンチオピュアに得る（実施例９０および９１参照）。

実施例９０
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー１）

エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２９℃
Ｒ_ｔ７.５分；純度＞９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：１５５ｍｇ

実施例９１
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー２）

エナンチオマー分離方法：実施例９０参照
Ｒ_ｔ１１.２分；純度＞９９％；＞９８.５％ｅｅ
収量：１５５ｍｇ

下表に列挙する実施例を、同様の方法で得る：

［エナンチオマー分離方法：
実施例９２および９３：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃
実施例９４および９５：
カラム：セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、670 mm x 40 mm；溶離剤：酢酸エチル；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ；温度：２４℃

実施例９６−９９：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃］

Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果：
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、３ｍｍ幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ０.３ｍｍの特別なワイヤー（Remanium^{（登録商標）}）からなる各々一対の三角形のフックに、輪を１つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃であり、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２でガス処理され、以下の組成を有する：ＮａＣｌ１１９ｍＭ；ＫＣｌ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ_２ｘ２Ｈ_２Ｏ１ｍＭ；ＭｇＳＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１.４ｍＭ；ＫＨ_２ＰＯ_４１.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ_３２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０.００１％）を有する５ｍｌの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。

数回（一般的に４回）の対照試行の後、被験物質を各々の実施毎に増大する用量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮の高さを、最後の先行する実施で達した収縮の高さと比較する。先行する対照で達した収縮を５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ_５０）。標準的適用量は、５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。

本発明による化合物の代表的な結果を表１に列挙する：
表１：インビトロの血管弛緩効果

Ｂ−２. インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激：
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Ｔｗｅｅｎ２０をサンプルバッファーに添加することにより得る（最終濃度０.５％）。

試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｎ倍の刺激として報告される。実施例５５の結果を表２に示す：
表２：実施例５５によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｎ倍）

［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン］

ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが、表２から明らかである。さらに、実施例５５と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）（ＮＯ供給源）の組合せは、相乗効果を示さない。即ち、ＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘム依存性メカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化剤に予測される通りには増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤であるＯＤＱにより遮断されないが、実際には増加する。従って、表２の結果は、本発明による化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としての作用メカニズムを裏付ける。

Ｂ−３. 覚醒ＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー（radiotelemetric）測定
購入できる Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒ＳＨラットの測定に用いる。
そのシステムは、３つの主要部からなる：（１）埋込式伝達装置、（２）マルチプレクサを介して（３）に連結している受信装置、（３）データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。

体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症的に高血圧のラット（ＳＨラット）で調査を実施する。伝達装置の埋込後、タイプ３の Makrolon ケージで実験動物を一匹ずつ飼育する。それらは、標準的な飼料および水に自由に接近できる。実験室の昼／夜リズムは、室内照明により朝の６.００および晩の１９.００に切り替える。

用いる遠隔測定の伝達装置 (TAM PA C40、DSI) を、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、外科的に無菌条件下で実験動物に埋め込む。かくして装置を備えた動物を、創傷が治癒し、埋込が確立した後、繰り返し用いることができる。

埋込のために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、腹部側面の大領域にわたり除毛および消毒する。白線（linea alba）に沿って腹腔を開き、液体で満たされたシステムの測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に二分岐の上で挿入し、組織接着剤（VetBonD^（商標）, 3M）で固定する。伝達装置の収納箱を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の重層閉鎖を実施する。感染予防のために、抗生物質（Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.）を術後に投与する。

実験の概要：
被験物質を、各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
２４匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。

システム中で生きている装置を備えたラットの各々に、別々の受診アンテナを割り当てる (1010 Receiver, DSI)。埋め込まれた伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチを利用して、外側から起動でき、実験前に伝達に切り替えられる。発信されたシグナルを、データ取得システムによりオンラインで検出でき (Dataquest^（商標） A.R.T. for Windows, DSI）、適切に処理できる。各場合で実験番号のついたファイルにデータを保存し、それをこの目的で開く。

標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。

コンピューター制御下で測定値の取得を５分間隔で繰り返す。絶対値として得られる原始データを、図中で現在の測定された気圧により補正し、個々のデータに保存した。さらなる技術的詳細は、製造会社（DSI）の資料に記載されている。

実験日の９.００時に試験物質を投与する。投与後、上記のパラメーターを２４時間にわたり測定する。実験終了後、分析ソフトウエアを使用して、取得した個々のデータを分類する（Dataquest^（商標）A.R.T. Analysis）。選択されたデータのセットが実験日の７.００時から翌日の９.００時までの期間を含むように、無効値を物質投与の２時間前の時間であると仮定する。

事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することによりデータをならし、テキストファイルとして記録媒体に移す。かくして予め分類および圧縮した測定値を、Excel テンプレートに移し、表を作成する。

Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）} (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。

ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。

Claims

式（Ｉ−Ａ）

［式中、
Ｄは、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルであり、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式

（式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する）
の基であり、
Ｙは、式

（式中、＃はフェニル環への結合点を意味する）
の基であり、
ｎは、数１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｑ、ｒおよびｓは、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式（Ｉ−Ｂ）

［式中、
Ｄは、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルであり、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式

（式中、＊＊は、基Ｄへの結合点を意味する）
の基であり、
Ｚは、式

（式中、＃はフェニル環への結合点を意味する）
の基であり、
ｎは、数１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｑ、ｒおよびｓは、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ−１］式（ＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｄ、Ｅ、ｎおよびｏは、各々請求項１または請求項２に記載の意味を有し、
Ａは、Ｏであり、
Ｕ、ＶおよびＷは、一体となって、式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜の基を形成しており、ここで、＊はフェニル環への結合点を意味し、
Ｘは、

の基であり、
ｐは、数０であり、そして、
Ｔ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである）
の化合物を、先ず、ヒドロキシルアミンにより、不活性溶媒中、式（ＩＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＴ^１は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＶ）

（式中、Ｑ^１は、Ｏであり、
そして、Ｔ^２は（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルである）
のクロロギ酸エステルと反応させ、必要に応じて、続いて不活性溶媒中で加熱した後、式（Ｖ−１）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｑ^１およびＴ^１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ａ−２］式（ＩＩ−２）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＴ^１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、［Ａ−１］と同様の方法で、式（Ｖ−２）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｑ^１およびＴ^１は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｂ−１］式（ＶＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｄ、Ｅ、ｎおよびｏは、各々請求項１または請求項２に記載の意味を有し、
Ａは、Ｏであり、
Ｕ、ＶおよびＷは、一体となって、式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜の基を形成しており、ここで、＊はフェニル環への結合点を意味し、
Ｘは、

の基であり、そして
ｐは、数０である）
の化合物を、先ず、ヒドラジンにより、不活性溶媒中、式（ＶＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、ホスゲンまたはホスゲン誘導体と反応させ、式（ＶＩＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ−２］式（ＶＩ−２）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、方法［Ｂ−１］と同様の方法で、式（ＶＩＩＩ−２）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｃ−１］式（ＩＸ−１）

（式中、Ｒ^１、Ｄ、Ｅ、ｎおよびｏは、各々請求項１または請求項２に記載の意味を有し、
Ａは、Ｏであり、
Ｕ、ＶおよびＷは、一体となって、式＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜の基を形成しており、ここで、＊はフェニル環への結合点を意味し、
Ｘは、

の基であり、そして
ｐは、数０である）
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルにより、対応する式（Ｘ−１）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の塩化カルボニル化合物に変換し、
これらを、次いで、不活性溶媒中、式（ＸＩ）

（式中、Ｑ^２は、Ｏである）
のセミカルバジドと反応させ、式（ＸＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＱ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、塩基の存在下で環化し、同時にニトリル基を加水分解し、式（ＸＩＩＩ−１）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＱ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｃ−２］式（ＩＸ−２）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、［Ｃ−１］と同様の方法で、式（ＸＩＩＩ−２）

（式中、Ｒ^１、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＱ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、
各場合で得られる式（Ｖ−１）、（Ｖ−２）、（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）の化合物を、エステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＴ^１の加水分解またはニトリル基の加水分解により、対応する式（Ｉ）のカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物（式（ＸＩＩＩ−１）および（ＸＩＩＩ−２）の化合物を含む）を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させることにより、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
疾患の処置および／または予防のための、請求項１または請求項２に記載の化合物。
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
請求項１または請求項２に記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
請求項１または請求項２に記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて含む医薬。
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項６または請求項７に記載の医薬。