JP5080983B2 - バニロイド受容体アゴニストをグリコースアミノグリカンまたはプロテオグリカンとともに関節痛治療のための薬剤の製造に用いることおよび前記薬剤の適用方法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、請求項１の導入部のようにバニロイド受容体アゴニストをグリコースアミノグリカンまたはプロテオグリカンとともに、関節痛の治療のための薬剤の製造に用いること、および請求項３５の導入部に従って前記薬剤を嚢内空間すなわち関節の滑液嚢に適用する方法に関する。

関節から発する痛みは、しばしば関節嚢の領域あるいは関節近傍の骨の領域に起因する。この関係で、関節症または関節炎型の病気、関節近傍の骨表面の機械的または他の刺激、関節の靭帯構造の刺激または傷害、感染、自己免疫プロセス、などのような、多くの類比が考慮すべき事柄となる。この発明の範囲内で興味のあるすべてのケースで、結果として起きる痛みは関節近くの領域の痛覚神経線維から発する。痛覚神経線維はまた、Ｃ繊維およびＡデルタ繊維に関連する。鎮痛物質（局所麻酔薬あるいはモルヒネのような）が罹患した関節に注入されると、患者の症状は軽減する。しかしながら、現時点で、通例の物質は限られた時間しか作用せず、従って症状は一般に逆戻りする。

一般に、痛みのある罹患した関節の治療に対し、現在、次の方法が用いられている：
・物理療法／運動療法
・全身鎮痛薬／消炎療法（等）
・局所鎮痛薬／消炎法（等）
・外科的方法
・関節鏡：創面切除術、関節洗浄、等
・切開（ｏｐｅｎ）／小切開（ｍｉｎｉ−ｏｐｅｎ）：関節置換、関節補強、等

痛い、炎症のある関節の治療のための一連の既知物質は、すでに文献で提案されている、特に
・滑膜浄化に導く、オスミウム酸、またはテクネシウム９９のような放射性物質
・局所麻酔薬、ヒアルロン酸製剤の注射（等）
・抗炎症薬の注射
・関節診断のための造影剤の注射
・関節洗浄のための関節潅流
・関節を管理する神経の化学的、熱的、電気的または外科的切除

これまで使われたすべての物質または方法は、痛みからの比較的短期間あるいは不完全な解放しかもたらさないか、あるいは関節に永続的な障害を起こす。

例えば、既知の滑膜浄化の方法は、分子構造を破壊する欠点、特にタンパクを変性する欠点があり、それは関節炎のプロセスにおいて、またある程度、関節症の発症において、炎症の開始因子として働く。さらに、関節嚢の繊維症を形成し、それは炎症を軽減し、従って痛みもより少なくする。同時に、滑膜浄化術の間に起きる関節の繊維症によって、通例存在しまた治療すべき充血が減少し、治療上有益な結果となる。しかしながら、滑膜浄化術後の繊維形成による瘢痕は関節の動きを低下させ、同様に滑液の産生を低下させ関節軟骨の破壊に導く。この望ましくない関節嚢の繊維化は避けるべきであり、関節の感覚神経支配のみを遮断すべきである。

さらに、痛みの治療のために関節にカプサイシンを注射することが知られている。しかしながら、カプサイシンはそれ自体強い炎症作用があり、関節の炎症を生じ軟骨を損傷する。

本発明は、ここに治療法を与えるものである。本発明の目的は、請求項１の導入部に従った関節の痛みの治療のための薬剤および請求項３５に従った関節の痛みの治療法を利用できるようにすることである。

一般に認められているように、グリコースアミノグリカンの前駆体（グリコサミン）を１０から２０の異なる植物産物（トウガラシおよびカプサイシンも含む）と混合して、皮膚に適用しかつ毎日適用すべきものとして用いることは、すでに述べられている。しかしながら、この既知の混合物に含まれる薬草は、ここで目指す目的に対し有害な作用を有する。グリコサミンの使用は、この物質は、例えばプロテオグリカンヒアルロン酸と全く対照的に、関節の統合には必要ないという、さらに決定的な不利益がある。その上、皮膚の表面に適用するよう意図された、上述の既知の製剤の使用には、神経終末の刺激を伴う電気療法と同様に痛みを軽減するメカニズムがある。しかしながら、本発明の目的である、痛覚線維の選択的除神経はない。

本発明により、目的は請求項１の用途および請求項３５の顕著な特徴を持つ方法によって達成さする。

驚くべきことに、バニロイド受容体アゴニストの副作用（注射中の炎症および痛み、軟骨の損傷）はグリコースアミノグリカンまたはプロテオグリカンの同時投与によって明らかに低下し、痛みからの解放のような望ましい効果は、別々に投与したときよりも高程度に達成される。

この組合せは、バニロイド受容体アゴニストの計量された放出を可能にし、同時に、関節にやさしい。再び生じる苦痛のない運動によって、この組合せは軟骨構築効果を持ち、それは上記のように、グリコースアミノグリカンによってもたらされる。

本発明の方法は、バニロイド受容体アゴニストを、グリコースアミノグリカンとともに、好ましくは薬草成分または他の植物性添加物を加えることなしに、ヒトまたは動物の痛む罹患関節に局所注射することを特徴とする。注射された溶液は、そこに留まるかあるいは一定時間作用した後に完全にまたは部分的に流し去られる。グリコースアミノグリカンの一部はバニロイド受容体アゴニストに結合し、その結果、後者はよりゆっくり放出され、痛みが少なくなる。さらなる効果は、関節軟骨に悪影響がなく、むしろ形成され、炎症反応が少ないことである。バニロイド受容体アゴニストは、関節領域を直接または間接的に支配する感覚神経終末へと拡散し、これを優先的に阻害または損傷し、それによって関節の痛みの感覚の軽減へと導く。しかしながら、２つの物質は共同で、痛みからの解放、関節の動きやすさに相乗効果を有する。

バニロイド受容体アゴニストの効果は（局所または全身、外用または体内の、鎮痛薬として、）神経、特にＣ繊維およびＡデルタ繊維の治癒により、可逆的である。神経の再生を阻害する物質（特にチュブリン結合あるいはマイクロチュブリン結合または他の物質）、軸策または細管の輸送を阻害する物質の添加によって、鎮痛作用は驚くほど延長される。

さらに、関節包あるいは関節嚢を、混合物（バニロイド受容体アゴニストとグリコースアミノグリカン）の効果を痛みの起源となる部位に濃縮するために用いることは、本方法の新規な特徴であり、これによって局所濃度をより高く、作用期間をより長くすることを可能とする。そしてそれは関節包または関節嚢の保護なしに、同じ濃度および適合で可能である。同時に、関節近傍の血管と神経の構造および他の構造は比較的影響されずに残る。従って、罹患した腱−包−関節複合体から発する痛みの感覚の長期低減が、伝達の阻害または切断によって達成される。この方法は予防的または治療的にも用いられる。

本発明のグリコースアミノグリカンおよびバニロイド受容体アゴニストの用途、および本発明のこれらの物質を関節包または関節嚢に注射する方法は以下のような利点がある：
・関節の鎮痛治療のためのグリコースアミノグリカンおよびバニロイド受容体アゴニストの関節内注射は、関節包および腱の構造、滑液および軟骨、骨の構造に広く作用し、それによって生理的関係を維持する。
・グリコースアミノグリカンおよびバニロイド受容体アゴニストの分布の自然な境界としての関節嚢の利用。
・本方法は専門家でない人によって実施できる。
・本方法は、関節鏡針でなくても、細い針で実施できる。
・本方法は、免疫システムを局所的に阻害することから局所感染の危険性を大きく促進する一般的なコルチゾン注射法に比べて、感染の危険を受けない。
・本方法は感覚神経の除去、すなわち痛覚伝達神経の切断を導く。
・関節嚢の繊維化を起こすため運動の制限がある滑膜浄化術と比べて、痛みを伴う運動制限を除くことにより関節運動が拡張。
・関節に適用したとき、後の関節形成に対し積極的な製剤。再び生じる痛みを伴わないストレスの刺激効果によって、末端、特に関節近傍の骨形成が促進され、関節近傍の骨は後の人工装具の保持に、より有利な構造となる。
・脂肪組織の吸収（脂肪分解）がない。
・腱、靭帯または関節嚢のコラーゲン構造を弱くしない。
・軟骨はグリコースアミノグリカンの保護作用によって守られる。
・バニロイド受容体アゴニストの高選択的作用によって、本物質がどこに注射されるかにかかわらず、筋肉運動に害がない。
・バニロイド受容体アゴニストの高選択的作用によって、本物質がどこに注射されるかにかかわらず、固有受容体の損傷がない。
・グリコサミンの既知の用途に比べ、グリコースアミノグリカンは滑液および軟骨の成分であり、関節において化学的、また機械的機能をもつという利点がある。特に、ヒアルロン酸は関節の接触因子の活性を落とし、グリコサミンにはない潤滑およびクッション性をもつ。グリコースアミノグリカンはさらに、グリコサミンに比べてそれ以上代謝されず、著しく長い期間、関節に残るという、本質的な利点がある。

本発明のヒトへの適用について下に記す。特に、投与量はヒトへの投与に関する。しかしながら、本発明は獣医の分野にも適するものであり、そのために投与量は各々の動物の体重によって調整すべきである。

本発明の特定の具体例において、
ａ）薬草または他の補足的な植物性添加物
ｂ）三環系抗うつ薬
ｃ）非麻酔性ナトリウムチャンネルブロッカー
ｄ）非ステロイド抗リウマチ薬 または
ｅ）血管拡張薬
は薬剤に混ぜられない。

薬草成分の省略によって、薬理学的に使用できる純度が達成され、それは、バニロイド受容体アゴニスト（ＴＲＶ１）とともに、体内への注射を容易にし、アレルギーまたは薬理学的な副作用を生ぜず、同時に、神経線維の局所的神経支配除去がある。

好ましくは、痛みの治療は局所治療であり、薬剤は、特に、以下の適応症の治療のために提供される：
ａ）脂肪吸引を含む、切開あるいは関節鏡または内視鏡手術における手術中の適用として洗浄液の形体で、手術後の傷の痛みに
ｂ）関節内注射により
関節症
関節リウマチ
感染性関節炎
軟骨石灰症
靭帯損傷
半月板障害
軟骨損傷
滑膜炎
関節繊維症
ズデック病
関節の一部の壊死
神経病的関節痛
の場合の関節痛に
ｃ）腸骨稜骨切り術または外反母趾矯正術後の骨への適用により、骨手術後の骨の痛みに
ｄ）大腿骨頭壊死における骨への注射、骨軟骨症における大腿骨あるいは脊椎体への注射により、骨の痛みに；
ｅ）特に関節繊維症または五十肩における関節の硬直；
ｆ）筋肉内注射による筋肉痛、特に、筋肉繊維の破損がある場合、筋肉行使後の痛みがある場合あるいは痙攣性の病気の場合に；
ｇ）半月板に変性あるいは破損がある場合の、半月板の痛み；
ｈ）椎間板への注射により、椎間板の変性あるいは損傷の場合の背中の痛み；
ｉ）痛む神経、特に三叉神経痛、神経鞘腫、モルトン神経鞘腫、幻痛あるいは瘢痕神経鞘腫；
ｊ）歯痛、特に虫歯、抜歯前、中、後、植歯前、中、後のあらゆる形の歯痛、歯周炎の場合または露出した歯茎に局所適用で；
ｋ）肋膜炎の愁訴
ｌ）腸の愁訴、特に潰瘍性大腸炎、クローン病、肛門裂傷または痔疾の場合。

薬剤の関節内注射は特に有利である。

さらなる具体例では、薬剤はウロセル（ｕｒｏｔｈｅｌ）で覆われていない滑膜腔に注射される。言い換えれば、薬剤はその活性を、活性発現のために添加物としてエタノールが必要であるウロセル（ｕｒｏｔｈｅｌ）上ではなく、理想的に滑膜表面上で発現することがわかった。しかしながら、エタノールは関節に非常に有害である。

特に、バニロイド受容体アゴニストとして１型受容体（ＴＲＰＶ１）のアゴニストが有利であることが証明された。このグループのバニロイドは特に炎症作用が低く、カプサイシンのような類似の効力をもつ物質と比較して、グルコースアミノグリカンまたはプロテオグリカンとの組み合わせで用いたとき、殆ど炎症あるいは痛みのある副作用がない。

バニロイド受容体アゴニストはカプサイシン類似物または、好ましくはトランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、Ｎ−バニリル−ノネアミド、ベータ−アミノエチル−置換フェニルアルカンアミド、メチレン置換Ｎ−フェニルメチル−アルカンアミド、Ｎ−（（置換フェニル）メチル）−シス−モノ不飽和アルケンアミド、ベータ−アミノエチル−置換フェニル化合物、Ｎ−（（置換フェニル）メチル）−ジ不飽和アミド、アナンダマイド、Ｎ−オレオイルドーパミン、トランス−カプサイシン、シス−カプサイシン、シバマイド、ＳＤＺ−２４９−６６５、ＤＡ−５０１６、アルバニル、ジヒドロカプサイシンを含むグループからのバニロイドでよい。

好ましい具体例では、バニロイド受容体アゴニストはレジニフェラトキシン化合物、好ましくは、レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）、イソベレラール、オルバニル、ホルボール１２，１３−ジデカノエート２０ホモバニレート、ホルボール１２，１３−ジノナノエート２０ホモバニレート、チニアトキシン、同様に上述の化合物の誘導体および塩、である。驚くべきことに、これらの化合物および、特にレジニフェラトキシンは最適の活性プロファイルを示し、副作用は著しく少ない。驚くべきことに、これは、プロテオグリカンとしてヒアルロン酸との組合せで、特に明確に示される。

有利なように、薬剤は１０ｎＭから１０ｍＭの濃度でなければならない。本発明の用途に与えられた濃度範囲は、薬剤が注射されたとき、関節における永続的な除神経の達成に適する。薬物の特別な組合せによって、軟骨に対する損傷、同様に局所の炎症は驚くほど避けられる。付加えるに、注射中の焼付くような感覚は減少する。さらに、本発明中に、これらの薬物注射に適した溶媒について述べられている。副作用は濃度が低いほど低くなる。

有利なように、バニロイド受容体アゴニストは、次のパラメーターに等価な濃度あるいは投与量で注射されねばならない：
ａ）バニロイド受容体アゴニストがカプサイシンの場合、重量で０．０５％から１０％または投与量０．１から２００ｍｇ／ｋｇ体重
ｂ）バニロイド受容体アゴニストがレジニフェラトキシンの場合、１ｎＭから１００μＭ、好ましくは１００から２０００ｎＭ、投与量１ｎｇから５０μｇ／ｋｇ体重あるいは
ｃ）オルバニルの場合、投与量０．１から２００ｍｇ／ｋｇ体重

グリコースアミノグリカンまたはプロテオグリカン次の同族群：ケラタン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、Ｎ−ケラタン硫酸、Ｏ−ケラタン硫酸、から選ぶことができる。それはまた次の物質からも選ばれる：デコリン、パーレカン、デルマタン硫酸、セルグリシン、シデカン、バーシカン、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｂ、コンドロイチン硫酸Ｃおよびグリコサミン硫酸。グリコサミン硫酸の有利な投与量は、１から３，２００ｍｇ、代表的には１０から４００ｍｇである。ベータ−１−４−グルクロネート−ベータ−１−３−Ｎ−アセチルグルコサミンの推奨される濃度は、重量で全溶液の０．１から３０％、好ましくは１から５％である。

特に有利な混合物において、バニロイド受容体アゴニストはアグリカン同族群（好ましくはレジニフェラトキシンまたはベータ−１−４−グルクロネート−ベータ−１−３−Ｎ−アセチルグルコサミン）から選ばれ、好ましくは分子量１０００から５０００ｋＤａのヒアルロン酸、その誘導体または塩とともに用いられる。

薬剤の有利な投与量は、０．０１ｍｇから２０ｇである。

薬剤は経皮性輸送液なしに使うべきである。経皮性製剤は体内への注射には適さず、製剤は、さらに、治療した関節に留まり関節外へ拡散しないように意図されている。

有利なように、身体適合性の、適切な溶媒中の薬剤は、患者の痛みに冒された組織構造に局所的に注射されるか、または手術による傷に局所的に点滴で適用される。

特定の具体例では、薬物はさらに局所麻酔薬を含み、それは投与中の痛みを少なくする。もし濃度が適切に高いならば、局所麻酔薬自体が付加的に神経毒であり、望まれる効果を支援する。

さらなる具体例では、関節包内空間におけるグリコースアミノグリカンとバニロイド受容体アゴニストの分布をイメージング手法によって検査できるように、グリコースアミノグリカンとバニロイド受容体アゴニストに加えてバリウム塩のようなＸ線造影剤、またはＭＲＩ造影剤が用いられ、これらの手段によって、体内分布は正確に記録できる。方法によって、次の物質が造影剤として用いられる：
Ｘ線、ＣＴ： ３ヨウ化ベンゾエートまたはイオパミドールのようなヨード含有物質、理想的には３０−８０ｇ／１００ｍＬあるいは、例えばバリウムのような他の造影剤の５から１０％
ＭＲＩ： 例えば、ガドリニウム、例えば１ｍＬ当たり、ガドペンテートジメグルミド４６９．０１ｍｇ、メグルミン０．９９ｍｇ、ジメチレントリアミンペンタアセテート０．４ｍｇ。

さらなる具体例では、薬剤はさらにステロイドを含む。これらの手段によって、炎症反応は抑制され関節の痛みに関して相乗効果が達成される。ステロイドは、例えば、コーチゾンでよい。起こりうるいかなる炎症反応もそれによって抑制される。さらに、対症療法、神経破壊療法を支持する、痛む炎症性関節疾患の、より原因に近い治療をそこに加えることができる。ベータメタゾンは、例えば、ジプロピオネートとしてベータメタゾン５ｍｇ（結晶懸濁）および第二燐酸ナトリウムとしてベータメタゾン２ｍｇ（溶液１ｍＬ が注射される量に加えられる）の形で、特に適していることが証明されている。この溶液は、プレドニゾン／プレドニゾロンの４５／２３ｍｇと等価である。

更なる具体例では、薬剤はさらに血管収縮薬、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリン、フェニルエフリンまたはオルニプレッシン、好ましくはアルファ−アドレナリン作動性血管収縮薬を含む。これらの手段によって、低い全身分布および、それによって、よりよい全身適合性およびよりよい局所効果が達成できる。アドレナリンによって、吸収の低下により全身への影響が減じることから、混合物の全投与量はおよそ２倍まで増加できる。アドレナリンの濃度は、１：１０，０００から１：８０，０００ないし１：２００，０００としてよい。アドレナリンの全投与量は０．２５ｍｇ以下である。１：２００，０００アドレナリン溶液５０ｍＬは、０．２５ｍｇのアドレナリンを含む。

薬剤は、身体適合性の溶剤、好ましくは、特に、食塩注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース、滅菌水、デキストロース溶液、乳酸リンゲル注射液からなるグループからの薬理学的に許容される溶剤またはその混合物に溶かすのが有利である。このことは、混合物が注射されるかまたは身体の部分が混合物で洗浄される場合、重要である。

さらなる具体例では、薬剤はさらに浸透促進剤、好ましくは、ジメチルスルホキサイド、エトキシエチレンジグリコール、エタノール、ホスファチジルコリン、プロピレングリコールジペラルゴネート（ＤＰＰＧ）、またはグリコシルエトキシグリセリン、を含む。これは、特に皮膚への局所適用に有利であるが、組織への浸透、粘膜を通しての浸透もまた改善される。

さらなる具体例では、グリコースアミノグリカンおよびバニロイド受容体アゴニストにさらに抗生物質、殺菌剤および／または消毒剤が加えられる。

さらなる具体例では、薬剤はさらにカルシウム塩を含む。それによって、毒性の一部は細胞内カルシウムのレベルを上げることに基づくことから、バニロイド受容体アゴニストの効果は改善される。カルシウムイオンの濃度は、２ｍＭ以上、好ましくは４ｍＭ以上が得策である。

グリコースアミノグリカンは、全混合物に０．５％から１０％、好ましくは１．０％から３．０％含むのが得策である。グリコースアミノグリカンの軟骨保護作用によって、注射中の焼け付くような感覚は抑制され、関節はこの濃度範囲で管理される。バニロイド受容体アゴニストのグリコースアミノグリカンへの部分結合は、より長期間にわたる徐放性をもたらす。

さらなる具体例では、薬剤はｐＨ７．６以上、好ましくは８．５以上の緩衝溶液に溶かされる。これによって、受容体のイオンチャンネルの開放が遅れるため、注射中の焼け付くような痛みは減少する。

別の具体例では、薬剤はｐＨ７．２以下、好ましくは６．５以下の緩衝溶液に溶かされる。これによって、受容体のイオンチャンネルが、より容易にかつより早く開くため、バニロイド受容体アゴニストの効果は増大する。

薬剤は、混合物の放出を遅延させる、薬理学的に適した製剤に調合される。これによって、少ない副作用で効果が最適化できる。

特定の具体例では、薬剤はいくつかのグリコースアミノグリカンまたはプロテオグリカンの組合せを含む。これによって、神経再生はより効果的に抑制され、１物質のみによるよりも副作用は少なくなる。

さらなる具体例では、薬剤はいくつかのバニロイド受容体アゴニストの組合せを含む。すべてのバニロイド受容体アゴニストが同じ受容体に同じように留まるかまたは影響するわけではなく、またそれらすべてが同じ副作用プロフィルを持つわけではないので、上記のバニロイド混合物は有利な相乗効果を産むこともある。

薬剤は、特に、バニロイド受容体をもつ神経によって運ばれる感覚の局所治療に適している。バニロイド受容体アゴニストは上記の神経を高選択的に損傷する。

特定の具体例では、バニロイド受容体アゴニストの濃度または投与量は、次のパラメーターと等価である；
ａ）バニロイド受容体アゴニストがカプサイシンの場合、適切な生理食塩溶液の重量で０．０５％から１０％の濃度または投与量０．１から２００ｍｇ／ｋｇ体重。
ｂ）バニロイド受容体アゴニストがレジニフェラトキシンの場合、５ｎＭから５００μＭ、好ましくは１００から５０００ｎＭの濃度または投与量１ｎｇから１５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０ｎｇから５０μｇ／ｋｇ体重。

本発明のさらなる具体例では、グリコースアミノグリカンとバニロイド受容体アゴニストに加えて、ヒアルロン酸のような粘性添加物が、好ましくは注射溶液中の濃度０．１から１０．０ｍｇ／ｍｌで、用いられる。これは、関節の機械的滑りを改善する。

本発明のさらなる具体例では、グリコースアミノグリカンとバニロイド受容体アゴニストに加えて、血管収縮剤が用いられる。

本発明のさらなる具体例では、グリコースアミノグリカンとバニロイド受容体アゴニストに加えて、非ステロイド抗リウマチ薬、ＣＯＸ−２阻害剤、アセチルサリチル酸、などのような抗炎症作用薬が用いられる。

本発明のさらなる具体例では、薬剤の組合せに加えて、Ｃａ^２＋または類似のイオンが溶液中で生理的濃度より高い濃度で用いられ、同時または遅れて放出される。カルシウムはバニロイド受容体アゴニストの作用に必要であり、生理的濃度を超える濃度で存在するとき、その作用を改善する。カルシウムの濃度は、好ましくは２ｍＭ以上で特に４ｍＭ以上である。

本発明のさらなる具体例では、好ましくはバニロイド受容体アゴニストを適当な緩衝溶媒と混ぜることによって、作用部位においてｐＨの変化を生じる。ｐＨを動かすことで、異なる活性プロファイルを得ることができる。バニロイド受容体アゴニストの作用はｐＨ７．４以下で増強され、注射の痛みはｐＨ７．４以上で明らかに減少する。

さらなる具体例では、そこで、最初のｐＨは適切な緩衝溶媒で７．４より高く調整され、それはまたマイクロカプセル化によって、または、例えば、粉末あるいは骨置換材料のような移植片として個体の形で、ゆっくり放出できる。それに続いて、ｐＨは、好ましくは数分から数時間内に、７．４以下の値に低下する。

グリセリンの代わりに、水、塩溶液、ナトリウムイオタラメート、イオフェニレート、リシン、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを溶媒として使うことができる。溶媒として、グリセリンは高比重でまたすでにいくらか神経毒であるという利点を有する。

カルシウム（特に２ｍＭ以上、好ましくは４ｍＭ以上の濃度で）、マグネシウム、抗酸化剤、保存剤および賦形剤、特に、濃度０．２％以上の重亜硫酸ナトリウム、ＮａＨＳＯ_３、硫酸アンモニウム（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４２−１０（−３０％）のようなアンモニウム化合物、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）およそ０．０２５ｍｇ／ｍＬ、のような物質は、薬剤の組合せの作用を強めることが証明されている。

グリコースアミノグリカンとバニロイド受容体アゴニストは、好ましくは身体適合性の溶媒に溶解し、関節が十分満たされるように、治療する関節の利用しうる空間に合わせた量で注射するのが得策である。それによって、グリコースアミノグリカンとバニロイド受容体アゴニストの最適な局所分布という利点が達成される。しかしながら、より少しの液体を注射することもまた可能であり、その場合、グリコースアミノグリカンとバニロイド受容体アゴニストがよりよく分布するように、関節をよく動かすのが有利である。関節嚢内の領域に注射する液体の最大量は、０．１から１５０ｍＬに変わりうる。指関節では最大１ｍＬで十分であり、肩関節では最大１０ｍＬ、膝関節では最大３０から５０ｍＬ、好ましくは２ｍＬ以下、で十分である。

薬剤の組合せの投与量は、局所性と適応症に依存する。

薬剤は、身体適合性の適当な溶媒で患者の痛みに冒された組織構造に注射するか、あるいは外科的な傷の局所に液滴で適用するか、末梢神経に適用するか、適切に経皮で適用するのが有利である。

好ましい方法では、薬剤は痛みに冒された関節包内の領域または関節嚢へ、局所的に注射される。薬剤は身体適合性の溶媒に溶かして、好ましくは０．１から１５０ｍＬが関節包内の領域または痛みに冒された関節嚢へ注射される。痛覚神経線維は、これらの方法によって、少なくとも１４日間、好ましくは少なくとも８週間、痛みに対し無感応になる。

薬剤は好ましくは神経破壊が起きるような濃度で用いられる。

薬剤は、局所、領域、全身（静注、経口、皮下、筋肉内など）、あるいは皮膚または粘膜に外用で投与される。

特定の方法では、バニロイド受容体アゴニストとグリコースアミノグリカンまたはプロテオグリカンは同時に用いられる。これによって良好な局所管理と少ない副作用が達成でれる。特に、良好な局所のおよび一時的な、２つの薬剤の相乗効果が達成される。

別の方法では、バニロイド受容体アゴニストが始めに用いられ、その後にグリコースアミノグリカンまたはプロテオグリカンが用いられる。これによって、ある状況下で神経再生の攻撃を受けやすい相をうまく利用でき、より有効な効果を達成できる。

別の具体例では、グリコースアミノグリカンまたはプロテオグリカンが始めに用いられ、その後にバニロイド受容体アゴニストが用いられる。これによって、ある状況下で神経再生の攻撃を受けやすい相をうまく利用でき、より有効な効果を達成できる。

別の方法では、繰り返し用いられるｃａｎが最初に用いられ、ついでバニロイド受容体アゴニストが用いられる。ある状況下で、神経再生の攻撃を受けやすい相がこれによってうまく利用でき、より有効な効果を達成できる。

バニロイド受容体アゴニストとグリコースアミノグリカンまたはプロテオグリカンは、繰り返して使うこともできる。これによって、ある状況下で神経再生の攻撃を受けやすい相をうまく利用でき、より有効な効果を達成できる。

最後に、バニロイド受容体アゴニストおよび／あるいはグリコースアミノグリカンまたはプロテオグリカンは、徐放性で用いることができる。これによって、ある状況下で神経再生の攻撃を受けやすい相をうまく利用でき、より有効な効果を達成できる。このやり方で、２つの薬剤の局所および全身の副作用は決定的に減少する。

特定の具体例では、治療すべき関節は、痛みを減ずるために、薬剤を適用する前に冷やされる。その結果、バニロイド感応性イオンチャンネルは低温でよりゆっくり開くので、注射あるいは薬剤混合物の適用中に起きる痛みは軽減する。

別の具体例では、さらに局所麻酔薬が、薬剤と同時かあるいは薬剤投与前に使われる。これによって、痛みのない注射または適用が達成される。局所麻酔薬は、薬剤と同じ部位あるいはそこから離れた部位に注射される。これによって、注射中の局所の痛みは軽減する。

さらに、本発明は多くの実施例によって、より詳細に実施される。

実施例１：
任意の同時（イメージ変換機、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩ、など）あるいは連続（Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡、など）の画像管理のもとで、医師が注射針を膝関節の関節腔に持込み、９ｍＬの５００ｎＭレジニフェラトキシン溶液（およそ０．００３ｍｇ）を１％（およそ９０ｍｇ）のヒアルロン酸とともに関節腔に注射した。患者は、介入１４時間後にすでに、症状の明確な軽減を示した。この軽減は６ヶ月以上続いた。

実施例２：
任意の同時（イメージ変換機、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩ、関節鏡、など）あるいは連続（Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、など）の画像管理のもとで、医師が注射針を膝関節の関節腔に持込み、９ｍＬの５００ｎＭのレジニフェラトキシン溶液（およそ０．００３ｍｇ）と０．０３ｍｇのビンクリスチンおよび１％（およそ９０ｍｇ）のヒアルロン酸を関節腔に注射した。患者は、介入１４時間以内にすでに、症状の明確な軽減を示した。この軽減は９ヶ月以上持続した。

実施例３：
注射液は、使われるイメージング法として、５ｍＬの可視的造影剤（ロパミドール）を５０ｇ／１００ｍＬの濃度で加えたことが異なるが、実施例１に相応した。注射の後、この造影剤は関節嚢内に広がり、かくして注射針の位置および１％（およそ９０ｍｇ）ヒアルロン酸を含む５００ｎＭ（およそ０．００３ｍｇ）レジニフェラトキシン溶液の関節嚢内分布が記録された。この溶液は、注射後すぐに再び引き出された。しかしながら、一定の、薬物に依存した作用時間の後に引き出すか、あるいは全く引き出さないこともできる。患者は、介入１５時間後にすでに、症状の明確な軽減を示した。この軽減は８ヶ月以上持続した。

実施例４：
医師は、硬膜外カテーテルと同様の細い注入カテーテルを罹患した関節に置き、灌注機を用いて、１００ｎＭレジニフェラトキシン溶液２リットルと１％ヒアルロン酸の混合物を１−１０ｍＬ／ｈの速度で１２時間、罹患関節に注入した。任意に、液の交代を達成するために、排液抵抗を（２０ｍｍＨｇのように）適切に決めた排液カテーテルも置いた。この方法で、医師は、痛む関節に、大きな濃度のピークなしに、均一な浸透を達成した。さらに、作用期間をよりよく定めることができた。

１、２、７、１４および２８日後の連続した関節鏡検査中に、極めて小さい炎症組織のみが存在することを示すことができた。患者は介入１２時間後にすでに症状の明らかな軽減を示した。この軽減は、１年以上続いた。

実施例５：
膝関節に人工装具を植込んだ後に、医師は５００ｎＭのレジニフェラトキシン（およそ０．００６ｍｇ）と２０ｍｇのヒアルロン酸との混合物２０ｍＬを、関節嚢内へ注射し、関節嚢を再び閉じた。これによって、術後の痛みを最小にできた。

実施例６：
股関節に人工装具を移植した後に、医師は５００ｎＭのレジニフェラトキシン溶液（およそ０．００３ｍｇ）と２０ｍｇのヒアルロン酸および０．０１ｍｇのビンクリスチンとの混合物１０ｍＬを、皮膜嚢のない人工装具周辺領域に注射した。これによって、術後の痛みを最小にできた。

実施例７：
５００ｎＭのレジニフェラトキシン溶液（およそ０．００３ｍｇ）と０．０１ｍｇのビンクリスチンを、全股関節置換の痛みのある胚血性のゆるみをもつ患者の人工装具周囲の（新）関節嚢へ注射した。その後、患者は、数（６−１２）時間以内に、永続する（１年以上）痛みの軽減を経験した。さらに、人工装具周囲の感染は、鎮痛薬（防腐作用も持つ）を人工装具の軸に沿って球窩の周囲に拡散することによって、非常によく管理され、いくつかのケースでは、完全に除かれた。任意に、この処置は抗生物質（リファンピシン４５０ｍｇ、シプロフロキサシン７５０ｍｇのような）の全身投与によって維持される。骨物質が人工装具の周囲に結合したことが、レントゲン写真で示された。

実施例８：
任意の同時（イメージ変換機、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩ、など）あるいは連続（Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡、など）の画像管理のもとで、医師が注射針を膝関節の関節腔に持込み、１０ｍＬの５００μＭのレジニフェラトキシン溶液（およそ０．００３ｍｇ）と６０ｍｇのヒアルロン酸を、ｐＨ８．６に緩衝して、関節腔に注射した。患者は介入数分後にすでに症状の軽減を示した。この軽減は６ヶ月以上続いた。

実施例９：
任意の同時（イメージ変換機、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩ、など）あるいは連続（Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡、など）の画像管理のもとで、医師は、任意に、例えばリドカインによる事前の局所麻酔後に、注射針を膝関節の関節腔にもって行き、レジニフェラトキシンの５００ｎＭ溶液２０ｍＬ（およそ０．００７ｍｇ）とグリコサミン硫酸２００ｍｇを生理塩溶液で関節嚢内の空隙に注射した。患者は、介入数分以内にすでに症状の明確な軽減を示した。この軽減は６ヶ月以上続いた。

実施例１０：
任意の同時（イメージ変換機、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩ、など）あるいは連続（Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡、など）の画像管理のもとで、医師は、注射針を膝関節の関節腔にもって行き、レジニフェラトキシン０．００７ｍｇの溶液２０ｍＬと生理塩溶液中４００ｍｇのグリコサミン硫酸を関節嚢内の空隙に注射した。患者は、介入数分後にすでに症状の明確な軽減を示した。この軽減は６ヶ月以上続いた。

実施例１１：
任意の局所鎮痛および任意の同時（イメージ変換機、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩ、など）あるいは連続（Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡、など）の画像管理のもとで、医師は、注射針を膝関節の関節腔にもって行き、１μＭチニアトキシン溶液２０ｍＬと８００ｍｇのグリコサミン硫酸および０．３ｍｇのタキソールを生理塩溶液中、８ｍＭＣａ^２＋でｐＨ５に緩衝し、関節嚢内の空隙に注射した。患者は、介入数分後にすでに症状の明確な軽減を示した。この軽減は８ヶ月以上続いた。

実施例１２：
レジニフェラトキシンの５００ｎＭ溶液（およそ０．００３ｍｇ）と生理塩溶液中２０ｍｇのヒアルロン酸の混合物を、関節に痛む関節嚢炎（五十肩のような）のある患者の関節に注射した。今回も、薬剤の分布を適当な造影剤を加えることによって可視的に調べることが可能であった。任意に、抗炎症作用がある薬剤が混ぜられた。注射数分後に、痛みは永続的に軽減し、それによって患者は、物理療法を受けることにより、関節嚢炎で失った運動性を回復した。この適用では、神経毒性物質の濃度が、いずれかと言えば、低く保たれるため、時には一時的な鎮痛（２−３週間）のみが必要となる。

実施例１３：
関節に痛む関節嚢炎をもつ患者の関節に、生理塩溶液中、０．００８ｍｇのレジニフェラトキシンと２０ｍｇのヒアルロン酸の混合物を注射した。注射数分後に、痛みは永続的に軽減し、それによって患者は、物理療法を受けることにより、関節嚢炎で失った運動性を回復した。

実施例１４：
医師は、レジニフェラトキシンの５００ｎＭ溶液５ｍＬとヒアルロン酸２０ｍｇおよび溶媒としてグリセリンを、股関節大転子の上の慢性的に炎症のある転子嚢内へ注射した。６０分以内に、患者の症状は消失し、患者は、数年間、この部位の無症候状態に留まった。

実施例１５：
医師は、溶媒として生理塩溶液中、レジニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ）５００ｎＭ溶液０．５ｍＬ（およそ０．００００１ｍｇ）とヒアルロン酸５ｍｇおよび５％の造影剤を、関節症の痛む指関節に注射した。およそ１５分後、患者の症状は数ヶ月間消失した。造影剤によって注射針の正確な位置が記録できた。

Claims (42)

1. ヒアルロン酸またはグルコサミン硫酸とともに用いて、関節痛を治療する薬剤の製造のためのレジニフェラトキシンの使用であって、薬剤が生体適合性の溶媒に溶解され、レジニフェラトキシンおよびヒアルロン酸またはグルコサミン硫酸が同時に用いられることを特徴とする関節痛を治療する薬剤の製造のためのレジニフェラトキシンの使用。
2. 薬剤に薬草または他の植物由来の添加物を混ぜないことを特徴とする請求項１に記載の使用。
3. 三環系抗うつ薬を用いないことを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
4. 非麻酔性のナトリウムチャンネルブロッカーを用いないことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一項に記載の使用。
5. 非ステロイド性抗リウマチ薬を用いないことを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一項に記載の使用。
6. 血管拡張剤を用いないことを特徴とする請求項１ないし５のいずれか一項に記載の使用。
7. 関節痛が局所的に治療されることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか一項に記載の使用。
8. 薬剤が、次の適応症：
   関節内注射により、
   関節症
   関節リウマチ
   感染性関節炎
   軟骨石灰沈着症
   靭帯損傷
   半月板損傷
   軟骨損傷
   滑膜炎
   関節線維症
   ズデック病
   関節の一部壊死
   神経障害性関節痛
   の場合の関節痛、
   の治療を目的とすることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか一項に記載の使用。
9. 薬剤を関節内に注射することを特徴とする請求項１ないし８のいずれか一項に記載の使用。
10. 薬剤を尿路上皮（ｕｒｏｔｈｅｌ）で覆われていない滑膜腔へ注射することを特徴とする請求項１ないし９のいずれか一項に記載の使用。
11. 薬剤の濃度が１０ｎＭから１０ｍＭの間であることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の使用。
12. レジニフェラトキシンの局所濃度または投与量が以下のパラメーター：
    濃度は１ｎＭ〜１００μＭ、投与量は１ｎｇ〜５０μｇ／ｋｇ体重と等価であることを特徴とする請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の使用。
13. レジニフェラトキシンの局所濃度または投与量が、濃度は１００〜２０００ｎＭ、投与量は１ｎｇ〜５０μｇ／ｋｇ体重、と等価であることを特徴とする請求項１２に記載の使用。
14. ヒアルロン酸が分子量１０００〜５０００ｋＤａのヒアルロン酸であることを特徴とする請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の使用。
15. 薬剤の投与量が０．０１ｍｇ〜２０ｇであることを特徴とする請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用。
16. 薬剤が経皮性輸送液なしに用いられることを特徴とする請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の使用。
17. 生体適合性の適切な溶剤に溶かした薬剤を、患者の関節痛に冒された組織構造に注射するか、あるいは外科的な傷に局所的に点滴で適用することを特徴とする請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の使用。
18. 薬剤がさらに局所麻酔剤を含むことを特徴とする請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の使用。
19. 薬剤がさらにＸ線造影剤を含むことを特徴とする請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の使用。
20. 薬剤がさらにＸ線造影剤を、ガドリニウム、ヨウ素またはバリウムを含む物質の形で含むことを特徴とする請求項１９に記載の使用。
21. 薬剤がさらにステロイドを含むことを特徴とする請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の使用。
22. 薬剤がさらに血管収縮剤を含むことを特徴とする請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の使用。
23. 血管収縮剤はアドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリンまたはオルニプレッシンであることを特徴とする請求項２２に記載の使用。
24. 薬剤が薬理学的に許容される溶媒に溶解されることを特徴とする請求項１ないし２３のいずれか一項に記載の使用。
25. 薬剤が、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース、滅菌水、デキストロース溶液、乳酸加リンゲル注射液またはそれらの混合からなるグループ由来の溶媒に溶解されることを特徴とする請求項２４に記載の使用。
26. 薬剤がさらに浸透促進剤を含むことを特徴とする請求項１ないし２５のいずれか一項に記載の使用。
27. 浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド、エトキシエチレンジグリコール、エタノール、ホスファチジルコリン、プロピレングリコールジペラルゴネート（ＤＰＰＧ）、またはグリコシルエトキシグリセリンであることを特徴とする請求項２６に記載の使用。
28. 薬剤がさらにカルシウム塩を含むことを特徴とする請求項１ないし２７のいずれか一項に記載の使用。
29. カルシウムイオンの濃度が、２ｍＭより高いことを特徴とする請求項２８に記載の使用。
30. カルシウムイオンの濃度が、４ｍＭより高いことを特徴とする請求項２９に記載の使用。
31. ヒアルロン酸またはグルコサミン硫酸が全混合物の０．５〜１０％を構成することを特徴とする請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の使用。
32. ヒアルロン酸またはグルコサミン硫酸が全混合物の１．０〜３％を構成することを特徴とする請求項３１に記載の使用。
33. 薬剤がｐＨ７．６以上の緩衝液に溶解されることを特徴とする請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の使用。
34. 薬剤がｐＨ８．５以上の緩衝液に溶解されることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
35. 薬剤がｐＨ７．２以下の緩衝液に溶解されることを特徴とする請求項１ないし３４のいずれか一項に記載の使用。
36. 薬剤がｐＨ６．５以下の緩衝液に溶解されることを特徴とする請求項３５に記載の使用。
37. 薬剤が混合物の徐放性を可能にする適切な薬学的製剤に調剤されることを特徴とする請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の使用。
38. 薬剤がヒアルロン酸およびグルコサミン硫酸の組合せを含むことを特徴とする請求項１ないし３７のいずれか一項に記載の使用。
39. バニロイド受容体を運ぶ神経によって伝えられる感覚の局所的治療に対する薬剤を造るための請求項１ないし３８のいずれか一項に記載の使用。
40. レジニフェラトキシンの局所濃度または投与量が以下のパラメーター：
    濃度が５ｎＭ〜５００μＭ、あるいは投与量が１ｎｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重、
    と等価であることを特徴とする請求項１ないし３９のいずれか一項に記載の使用。
41. レジニフェラトキシンの局所濃度または投与量が、濃度が１００〜５０００ｎＭ、あるいは投与量が１０ｎｇ〜５０μｇ／ｋｇ体重、と等価であることを特徴とする請求項４０に記載の使用。
42. 適切な生体適合性溶媒中の薬剤が、患者の関節痛に冒された組織構造に局所的に注射されるか、あるいは外科的な傷に局所的に点滴で加えられるか、適切な方法で、末梢神経に適用されるか、または経皮で適用されることを特徴とする請求項１ないし４１のいずれか一項に記載の使用。