JP5093096B2

JP5093096B2 - １７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害剤

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Publication number: JP5093096B2
Application number: JP2008502852A
Authority: JP
Inventors: 達也新美; 晃雄神川; 靖士天野; 智彦山口; 謙一鈴村; 健太郎遠城; 崇古谷; 昭夫掛札; 裕近藤; 祐明平野
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2006-03-02
Filing date: 2007-03-01
Publication date: 2012-12-05
Anticipated expiration: 2027-03-01
Also published as: US20110071146A1; EP1990335A4; MX2008011127A; CN101395134A; JPWO2007100066A1; CA2644809A1; WO2007100066A1; KR20080114711A; EP1990335A1; CN101395134B; US20090181960A1; US7855225B2

Description

本発明は、薬理活性を有するインドール化合物およびその薬学的に許容される塩に関するものである。また、本発明は、上記インドール化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬または医薬組成物に関するものである。

前立腺肥大症（ＢｅｎｉｇｎＰｒｏｓｔａｔｉｃＨｙｐｅｒｐｌａｓｉａ：ＢＰＨ）は主に５０歳以上の高齢男性に出現する排尿障害を伴う疾患であり、加齢と共に発症頻度が増加する。本邦におけるＢＰＨ患者数は人口構成の急速な高齢化に伴い、近年増加の一途をたどっている（非特許文献１）。ＢＰＨは、その排尿障害により高齢男性の生活の質を著しく低下させ、また泌尿器診療において最も多く診断・治療される事から医療経済的にも重要な疾患である。

ＢＰＨに伴う排尿障害の原因として、前立腺の肥大による直接的な尿道圧迫（機械的閉塞）と、交感神経を介した前立腺平滑筋の過剰収縮による尿道内圧の上昇（機能的閉塞）の２つの要因が同時に関与することが明らかになっている。薬物療法はその両方の機序に対応可能であり、機械的閉塞には５α還元酵素阻害薬、機能的閉塞にはα１交感神経遮断薬（α１遮断薬）が主に用いられている。５α還元酵素阻害薬は、５α還元酵素によるテストステロンからより強力なアンドロゲンの５αデヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への変換抑制に基づく抗アンドロゲン作用により、前立腺を退縮させる。しかし退縮するのは前立腺上皮のみであり、薬効発現までに長期間（数週間から数ヶ月）を必要とする。一方α１遮断薬は投与後速やかに薬効が発揮され、安全性にも優れている事から、現在はα１遮断薬がＢＰＨ治療の第一選択薬となっている。しかし、長期の臨床試験により５α還元酵素阻害薬は、α１遮断薬単独の場合に比べて侵襲的治療への移行を優位に遅延させる事などから（非特許文献２）、近年５α還元酵素阻害薬の有用性は再認識されつつある。

前立腺内のＤＨＴは、精巣で産生されて内分泌的に前立腺へと供給されたテストステロンから５α還元酵素により生成されると考えられてきた。しかし近年、前立腺内のＤＨＴおよびその前駆体であるテストステロンの約半分は、前立腺の細胞内で副腎由来ステロイドのデヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)から合成されている事が報告されている（非特許文献３）。このような性ホルモン標的臓器の細胞内における性ホルモン産生系はｉｎｔｒａｃｒｉｎｏｌｏｇｙと呼ばれている。

５α還元酵素阻害薬では、この前立腺局所におけるテストステロン合成(ｉｎｔｒａｃｒｉｎｅなテストステロン合成）を阻害することは困難である。例えば５α還元酵素阻害薬のフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）投与後のＢＰＨ患者の、前立腺内ＤＨＴ濃度が投与前の約２０％に低下するのに対して、前駆体である前立腺内テストステロン濃度は逆に４倍に上昇したという報告がある（非特許文献４）。つまり５α還元酵素阻害薬は前立腺内ＤＨＴ濃度抑制効果を有するが、前立腺内テストステロン濃度抑制効果は無く、逆に濃度を上昇させてしまう。テストステロンはＤＨＴの半分程度のアンドロゲン受容体結合活性を有するため、この前立腺局所のテストステロン濃度上昇がフィナステリドのＢＰＨに対する不十分な薬効の一因とも考えられている。

前立腺癌においても、外科的去勢術や性腺刺激ホルモン放出ホルモン作動薬による抗アンドロゲン療法が用いられている。これらの抗アンドロゲン療法によっても、前立腺内のテストステロン濃度抑制効果は不十分である事が報告されている。例えば上記の抗アンドロゲン療法を行った前立腺癌患者において、血中のテストステロン濃度は治療前の約１０％程度に低下するのに対して、前立腺内のデヒドロテストステロン濃度は半分程度残存していた（非特許文献５）。これはすなわち前立腺内のテストステロン濃度も十分に低下していないことを示唆している。また抗アンドロゲン療法後に再燃した前立腺癌（ＨｏｒｍｏｎｅＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ）においても、アンドロゲン受容体は核に局在しており、再燃前立腺癌組織のテストステロン濃度と正常前立腺のテストステロン濃度の間には有意な差が見られなかった（非特許文献６）。これらの報告は、再燃前立腺癌治療において既存の治療法では前立腺内テストステロン濃度低下作用はまったく不十分であり、前立腺内テストステロン合成機構、すなわち前立腺のｉｎｔｒａｃｒｉｎｅなテストステロン合成の抑制が前立腺癌治療の新たな標的となり得る事を強く示唆している。

上記の公知技術より、前立腺のｉｎｔｒａｃｒｉｎｅなテストステロン合成阻害剤は、前立腺内テストステロン濃度低下作用を有し且つ血中テストステロン濃度低下作用が無い事から、(１)前立腺内のテストステロン濃度のみならずＤＨＴ濃度も低下させ、(２)精巣由来である血中テストステロン濃度の抑制による副作用を回避出来る非常に魅力的なＢＰＨ治療薬となる事が期待される。

テストステロンの生合成において、１７β‐ヒドロキシステロイド脱水素酵素（１７β- ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：１７βＨＳＤ）は必須である。１７β‐ヒドロキシステロイド脱水素酵素には、いくつかのサブタイプが存在するが、ヒト前立腺では１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ５(１７βＨＳＤｔｙｐｅ５)が高発現しており、前立腺癌及び再燃前立腺癌での発現上昇も報告されている（特許文献１、非特許文献７、非特許文献１８）。一方血中のテストステロンは、そのほぼ全てが精巣で１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ３(１７βＨＳＤｔｙｐｅ３)により生成されており、１７βＨＳＤｔｙｐｅ３は前立腺を含む他の組織での発現が殆ど見られない（非特許文献８）。よって前立腺のｉｎｔｒａｃｒｉｎｅなテストステロン合成は１７βＨＳＤｔｙｐｅ５が担っていると考えられ、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５選択的阻害剤により前立腺のｉｎｔｒａｃｒｉｎｅなテストステロン合成が選択的に抑制されることが期待される。また、乳房などエストロゲン依存性組織においても１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の寄与は指摘されており、乳癌などエストロゲン依存性疾患においても効果が期待される（特許文献１、非特許文献９）。また、アルド−ケトリダクターゼ（ＡＫＲ）のサブタイプであるＡＫＲ１Ｃ３（１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の別名）が、ＰｏｌｙｃｙｃｌｉｃＡｒｏｍａｔｉｃＨｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ（ＰＡＨ）を代謝して活性酸素種（ＲＯＳ）をつくること（非特許文献１０）、酸化ストレスに関連するＡＫＲ１Ｃ３遺伝子の１塩基多型（ＳＮＰ）が肺癌のリスクと相関すること（非特許文献１１）から、肺におけるＡＫＲ１Ｃ３の活性は、ＰＡＨからのＲＯＳの生成を介して肺癌のリスクを高める事が示唆されており、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の選択的阻害剤は、肺癌に対しても効果が期待される。

１７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害剤としては、ステロイド誘導体（特許文献１）やｆｌｕｆｅｎａｍｉｃＡｃｉｄ，Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ等のＮＳＡＩＤｓ（ＮｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌＡｎｔｉ−ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇｓ）（非特許文献１２）、桂皮酸誘導体（非特許文献２０）等が報告されている。また、作用機序は異なるが、あるタイプのインダゾール誘導体が、ＢＰＨに有効であることも知られている（特許文献７）。しかし、本発明化合物のようなインドール誘導体が１７βＨＳＤｔｙｐｅ５を阻害すること及びＢＰＨに有効であることは知られていない。

一方で、あるタイプのインドール化合物が、エールリッヒ腹水癌に効果があることが知られている（非特許文献１９）が、異なるタイプの癌である前立腺癌やＢＰＨに効果があることは知られていない。また、構造が本発明化合物と類似した下記公知化合物を本発明化合物から除いているが、下記化合物が本発明に記載された疾患の治療又は予防に用いられることも知られていない。

国際公開ＷＯ９９／４６２７９号パンフレット国際公開ＷＯ０３／６８２２０号パンフレット国際公開ＷＯ９６／３６６１１号パンフレット国際公開ＷＯ９９／５０２４５号パンフレット国際公開ＷＯ９７／４８６９７号パンフレット特開平０９−１０４６７５号公報国際公開ＷＯ２００４／０６４７３５号パンフレット「国立社会保障・人口問題研究所：日本の将来推計人口（１９９７年1月推計）」、（日本）、１９９７年、ｐ. １９００「ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）」、２００３年、第３４９巻、ｐ. ２３８７−２３９８「フロンティアー・イン・ニュウロエンドクリノロジー（ＦｒｏｎｔｉｅｒｉｎＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）」、２００３年、第２２巻、ｐ. １８５−２１２「ジャーナル・オブ・ウロロジー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第１６１巻、ｐ. ３３２−３３７「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ）」、１９９５年、第８０巻、ｐ. １０６６−１０７１「クリニカル・キャンサー・リサーチ（ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）」、２００４年、第１０巻、ｐ. ４４０−４４８「ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）」、２００４年、第６９巻、ｐ. ７９５−８０１「ネイチャー・ジェネティクス（ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ）」、１９９４年、第７巻、ｐ. ３４−３９「エンドクライン・レビュー（ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗｓ）」、２００３年、第２４巻、ｐ. １５２−１８２「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２００２年、第２７７巻、２７号、ｐ．２４７９９−２４８０８「カルシノゲネシス（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）」、２００４年、第２５巻、１１号、ｐ．２１７７−２１８１「キャンサー・リサーチ(ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ)」、２００４年、第６４巻、ｐ. １８０２−１８１０「シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、２０００年、４号、ｐ．５４９−５５６「レア・ケミカルス・カタログ（ＲａｒｅＣｈｅｍｉｃａｌｓＣａｔａｌｏｇｕｅ）」レア・ケミカルス・ゲーエムベーハー（ＲａｒｅＣｈｅｍｉｃａｌｓＧｍｂｈ）オーダー番号：ＡＬＢＥ０４５３「ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）」、１９８９年、２９巻、４号、ｐ．７８３−７９４「ジャーナル・オブ・ケミカル・インフォメーションアンドコンピューター・サイエンス（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｆｏｒｍａｔｏｎａｎｄＣｏｍｐｕｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅｓ）」、２００３年、４３巻、３号、ｐ．８２９−８３６「オーガニック・プレパレーションズアンドプロシージャーズ・インターナショナル（ＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）」、２００２年、３４巻、５号、ｐ．５１１−５１４「キャンサー・リサーチ(ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ)」、２００６年、第６６巻、ｐ. ２８１５−２８２５「アーチブ・デル・ファーマジー−ファーマシューティカル・アンド・メディシナル・ケミストリー(ＡｒｃｈｉｖｄｅｒＰｈａｒｍａｚｉｅ−ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ)」、１９８４年、第３１７巻、ｐ. ８４７−８５１「モレキュラー・アンド・セルラー・エンドクリノロジー(ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ)」、２００６年、第２４８巻、ｐ. ２３３−２３５

本発明の課題は、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５選択的阻害活性を有する医薬、特に前立腺肥大症並びに前立腺癌治療剤として有用な化合物の提供である。

本発明者等は、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５選択的阻害活性を有する化合物につき鋭意検討した結果、カルボキシ基、カルボキシが置換した低級アルキル基又はカルボキシが置換した低級アルケニル基がインドール環の炭素原子に置換したＮ−スルフォニルインドール誘導体が、強力な１７βＨＳＤｔｙｐｅ５選択的阻害活性を有すること、及び、テストステロン減少による副作用を伴わない前立腺肥大症や前立腺癌等の１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤となりうることを知見して本発明を完成した。

本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

式（Ｉ）において、Ｌは、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｏ−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｏ−又は結合を示し、：ここで、各々の基はアリールで置換されていてもよく；

は、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環基を示し、
Ｒａａａは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノを示し：ここで、Ｒａａａ中の上記アリール、ヘテロアリールと、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、アリール低級アルキル、アリールアミノ各々におけるアリール、ヘテロアリール部分は、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ¹¹¹、Ｒ²²²、Ｒ³³³、Ｒ⁴⁴⁴、Ｒ⁵⁵⁵及びＲ⁶⁶⁶は水素または適当な置換基を示すが、Ｒ¹¹¹、Ｒ²²²、Ｒ³³³、Ｒ⁴⁴⁴、Ｒ⁵⁵⁵及びＲ⁶⁶⁶の少なくとも1つは、カルボキシ、カルボキシが置換した低級アルキル又はカルボキシが置換した低級アルケニルを示し、Ｒ³³³、Ｒ⁴⁴⁴、Ｒ⁵⁵⁵及びＲ⁶⁶⁶は、お互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって、低級アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
実線と点線の二重線は、単結合又は二重結合を示し、
ｐは、１乃至１５を示す。

また、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

式（ＩＩＩ）において、Ａは、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｏ−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｏ−又は結合を示し、：ここで、各々の基はアリールで置換されていてもよく；

は、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環基を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノを示し：ここで、Ｒａ中の上記アリール、ヘテロアリールと、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、アリール低級アルキル、アリールアミノ各々におけるアリール、ヘテロアリール部分は、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ²乃至Ｒ⁶は水素または適当な置換基を示すが、Ｒ²乃至Ｒ⁶の少なくとも1つは、カルボキシを示し、Ｒ³乃至Ｒ⁶は、お互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって、低級アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
ｎは、１乃至１５を示す。

但し、Ｒ²がカルボキシであり、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、

が１−ナフチルであり、Ａが結合であり、ｎが１の場合には、Ｒａは４−メトキシ以外の基（即ち公知化合物３以外）であり、
Ｒ²がカルボキシであり、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１の場合には、Ｒａは水素、４−メチル以外の基（即ち公知化合物１及び２以外）であり、ｎが２の場合には、２つのＲａの組み合わせが４−メチル及び３−ニトロの組み合わせ又は３-メトキシ及び４−メトキシの組み合わせ以外の基の組み合わせ（即ち公知化合物４及び５以外）から選択され、
Ｒ³がカルボキシであり、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは４−メチル以外の基（即ち公知化合物６以外）であり、
Ｒ⁴がカルボキシであり、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、Ｒ³が２−ブロモフェニルであり、

が２−チエニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基（即ち公知化合物７以外）であり、
Ｒ⁴がカルボキシであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基（即ち公知化合物８以外）であり、
Ｒ⁴がカルボキシであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、Ｒ²が３−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシアクリロイルであり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基（即ち公知化合物９以外）であり、
Ｒ⁴がカルボキシであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、Ｒ²が３−カルボキシ−３−ヒドロキシアクリロイルであり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基（即ち公知化合物１０以外）であり、
Ｒ⁴がカルボキシであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、Ｒ²がアセチルであり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基（即ち公知化合物１１以外）であり、
Ｒ⁵がカルボキシであり、Ｒ²がメチルであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁶が水素であり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは４−メチル以外の基（即ち公知化合物１２以外）であり、
Ｒ⁵がカルボキシであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁶が水素であり、

が８−キノリニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基（即ち公知化合物１３以外）である。

また、本発明は、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物に関する。

また、本発明は、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患の治療剤及び／または予防剤に関する。

また、本発明は、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患を治療及び／または予防するための医薬を製造するための式（Ｉ）及び／または式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。

また、本発明は、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患の治療及び／または予防方法に関する。

また、本発明は、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の阻害剤に関する。

また、本発明は、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、および式（Ｉ）及び／または式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症、肺癌、または平滑筋腫を治療及び／または予防するために使用され得るまたは使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージに関する。

また、本発明は、一般式（ＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患の治療剤及び／または予防剤に関する。

式（ＩＩ）において、Ｔは、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｏ−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｏ−又は結合を示し、：ここで、各々の基はアリールで置換されていてもよく；

は、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環基を示し、
Ｒａａは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノを示し：ここで、Ｒａａ中の上記アリール、ヘテロアリールと、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、アリール低級アルキル、アリールアミノ各々におけるアリール、ヘテロアリール部分は、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ²²、Ｒ³³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁵⁵及びＲ⁶⁶は水素または適当な置換基を示すが、Ｒ²²、Ｒ³³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁵⁵及びＲ⁶⁶の少なくとも1つは、カルボキシを示し、Ｒ³³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁵⁵及びＲ⁶⁶は、お互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって、低級アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
ｍは、１乃至１５を示す。

また、本発明は、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患を治療及び／または予防するための医薬を製造するための式（ＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

また、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患の治療及び／または予防方法に関する。

また、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の阻害剤に関する。

また、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、および式（ＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症、肺癌、または平滑筋腫を治療及び／または予防するために使用され得るまたは使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージに関する。

式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）で示される本発明化合物は、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５を選択的に阻害する。従って、本発明化合物は、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患、例えば、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５を阻害することによりアンドロゲン合成が抑制されるので、アンドロゲンに関連する疾患の予防及び／または治療剤として有用である。アンドロゲンに関連する疾患としては、前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症および平滑筋腫等が挙げられる。また、アルド−ケトリダクターゼ（ＡＫＲ）のサブタイプであるＡＫＲ１Ｃ３（１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の別名）が、ＰｏｌｙｃｙｃｌｉｃＡｒｏｍａｔｉｃＨｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ（ＰＡＨ）を代謝して活性酸素種（ＲＯＳ）をつくること、酸化ストレスに関連するＡＫＲ１Ｃ３遺伝子の１塩基多型（ＳＮＰ）が肺癌のリスクと相関することから、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患としては、肺癌も挙げられる。したがって、本発明化合物はこれらの疾患の治療剤及び／または予防剤として有用である。

また、前立腺のｉｎｔｒａｃｒｉｎｅなアンドロゲン合成は１７βＨＳＤｔｙｐｅ５が担っていると考えられる事から、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５選択的阻害剤により前立腺のｉｎｔｒａｃｒｉｎｅなアンドロゲン合成が選択的に抑制されることが期待される。従って、本発明化合物は、前立腺においてアンドロゲンに関連する疾患、即ち前立腺癌及び前立腺肥大症の治療剤及び／または予防剤として特に有用である。

また、本発明化合物は、血中テストステロン濃度に対して影響を及ぼさない事から、血中テストステロン濃度の抑制による性機能障害などの副作用のない前立腺肥大症及び前立腺癌の治療薬及び／または予防薬となり得る。

以下、本発明について詳述する。
以下、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）で示される本発明化合物について、詳細に説明する。

本明細書の上記または下記記載において、本発明範囲に含まれる様々な定義の好適例を、下記で詳細に説明する。
「低級」の語は、特に断らない限り炭素原子数が１乃至６の基を意味する。
「低級アルキル」とは、炭素原子の数が１乃至６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。
「低級アルキレン」とは、「低級アルキル」から水素原子を除去して形成される二価の基を意味する。

定義中に用いる「−Ｏ−」の標記は、２価の酸素原子を意味する。例えば、低級アルキル−Ｏ−の表記は低級アルコキシを表す。低級アルコキシは、炭素原子の数が１乃至６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が含まれる。また、例えば式（Ｉ）におけるＬの定義において、−Ｏ−低級アルキレンの酸素原子は式（Ｉ）のＳ原子に結合する基であることを表し、低級アルキレン−Ｏ−の酸素原子は、式（Ｉ）の

に結合する基であることを表す。

「アリール」とは、６乃至１４個の炭素原子、好ましくは６乃至１０個の炭素原子の芳香族炭化水素環から形成される基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等が含まれる。

「ヘテロ環基」とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１乃至４個までのヘテロ原子を含有する５乃至６員のヘテロ芳香族単環基をいうか、或いは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１乃至６個までのヘテロ原子を含有する８乃至１０員の二環式ヘテロ芳香族環式基をいうか、或いは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１乃至８個までのヘテロ原子を含有する１１乃至１４員の三環式ヘテロ芳香族環式基をいう。好ましくは、窒素原子１ないし４個を有する３乃至６員のヘテロ芳香族単環基、たとえばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など；窒素原子１乃至５個を有する縮合ヘテロ芳香族環式基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］、キノキサリニル、イミダゾピリジル［例えばイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルなど］など；酸素原子１個を有する３乃至６員のヘテロ芳香族単環基、たとえばピラニル、フリルなど；硫黄原子１乃至２個を有する３乃至６員のヘテロ芳香族単環基、たとえばチエニルなど；酸素原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個を有する３乃至６員のヘテロ芳香族単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］など；酸素原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個を有する縮合ヘテロ芳香族環式基、たとえばベンゾフラザニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；硫黄原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個を有する３乃至６員のヘテロ芳香族単環基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］など；硫黄原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個を有する縮合ヘテロ芳香族環式基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル［例えばイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリルなど］など；酸素原子１乃至２個を有する縮合ヘテロ芳香族環式基、たとえばベンゾフラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルなど；硫黄原子１乃至２個を有する縮合ヘテロ芳香族環式基、たとえばベンゾチエニルなど；などを挙げることができる。

さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１乃至４個までのヘテロ原子を含有する３乃至１０員の飽和又は不飽和の環式基も意味し、好ましくは、窒素原子１乃至４個を有する３乃至７員の飽和又は不飽和ヘテロ単環基、たとえばピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど；窒素原子１乃至４個を有する３乃至１０員の飽和又は不飽和二環式ヘテロ環基、たとえばキヌクリジニルなど；酸素原子１個を有する３乃至６員の飽和ヘテロ単環基、たとえば１Ｈ−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど；酸素原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個を有する３乃至６員の飽和又は不飽和ヘテロ単環基、たとえばモルホリニル、オキサゾリニル［たとえば２−オキサゾリニルなど］など；硫黄原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個を有する３乃至６員の飽和又は不飽和ヘテロ単環基、たとえばチアゾリジニルなど；などが含まれる。さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１乃至４個までのヘテロ原子を含有する３乃至１０員の飽和又は不飽和のヘテロ環式基に、アリール基又はヘテロアリール基が縮合したヘテロ環式基も意味し、たとえば、イソクロマニル、クロマニル、イソインドリニル、インドリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシジニル等が含まれる。

「ヘテロアリール」とは、「ヘテロ環基」に含まれる基の中で、芳香族性を有するものを意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素原子の数が３乃至１０の飽和炭化水素環基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれる。

「ハロゲン」にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が含まれ、好適にはフッ素原子、塩素原子または臭素原子である。
「ヘテロアリール低級アルキル」とは、上記ヘテロアリールで置換された低級アルキルを意味し、例えばチアゾリル低級アルキル［例えばチアゾリルメチルなど］などが含まれる。
「ハロゲン置換低級アルキル」は、ハロゲン原子で置換されている低級アルキルを意味する。例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロヘキシル等が含まれる。

「低級アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含有している不飽和の、炭素原子の数が２乃至１０の直鎖状または分枝鎖状の非環式炭化水素を意味する。好ましくは炭素原子の数が２乃至６である。例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が含まれる。
「低級アルケニレン」とは、「低級アルケニル」から水素原子を除去して形成される二価の基を意味する。

「アシル基」としては、例えば、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、アリールスルホニル、ヘテロ環基で置換されたスルホニル、低級アルキルスルホニルまたはヘテロ環基で置換されたカルバモイル；置換されたまたは置換されないアリールスルホニル；ヘテロ環基で置換されたスルホニル；低級アルキルスルホニル；シクロアルキルカルボニル；低級アルカノイル；置換されたまたは置換されないアロイル；ヘテロ環基で置換されたカルボニルなどが含まれる。

エステル化されたカルボキシ基としては、置換されたまたは置換されない低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−［たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアリール低級アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−［たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］などが含まれる。

低級アルキルで置換されたカルバモイル基としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイルなどが含まれる。

アリールで置換されたカルバモイル基としては、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、低級アルキル置換されたフェニルカルバモイル［たとえばトリルカルバモイル、キシリルカルバモイルなど］などが含まれる。

アリール低級アルキルで置換されたカルバモイル基としては、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイルなどが含まれる。

アリールスルホニルで置換されたカルバモイル基としては、フェニルスルホニルカルバモイル、トリルスルホニルカルバモイルなどが含まれる。

（ヘテロ環基で置換されたスルホニル）で置換されたカルバモイルとしては、ピリジルスルホニルカルバモイルなどが含まれる。

低級アルキルスルホニルで置換されたカルバモイル基としては、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイルなどが含まれる。

置換されたまたは置換されないアリールスルホニル基としては、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、ハロフェニルスルホニル［たとえばフルオロフェニルスルホニルなど］などが含まれる。
ヘテロサイクルスルホニル基としては、例えばピロリジニルスルホニルなどが含まれる。

低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが含まれる。
シクロアルキルカルボニル基としては、たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルまたはシクロヘキシルカルボニル等が含まれる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどが含まれる。

置換されたまたは置換されないアロイル基としては、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−ベンゾイル［たとえばトリフルオロメトキシベンゾイルなど］などが含まれる。
「ヘテロ環基で置換されたカルボニル」におけるヘテロ環基部分は、前記「ヘテロ環基」を意味する。例えば、ピリジルカルボニル等が含まれる。

「モノ低級アルキルアミノ」とは、１つの上記「低級アルキル」で置換されているアミノ基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等が含まれる。
「ジ低級アルキルアミノ」とは、同一または異なった２つの上記「低級アルキル」で置換されているアミノ基を意味する。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、エチルプロピルアミノ、ブチルエチルアミノ等が含まれる。
「低級アルキレンジオキシ基」とは、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などが含まれる。

「適当な置換基」とは、例えば、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルチオ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、カルボキシ等が含まれる。

本明細書において、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロサイクル」、「フェニル」、「ナフチル」、「ベンゾチアゾリル」、「シクロヘキシル」などは、便宜上一価基として記載してあるが、構造によっては二価基以上の多価基である場合がある。本発明は、それらの構造を包含するものである。例えば、式(ＩＩＩ)の

に例示されている基は、便宜上一価基として記載しているが、実際は、二価基以上の多価基である。二価基の具体的な態様としては、有機化合物命名法に従って、上記環基の接尾辞をジイルに変換したものが対応する。例えば、一価基であるフェニル基に対応する二価基は、フェニレンである。また、一価基であるベンゾチアゾリル基に対応する二価基は、ベンゾチアゾールジイルである。

本発明化合物である上記の式（Ｉ）の化合物における好ましい態様は、上記の式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）に示す化合物である。従って、上記の式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）の化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物に全て含まれる。さらに、上記の式（ＩＩ）の化合物における好ましい態様は、上記の式（ＩＩＩ）に示す化合物である。式（ＩＩＩ）の化合物における好ましい態様を以下に示す。

（１）Ａは、フェニルで置換されていてもよい低級アルキレン、フェニルで置換されていてもよい低級アルキレン−Ｏ−、低級アルケニレン又は結合であり、より好ましくは、低級アルケニレン又は結合であり、最も好ましくは、結合である。

（２）

は、フェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ジベンゾ[ｂ,ｄ]フラニル、チエニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピリジル、２,１,３,−ベンゾチアジアゾリル、イソキノリル、シクロプロピル、シクロヘキシル又は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジニルであり、より好ましくは、フェニル、ナフチル、ピリジル又はイソキノリルであり、より好ましくは、フェニル又はナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである。

（３）Ｒaは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、フェニル、オキサジアゾリル、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピリジルカルボニル、ピロリジニルスルホニル、チアゾリル低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルスルホニル、ニトロ又はジ低級アルキルアミノであり、ここで、上記フェニル及びオキサジアゾリルと、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピリジルカルボニル及びチアゾリル低級アルキル−Ｏ−の各々におけるフェニル、ピリジル及びチアゾリル部分は、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−又はハロゲンで置換されていてもよい；より好ましくは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルであり、最も好ましくは、同一または異なって、水素、またはハロゲンである。

（４）Ｒ²乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、カルボキシ又は、Ｒ³乃至Ｒ⁶のお互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって形成される低級アルキレンジオキシ基であるが、Ｒ²からＲ⁶の少なくとも1つは、カルボキシであり；より好ましくは、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、カルボキシ又は、Ｒ³乃至Ｒ⁶のお互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって形成される低級アルキレンジオキシ基であるが、Ｒ²若しくはＲ⁵のどちらか一方がカルボキシであり；より好ましくは、Ｒ²はカルボキシであり、Ｒ³乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、又は、お互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって形成される低級アルキレンジオキシ基であり；最も好ましくは、Ｒ²はカルボキシであり、Ｒ³乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、又は、ハロゲンである。

（５）ｎは、１乃至３が好ましい。

式（ＩＩＩ）の化合物の特に好ましい態様としては、例えば、上記（１）乃至（５）に記載の各好ましい基の組み合わせからなる化合物である。具体的には、以下の（Ａ１）乃至（Ａ11）に記載の組み合わせからなる化合物である。

（A1）Ａは、フェニルで置換されていてもよい低級アルキレン、フェニルで置換されていてもよい低級アルキレン−Ｏ−、低級アルケニレン又は結合であり、；

は、フェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ジベンゾ[ｂ,ｄ]フラニル、チエニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピリジル、２,１,３,−ベンゾチアジアゾリル、イソキノリル、シクロプロピル、シクロヘキシル又は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジニルであり、Ｒaは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、フェニル、オキサジアゾリル、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピリジルカルボニル、ピロリジニルスルホニル、チアゾリル低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルスルホニル、ニトロ又はジ低級アルキルアミノであり、ここで、上記フェニル及びオキサジアゾリルと、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピリジルカルボニル及びチアゾリル低級アルキル−Ｏ−各々におけるフェニル、ピリジル及びチアゾリル部分は、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−又はハロゲンで置換されていてもよい；Ｒ²乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、カルボキシ又は、Ｒ³乃至Ｒ⁶のお互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって形成される低級アルキレンジオキシ基であるが、Ｒ²からＲ⁶の少なくとも1つは、カルボキシであり、ｎは１乃至３である化合物。

（A2）Ｒ²又はＲ⁵のどちらか一方が、必ずカルボキシである（A1）記載の化合物。

（A3）Ａは、低級アルケニレン又は結合であり、

は、フェニル、ナフチル、ピリジル又はイソキノリルであり、Ｒ²は、カルボキシであり、Ｒaは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルであり、Ｒ³乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、又は、お互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって形成される低級アルキレンジオキシ基である（A2）記載の化合物。

(A4)Ａは、結合であり、

は、フェニルであり、Ｒaは、同一または異なって、水素、又は、ハロゲンであり、Ｒ³乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、又は、ハロゲンである(A3)記載の化合物。

（A5）Ｒaは、ハロゲンである(A4)記載の化合物。

（A6）Ｒ³乃至Ｒ⁵は水素、Ｒ⁶はハロゲンである(A5)記載の化合物。

（A7）1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-3-カルボン酸、4-メトキシ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、5-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、5-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、7-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-7-クロロ-1H-インドール-3-カルボン酸、7-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、又は、5-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、である(A4)記載の化合物。

（A8）Ａは、結合であり、

は、フェニル又はナフチルであり、Ｒaは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルであり、Ｒ³は、カルボキシであり、Ｒ²及びＲ⁴乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はハロゲン置換低級アルキルである（A1）記載の化合物。

（A９）Ａは、結合であり、

は、フェニル又はナフチルであり、Ｒaは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルであり、Ｒ⁴は、カルボキシであり、Ｒ²乃至Ｒ³及びＲ⁵乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はハロゲン置換低級アルキルである（A1）記載の化合物。

（A10）Ａは、結合であり、

は、フェニル又はナフチルであり、Ｒaは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルであり、Ｒ⁵は、カルボキシであり、Ｒ²乃至Ｒ⁴及びＲ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はハロゲン置換低級アルキルである（A1）記載の化合物。

（A11）Ａは、結合であり、

は、フェニル又はナフチルであり、Ｒaは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルであり、Ｒ⁶は、カルボキシであり、Ｒ²乃至Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はハロゲン置換低級アルキルである（A1）記載の化合物。

本発明化合物である式（Ｉ）の化合物における別の好ましい態様を以下に示す。

（B1）Ｌは、結合であり、

は、フェニルまたはナフチルであり、Ｒ²²²は、カルボキシであり、Ｒａａａは、同一または異なって、水素またはハロゲンであり、Ｒ¹¹¹、Ｒ³³³、Ｒ⁴⁴⁴、Ｒ⁵⁵⁵及びＲ⁶⁶⁶は、水素であり、実線と点線の二重線は、単結合であり、ｐは、１乃至３である化合物。

（B2）Ｌは、結合であり、

は、フェニルであり、Ｒａａａは、同一または異なって、水素またはハロゲンであり、Ｒ¹¹¹は、カルボキシが置換した低級アルキル、または、カルボキシが置換した低級アルケニルであり、Ｒ²²²、Ｒ³³³、Ｒ⁴⁴⁴、Ｒ⁵⁵⁵及びＲ⁶⁶⁶は、水素であり、実線と点線の二重線は、二重結合であり、ｐは、１乃至３である化合物。

（B3）Ｌは、結合であり、

は、フェニルであり、Ｒａａａは、同一または異なって、水素またはハロゲンであり、Ｒ⁴⁴⁴は、カルボキシが置換した低級アルキル、または、カルボキシが置換した低級アルケニルであり、Ｒ¹¹¹、Ｒ²²²、Ｒ³³³、Ｒ⁵⁵⁵及びＲ⁶⁶⁶は、水素であり、実線と点線の二重線は、二重結合であり、ｐは、１乃至３である化合物。

本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３−１９８頁に記載されている基などが挙げられる。特に、本発明化合物の遊離カルボキシ基をアミド、エステルにした誘導体は、生体内で代謝を受け一般式(Ｉ)及び／または（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）の化合物に変換可能であり、これらは本発明のプロドラッグとして考えられるが、そのようなプロドラッグも本発明に含まれるものである。

式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）の本発明化合物は１以上の不斉中心を有し得、その場合にはエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することがある。本発明には、これらの混合物と分離した個々のアイソマーの両方が含まれるものとする。

式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）の本発明化合物は互変異性体として存在し得、本発明にはこれらの混合物と分離した個々の互変異性体の両方が含まれるものとする。

式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）の本発明化合物は幾何異性体として存在し得、本発明にはこれらの混合物と分離した個々の幾何異性体の両方が含まれるものとする。

式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）の本発明化合物は常法により塩にすることができる。式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）の化合物の好適な塩は薬学的に許容される塩であり、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等）やアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩等）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）、有機酸塩（酢酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸塩（アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）などを挙げることができる。従って、本発明は、式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）で示されるインドール誘導体又はその薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。

式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）の化合物は、水和物、薬学的に許容可能な各種溶媒和物も形成し得る。これら水和物、溶媒和物も本発明に含まれる。

また、本発明には、生物学研究に有用な式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）の化合物の放射性標識誘導体も含まれる。

（一般的製造法）
本発明有効成分である化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，1999年に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。

また、化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）或いはその薬学的に許容される塩のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、アシル化等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。

（第１製法）
第１製法は、化合物（ＩＶ）及び／または化合物（Ｖ）を用いたスルホンアミド縮合反応により、本発明化合物（ＩＩＩ）を製造する方法である。尚、本発明化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）についても、同様の方法で製造することができる。
以下に示す一般式(ＩＶ)

(上記式中、Ｒｂ²からＲｂ⁶は水素または適当な置換基を示すが、Ｒｂ²からＲｂ⁶の少なくとも1つは、保護されていてもよいカルボキシ基を示し、Ｒｂ³からＲｂ⁶は、お互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって、低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。)と下記一般式(Ｖ)

(上記式中、Ａ、Ｘ、Ｒａ及びｎは、上記式（ＩＩＩ）で定義されたものである。)で表されるスルホン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより、製造することができる。スルホン酸の反応性誘導体としては、例えばスルホニルハライド及びスルホン酸無水物のような、一般によく用いられている反応性誘導体を挙げることができるが、特にスルホニルハライドが好適である。

本反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又はシクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適にはエーテル類、アミド類、特にテトラヒドロフランが好適である。

本反応で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；メチルリチウム、エチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；或いは、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適にはアルカリ金属水素化物類（特に水素化リチウム若しくは水素化ナトリウム）、金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）又はアルキルリチウム類（特にｎ−ブチルリチウム）である。

本反応の反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−７８℃乃至１００℃であり、好適には−７８℃乃至５０℃である。
本反応の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には１０分間乃至１２時間である。

上記式(ＩＶ)において、Ｒｂ²からＲｂ⁶の少なくとも1つが、保護されているカルボキシ基を示す場合には、上記反応の後、保護基を脱保護することにより、本発明化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。

「保護されていてもよいカルボキシ」におけるカルボキシ基の保護基及びその脱保護の方法としては、好適なものがＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，３ｔｈ，Ｅｄｉｔｉｏｎ）などに記載されており、そこに記載のものは本明細書に含まれる。カルボキシ基の保護基としては、例えば、エステル、アミド、オルトエステル等を挙げることができる。また、その脱保護の方法としては、例えば、加水分解、還元等の慣用の方法に従って行うことができる。

（第２製法）
種々の官能基を有する本発明化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）は、当業者に自明の方法又は公知の製造法、或いはその変法を適用することによっても製造することができる。例えば、インドール環を形成する反応や、前記製法により得られた化合物を更に置換基修飾反応に付すことにより、所望の化合物を製造することができる。代表的な反応を以下に示す。

（１）インドール環化反応
化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）は、ニトロ基を有するベンゼン誘導体を原料として、インドール環を形成する反応により製造することができる。例えば、Tetrahedron Letters 1989, 30(16), 2129-2132に記載の方法を参考に実施できる。

（２）酸化
化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）中、カルボキシル基、スルホニル基またはスルフェニル基を有する化合物は、アルデヒド基又はスルフィド基を有する化合物の酸化反応により製造できる。反応は、例えばHeterocycles 1987, 26(5), 1173-1176、日本化学会編，「実験化学講座」，第４版，丸善，1992年，第23巻、同じく、第5版，丸善，2005年，第17巻、又は、前記の「Compendium of Organic Synthetic Methods」，第１巻〜第3巻等に記載の方法を参考に実施できる。

（３）アルキル化
化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）中、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を有する化合物は、水酸基若しくはアミノ基を有する化合物をアルキル化反応に付すことにより製造できる。例えば、日本化学会編，「実験化学講座」，第４版，丸善，1992年，第20巻、同じく、第5版，丸善，2005年，第14巻、又は、前記の「Compendium of Organic Synthetic Methods」，第１巻〜第3巻等に記載の方法で行なうことができる。

（４）置換反応によるアミノ化及びアルコキシル化反応
化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）中、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を有する化合物は、ハロゲンを有する化合物に対応するアルコールまたはアミン化合物を塩基性条件下で置換させることによっても製造できる。反応は、例えば、日本化学会編，「実験化学講座」，第４版，丸善，1992年，第20巻、同じく、第5版，丸善，2005年，第14巻に記載の反応条件を適宜選択して用いればよい。

（５）アミド化及びエステル化
化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）中、アミド基を有する化合物又はエステル基を有する化合物は、アミノ基又は水酸基を有する化合物を原料として、カルボン酸又はそれらの反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編，「実験化学講座」，第４版，丸善，1992年，第22巻、同じく、第5版，丸善，2005年，第16巻、又は、前記の「Compendium of Organic Synthetic Methods」，第１巻〜第3巻等に記載の方法を参考に実施できる。

（６）その他
化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）中、α、β−不飽和カルボキシル基を有する化合物は、アルデヒド基を有する化合物のWittig反応若しくはHorner-Emmons反応とそれに続くエステルの加水分解による方法、あるいはKnoevenagel反応により製造できる。例えば、日本化学会編，「実験化学講座」，第４版，丸善，1992年，第19巻、同じく、第5版，丸善，2005年，第13巻、又は、「Comprehensive Organic Synthesis」、第2巻、Pergamon Press、1991年等に記載の方法を参考に実施できる。

（原料化合物の製法）
前記第１製法における原料化合物のうち、原料化合物（ＩＶ）のＲｂ²がカルボキシである化合物の場合には、１）１工程でカルボン酸を導入する方法、例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 2734-2737に記載の方法、２）アルデヒド基を導入後、酸化反応を行なう方法、例えば、Journal of the Chemical Society 1954, 3842-3845及びHeterocycles 1987, 26(5), 1173-1176記載の方法、３）エステルの加水分解による方法、等に従って製造することができる。

また、前記第１製法及び／又は第２製法における原料化合物の製造において、置換反応は日本化学会編，「実験化学講座」，第４版，丸善，1992年，第23巻等に記載の方法を、加水分解は日本化学会編，「実験化学講座」，第４版，丸善，1992年，第22巻等に記載の方法を、脱保護は前記の「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，1999年を参照して実施することができる。

このようにして製造された化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導いた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離することができる。

以下、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）に包含される化合物の製造法を実施例として記載する。また原料として用いた化合物中、新規化合物の製法を製造例として記載する。なお、化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／または（ＩＩＩ）の製造法は、以下に示される具体的実施例の製法のみに限定されるものではなく、これらの製造法の組み合わせ、或いは公知の製法によっても製造しうる。

また、製造例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。
Ex：実施例番号、REx：製造例番号、Data：物理化学的データ（FAB+：FAB-MS(M+H)⁺、FAB-：FAB-MS(M-H)^-、ESI+：ESI-MS(M+H)⁺、ESI-：ESI-MS(M-H)^-、API+：API-ES-MS(M+H)⁺、EI：EI-MS(M)⁺、NMR-DMSOd6：DMSO-d₆中の¹H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)）、Str：構造式、DME：ジメトキシエタン、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO：ジメチルスルホキシド、THF：テトラヒドロフラン、MeCN：アセトニトリル、MeOH：メタノール、tBuOH：t-ブタノール、n-BuLi：n-ブチルリチウム、ＲＴ：ＨＰＬＣでの保持時間（分）、Ｐｓ：−ＣＯＯＨ置換位置。

製造例１
7-エチルインドール 3.0 gのDMF 25 ml溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物 3.5 mlを加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に水100 mlを加え析出した固体を濾取した。得られた個体を5 M水酸化ナトリウム水溶液 100 mlに懸濁し100℃で5時間撹拌した。反応液を放冷後、1,2-ジクロロエタン 30 mlで2回洗浄した。水層に濃塩酸を加えpH2として析出した固体を濾取しエーテルで洗浄し、7-エチルインドール-3-カルボン酸 3.14 gをベージュ色固体として得た。
表１に記載の化合物を、製造例１と同様の方法で得た。

製造例６
氷-食塩浴で冷却したDMF 4.5 mlにオキシ塩化リン 1.3 mlを加え、30分間撹拌した。反応液に冷却下、7-クロロ-4-メチル-1H-インドール 2.13 gのDMF 3 ml溶液を加え、室温にて15分間、35℃にて1時間撹拌した。反応液を放冷後、氷 20 gおよび10 M水酸化ナトリウム水溶液 15 mlを加え100℃に加温した後に室温まで放冷し、氷冷下30分間撹拌して析出した固体を濾取した。得られた固体のMeCN 15 mlおよびt-BuOH 50 ml溶液に、2-メチル-2-ブテン 14 mlおよびリン酸二水素ナトリウム 3.1 gを加え、さらに亜塩素酸ナトリウム 9.3 gおよび水 15 mlの混液を加え、室温にて2日間撹拌した。反応液にトルエン 100 mlおよび水 50 mlを加え、0.5 M水酸化ナトリウム水溶液 50 mlで2回抽出した。抽出液に濃塩酸を加えpH3として析出した固体を濾取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール=100：1→50：1→20：1）で精製し、7-クロロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 0.79 gをベージュ色固体として得た。
表２に記載の化合物を、製造例６と同様の方法で得た。

製造例１０
5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸メチル 1.01 gのMeOH 12 mlおよびTHF 12 ml溶液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液 6 mlを加え、80℃にて一夜撹拌した。反応液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液 3 mlを追加し、80℃にてさらに6時間撹拌した。反応液に1 M塩酸 9 mlおよび水 60 mlを加え析出した固体を濾取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール=100：1→50：1→20：1）で精製後ヘキサンで洗浄し、5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸 0.71 gをクリーム色固体として得た。 FAB-: 228

製造例１１
1-クロロ-4-メチル-2-ニトロベンゼン 5.21 gのTHF 150 ml溶液を-50℃に冷却し、内温を-30℃以下に保つように１ M ビニルマグネシウムブロミド-THF溶液 95 mlを加え、-50℃にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液100 mlおよび1 M塩酸100 mlを加え室温まで昇温して15分間撹拌した後に酢酸エチル100 mlで2回抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン=1:9）で精製し、7-クロロ-4-メチルインドール 2.69 gを褐色油状物として得た。
表３に記載の化合物を、製造例１１と同様の方法で得た。

以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することを目的とし、本発明が下記実施例に限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者にとり種々の変更や修飾が当然であろうことは理解される。従って、その様な変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に含まれるものである。

実施例１
インドール-３-カルボン酸４．８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し０℃にてｎ−ブチルリチウム(１．５８Ｍヘキサン溶液)０．０４２ｍｌを加えて３０分撹拌後、フェニルスルホニルクロリド５．３ｍｇに加え０℃にて一晩撹拌した。水、クロロホルムを加え分液操作を行い有機層を減圧留去し、残渣をＨＰＬＣにて分取精製を行い、１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-インドール-３-カルボン酸１．０ｍｇを得た。

精製に用いるＨＰＬＣ条件を以下に記載する。
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）
粒径５μｍ内径１９ｍｍ長さ１００ｍｍ
移動相：Ａ液メタノールＢ液０．１％ギ酸水溶液
(=A sol) (=B sol)

流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２０ ℃
注入量：８００ μｌ

実施例１と同様の方法により、以下の表６から表２２に記載の実施例化合物を得た。実施例１〜１３２において、ＲＴを求めるために行ったＨＰＬＣの条件を、以下に示す。
カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ５Ｃ１８ＡＲ（登録商標）
粒径５μｍ内径２．０ｍｍ長さ３０ｍｍ
移動相：Ａ液５ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液Ｂ液メタノール
(=A sol) (=B sol)

流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
カラム温度：３５．０℃
注入量：５μｌ

実施例１３３
1H-インドール-3-カルボン酸 300 mgのTHF 9 ml溶液に、ドライアイス-アセトン浴攪拌下内温を-50 ℃以下に保つように1.60 M n-BuLiヘキサン溶液 2.68 mlを滴下し、同温度にて5分間、0 ℃に1時間撹拌した。反応液をドライアイス-アセトン浴で冷却し、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 461 mgのTHF 1 ml溶液を滴下した。反応液を0 ℃にて3時間攪拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液20 ml、水40 mlを順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル5mLを加え、室温にて15分間攪拌した。生じた白色結晶を濾取し、1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-1H-インドール-3-カルボン酸 509 mgを白色固体として得た。
実施例１３３と同様の方法により、以下の表２４〜表３１に記載の実施例化合物を得た。

実施例２０９
7-ベンジルオキシ-1-フェニルスルホニル-1H-インドール-3-カルボン酸 1.0 gのトリフルオロ酢酸 5 ml溶液に、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン 1.0 gを加え、室温にて一夜撹拌した。反応液にエーテル20 mlを加え不溶物を除き溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、7-ヒドロキシ-1-フェニルスルホニル-1H-インドール-3-カルボン酸 0.25 gを灰色固体として得た。FAB-:316

実施例２１０
ａ）1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
カリウム t-ブトキシド 0.5 g、18-クラウン-6 0.1 gのTHF 3 ml溶液に1H-インドール-2-カルボン酸エチル 0.7 gおよびTHF 3 mlの混液を加え室温にて30分間撹拌した。反応液を氷冷し4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド 1.13 gを加え室温にて5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル 60mlを加え水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン=1：5）で精製し、1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル 1.44 gを淡黄色シロップとして得た。FAB+: 408, 410

ｂ）{1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-イル}メタノール
1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル 1.4 gのTHF 10 ml溶液に、-60℃以下で水素化ジイソブチルアルミニウム-トルエン溶液 7.6 mlを加え、ドライアイス-アセトン浴冷却下5時間、氷冷下2時間撹拌した。反応液を-70℃に冷却し、硫酸ナトリウム10水和物 5 gおよびメタノール 5 mlを加え室温まで昇温し、酢酸エチル 50 mlおよび無水硫酸ナトリウムを加え不溶物を濾去して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、{1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-イル}メタノール 0.97gを薄紫色固体として得た。 EI: 365, 367

ｃ）1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド
{1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-イル}メタノール 0.93 g、トリエチルアミン 1.1 mlの1,2-ジクロロエタン 10 ml溶液に、氷冷下三酸化硫黄ピリジン錯体 1.21 gおよびDMSO 5 mlの混液を加え、氷冷下1時間撹拌した。反応液を氷水25 mlおよび飽和食塩水25 mlの混液に注ぎ、酢酸エチル 100 mlで抽出し、抽出液を5%硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残留物をヘキサンで洗浄し、1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド 0.91 gをベージュ色固体として得た。 FAB+: 364, 366

ｄ）(2E)-3-{1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-イル}アクリル酸
1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド 0.41 gのピリジン 3 ml溶液に、マロン酸 0.35 gおよびピペリジン 0.02 mlを加え、80℃にて3時間撹拌した。反応液を放冷後、水 50 mlおよび濃塩酸を加えpH3として析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄し、(2E)-3-{1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-イル}アクリル酸 0.29 gを淡黄色固体として得た。
実施例２１０と同様の方法により、以下の表３６に記載の実施例化合物を得た。

実施例２１２
(2E)-3-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル]アクリル酸 180 mgのエタノール 3 mlおよびメタノール 5 ml溶液に、含水10%パラジウム-炭素（水分53%） 50 mgを加え、水素ガス気流下（1気圧）室温にて2時間撹拌した。反応液の触媒を除き溶媒を減圧留去し、残留物をエーテルで洗浄し、3-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル]プロパン酸 90 mgを白色固体として得た。 FAB-: 328

実施例２１３
ａ）(2Z)-3-{1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-イル}アクリル酸エチル
ジ-o-トルイルホスホノ酢酸エチル 0.4 mlのTHF 15 ml溶液に、ドライアイス-アセトン浴冷却下、40%水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム-メタノール溶液 0.67 gを加え、-70℃にて15分間撹拌した。反応液に、1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド 0.47 gのTHF 5ml溶液を加え、-70℃にて1.5時間、氷-メタノール浴冷却下1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水 50 mlを加え酢酸エチル 100 mlで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン=1：5）で精製し、(2Z)-3-{1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-イル}アクリル酸エチル 0.53 gを淡黄色シロップとして得た。 ESI-: 432, 434

ｂ）(2Z)-3-{1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-イル}アクリル酸
(2Z)-3-{1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-イル}アクリル酸エチル 0.5 gのメタノール 4 mlおよびTHF 0.4 ml溶液に、氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液 1.5 mlを加え、氷冷下2時間、室温にて3時間撹拌した。反応液を氷冷し水 50 mlおよび1 M塩酸 1.5 mlを加えクロロホルム 30 mlで2回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム-メタノール=100：1→50：1）で精製後ヘキサンで洗浄し、(2Z)-3-{1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2-イル}アクリル酸 0.28 gを淡黄色固体として得た。 FAB-: 404, 406

また、表３８から５０までに記載の化合物は、前記実施例や製造方法に記載の方法とほぼ同様にして、或いはそれらの方法より当業者に自明の方法を適用することにより、容易に製造することができる。これらの化合物も本発明に含まれる。

(薬理試験)
本発明化合物の優れたヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の選択的阻害活性は、以下に示す試験方法により確認された。なお、試験手順の詳細については、Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．ら、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ−ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＮＹ等 (１９８２)を参照することにより行うことができる。また、下記１及び２に記載のヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５及びｔｙｐｅ３をコードする遺伝子及びヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５及びｔｙｐｅ３は、ＭｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，１９７１−１９８４，１１(１３) (１９９７)記載の方法によっても得ることができる。

１．ヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５をコードする遺伝子の単離及び酵素精製
本発明の薬理試験に用いるヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５をコードする全長ｃＤＮＡは、ヒト肺癌由来細胞株のＡ５４９細胞由来のｃＤＮＡをテンプレートとしてＰＣＲ法により取得した。得られたｃＤＮＡの塩基配列はジデオキシターミネーター法により解析し、公知のヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５配列(ＧｅｎＢａｎｋａｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＭ＿００３７３９)と合致したクローンを選択した。これらを含むプラスミドにて，大腸菌ＢＬ２１を形質転換させた後に大量培養し、当該蛋白質をＧＳＴｒａｐＦＦカラム(アマシャム社製)とＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎＰｒｏｔｅａｓｅ（アマシャム社製）を用いて精製した。精製法はＧＳＴｒａｐＦＦカラムに添付された説明書に従った。

２．ヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ３をコードする遺伝子の単離及び酵素精製
本発明の薬理試験に用いるヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ３をコードする全長ｃＤＮＡは、ヒト精巣由来のｃＤＮＡをテンプレートとしてＰＣＲ法により取得した。得られたｃＤＮＡの塩基配列はジデオキシターミネーター法により解析し、公知のヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ３配列(ＧｅｎＢａｎｋａｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＢＣ０３４２８１)と合致したクローンを選択した。その後これらを含むプラスミドにてヒト胎児腎由来細胞株の２９３細胞を形質転換させ、２４時間後に細胞を回収した。次に回収した細胞を5%グリセロールを含むリン酸緩衝液（１００ｍｍ−ｄｉｓｈ１枚当たり５００ｕｌの５%グリセロールを含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４，２００ｍＭ））中で破砕し、遠心分離（１６０００ｒｐｍ, ５ｍｉｍ, ４℃）後その上清を酵素源とした。

３．ヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５及びｔｙｐｅ３の酵素活性の測定
酵素活性の測定は、ＴｒｅｖｏｒＭ．Ｐｅｎｎｉｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３５１，６７−７７，(２０００)を参考にして行った。具体的には、１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ６．０）を用いて、(１）最終濃度が１０μｇ／ｍｌとなる量の上記１．で精製した酵素、(２）最終濃度が３００ｎＭとなる量のアンドロステンジオン、(３）最終濃度が２００μＭとなるＮＡＤＰＨ及び(４）最終濃度が３μＭとなる試験物質とを混和して室温にて２時間反応後、産生されたテストステロン量を、ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）ＴｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅＲｅａｇｅｎｔｓＲ０５０−２０１(パーキンエルマー社製)を用いて測定した。測定法は添付の説明書に従った。酵素未添加時のテストステロン量を0%、化合物未添加時のテストステロン産生量を100%として、化合物添加時におけるテストステロン産生の減少量を相対値として求めた。次いで、ＩＣ₅₀値をロジスティック（Logistic）回帰法により算出した。

本願発明化合物に含まれる実施例化合物のヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５及びｔｙｐｅ３の阻害活性のＩＣ₅₀値を表５１に示す。また、非特許文献１９に記載の化合物でエールリッヒ腹水癌に効果が確認された化合物についてのヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害活性のＩＣ₅₀値を表５１の比較例(１)及び(２)に示す。比較例（１）及び（２）の化合物の構造式を以下に示す。

CEx：比較例

上記試験結果から明らかなように、式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の本願発明化合物は、ヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ３阻害活性をほとんど有さず、選択的なヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害活性を有する。また、エールリッヒ腹水癌に効果があることが知られている比較例（１）及び（２）の化合物は、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害活性をほとんど示さなかった。

４．ヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害化合物のマウス組織内濃度測定
試験物質を経口投与した際の血漿中および前立腺内濃度を測定した。マウスはＩＣＲ系統の８から１５週齡の雄を用い，投与液には，試験物質に当量分の１ＮＮａＯＨ溶液と水を加え添加撹拌した，溶解もしくは懸濁液を用いた。マウスに投与液を単回経口投与し，２時間後にエーテル麻酔下で血液および前立腺を採取した。前立腺は測定までの期間−８０℃で凍結保存した。血液は微量のヘパリンを添加後に、遠心分離（３０００ｒｐｍ, １５ｍｉｍ, ４℃）により上層を血漿として採取し，測定までの期間−８０℃で凍結保存した。ＨＰＬＣのサンプルとして，０．１ｍLの血漿を０．１ｍLのアセトニトリルで蛋白変性した後，遠心分離(１５０００ｒｐｍ, ７ｍｉｍ, ４℃)により除蛋白したもの（上清）を使用した。前立腺はリン酸バッファー溶液（２００ｍM，ｐH７．４，０．５ｍL）中でホモジナイズ後，全量をターシャルブチルメチルエーテル（ｔ−ｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）３ｍLに加えて抽出操作を行い，窒素置換（１５ｍｉｎ，４５℃）により溶媒を除去した。２％ＢＳＡを含むトリスバッファー溶液（１２．５ｍＭ，ｐＨ７．４，０．３ｍＬ）で再懸濁し，等量のアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加え，血漿の場合と同様の方法で除タンパクし，ＨＰＬＣ用測定サンプルとした。測定は液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定法にしたがい行った。表５２に結果を記載する。

＜ＨＰＬＣの条件＞
カラム：ＳＴＲＯＤＳ−ＩＩ（登録商標）粒径５μｍ内径４．６ｍｍ長さ１５０ｍｍジョイントタイプ：（ウォーターズ社製）
移動相：２０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル＝７：３もしくは１７ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル＝６：４
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０ ℃
注入量：５０ μｌ

Dose：投与量 Conc (plasma)：血漿中濃度 Conc(prostate)：前立腺内濃度

上記試験結果から明らかなように、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物は、良好な経口吸収性及び前立腺への分布を示す。式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物は、ヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ３阻害活性が非常に弱いことから、精巣におけるヒト１７βＨＳＤｔｙｐｅ３由来のテストステロン生合成への影響を与えることなく、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５選択的阻害作用により前立腺のｉｎｔｒａｃｒｉｎｅなテストステロン合成を選択的に抑制することが期待できるので、副作用を伴わない前立腺肥大症や前立腺癌の治療及び／又は予防に特に有用である。

式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）及び／または式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈内投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。

坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを融解し、活性成分を加え、撹拌によって一様に分散する。その後、適切な型に注入して冷却し固化させる。液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸及びエマルジョン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。

本発明医薬の有効成分である化合物は、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の選択的阻害作用と、これに基づく良好な薬理作用を有することから、本発明の医薬組成物は、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患、特に、前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、肺癌、子宮内膜症または平滑筋腫等の治療及び／または予防剤として有用である。

Claims

式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患の治療剤及び／または予防剤。

［式中、
Ｌは、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｏ−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｏ−又は結合を示し、：ここで、各々の基はアリールで置換されていてもよく；

は、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環基を示し、
Ｒａａａは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノを示し：ここで、Ｒａａａ中の上記アリール、ヘテロアリールと、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、アリール低級アルキル、アリールアミノ各々におけるアリール、ヘテロアリール部分は、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ ¹¹¹ 、Ｒ ²²² 、Ｒ ³³³ 、Ｒ ⁴⁴⁴ 、Ｒ ⁵⁵⁵ 及びＲ ⁶⁶⁶ は水素または適当な置換基を示すが、Ｒ ¹¹¹ 、Ｒ ²²² 、Ｒ ³³³ 、Ｒ ⁴⁴⁴ 、Ｒ ⁵⁵⁵ 及びＲ ⁶⁶⁶ の少なくとも1つは、カルボキシ、カルボキシが置換した低級アルキル又はカルボキシが置換した低級アルケニルを示し、Ｒ ³³³ 、Ｒ ⁴⁴⁴ 、Ｒ ⁵⁵⁵ 及びＲ ⁶⁶⁶ は、お互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって、低級アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
実線と点線の二重線は、単結合又は二重結合を示し、
ｐは、１乃至１５を示す。］
請求項１に記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩を含有する１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の阻害剤。
式（ＩＩ）

［式中、
Ｔは、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｏ−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｏ−又は結合を示し、：ここで、各々の基はアリールで置換されていてもよく；

は、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環基を示し、
Ｒａａは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノを示し：ここで、Ｒａａ中の上記アリール、ヘテロアリールと、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、アリール低級アルキル、アリールアミノ各々におけるアリール、ヘテロアリール部分は、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ²²、Ｒ³³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁵⁵及びＲ⁶⁶は水素または適当な置換基を示すが、Ｒ²²、Ｒ³³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁵⁵及びＲ⁶⁶の少なくとも1つは、カルボキシを示し、
ｍは、１乃至１５を示す。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患の治療剤及び／または予防剤。
請求項３記載の化合物（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を含有する、前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症、肺癌または平滑筋腫の治療剤及び／または予防剤。
請求項３に記載の化合物（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を含有する１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の阻害剤。
請求項３に記載の化合物（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、および化合物（ＩＩ）またはその薬学的に許容される塩が前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症、肺癌または平滑筋腫を治療及び／または予防するために使用され得るまたは使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージ。
式（ＩＩＩ）

［式中、
Ａは、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｏ−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｏ−又は結合を示し、：ここで、各々の基はアリールで置換されていてもよく；

は、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環基を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノを示し：ここで、Ｒａ中の上記アリール、ヘテロアリールと、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、アリール低級アルキル、アリールアミノ各々におけるアリール、ヘテロアリール部分は、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ²乃至Ｒ⁶は水素または適当な置換基を示すが、Ｒ²からＲ⁶の少なくとも1つは、カルボキシを示し、Ｒ³からＲ⁶は、お互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって、低級アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
ｎは、１乃至１５を示す。
但し、Ｒ²がカルボキシであり、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、

が１−ナフチルであり、Ａが結合であり、ｎが１の場合には、Ｒａは４−メトキシ以外の基であり、
Ｒ²がカルボキシであり、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１の場合には、Ｒａは水素、４−メチル以外の基であり、ｎが２の場合には、２つのＲａの組み合わせが４−メチル及び３−ニトロの組み合わせ又は３-メトキシ及び４−メトキシの組み合わせ以外の基の組み合わせから選択され、
Ｒ³がカルボキシであり、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは４−メチル以外の基であり、
Ｒ⁴がカルボキシであり、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、Ｒ³が２−ブロモフェニルであり、

が２−チエニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基であり、
Ｒ⁴がカルボキシであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基であり、
Ｒ⁴がカルボキシであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、Ｒ²が３−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシアクリロイルであり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基であり、
Ｒ⁴がカルボキシであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、Ｒ²が３−カルボキシ−３−ヒドロキシアクリロイルであり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基であり、
Ｒ⁴がカルボキシであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、Ｒ²がアセチルであり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基であり、
Ｒ⁵がカルボキシであり、Ｒ²がメチルであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁶が水素であり、

がフェニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは４−メチル以外の基であり、
Ｒ⁵がカルボキシであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁶が水素であり、

が８−キノリニルであり、Ａが結合であり、ｎが１である場合には、Ｒａは水素以外の基である。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項７に記載の化合物であって、
Ａは、フェニルで置換されていてもよい低級アルキレン、フェニルで置換されていてもよい低級アルキレン−Ｏ−、低級アルケニレン又は結合であり、；

は、フェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ジベンゾ[ｂ,ｄ]フラニル、チエニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピリジル、２,１,３,−ベンゾチアジアゾリル、イソキノリル、シクロプロピル、シクロヘキシル又は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジニルを示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、フェニル、オキサジアゾリル、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピリジルカルボニル、ピロリジニルスルホニル、チアゾリル低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルスルホニル、ニトロ又はジ低級アルキルアミノを示し；ここで、上記フェニル及びオキサジアゾリルと、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピリジルカルボニル及びチアゾリル低級アルキル−Ｏ−各々におけるフェニル、ピリジル及びチアゾリル部分は、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ²乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、カルボキシ、又は、Ｒ³乃至Ｒ⁶のお互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって形成される低級アルキレンジオキシ基を示すが、Ｒ²からＲ⁶の少なくとも1つは、カルボキシを示し、
ｎは１乃至３を示す；
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項８に記載の化合物であって、Ｒ²又はＲ⁵のどちらか一方がカルボキシである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項９に記載の化合物であって、
Ａは、低級アルケニレン又は結合であり、

は、フェニル、ナフチル、ピリジル又はイソキノリルを示し、
Ｒ²は、カルボキシを示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルを示し、
Ｒ³乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、又は、お互いに隣接する任意の２つの基が一緒になって形成される低級アルキレンジオキシ基を示す；
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１０に記載の化合物であって、
Ａは、結合であり、

は、フェニルを示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素、又は、ハロゲンを示し、
Ｒ³乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、又は、ハロゲンを示す、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１１に記載の化合物であって、
1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-1H-インドール-3-カルボン酸、
4-メトキシ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、
5-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、
5-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、
7-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、
1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-7-クロロ-1H-インドール-3-カルボン酸、
7-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、又は、
5-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-カルボン酸、
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項７に記載の化合物であって、
Ａは、低級アルキレン、−Ｏ−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｏ−又は結合を示し、：ここで、各々の基はアリールで置換されていてもよく；

は、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環基を示し、
Ｒａは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、シアノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルチオ、オキソ、ニトロ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノを示し：ここで、Ｒａ中の上記アリール、ヘテロアリールと、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリール低級アルキル−Ｏ−、アリール低級アルキル、アリールアミノ各々におけるアリール、ヘテロアリール部分は、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ²乃至Ｒ⁶は水素または適当な置換基を示すが、Ｒ²からＲ⁶の少なくとも1つは、カルボキシを示し；
ｎは、１乃至１５を示す。
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項７に記載の化合物であって、
Ａは、結合であり、

は、フェニル又はナフチルを示し、
Ｒ_aは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルを示し、
Ｒ³は、カルボキシを示し、
Ｒ²及びＲ⁴乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はハロゲン置換低級アルキルを示す；
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項７に記載の化合物であって、
Ａは、結合であり、

は、フェニル又はナフチルを示し、
Ｒ_aは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルを示し、
Ｒ⁴は、カルボキシを示し、
Ｒ²乃至Ｒ³及びＲ⁵乃至Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はハロゲン置換低級アルキルを示す；
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項７に記載の化合物であって、
Ａは、結合であり、

は、フェニル又はナフチルを示し、
Ｒ_aは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルを示し、
Ｒ⁵は、カルボキシを示し、
Ｒ²乃至Ｒ⁴及びＲ⁶は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はハロゲン置換低級アルキルを示す；
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項７に記載の化合物であって、
Ａは、結合であり、

は、フェニル又はナフチルを示し、
Ｒ_aは、同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ハロゲン置換低級アルキル−Ｏ−、又は、低級アルキルスルホニルを示し、
Ｒ⁶は、カルボキシを示し、
Ｒ²乃至Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はハロゲン置換低級アルキルを示す；
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項７に記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
請求項７に記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５に関係する疾患の治療剤及び／または予防剤。
請求項７に記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症、肺癌または平滑筋腫の治療剤及び／または予防剤。
請求項７に記載の化合物（ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を含有する１７βＨＳＤｔｙｐｅ５の阻害剤。
請求項７に記載の化合物（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、および化合物（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩が前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症、肺癌または平滑筋腫を治療及び／または予防するために使用され得るまたは使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージ。