JP5216912B2 - Ｃｃｒ１受容体拮抗薬としてのインダゾール化合物 - Google Patents

Description

出願データ
本発明は、ＣＣＲ１活性の拮抗薬として有用であり、したがって、関節リウマチおよび多発性硬化症等の自己免疫疾患を含む、ＣＣＲ１の活性により媒介または持続される様々な疾患および障害の処置に有用であるインダゾールに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の処置においてこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセスならびにこれらのプロセスにおいて有用な中間体に関する。

走化性サイトカイン受容体１（ＣＣＲ１）は、特定のケモカイン（＞５０）と相互作用して白血球輸送、顆粒エキソサイトーシス、遺伝子転写、細胞分裂促進作用およびアポトーシスを媒介する、走化性サイトカイン（ケモカイン）受容体の大きなファミリー（＞２０）に属する。ケモカインは、その基礎的および炎症による白血球輸送を媒介する能力に関して最もよく知られている。少なくとも３種のケモカイン（ＭＩＰ−１α／ＣＣＬ３、ＭＣＰ３／ＣＣＬ７およびＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５）のＣＣＲ１に対する結合が、関節リウマチ（ＲＡ）および多発性硬化症（ＭＳ）患者の炎症組織への単球、マクロファージおよびＴＨ１細胞の輸送を担う（Ｔｒｅｂｓｔら（２００１）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ第１５９巻、１７０１頁）。ＭＳ患者のＣＮＳにおいてはマクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）、マクロファージ走化性タンパク質３（ＭＣＰ−３）、および正常Ｔ細胞に発現する遺伝子産物（ランテス）（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｎｏｒｍａｌ Ｔ−ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ：ＲＡＮＴＥＳ）のすべてが見られ、一方ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルではＣＮＳにおいてＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳが見られる（Ｒｅｖｉｅｗ：ＧｅｒａｒｄおよびＲｏｌｌｉｎｓ（２００１）、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）。ＲＡ患者の炎症性滑液中のマクロファージおよびＴｈ１細胞もまた、ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳの主な産生因子であり、これらは連続的に白血球をＲＡ患者の滑膜組織に補充して慢性炎症を拡大する（Ｖｏｌｉｎら（１９９８）、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ；Ｋｏｃｈら（１９９４）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ；Ｃｏｎｌｏｎら（１９９５）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）。ＣＣＲ１とそのケモカインリガンドとの間の相互作用の遮断は、単球、マクロファージおよびＴｈ１細胞の炎症組織への走化性をブロックし、それによりＲＡおよびＭＳ等の自己免疫疾患と関連した慢性炎症を改善するという仮説が立てられている。

多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）と関連した慢性炎症の発現および進行におけるＣＣＲ１の役割の証拠は、ＣＣＲ１の遺伝子欠失および小分子拮抗薬の両方に基づいている。ＣＣＲ１欠損マウスは、感受性の低減（５５％対１００％）および活性ＥＡＥの重症度の低減（１．２対２．５）を見せることが示された（Ｒｏｔｔｍａｎら（２０００）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）。さらに、ラットＣＣＲ１に対し中程度の親和性（Ｋ_i＝１２０ｎＭ）を有するＣＣＲ１の小分子拮抗薬の投与は、静脈内投与された場合、ＥＡＥの発症を遅延させ、またその重症度を低減させることが示された（Ｌｉａｎｇら（２０００）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。ＣＣＲ１リガンドＭＩＰ−１αに特異的な抗体によるマウスの処置もまた、ＣＮＳに補充されるＴ細胞およびマクロファージの数を減少させることにより、急性および再発性ＥＡＥの発現の予防に効果的であることが示されている（Ｋａｒｐｕｓら（１９９５）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；ＫａｒｐｕｓおよびＫｅｎｎｅｄｙ（１９９７）、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ）。したがって、少なくとも１つのＣＣＲ１リガンドがＥＡＥにおいてＣＮＳに白血球を補充して慢性炎症を拡大することが実証され、ＥＡＥおよびＭＳにおけるＣＣＲ１の役割のインビボでの検証をさらに提供している。

ＲＡに関連した慢性炎症の発現および拡大におけるＣＣＲ１のインビボでの検証もまた重要である。例えば、コラーゲン誘導関節炎モデル（ＣＩＡ）におけるＣＣＲ１拮抗薬のＤＢＡ／１マウスへの投与は、滑膜炎および関節破壊の低減において効果的であることが示されている（Ｐｌａｔｅｒ−Ｚｙｂｅｒｋら（１９９７）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）。別の最近の出版物は、経口投与された場合にＬＰＳ促進コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）における重症度を低減する（５８％）マウスＣＣＲ１の強力な拮抗薬を説明している（Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（第１５巻（２００５）、５１６０〜５１６４頁）。経口ＣＣＲ１拮抗薬を用いた第Ｉ相臨床試験の公開された結果は、有害な副作用なしに臨床的改善へ向かう傾向を実証した（Ｈａｒｉｎｇｍａｎら（２００３）、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．）。患者の３分の１が、関節リウマチの兆候および症状（ＡＣＲ２０）において１８日目に２０％の改善を達成し、処置後の患者の滑液においてＣＣＲ１陽性細胞が７０％低減され、ＣＤ４⁺Ｔ細胞における５０％低減、ＣＤ８⁺Ｔ細胞における５０％低減、およびマクロファージにおける３４％低減等、特定の細胞型において有意な低減が見られた。

上に挙げた研究等の研究は、ＭＳおよびＲＡにおけるＣＣＲ１の役割を裏付けており、ＣＣＲ１拮抗薬開発の治療上の理論的根拠を提供している。

本発明は、ＣＣＲ１およびそのリガンドの相互作用をブロックし、したがって、関節リウマチおよび多発性硬化症等の自己免疫疾患を含む、ＣＣＲ１の活性により媒介または持続される様々な疾患および障害の処置に有用である、新規化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の処置においてこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセスならびにこれらのプロセスにおいて有用な中間体に関する。

その最も広い一般的態様において、本発明は、式（Ｉ）

(I)
（式中、
Ａｒ₁は、炭素環、ヘテロアリールまたは複素環であり、それぞれ１〜３個のＲ_aで置換されていてもよく、
Ｘ₁は、−（ＣＨ₂）_n−（１個または複数の水素原子がＲ_aで置き換えられていてもよい）であり、
Ｘ₂は、Ａｒ₂、−Ｓ（Ｏ）_m−Ａｒ₂、−Ｓ（Ｏ）_mＮＲ_eＲ_fまたは−Ｓ（Ｏ）_mＮＨ−Ａｒ₂であり、
Ａｒ₂は、炭素環、ヘテロアリールまたは複素環であり、それぞれ１〜３個のＲ_bで置換されていてもよく、
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ₂、Ｒ₃は、それぞれ独立して、水素またはＲ_aで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ_aは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_1-6アシルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＨ−、Ｒ₄−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_m−、アリールまたはカルボキシルであり、
Ｒ_bは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、ニトロ、オキソ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＲ_e−、Ｒ₄−ＮＲ_e−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＲ_f−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_e、−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、可能な場合は、Ｒ_bの各置換基は、ハロゲン化されていてもよく、または１〜３個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Ｒ_c、Ｒ_dは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたは−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_eＲ_fであり、
各Ｒ_e、Ｒ_fは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アシルであり、
Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ₅は、水素またはＲ_aであり、
Ｒ_xは、水素またはハロゲンであり、
各ｎ、ｘは、独立して０〜３であり、
各ｍは、独立して０〜２である）、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

Ａｒ₁が、アリール、チエニル、フラニル、ピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはトリアジニルであり、それぞれ１〜３個のＲ_aで置換されていてもよく、
Ｘ₁が、−（ＣＨ₂）_n−であり、
Ａｒ₂が、アリール、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルまたはベンゾジオキソリルであり、それぞれ１〜３個のＲ_bで置換されていてもよく、
Ｒ₁が、水素またはＣ_1-4アルキルであり、
Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｒ_aが、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_1-5アシル、Ｃ_1-5アシルアミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ_1-5アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＨ−、Ｃ_1-5アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_m−またはカルボキシルであり、
Ｒ_bが、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＨ₂−ＣＮ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_2-5アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＲ_e−、Ｒ₄−ＮＲ_e−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＲ_f−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_e、−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、可能な場合は、Ｒ_bの各置換基は、ハロゲン化されていてもよく、または１〜３個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、フェニル、ナフチルまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
Ｒ₄が、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_1-5アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ_xが、水素である、すぐ上の実施形態に記載の化合物が提供される。

Ａｒ₁が、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、それぞれ１〜３個のＲ_aで置換されていてもよく、
Ａｒ₂が、フェニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾピラニルであり、それぞれ１〜３個のＲ_bで置換されていてもよく、
Ｒ₁が、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｒ_aが、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＨ−、Ｃ_1-5アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_m−またはカルボキシルであり、
Ｒ_bが、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＨ₂−ＣＮ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＲ_e−、Ｒ₄−ＮＲ_e−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＲ_f−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_e、−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、可能な場合は、Ｒ_bの各置換基は、ハロゲン化されていてもよく、または１〜３個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、フェニル、ナフチルまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Ｒ_c、Ｒ_dが、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたは−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_eＲ_fであり、
各Ｒ_e、Ｒ_fが、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アシルであり、
Ｒ₄が、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1-5アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_1-5アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ₅が、水素、ＣＮ、メチル、−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃である、すぐ上の実施形態に記載の化合物が提供される。

Ａｒ₁が、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、それぞれ１〜３個のＲ_aで置換されていてもよく、
Ｘ₁が、−（ＣＨ₂）_n−であり、
Ｘ₂が、Ａｒ₂であり、
Ａｒ₂が、フェニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノニルであり、それぞれ１〜２個のＲ_bで置換されていてもよく、
Ｒ₁が、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
Ｒ_aが、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-5アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＨ−、Ｃ_1-5アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_m−またはカルボキシルであり、
Ｒ_bが、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＨ₂−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、エチニル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルであり、
または、Ｒ_bが、
ＮＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−、
ＮＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、
−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ₂）_1-2−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、
−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-3アルキル、
−Ｓ（Ｏ）₂−（ＣＨ₂）_1-2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、
−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル、
−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_1-2−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、
−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_1-2−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_1-2−ＯＨ、
−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_1-2−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（テトラヒドロピラン−４−イル）、
−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ_e（１−Ｃ_1-3アルキルピペリジン−４−イル）、
−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（４−Ｃ_1-3アルキルピペラジン−１−イル）、
−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（４−ジＣ_1-3アルキルアミノピペリジン−４−イル）、
−Ｓ（Ｏ）₂−モルホリニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、
−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、
−ＳＣＦ₃もしくは
−ＳＣＨ₃である、すぐ上の実施形態に記載の化合物が提供される。

Ａｒ₁が、

であり、

の組合せが、

である、すぐ上の実施形態に記載の化合物が提供される。

以下は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において知られた方法により作製することができる本発明の代表的化合物である。

またはその薬学的に許容される塩。

本出願において上に開示されたすべての化合物に関して、命名法が構造と一致しない場合、その化合物は構造により定義されるものと理解されたい。
本発明はまた、従来の賦形剤および／またはキャリアと組み合わされてもよい、活性物質として１種または複数種の本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有する医薬調製物に関する。
本発明の化合物はまた、その同位体標識化形態を含む。本発明の組合せの活性薬剤の同位体標識化形態は、前記活性薬剤の１個または複数の原子が、通常天然に見られる前記原子の原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子（複数可）により置換されている点を除いて、前記活性薬剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分確立された手順に従い本発明の組合せの活性薬剤中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、および³⁶Ｃｌが含まれる。上記同位体および／または他の原子のその他の同位体の１つまたは複数を含有する、本発明の組合せの活性薬剤、そのプロドラッグ、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲に含まれることが企図される。

本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る１個または複数の不斉炭素原子を含有する上述の任意の化合物の使用を含む。異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして定義されるものとする。これらの化合物のそのような異性体型のすべてが本発明に明示的に含められる。各不斉炭素（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｂｏｎ）は、ＲもしくはＳ配置、またはこの配置の組合せであってもよい。
本発明の化合物のいくつかは、複数の互変異性型で存在し得る。本発明は、すべてのそのような互変異性体を使用する方法を含む。
本明細書において使用される全ての用語は、特に指定されない限り、当技術分野において知られるその通常の意味で理解されたい。例えば、「Ｃ_1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等の末端酸素を有するＣ_1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造的に可能な場合であって特に指定されない限り、分岐または非分岐であると理解されたい。他のより具体的な定義は以下の通りである。

炭素環には、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環が含まれる。これらの炭素環は、芳香環系または非芳香環系であってもよい。非芳香環系は、単不飽和または多不飽和であってもよい。好ましい炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。シクロブタニルおよびシクロブチル等、シクロアルキルに対するある特定の用語は交換可能に使用されるものとする。

「複素環」という用語は、安定な非芳香族４〜８員（ただし好ましくは５員もしくは６員）単環式または非芳香族８〜１１員二環式もしくはスピロ環式複素環基を指し、飽和または不飽和であってもよい。各複素環は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。複素環は環の任意の原子で結合していてもよく、それにより安定な構造が形成される。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳ等の１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜８員単環式または８〜１１員二環式環を意味すると理解されたい。
特に指定されない限り、複素環およびヘテロアリールには、例えば、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルが含まれるが、これらに限定されない。

「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰ等の、炭素以外の原子を意味すると理解されたい。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮで置換されていてもよいが、Ｎが置換されていない場合ＮＨであることを理解されたく、またヘテロ原子は、分岐または非分岐炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子と置換されてもよいことを理解されたい。そのような基は、上述のようにオキソ等の基で置換されてもよく、これらに限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソ等の定義が得られる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に定義されるような芳香族炭素環またはヘテロアリールを意味すると理解されたい。特に指定されない限り、各アリールまたはヘテロアリールには、その部分的または完全に水素化された誘導体が含まれる。例えば、キノリニルにはデカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルが含まれてもよく、ナフチルにはテトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｎａｐｈｔｈｙｌ）等の水素化誘導体が含まれてもよい。本明細書に記載のアリールおよびヘテロアリール化合物の他の部分的または完全に水素化された誘導体は、当業者に明らかである。

本明細書で使用される場合、「窒素」および「硫黄」には、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。例えば、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル基の場合、特に指定されない限り、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルキルがこれに含まれることを理解されたい。
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基または２〜１２個の炭素原子を含有する単不飽和もしくは多不飽和脂肪族炭化水素基を指す。単不飽和または多不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する。「アルキル」は、分岐および非分岐アルキル基の両方を指す。「アルク」または「アルキル」の接頭辞を使用した任意の合成語は、「アルキル」の上記定義に従う類似体を指す。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）」等の用語は、酸素または硫黄原子を介して第２の基に結合したアルキル基を指す。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されたい。「ハロゲン化」、「部分的または完全にハロゲン化された」、部分的または完全にフッ素化された、「１個または複数のハロゲン原子で置換された」の定義には、例えば、１個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が含まれる。アルキルの場合、制限されない例は、−ＣＨ₂ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃等である。

本明細書に記載の各アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、またはこれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいことが理解されるものとする。
本発明の化合物は、当業者には理解されるように、「化学的に安定」であることが企図されるもののみである。例えば、「未結合原子価（ｄａｎｇｌｉｎｇ ｖａｌｅｎｃｙ）」または「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法により企図される化合物ではない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与されると本発明に有用な化合物を（直接的または間接的に）提供することができるその他の任意の化合物、またはそれらの薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残渣を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝され得る本発明の任意の化合物を意味することを理解されたい。これには、例えば、本発明の水酸化または酸化誘導体化合物が含まれる。

薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導される塩が含まれる。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン（ｔｏｌｕｅｎｅ−ｐ−ｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−２−ｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。それ自体は医薬的に許容されないシュウ酸等のその他の酸が、化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る上での中間体として有用な塩の調製において使用されてもよい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₄ ⁺塩が含まれる。
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用も、本発明の範囲内である。プロドラッグには、単純な化学転換により本発明の化合物を生成するように改質される化合物が含まれる。単純な化学転換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは上で開示された化合物に転換され、それにより所望の薬理効果をもたらすことができる。
式Ｉの化合物は、これも本発明の一部を構成する後述の一般的合成法を使用して作製することができる。

一般的合成法
本発明はさらに、式Ｉの化合物を作製するための方法を提供する。本発明の化合物は、以下に示す一般的方法および例、ならびに当業者に知られた方法および化学文献に報告されている方法により調製することができる。特に指定されない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。具体的な手順を合成例の項に記載する。中間体ベンジルアミンは市販されており、あるいは、対応するアリールニトリルのＰｄ／Ｃ（Ｖａｎ Ｒｏｍｐａｅｙ，Ｋ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００３、第５９巻（２４）、４４２１頁）もしくはラネーＮｉ（Ｇｏｕｌｄ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６０、第２５巻、１６５８頁）による触媒還元により、またはアジ化ナトリウムによる臭化ベンジルの置換および還元（以下の例２を参照）により合成され得る。中間体キラルおよびラセミアミノメチルピリジンもまた市販されており、または当業者に知られた方法により調製され得る。例えば、アルデヒドまたはケトンから１−置換−１−ピリジルメチルアミンを調製する方法が知られている（Ｋｕｄｕｋ，Ｓ．Ｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００４、第４５巻、６６４１頁およびＣｈｅｌｕｃｃｉ，Ｇ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００６、第１７巻、３１６３頁を参照されたい）。当技術分野において周知の標準的カップリング条件により、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でカルボン酸とアミンとを反応させることにより、アミド結合形成を行うことができる（例えば、参照することによりその全内容が本明細書に組み込まれる、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：１９８４）を参照されたい）。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等の従来の方法により監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは再結晶法を含む当技術分野において知られた方法により精製することができる。

以下および合成例の項に記載の方法を使用して、式Ｉの化合物を調製することができる。以下のスキームにおいて、Ａｒ₁、Ｒ₁〜Ｒ₅、Ｘ₁およびＸ₂は、式Ｉの詳細な説明において定義された意味を有するものとする。
式Ｉの化合物は、スキームＩに示されるように調製することができる。

スキームI

標準的なカップリングアミド条件を用いて、例えばＤＭＦ等の好適な溶媒中での（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびトリエチルアミンでの処理により、インダゾール−４−カルボン酸を所望のアミンにカップリングする。次いで、得られたインダゾール−４−カルボキサミドを、ＤＭＦ等の好適な溶媒中で、ＣｕＩ、Ｋ₂ＣＯ₃、およびアミンリガンド（例えばラセミｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）の存在下、所望のＡｒ₁Ｉ（Ａｒ₁＝置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール）で処理して式Ｉの化合物を形成する。

式Ｉの化合物を得るために使用することができる別の手法を、スキームＩＩに示す。

スキームII

この方法では、標準的なアミドカップリング条件下で、例えばＰｙＢＯＰ、ＴＥＡでの処理またはＨＡＴＵでの処理等、所望のアミンにより１−置換−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を処理すると、所望の式Ｉの化合物が得られる。あるいは、例えばジクロロメタン中の塩化オキサリルまたは未加工塩化チオニルでの処理により、１−置換−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸をインサイチューで対応する酸塩化物に変換してもよい。粗酸塩化物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の好適な溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等のアミン塩基の存在下、所望のアミンで処理して式Ｉの化合物を形成した。
上記方法により調製された式Ｉの化合物は、当技術分野において知られた方法および以下の合成例の項で例示された方法により、式Ｉの追加的な化合物にさらに変換されてもよい。

合成例
例１：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（１）の合成

インダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の室温撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（３．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、３−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン中２０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミドが得られた。

１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロヨードベンゼン（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温で密封管に入れた。管内を排気してアルゴンを再充填した。固体をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１２０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。溶液を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗残渣をヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

以下の化合物もまた、例１に記載の方法により調製した。
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジルアミド、
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド、
１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、
１−ｏ−トリル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−ｍ−トリル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、および
１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド。

例２：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（２）の合成
ａ）１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸：

インダゾール−４−カルボン酸（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、室温でメタノール（２０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）に懸濁させた。トルエン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液が黄色に変わるまで混合物を室温で撹拌した。反応物を濃酢酸（５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空下で除去した。残渣をヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルが得られた。

１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロヨードベンゼン（３．４７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、室温で密封管に入れた。管内を排気し、アルゴンを再充填し、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を、続いてｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．９３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルが得られた。

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。溶液を１時間還流で加温した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した（ｐＨ＝３〜４）。濾過により白色固体が得られ、これをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄して乾燥させると、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸が得られた。

ｂ）４−アミノメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド

４−（ブロモメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の冷却（０℃）された撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、４−ブロモメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドが得られた。
４−ブロモメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の室温撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．９０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、４−アジドメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドが得られた。

４−アジドメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサジエン（８．９０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（炭素上２０％、１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、２時間６５℃に加温した。溶液を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過した。溶媒を真空下で除去すると、４−アミノメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドが得られた。

ｃ）１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５分後、４−アミノメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

以下の化合物もまた、例２に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−ヨード−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−シアノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−シアノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
４−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−ジメチルスルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−イソプロピルスルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−メタンスルホニル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（イソプロピルスルファモイル−メチル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（２−アセチルアミノ−エチルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−スルファモイル］−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−エチルスルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−イソプロピルスルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−（２−アセチルアミノ−エチルスルファモイル）−ベンジルアミド、および
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド。

例３：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド（３）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬバイアル内で合わせ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１ｍＬ）を添加した。室温で１０分間黄色溶液を撹拌し、次いで１−（１−ナフチル）エチルアミン（４０．１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．０８６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．２０ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間振盪し、次いで溶液を真空下で蒸発させた。粗生成物を調製逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が得られた。

以下の化合物もまた、例３に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−スルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−ブロモ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−ブロモ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３，５−ジメトキシ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−ジメチルアミノ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（ビフェニル−２−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−ブロモ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−アセチルアミノ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−（アセチル−メチル−アミノ）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−メタンスルホニル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−シアノ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−クロロ−４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
４−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−メチルスルファニル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−ジメチルアミノメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファニル−ベンジルアミド、
３−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（３−ジメチルスルファモイル−プロピル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［３−（モルホリン−４−スルホニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−アミド、および
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−ジメチルカルバモイル−ベンジルアミド。

例４：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（４）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．４００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の室温溶液に、塩化オキサリル（０．８６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、次いでＤＭＦ（２０μＬ）を添加した。ガスの発生が観察された。３０分後、溶液を真空下で濃縮すると、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸クロリドが得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸クロリド（４１６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−ピリジン−３−イル−メチルアミン（３１１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を、ＤＩＥＡ（１．３２ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で撹拌した。１６時間後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。

以下の化合物もまた、例４に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
５−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ニコチン酸エチルエステル、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、および
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−ジメチルスルファモイル−ベンジルアミド。

例５：５−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５）の合成

圧力反応器内で撹拌しながら、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（２６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビスベンゾニトリル）パラジウム（４．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（２０．３ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）中の混合物に、１５バールの一酸化炭素を入れ、１４０℃に加温した。次いで４時間後、圧力反応器を室温に冷却し、氷上で冷やし、大気圧に戻した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた橙色固体をＣＨ₂Ｃｌ₂中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を再びヘキサン中７０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

例６：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−カルバモイル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（６）の合成

５−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（例５）（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、アンモニアのメタノール中７Ｎ溶液（０．６５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）中の溶液を、密封管内で１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。次いで固体を酢酸エチル（２ｍＬ）で磨砕し、超音波照射し、濾過し、空気乾燥させると、表題化合物が得られた。

以下の化合物もまた、例６に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（５−カルバモイル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（５−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、および
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−カルバモイル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド。

例７：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（７）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（６５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）トリフレート（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。フラスコを封止し、排気し、窒素で（３回）パージした。固体をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に取り込ませ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４９０ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃で撹拌した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、珪藻土を通して濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を溜め、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製した。所望の画分を溜めて濃縮し、固体をヘキサン（１０ｍＬ）で磨砕すると、表題化合物が白色固体として得られた。

以下の化合物を、例７に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド。

以下の化合物を、例７に変更を加えて調製した。銅トリフレートの代わりに３当量のＣｕＩを触媒として使用し、メタンスルフィン酸ナトリウムの代わりに３当量の３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウムを使用した。溶媒は、アミンリガンドを添加していないＤＭＳＯであった。マイクロ波加熱を使用して混合物を１１０℃で３０分間加温した（Ｂａｓｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００２、第４３巻（４７）、８４７９頁に記載のように）。
３−［５−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル。

例８：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［６−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド（８）の合成

３−［５−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、室温で水素化ホウ素リチウム（８．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流で加温した。１時間後、反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

以下の化合物もまた、例８に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル］−アミド。

例９：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−メトキシメチル−アミド（９）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアミド（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の室温溶液に、水素化ナトリウムの鉱物油中の６０％分散液（１４５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、クロロメチルメチルエーテル（０．２８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで１６時間後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮すると、無色の油が得られた。油をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、出発材料を溶液から凝固させた。濾過すると表題化合物が白色固体として得られた。

以下の化合物もまた、例９に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４−メタンスルホニル−ベンジル）−プロピル−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−ジメチルスルファモイル−ベンジルアミド、および
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−クロロ−４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−メチル−アミド。

例１０：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−クロロ−４−シアノ−ベンジルアミド（１０）の合成

密封管内で、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−メトキシメチル−アミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（４０．０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（４４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）₂（７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（１０．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を１２０℃で３時間加温した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色粉末として得られた。

以下の化合物もまた、例１０に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−シアノ−ベンジルアミド。

例１１：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−カルバモイル−２−クロロ−ベンジルアミド（１１）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸２−クロロ−４−シアノ−ベンジルアミドのＥｔＯＨ−Ｈ₂Ｏの１：１混合物（２．０ｍＬ）中の懸濁液に、ＫＯＨ（０．０１８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨ₂Ｏ₂のＨ₂Ｏ中３０％溶液（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を封止し、短時間加熱して混合物を溶解させた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、その間固体が沈殿した。混合物をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過により固体を回収し、乾燥させると、表題化合物が白色粉末として得られた。

以下の化合物もまた、例１１に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−カルバモイル−ベンジルアミド。

例１２：３−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸（１２）の合成

３−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル（４３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮してエタノールを除去し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）に添加した。濾過により白色沈殿物を回収し、乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた。

以下の化合物もまた、例１２に記載の方法により調製した。
４−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸。

例１３：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−メチルカルバモイル−ベンジルアミド（１３）の合成

３−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（０．０７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分の撹拌後、メチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。次いでカラムからの材料をＥｔＯＡｃ／エーテル／ヘキサンから結晶化させると、表題化合物が白色固体として得られた。

以下の化合物もまた、例１３に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−プロピルカルバモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−エチルカルバモイル−ベンジルアミド、および
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−ベンジルアミド。

例１４：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンジルアミド（１４）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−ベンジルアミド（２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の冷却（−７８℃）された溶液に、ＢＢｒ₃のジクロロメタン中１Ｍ溶液（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を室温まで温めた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。材料をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色粉末として得られた。

例１５：３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１５）の合成

１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（９７６ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４８５ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物が固体として得られた。

次いで３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の合成のために例２に記載の反応条件に供すると、３−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸が得られた。例２に記載の方法を用い、３−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を使用して以下の化合物が得られた：
３−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、および

３−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド。

例１６：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１６）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびピリジニウム塩酸塩（１１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、密封管内で１２５℃に加熱した。１０分後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×３ｍＬ）で洗浄し、窒素流下で４５℃で濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解し、濃縮した（３回繰り返した）。固体をエーテル（３ｍＬ）で磨砕し、濾過し、空気乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた。
以下の化合物もまた、例１６に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド。

例１７：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１７）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（４５．８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．０１７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間加温した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過により白色固体が得られた。固体を水（５×１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させた。得られた固体をＣＨ₂Ｃｌ₂中０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。

以下の化合物もまた、例１７に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
［４−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル、
［５−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１−シアノメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、および
［４−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸エチルエステル。

例１８：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（１８）の合成

例４に記載のように、酸塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート）を介して合成された［５−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。濾過により固体が得られ、これを飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（１ｍＬ）で磨砕し、濾過し、空気乾燥させると、表題化合物が白色結晶固体として得られた。

例１９：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（１９）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（４０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の冷却（０℃）された溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０６２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで徐々に温めた。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過して濃縮した。
残渣をヘキサン中７０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固体として表題化合物が得られた。

例２０：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（２０）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（４０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．０２１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、徐々に室温まで温めた。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６時間還流で加温した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が固体として得られた。

例２１：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−エチニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（２１）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（１０５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．１０５ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（８．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）を添加した。１６時間後、混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。粗固体をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミドが褐色固体として得られた。

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（７０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で室温で処理した。溶液を２時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。

例２２：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−メタンスルホニルメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（２２）の合成

５−（｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４０．０ｍｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素リチウム（１２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間還流で加温した。溶液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、アルコール中間体がオフホワイトの固体として得られた。

アルコール（２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０７ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗メシレートをＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、室温でメタンスルフィン酸ナトリウム（８．７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１９時間撹拌し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。

例２３：６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（２３）の合成

６−ブロモ−４−インダゾールカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロヨードベンゼン（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で密封管内に入れた。管内を排気し、アルゴンを再充填し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルが得られた。

６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間還流で加温した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化（ｐＨ＝３〜４）すると沈殿物が得られ、これを濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、空気乾燥させると、６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸が得られた。

６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の室温撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．４５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、４−アミノメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン中３０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

以下の化合物もまた、例２３に記載の方法により調製した。
６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、および
６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド。

例２４：６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（２４）の合成

６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．００９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（０．００２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で無水ＤＭＦ（３ｍＬ）とともに密閉管に入れた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をヘキサン中２０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

例２５：１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（２５）の合成

６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（０．０７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）トリフレート（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）とともに密閉管に入れた。管に栓をして溶液をアルゴンで５分間脱気した。混合物をマイクロ波中１１０℃で４０分間加熱し、室温に冷却した。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

例２６：１−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（２６）の合成

６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）とともに密閉管に入れた。溶液を１６時間８０℃で加温した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３０％Ｈ₂Ｏ₂水溶液（０．１５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．０１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を水中５〜１００％ＣＨ₃ＣＮの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が得られた。

例２７：１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（２７）の合成

６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）とともに密閉管に加えた。管に栓をし、得られた溶液をアルゴンで５分間脱気した。反応物をマイクロ波照射により１２０℃に２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

例２８：１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルアミノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（２８）の合成

６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．０１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）ジ−ｔ−ブチルビフェニルホスフィン（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）とともに密閉管に入れた。管に栓をし、アルゴンで５分間脱気し、９０℃で２時間加温した。反応物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を水中５〜１００％ＣＨ₃ＣＮの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が得られた。

以下の化合物もまた、例２８に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
６−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、および
６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド。

例２９：１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸エチルエステル（２９）の合成

６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、無水エタノール（１５ｍＬ）とともに密閉管に入れた。溶液を１５バールの一酸化炭素下に置き、１４０℃で４時間加温した。混合物を室温に冷却し、大気圧に戻した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過により固体を回収した。濾液を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中３０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

例３０：１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３０）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸エチルエステル（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２Ｎ ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流で加温し、室温に冷却した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化（ｐＨ＝３〜４）し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で磨砕すると、表題化合物が得られた。

例３１：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４，６−ジカルボン酸６−メチルアミド４−（４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド）（３１）の合成

１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を１５分間撹拌し、次いでメチルアミン塩酸塩（０．００７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン中３０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

以下の化合物もまた、例３１に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４，６−ジカルボン酸６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］４−（４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド）。

例３２：６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−ベンジルアミド（３２）の合成

６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（０．２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を、密閉管に入れた。反応溶液をアルゴンで１５分間脱気し、１２０℃で３時間加温した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルが得られた。

６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流で加温し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した（ｐＨ＝３〜４）。濾過により白色固体を回収し、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して乾燥させると、６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸が得られた。

６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５分後、４−アミノメチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、混合物を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中３０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。

以下の化合物もまた、例３２に記載の方法により調製した。
６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸３−メタンスルホニル−ベンジルアミド、
６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド、および
６−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−スルファモイル］−ベンジルアミド。

例３３：１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（３３）の合成

６−ブロモ−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１５．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のエーテル−トルエン１：１混合物（４００ｍＬ）中の冷却（０℃）された溶液に、エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中２Ｍ溶液（４０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて添加した。溶液を４時間撹拌し、ＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン３：７）により、より極性の生成物が観察された。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を、ヘキサン中０〜１００％ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させた。パッドからの材料をヘキサン中２〜１５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オールが得られた。

１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール（１２．９５ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、活性化ＭｎＯ₂（６．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン４：６）で監視すると、出発材料および新たなより極性の低い生成物が示された。混合物に追加のＭｎＯ₂（６．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を週末にかけて撹拌した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン３：７）で監視すると、出発材料がまだ存在することが示された。混合物を６時間還流で加温した。ＴＬＣにより出発材料はまだ明確に認められた。混合物を珪藻土を通して濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで磨砕すると、４グラムの白色固体が得られた。濾液を濃縮してジクロロメタンに溶解し、４グラムの固体と合わせ、デス−マーチンペルヨージナン（１９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、濃縮した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、一晩真空引きすることにより漏斗内で乾燥させた。次いで固体をジクロロメタンに懸濁させ、濾過した。濾液を回収し、ジエチルエーテルで溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させると、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンが得られた。

１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（１１．８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（８．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（１８．０ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６５ｍＬ）中の混合物を、２日間還流で加温した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン２：８）で監視すると、出発ケトンより極性の新たな生成物が示されたが、ケトンはまだ明確に認められた。混合物をまずジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウムを添加した。混合物を珪藻土を通して濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で、次いでジクロロメタン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミドが得られた。

２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（１０．４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）された溶液に、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）のＴＨＦ中１Ｎ溶液（３３．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−エーテル３：７）で監視すると、ＴＨＦ中のリチウムボロヒドリドでの還元により調製されたジアステレオマーの混合物と比較して、単一のジアステレオマーが示された。６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をジクロロメタン中０〜２０％ジエチルエーテルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、７．５ｇの材料が得られ、これをジエチルエーテルで磨砕すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミドが２回に分けて得られたが、これは¹Ｈ ＮＭＲにより単一のジアステレオマーと一致していた。この材料および濾液を、シリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン中０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用して別個に精製した。カラムからの材料は、ジクロロメタン−ヘキサン−エーテルから再結晶化し、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミドが３回に分けて得られ、これは単一のジアステレオマーと一致していた。

２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（５．３５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン中溶液（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料の消失について、混合物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン３：７）で監視した。２時間後、混合物を乾燥近くまで濃縮すると白色固体が得られ、これをジエチルエーテルで希釈して濾過により回収すると、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンヒドロクロリドが得られた。

１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化チオニル（５ｍＬ）中で固体が溶解するまで還流加熱した。４５分後、混合物を乾燥するまで濃縮した。黄色残渣をジクロロメタンで希釈し、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンヒドロクロリド（２８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をジクロロメタンで希釈し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムからの材料をエーテルで磨砕すると、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミドが得られた。

例７に記載のように、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミドを１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミドに変換した。

例３４：６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（３４）および１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（３５）の合成

ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（９０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、例２３に記載のように調製）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（７７．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管に入れた。管に栓をして溶液をアルゴンで３分間脱気した。混合物をマイクロ波中で１３０℃で加温した。４０分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が得られた。

生物学的特性の評価
ＣＣＲ１トランスフェクト細胞におけるＭＩＰ−１αに応答するカルシウム流を測定する機能細胞アッセイにおいて、ＣＣＲ１およびそのリガンドの相互作用をブロックする能力について化合物を評価した。

方法Ａ：１０％加熱不活性化ＦＢＳ、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ １０−０８０−ＣＭ）中で、組換えＣＣＲ１およびＧ−α−１６を安定して発現する、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した非接着性細胞（ＨＴＳ００５Ｃ）を増殖させる。アッセイの日に、細胞をビーカーに移し、プロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｆ３６２０５）とともに、Ｆｌｕｏ−４ ＮＷ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを使用して０．８Ｅ６細胞／ｍＬで１時間、室温でまとめて染料を添加する。１時間後、３８４ウェル組織培地処理プレートに、２０，０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種する。適切に希釈された試験化合物を、３，０００ｎＭの最大濃度に達するようにウェルに添加する（３倍希釈、全部で１０投与）。ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。緩衝液は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むｐＨ７．４のＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １４０２５）である。細胞を暗闇で１時間、室温でインキュベートする。プレートをＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡに移し、１％ＢＳＡ中のＭＩＰ−１αをＥＣ８０最終濃度で添加する。化合物の代わりに希釈ＤＭＳＯを含有するウェル＋／−ＭＩＰ−１αが対照となる。４７０／４９５ｎｍでの励起および５１５／５７５ｎｍでの発光を使用して、細胞内カルシウム流をＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡで記録する。Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅソフトウェアを使用してデータを分析する。

方法Ｂ：１０％ＦＢＳ、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ １０−０８０−ＣＭ）中で、組換えＣＣＲ１およびＧ−α−１６を安定して発現する、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した非接着性細胞（ＨＴＳ００５Ｃ）を増殖させる。アッセイの日に、細胞をＣａｌｃｉｕｍ ４染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｒ７４４８）およびＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｐ３４６４００）で、８Ｅ５細胞／ｍＬで１時間、室温で添加する。１時間後、３８４ウェル組織培地処理プレートに、２０，０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種する。適切に希釈された試験化合物を、３，０００ｎＭの最大濃度に達するようにウェルに添加する（４倍希釈、全部で１０投与）。ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。緩衝液は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むｐＨ７．４のＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １４０２５）である。細胞を３７℃で３０分、次いで室温で３０分インキュベートする。プレートをＨＡＭＡＭＡＴＳＵ ＦＤＳＳ６０００に移し、１％ＢＳＡ中のＭＩＰ−１αをＥＣ８０最終濃度で添加する。すべてのプレートは、染料添加の開始から４時間以内に読み出されなければならない。化合物の代わりに希釈ＤＭＳＯを含有するウェル＋／−ＭＩＰ−１αが対照となる。Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅソフトウェアを使用してデータを分析する。

一般に、上記アッセイにおける化合物の好ましい有効性範囲（ＩＣ₅₀）は、０．１ｎＭから１０μＭの間であり、より好ましい有効性範囲は０．１ｎＭから１μＭであり、最も好ましい有効性範囲は０．１ｎＭから１００ｎＭである。

本発明の代表的化合物が上記アッセイにおいて試験され、ＣＣＲ１拮抗薬としての活性を示した。

使用方法
本発明の化合物は、ＣＣＲ１とそのケモカインリガンドとの間の相互作用の効果的な拮抗薬であり、したがってＣＣＲ１媒介活性を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を使用して自己免疫障害を処置する方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を使用して炎症性障害を処置する方法が提供される。

理論に束縛されることを望まないが、ＣＣＲ１とそのケモカインリガンドとの間の相互作用を遮断することにより、化合物は、単球、マクロファージ樹枝状細胞、好酸球、およびＴ細胞（ＴＨ１）を含む炎症性細胞、ならびに他のＣＣＲ１陽性細胞の、炎症性組織への走化性をブロックし、それにより自己免疫疾患と関連した慢性炎症を改善する。したがって、ＣＣＲ１活性の阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器（Ｈｏｒｕｋら（２００１）、ＪＢＣ第２７６巻、４１９９頁）および骨髄移植拒絶反応、ならびに炎症性細胞の流入に関連したその他の障害を含む、様々な自己免疫障害を予防および治療するための魅力的な手段である。例えば、本発明の化合物は、急性または慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン−バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病（およびその他の形態の臓器または骨髄移植拒絶反応）、アルツハイマー病（Ｈａｌｋｓ−Ｍｉｌｌｅｒら（２００３）、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ第５４巻、６３８頁）、喘息（Ｊｏｕｂｅｒら（２００８）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ第１８０巻、１２６８頁）、慢性腎疾患（Ｔｏｐｈａｍら（１９９９）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第１０４巻、１５４９頁）、敗血症（Ｈｅら（２００７）、Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ第２９２巻、Ｇ１１７３頁）、自己免疫性心筋炎（Ｆｕｔａｍａｔｓら（２００６）、Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ第４０巻、８５３頁）ならびに全身性エリテマトーデスを予防または治療するために使用することができる。特に、化合物は、関節リウマチおよび多発性硬化症を予防または治療するために使用することができる。炎症性細胞の輸送と関連した他の障害は当業者には明らかであり、それもまた本発明の化合物および組成物で処置することができる。

上述の疾患および状態の処置のために、治療有効量は、一般に、本発明の化合物の投薬当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲内であり、好ましくは、投薬当たり約０．１ｍｇから約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内である。例えば、７０ｋｇの人に対する投与では、用量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約０．７ｍｇから約７０００ｍｇであり、好ましくは投薬当たり約７．０ｍｇから約１４００ｍｇである。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の慣例的な用量最適化が必要となり得る。活性成分は、１日に１〜６回投与され得る。

一般的投与および医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも１種の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、または、例えば本発明の化合物の安定性を向上させ、ある特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易化し、増加した溶解性もしくは分散性、増加した拮抗活性を提供し、補助療法を提供するようなアジュバントと組み合わせて投与することができる。本発明による化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質と併せて使用することができ、また、他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療有効量または薬学的有効量で投与されるが、診断またはその他の目的でより低い量で投与されてもよい。

純粋な形態または適切な医薬組成物の形態での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容される投与形態のいずれかを使用して行うことができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経頬的（例えば舌下的）、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、経膣的、または経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体の投薬形態、例えば錠剤、坐剤、丸薬、軟カプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、またはエアロゾル等で、好ましくは正確な用量の単純な投与に好適な単位投薬形態で行うことができる。医薬組成物は、一般に、従来の医薬的キャリアまたは賦形剤および活性薬剤としての本発明の化合物を含み、さらに、他の薬物、医薬品、キャリア、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せを含んでもよい。そのような薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは添加剤、および様々な投与形態のための医薬組成物を作成する方法は、当業者に周知である。最新技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｍｉｃｈａｅｌ＆Ｉｒｅｎｅ Ａｓｈ編、Ｇｏｗｅｒ、１９９５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓ’ｎ、２０００；Ｈ．Ｃ．ＡｎｓｅｌおよびＮ．Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｓｈ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第５版、Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ、１９９０において明らかにされており、それぞれ参照することにより本明細書にその全内容が組み込まれ、最新技術をより良く説明している。

当業者には推測されるように、製剤が有効となるために必要とされる好適な物理的特性（例えば水溶性）を有する特定の医薬製剤に使用される本発明の化合物の形態（例えば塩）が選択される。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   (I)
   （式中、
   Ａｒ₁は、炭素環、ヘテロアリールまたは複素環であり、それぞれ１〜３個のＲ_aで置換されていてもよく、
   Ｘ₁は、−（ＣＨ₂）_n−（１個または複数の水素原子はＲ_aで置き換えられていてもよい）であり、
   Ｘ₂は、Ａｒ₂、−Ｓ（Ｏ）_m−Ａｒ₂または−Ｓ（Ｏ）_mＮＲ_eＲ_fまたは−Ｓ（Ｏ）_mＮＨ−Ａｒ₂であり、
   Ａｒ₂は、炭素環、ヘテロアリールまたは複素環であり、それぞれ１〜３個のＲ_bで置換されていてもよく、
   Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルであり、
   Ｒ₂、Ｒ₃は、それぞれ独立して、水素またはＲ_aで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであり、
   Ｒ_aは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_1-6アシルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＨ−、Ｒ₄−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_m−、アリールまたはカルボキシルであり、
   Ｒ_bは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、ニトロ、オキソ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ₁−₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＲ_e−、Ｒ₄−ＮＲ_e−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＲ_f−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_e、−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、可能な場合は、Ｒ_bの各置換基は、ハロゲン化されていてもよく、または１〜３個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
   各Ｒ_c、Ｒ_dは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたは−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_eＲ_fであり、各Ｒ_e、Ｒ_fは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アシルであり、
   Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたはＣ_1-6アシルアミノで置換されていてもよく、
   Ｒ₅は、水素またはＲ_aであり、
   Ｒ_xは、水素またはハロゲンであり、
   各ｎ、ｘは、独立して０〜３であり、
   各ｍは、独立して０〜２である）、
   の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
2. Ａｒ₁が、アリール、チエニル、フラニル、ピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはトリアジニルであり、それぞれ１〜３個のＲ_aで置換されていてもよく、
   Ｘ₁が、−（ＣＨ₂）_n−であり、
   Ａｒ₂が、アリール、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルまたはベンゾジオキソリルであり、それぞれ１〜３個のＲ_bで置換されていてもよく、
   Ｒ₁が、水素またはＣ_1-4アルキルであり、
   Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
   Ｒ_aが、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_1-5アシル、Ｃ_1-5アシルアミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ_1-5アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＨ−、Ｃ_1-5アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_m−またはカルボキシルであり、
   Ｒ_bが、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＨ₂−ＣＮ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_2-5アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＲ_e−、Ｒ₄−ＮＲ_e−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＲ_f−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_e、−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、可能な場合は、Ｒ_bの各置換基は、ハロゲン化されていてもよく、または１〜３個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、フェニル、ナフチルまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
   Ｒ₄が、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニルまたはＣ_1-5アシルアミノで置換されていてもよく、
   Ｒ_xが、水素である、
   請求項１に記載の化合物。
3. Ａｒ₁が、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、それぞれ１〜３個のＲ_aで置換されていてもよく、
   Ａｒ₂が、フェニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾピラニルであり、それぞれ１〜３個のＲ_bで置換されていてもよく、
   Ｒ₁が、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
   Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
   Ｒ_aが、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-5アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＨ−、Ｃ_1-5アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_m−またはカルボキシルであり、
   Ｒ_bが、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＨ₂−ＣＮ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ₄−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＲ_e−、Ｒ₄−ＮＲ_e−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＲ_f−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_e、−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_cＲ_d、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、可能な場合は、Ｒ_bの各置換基は、ハロゲン化されていてもよく、または１〜３個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、フェニル、ナフチルまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
   各Ｒ_c、Ｒ_dが、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたは−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ_eＲ_fであり、各Ｒ_e、Ｒ_fが、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アシルであり、
   Ｒ₄が、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1-5アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニルまたはＣ_1-5アシルアミノで置換されていてもよく、
   Ｒ₅が、水素、ＣＮ、メチル、−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃である、
   請求項２に記載の化合物。
4. Ａｒ₁が、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、それぞれ１〜３個のＲ_aで置換されていてもよく、
   Ｘ₁が、−（ＣＨ₂）_n−であり、
   Ｘ₂が、Ａｒ₂であり、
   Ａｒ₂が、フェニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、モルホリニル、ピリジニルまたはピリジノニルであり、それぞれ１〜２個のＲ_bで置換されていてもよく、
   Ｒ₁が、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
   Ｒ₂、Ｒ₃が、それぞれ独立して、水素またはＣ_1-3アルキルであり、
   Ｒ_aが、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-5アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−ＮＨ−、Ｃ_1-5アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_m−またはカルボキシルであり、
   Ｒ_bが、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＨ₂−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、エチニル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルであり、
   または、Ｒ_bが、
   ＮＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−、
   ＮＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、
   −Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
   −Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-3アルキル、
   −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル、
   −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
   −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ₂）_1-2−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、
   −Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、
   −Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-3アルキル、
   −Ｓ（Ｏ）₂−（ＣＨ₂）_1-2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、
   −Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル、
   −Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
   −ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
   −Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_1-2−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、
   −Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_1-2−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
   −Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_1-2−ＯＨ、
   −Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_1-2−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル）、
   −Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（テトラヒドロピラン−４−イル）、
   −Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ_e（１−Ｃ_1-3アルキルピペリジン−４−イル）、
   −Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（４−Ｃ_1-3アルキルピペラジン−１−イル）、
   −Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−（４−ジＣ_1-3アルキルアミノピペリジン−４−イル）、
   −Ｓ（Ｏ）₂−モルホリニル、
   −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、
   −ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、
   −ＳＣＦ₃もしくは
   −ＳＣＨ₃である、
   請求項３に記載の化合物。
5. Ａｒ₁が、
   

   

   であり、
   

   

   の組合せが、
   

   

   

   である、請求項４に記載の化合物。
6. 

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
7. 薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
8. 請求項１に記載の化合物を含む、慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン−バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、喘息、慢性腎疾患、敗血症、自己免疫性心筋炎および全身性エリテマトーデスを処置するための医薬組成物。
9. 前記処置が、関節リウマチおよび多発性硬化症に対するものである、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記処置が、関節リウマチに対するものである、請求項８に記載の医薬組成物。
11. 前記処置が、多発性硬化症に対するものである、請求項８に記載の医薬組成物。