JP5179124B2 - 骨再生誘導膜、およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、特に口腔や顎顔面手術の分野において広く利用される骨欠損修復方法のひとつである骨組織誘導再生（Guided Bone Regeneration；GBR）法に用いられる骨再生誘導（GBR）膜およびその製造方法に関する。
GBR膜は骨形成に寄与しない細胞や組織の骨欠損部への侵入を防ぎ、骨の自己再生能力を活かし、骨を再建させるために欠損部を覆う遮蔽膜である。この膜を用いるGBR法は生体が本来もっている治癒力を利用して骨欠損を治癒するもので、手術法も複雑でなく口腔外科では多くの良好な結果が得られている。
GBR膜の種類としては非吸収性膜と吸収性膜に大別される。非吸収性の膜材料としてポリテトラフルオロエチレン（expanded polytetrafluoroetylene；ePTEF）が実用化されており、すでに良好な臨床成績を得ている。しかし、非吸収性であるために欠損部の修復後、膜を取り除くための２次手術が必要となり患者への負担は軽くない。また、生体不活性（非吸収性）であるため大きな欠損部への適用は難しい。そこで、２次手術による外科的侵襲を避けることができる生体吸収性の合成ポリエステルであるポリ乳酸やポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、生物由来のコラーゲンや筋膜などを用いたGBR膜の研究開発が最近では盛んに実施され、一部製品化されている。例えば、吸収性ポリマーとリン酸三カルシウムやヒドロキシアパタイトとの複合体を含み微細孔を有する骨再生膜（特許文献１）、生体吸収性材料で形成されたフェルトからなる保護膜（特許文献２、３）、コラーゲンからなるスポンジ様マトリックス層と比較的不浸透性のバリヤ層からなる多層膜（特許文献４）、各種生体吸収性ポリマーを組み合わせた高分子ブレンドからなる有孔性シート状構造の歯科用吸収性組織再生膜（特許文献５）、連続的なマクロ多孔性シートの形態の再吸収性の可撓性移植片（特許文献６）、生体分解性樹脂粉末にレーザーを照射して３次元粉体造形する生体適合膜（特許文献７）など、様々なGBR膜とその製造方法が提案されている。
特に超高齢化社会における健康維持において、咀嚼能力の維持確保は極めて重要であり、口腔や顎の骨欠損には一刻も早い治癒が望まれている。骨形成能を向上させるために生体吸収性膜に骨形成伝導剤（特許文献１）、成長因子または骨形態発生因子（特許文献４、７）を含有させる試みもあるが、このような因子を取り扱うことは容易ではない。骨の自己再生をより確実に早くさせる骨再建能力に優れた生体吸収性GBR膜の開発が求められている。
最近の生体関連材料の研究技術動向を見ると、材料と骨とを結合させるという材料設計から、本物の骨を再生させるための材料設計に研究内容がシフトしており、骨形成に及ぼすケイ素の役割が注目され、ケイ素含有を特徴とした材料設計が数多く見られる（非特許文献１）。例えば、ケイ素の徐放により細胞への遺伝子的働きかけが行なわれ、骨生成が促進されることが報告されている（非特許文献２）。また、３種の炭酸カルシウム（カルサイト、アラゴナイト、バテライト）とポリ乳酸の複合体を擬似体液（SBF）に浸漬させると、最も短時間で骨似アパタイトがその表面に生成したものはバテライトとポリ乳酸の複合体であることが示されている（非特許文献３）。これらのことから、ケイ素を徐放するバテライトを用いることが骨再建の速いGBR膜を提供するための重要な手段となる。
特開平6-319794
特開平7-265337
特開2004-105754
特表2001-519210
特開2002-85547
特表2003-517326
特開2006-187303
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よって本発明の目的は、骨再建能力を有効に導き出す新しいしくみを組み込んだ生体吸収性GBR膜、および工業的に有利な方法で安価に高性能（骨再建の速い）GBR膜を製造する方法を提供することにある。
本発明は、ケイ素溶出型炭酸カルシウム（Si-CaCO3）と代表的にはポリ乳酸（PLA）のような生分解性樹脂とを主成分とする不織布層（以下「Si-CaCO3/PLA層」と呼ぶ。）と、代表的にはPLAのような生分解性樹脂を主成分とする不織布層（以下「PLA層」と呼ぶ。）の２層構造を有するGBR膜を提供する。また上記のようなGBR膜のSi-CaCO3/PLA層にさらにアパタイトをコーティングしたGBR膜を提供する。PLA層は軟組織の侵入を阻止し、アパタイトがコーティングされたSi-CaCO3/PLA層は細胞親和性・骨形成能を向上させる機能を有する。また、上記のようなGBR膜の製造にエレクトロスピニング法を用いた不織布製造技術を利用することで、細胞への養分供給のための連通孔を確保するとともに、患部とのフィッティング性を向上させた膜を容易に作製することができる。さらに、細胞の初期接着性を向上させる吸収性アパタイトはSBF浸漬法より容易にコーティングされる。
本発明に係るGBR膜は骨芽細胞様細胞（MC3T3-E1細胞）を用いた細胞親和性評価において細胞増殖性が高いことを示し、骨再建能力に優れた生体吸収性GBR膜と期待される。また、本発明に係るGBR膜製造方法によれば、上記のような可能性を持ったGBR膜を容易かつ効率よく製造することができる。
本発明の好ましい実施の形態によれば、ポリマー溶液にプラス高電圧を印加し、マイナスに帯電したコレクターにスプレーされる過程でファイバー化を起こさせるエレクトロスピニング法とSBF浸漬の工程を経ることにより、GBR膜を製造することができる。
PLAをクロロホルム（CHCl3）もしくは、ジクロロメタン（DCM）に溶解させてPLA層作製用の紡糸溶液を用意する。PLA（分子量：20-30万程度）の濃度は4-12wt%が紡糸しやすい。良好な紡糸状態を維持するためにジメチルホルムアミド（DMF）または、メタノール（CH3OH）をCHCl3やDCMに対して50wt%程度まで適宜加えてもよい。PLA紡糸溶液にSi-CaCO3を加え、Si-CaCO3/PLA層作製用の紡糸溶液を用意する。Si-CaCO3/PLA層のSi-CaCO3含量が40-60wt%になるように混合すると、SBF浸漬工程において効率よくSi-CaCO3/PLAファイバー上にアパタイトを沈積することができる。または、予め所定の割合のPLAとSi-CaCO3を加熱ニーダーで混練して調製した複合体を溶媒に溶かして紡糸溶液としてもよい。Si-CaCO3は、例えば特願2006-285429に記載される方法を用いて調製する。好ましくはPLA層はポリ乳酸（PLA）のみよりなり、あるいはポリ乳酸とポリグリコール酸（PGA）との共重合体のみからなる。その他の使用可能な生分解性樹脂としては、ポリエチレングリコール（PEG)、ポリカプロラクトン（PCL)や、PLA、PGA、PEG及びPCLの共重合体のような合成高分子の他、フィブリン、コラーゲン、アルギン酸、ヒアルロン酸、キチン、キトサンのような天然高分子が挙げられる。これらはSi-CaCO3/PLA層のPLAとも置換可能である。Si-CaCO3/PLA層及びPLA層には生体用として問題ないリン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸四カルシウム、ピロリン酸カルシウム、塩化カルシウム等の無機物が含まれていてもよい。
エレクトロスピニング装置を用いることで、ノズルから出た電荷を帯びたPLA層、およびSi-CaCO3/PLA層作製用の紡糸溶液は、電界中、溶媒を揮発させながらファイバーとなってマイナス電極のコレクターに向かい、コレクター上で薄いファイバーの層を形成する。紡糸条件（紡糸溶液の濃度や溶媒の種類や供給速度、紡糸時間、印加電圧、ノズルとコレクターの距離など）を変えることによって所望のGBR膜にすることが可能である。また、得られた不織布をプレスすることで緻密化や膜厚を調整することもできる。PLA紡糸溶液を噴霧してPLA層を形成させ、引き続きSi-CaCO3/PLA紡糸溶液を噴霧してSi-CaCO3/PLA層を積層させ、あるいは各々の不織布を作製後、合着させることにより２層構造のGBR膜を構成する。２層構造を有するGBR膜を必要なサイズに切り取り、さらに約37℃のSBFもしくはSBFの1.5倍の無機イオン濃度の液（1.5SBF）に所定時間浸漬してSi-CaCO3/PLA層にアパタイトを析出させることで、骨再建能力を有効に導き出す新しいしくみを組み込んだ生体吸収性GBR膜が得られる。なお２層を合着後にSBF浸漬を行っても、Si-CaCO3/PLA層に含まれるケイ素がアパタイトの核形成を誘起し、かつカルシウム成分が溶出することでアパタイトの過飽和度を急激に上昇させるため、Si-CaCO3/PLA層表面にアパタイトが選択的に生成し、一方PLA層の表面は疎水性であるから実質的にアパタイトが生成することはない。
以下、本発明に係るGBR膜の製造方法の実施例について説明する。以下の実施例についての説明は本発明をより深く理解するためのものであって、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
各実施例では以下に示す原料を使用した。
・ケイ素溶出型炭酸カルシウム（Si-CaCO3）：消石灰（ミクロスターT 純度96%以上 矢橋工業株式会社）、メタノール（特級試薬 純度99.8%以上 キシダ化学株式会社）、γ‐アミノプロピルトリエトキシシラン（TSL8331 純度98%以上 GE東芝シリコーン株式会社）、炭酸ガス（高純度液化炭酸ガス 純度99.9% 大洋化学工業株式会社）を用いて調製されたSi含量：2.9wt%のバテライト
・ポリ乳酸（PLA）：PURASORB PL Poly(L-lactide) 分子量20-30万 PURAC biochem
・クロロホルム（CHCl3）：特級試薬 純度99.0%以上 キシダ化学株式会社
・N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）：特級試薬 純度99.5%以上 キシダ化学株式会社
・ケイ素溶出型炭酸カルシウム（Si-CaCO3）：消石灰（ミクロスターT 純度96%以上 矢橋工業株式会社）、メタノール（特級試薬 純度99.8%以上 キシダ化学株式会社）、γ‐アミノプロピルトリエトキシシラン（TSL8331 純度98%以上 GE東芝シリコーン株式会社）、炭酸ガス（高純度液化炭酸ガス 純度99.9% 大洋化学工業株式会社）を用いて調製されたSi含量：2.9wt%のバテライト
・ポリ乳酸（PLA）：PURASORB PL Poly(L-lactide) 分子量20-30万 PURAC biochem
・クロロホルム（CHCl3）：特級試薬 純度99.0%以上 キシダ化学株式会社
・N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）：特級試薬 純度99.5%以上 キシダ化学株式会社
（実施例１）
PLA:10g、CHCl3:110g、DMF:27.5gを混合した紡糸溶液（PLA:6.8wt%）、Si-CaCO3:15g、PLA:10g、CHCl3:140g、DMF:35gを混合した紡糸溶液（Si-CaCO3:7.5wt%、PLA:5.0wt%）を準備した。これらの紡糸溶液を用いて、エレクトロスピング法により不織布２層構造を有するGBR膜を作製した。
PLA:10g、CHCl3:110g、DMF:27.5gを混合した紡糸溶液（PLA:6.8wt%）、Si-CaCO3:15g、PLA:10g、CHCl3:140g、DMF:35gを混合した紡糸溶液（Si-CaCO3:7.5wt%、PLA:5.0wt%）を準備した。これらの紡糸溶液を用いて、エレクトロスピング法により不織布２層構造を有するGBR膜を作製した。
[PLA層作製条件]
紡糸溶液供給速度：約0.1ml/min、印加電圧：15kV、ノズルとコレクターの距離：10cm、ノズル：15cm/minで左右（3-4cm幅）に移動、コンベア式コレクター（コンベア速度：5-6m/min）、紡糸時間：約170分
紡糸溶液供給速度：約0.1ml/min、印加電圧：15kV、ノズルとコレクターの距離：10cm、ノズル：15cm/minで左右（3-4cm幅）に移動、コンベア式コレクター（コンベア速度：5-6m/min）、紡糸時間：約170分
[Si-CaCO3/PLA層作製条件]
紡糸溶液供給速度：約0.16ml/min、印加電圧：20kV、ノズルとコレクターの距離：10cm、ノズル：15cm/minで左右（3-4cm幅）に移動、コンベア式コレクター（コンベア速度：5-6m/min）、紡糸時間：約130分
紡糸溶液供給速度：約0.16ml/min、印加電圧：20kV、ノズルとコレクターの距離：10cm、ノズル：15cm/minで左右（3-4cm幅）に移動、コンベア式コレクター（コンベア速度：5-6m/min）、紡糸時間：約130分
図１の走査型電子顕微鏡（SEM）写真に得られたPLA層（軟組織侵入防止面）の微構造を示す。図２のSEM写真にSi-CaCO3/PLA層（骨再生面）の微構造を示す。PLAファイバーに粒状のSi-CaCO3が含有されていることが確認できる。
（実施例２）
PLA:9g、CHCl3:91gを混合した紡糸溶液（PLA:9.0wt%）を用いてエレクトロスピニング法によりPLA層を作製した。
PLA:9g、CHCl3:91gを混合した紡糸溶液（PLA:9.0wt%）を用いてエレクトロスピニング法によりPLA層を作製した。
[PLA層作製条件]
紡糸溶液供給速度：0.05ml/min、印加電圧：20kV、ノズルとコレクターの距離：15cm、ノズル：固定、プレートコレクター：固定、紡糸時間：60分
PLAとSi-CaCO3を加熱ニーダーで200℃、15分間混練してSi-CaCO3を60wt%含有するSi-CaCO3/PLA複合体を調製した。Si-CaCO3/PLA複合体：25g、CHCl3:90gを混合した紡糸溶液（Si-CaCO3:13.0wt%、PLA:8.7wt%）を用いて、エレクトロスピング法によりSi-CaCO3/PLA層を作製した。
紡糸溶液供給速度：0.05ml/min、印加電圧：20kV、ノズルとコレクターの距離：15cm、ノズル：固定、プレートコレクター：固定、紡糸時間：60分
PLAとSi-CaCO3を加熱ニーダーで200℃、15分間混練してSi-CaCO3を60wt%含有するSi-CaCO3/PLA複合体を調製した。Si-CaCO3/PLA複合体：25g、CHCl3:90gを混合した紡糸溶液（Si-CaCO3:13.0wt%、PLA:8.7wt%）を用いて、エレクトロスピング法によりSi-CaCO3/PLA層を作製した。
[Si-CaCO3/PLA層作製条件]
紡糸溶液供給速度：0.05ml/min、印加電圧：20kV、ノズルとコレクターの距離：15cm、ノズル：固定、プレートコレクター：固定、紡糸時間：30分
紡糸溶液供給速度：0.05ml/min、印加電圧：20kV、ノズルとコレクターの距離：15cm、ノズル：固定、プレートコレクター：固定、紡糸時間：30分
以上の手順で作製された２種の不織布を必要なサイズに切り取り、合着させて１枚の膜とする。Si-CaCO3/PLA層の上にPLA層、その上にステンレスメッシュ（40メッシュ）を重ね合わせた。この上に150-160℃に加熱した板を載せ、10秒程、適当に押さえつけることで合着した膜が得られた。図３にPLA層面のSEM写真を示す。図４にSi-CaCO3/PLA層面のSEM写真、図５にSi-CaCO3/PLA層を構成するファイバーのSEM写真を示す。PLAファイバーに粒状のSi-CaCO3が含有されていることが確認できる。
得られた合着膜のSi-CaCO3/PLA層面を37℃の1.5SBFに１日接液させた。図６に接液面のファイバーのSEM写真を示す。図５と比較すると明らかにSi-CaCO3とは異なる物質がファイバー表面を覆っている状態が観察される。図７に1.5SBF浸漬前後のX線回折パターンを示す。浸漬後にはアパタイトのピークが認められる。これらのことからSi-CaCO3/PLA層面がアパタイトでコーティングされていることが確認できる。
図８にアパタイトがコーティングされたSi-CaCO3/PLA層面（Si-composite）とPLA層面（PLA）、コントロール（Thermanox：細胞培養用に表面処理されたプラスチックスディスク）に骨芽細胞様細胞を播種した後の細胞数（1cm2あたりの細胞数に換算）の変化を示す。PLAに新機構を組み込んだ面は骨芽細胞増殖性が高いことを示し、骨再建能力に優れた生体吸収性GBR膜と期待される。
実験条件
・培養
24wellプレート使用
細胞種；マウス骨芽細胞様細胞（MC3T3-E1細胞：理研）
細胞播種数；1X104cell/well
培地；α-MEM（10%ウシ胎仔血清含有）
培地交換；播種翌日、その後は１日おき
・細胞カウント方法
Cell Counting Kit-8（細胞増殖/細胞毒性測定試薬、株式会社同仁化学研究所）を使用。試薬添付のプロトコルに沿って処理。
・培養
24wellプレート使用
細胞種；マウス骨芽細胞様細胞（MC3T3-E1細胞：理研）
細胞播種数；1X104cell/well
培地；α-MEM（10%ウシ胎仔血清含有）
培地交換；播種翌日、その後は１日おき
・細胞カウント方法
Cell Counting Kit-8（細胞増殖/細胞毒性測定試薬、株式会社同仁化学研究所）を使用。試薬添付のプロトコルに沿って処理。
Claims (10)
- バテライト相であるケイ素溶出型炭酸カルシウムと生分解性樹脂とを主成分として含む繊維からなることを特徴とする生体吸収性骨組織誘導再生用材料。
- 前記繊維が、ケイ素溶出型炭酸カルシウムと生分解性樹脂との複合体を溶媒に溶かして得られた紡糸溶液をエレクトロスピニング法に供することによって得られたものである、請求項１に記載の生体吸収性骨組織誘導再生用材料。
- 前記生分解性樹脂がポリ乳酸である、請求項１又は２に記載の生体吸収性骨組織誘導再生用材料。
- 前記ケイ素溶出型炭酸カルシウムがケイ素原子とバテライト相炭酸カルシウムとを含む複合体である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の生体吸収性骨組織誘導再生用材料。
- 前記生体吸収性骨組織誘導再生用材料が不織布である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の生体吸収性骨組織誘導再生用材料。
- 前記生体吸収性骨組織誘導再生用材料がさらにアパタイトを含み、前記繊維がアパタイトでコーティングされている、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の生体吸収性骨組織誘導再生用材料。
- 請求項１乃至６のいずれか一項に記載の生体吸収性骨組織誘導再生用材料と生分解性樹脂を主成分とする不織布層とを有する骨再生誘導膜から構成されていることを特徴とする生体吸収性骨組織誘導再生用材料。
- 請求項１乃至６のいずれか一項に記載の生体吸収性骨組織誘導再生用材料も不織布層となっており、前記骨再生誘導膜が不織布層の２層構造を有する、請求項７に記載の生体吸収性骨組織誘導再生用材料。
- バテライト相であるケイ素溶出型炭酸カルシウムと生分解性樹脂との複合体を調製する工程（ｉ）、
前記複合体を溶媒に溶かして紡糸溶液とする工程（ｉｉ）、
前記紡糸溶液をエレクトロスピニング法に供して繊維とする工程（ｉｉｉ）、及び
前記工程（ｉｉｉ）で得られた繊維をコレクター上で薄い繊維の層とする工程（ｉｖ）
を含むことを特徴とする生体吸収性骨組織誘導再生用材料の製造方法。 - さらに、前記繊維の表面をアパタイトでコーティングする工程（ｖ）を含む、請求項９に記載の生体吸収性骨組織誘導再生用材料の製造方法。
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