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JP5072364B2 - カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法 - Google Patents

カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法 Download PDF

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Description

発明の詳細な記載
発明の分野
本発明はカルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、またはその無水形態もしくは溶媒和物、対応する医薬組成物または制御放出型製剤、カルベジロール形態を胃腸管へ送達する方法または、これらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、および狭心症を包含する心血管疾患を治療する方法に関する。
本発明は、これらに限定されないが、カルベジロール遊離塩基、および対応するカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物を含む様々なカルベジロール形態を含む制御放出型製剤に関する。
従来技術
カルベジロール
化合物、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］−アミノ］−２−プロパノールはカルベジロールとして知られる。カルベジロールは、次の化学構造式：
Figure 0005072364
 により表される。
カルベジロールは、米国特許第４，５０３，０６７号（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎら）（すなわち、ドイツ連邦共和国、マンハイム−ワルドホフのベーリンガー・マンハイムに譲渡、１９８５年３月５日に公開）において開示されている。
現在、カルベジロールは、商業的に入手可能な薬剤中に組み入れられる遊離塩基として合成される。カルベジロールの上記した遊離塩基形態は、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物であり、ここにおいて、非選択性β−アドレナリンレセプター遮断活性は、Ｓ（−）エナンチオマーにより示され、α−アドレナリンレセプター遮断活性は、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーの両方により示される。これらのかかるラセミカルベジロール混合物に関連する独特な特徴または特性は、２つの相補的薬理作用、すなわち、静脈・動脈混合型拡張および非心選択的ベータ−アドレナリン作動遮断に寄与する。
カルベジロールは、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療において用いられる。
現在、商業的に入手可能なカルベジロール製品は、アメリカ合衆国において１日２回（ＢＩＤ）投与として処方される従来型錠剤である。商業的に入手可能なカルベジロール製剤は、即時放出型、つまり遊離塩基形態におけるカルベジロールを迅速に放出し、性質または化学的および物理的製剤特性は、カルベジロールが胃を出るまでに、溶液または微細粒子の懸濁液のいずれか、すなわち、カルベジロールが容易に吸収され得るような形態であるようなものである。
カルベジロールは、α−ヒドロキシル第２アミン官能基を含有し、７．８のｐＫａを有する。カルベジロールは、中性またはアルカリ性媒体中で予想可能な溶解挙動を示す。すなわち、９．０より高いｐＨで、カルベジロールの溶解度は比較的低い（＜１μｇ／ｍＬ）。カルベジロールの溶解度は、ｐＨが低下するにつれて増大し、ｐＨ＝５付近でプラトーに達する。すなわち、飽和溶解度は室温で、ｐＨ＝７で約２３μｇ／ｍＬであり、ｐＨ＝５で約１００μｇ／ｍＬである。低いｐＨ値（すなわち、様々な緩衝液系中、ｐＨ１〜４）では、カルベジロールの溶解度はプロトン化した形態またはその場で形成された対応する塩の溶解度により制限される。例えば、胃液を模した酸性媒体中、その場で生成するカルベジロールの塩酸塩はかかる媒体中に溶けにくい。
加えて、カルベジロール化学構造においてα−ヒドロキシル第２アミン基が存在することは、製造を助けたり、品質を維持したり、または溶解速度を向上させるために投与形態中に通常含められる賦形剤と化合物が化学的に反応する傾向を付与する。例えば、カルベジロールのα−ヒドロキシル第２アミン基は、求核反応によりアルデヒドまたはエステル官能基と反応できる。通常使用される賦形剤と結合する一般的な化学官能基は、エステル、アルデヒド、または他の化学残基官能基を包含する。この結果、しばしば貯蔵に際して化学安定性が限界であるかまたは許容されなくなる。
医薬組成物／製剤および制御放出技術
哺乳動物の医療において、ヒトまたは動物患者の血流内で医薬組成物の一定濃度を維持するという要望は、例えば経口錠剤またはカプセル形態におけるかかる組成物の定期的な投与に依存する。典型的な医薬組成物形態は受容者の胃中で溶解すると直ちに放出されるので、様々な投与形態をきちんと経口投与することが重要である。従って、患者の錠剤供給計画が中断すると、その結果、患者の血中で薬剤または医薬濃度の低下が起こる。
従って、患者の使用の簡便のために、医薬的に活性な薬剤または組成物が長期間所定の部位で制御された濃度を維持することが望ましいことが多い。
制御放出技術の使用により、医薬組成物が一定速度、所望の濃度で患者の系中に数時間にわたって放出される。例えば、制御放出型錠剤が１２時間以上、所望の濃度を維持するために十分な薬剤または組成物量を含有するならば、患者は頻繁に錠剤を摂取する必要が無く、患者の投薬計画の中断が軽減されるであろう。
当該分野において公知のように、このような結果を得るために多くの異なる例が開発されてきた。
例えば、米国特許第３，８４５，７７０号（Ｔｈｅｅｕｗｅｓら）は、使用環境において存在する液体（すなわち、水）にのみ浸透性である半透膜でコーティングされた活性薬剤を含むコア錠剤により制御放出を提供する装置を示唆しており、ここにおいて、活性薬剤またはコア錠剤の別の成分は浸透活性を示し、放出速度は、半透膜の浸透性に依存する。
米国特許第４，６２４，８４７号（Ａｙｅｒら）は、浸透圧分配装置を記載しており、オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）および／またはオスモエージェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）と混合される薬剤は、区画に至る浸透経路を有する半透性壁により囲まれている区画中にある。様々な浸透分配装置を記載する他の特許には、米国特許第４，５１９，８０１号（Ｅｄｇｒｅｎ）；米国特許第４，１１１，２０３号（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）；米国特許第４，７７７，０４９号（Ｍａｇｒｕｄｅｒら）；米国特許第４，６１２，００８号（Ｗｏｎｇら）；米国特許第４，６１０，６８６号（Ａｙｅｒら）；米国特許第４，０３６，２２７号（Ｚａｆｆａｒｏｎｉら）；米国特許第４，５５３，９７３号（Ｅｄｇｒｅｎ）；米国特許第４，０７７，４０７号（Ｔｈｅｅｕｗｅｓら）；および米国特許第４，６０９，３７４号（Ａｙｅｒ）が含まれる。
米国特許第４，２１８，４３３号（Ｋｏｏｉｃｈｉら）は、水不溶性コーティングおよび、その表面上に形成されるくぼみのために一定速度で活性成分を放出する水溶性成分を有する錠剤を記載している。
米国特許第４，６８７，６６０号は（Ｂａｋｅｒら）は、水溶性薬剤を放出するためのあらかじめ形成された単一の経路がない浸透分配装置を記載しており、ここにおいて、水不溶性フィルムから形成される浸透勾配に基づいて、薬剤を含有するコーティングされた薬剤は賦形剤および浸透促進剤と組み合わせられる。
米国特許第４，８１６，２６２号（ＭｃＭｕｌｌｅｎ）は、活性薬剤のゼロ次放出または一定放出を可能にする中心に伸びる円筒孔を有する制御放出ディスク型錠剤に関する。
装置の様々な部分を覆う不透過性コーティングを有する装置は次のものを包含する：米国特許第４，８１４，１８３号（Ｚｅｎｔｎｅｒ）は、コア成分に対して不浸透性であるが、使用環境における外部液体の経路に浸透性である水不溶性半透性物質中に包まれた荷電樹脂コアを有する制御放出形装置に関する。米国特許第４，８１４，１８２号（Ｇｒａｈａｍら）は、活性成分／ヒドロゲル混合物を含む制御放出形装置を記載し、装置の少なくとも１つの表面は水性媒体に対して不浸透性のコーティングを有する。米国特許第４，７９２，４４８号（Ｒａｎａｄｅ）は、不活性賦形剤とブレンドされた活性成分を有し、好ましくは平坦な円筒形側面および凸状の上部および底部を有する円筒形錠剤に形成される、不浸透性コーティングされたコアを有する円筒形錠剤またはボーラスに関する。
さらに、多くの先行技術文献も、医薬製品の作用を延長するために、１日に１回摂取することができる医薬形態を提供することを目的として、別の持続放出型システムを製造することを記載している（例えば、Formes Pharmaceutiques Nouvelles, Buri, Puisieux, Doelker et Benoit, Lavoisier 1985, pages 175-227参照）。
これらは、投与される用量が固体の形態、例えば錠剤であるモノリシック系を包含する。ドイツ国特許出願番号３９４３２４２（ＦＲ Ｎｏ．２６７０１１２）は、錠剤を製造するに有用な活性粒子（ＡＰ）および不活性賦形剤を含む、「マトリックス」タイプの顆粒を開示している。かかる顆粒は、マイクロカプセルと異なり、セルロース系ポリマー、ビニルまたはアクリルポリマー、可塑剤および潤滑剤を含む、おおよそ球状のマトリックス中に含まれる多数の粒子からなる。
米国特許第４，４６１，７５９号（Ｄｕｎｎ）は、胃腸管において一定速度で放出される、胃の酸性の有害な影響から保護された活性粒子（ＡＰ）を含む経口固体投与用のコーティングされた錠剤を記載している。
米国特許第５，０２８，４３４号（Ｂａｒｃｌａｙら）および国際特許出願番号ＷＯ９１／１６８８５は、浸透圧により活性粒子の制御放出を可能にする微孔質フィルムコーティングを用いたモノリシック錠剤形態を記載している。
活性粒子（ＡＰ）の持続放出をもたらす微細粒子医薬システムの他の文献例には、米国特許第５，２８６，４９７号（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎら）が含まれ、これは、異なる溶解速度を有する即時放出ビーズおよび遅延放出型コーティングされたジルチアゼムビーズのブレンドを含有する、１日１回の制御放出型ジルチアゼム製剤に関する。
従って、小腸における滞在時間が短いことは、持続型吸収医薬品を開発することに関心のある当業者に相当な問題をもたらす。経口投与された医薬品は、実質的に、胃腸管を自然に通過し、これにより滞在時間が制限される。小腸は全身性吸収に好ましい位置であり、ＡＰを利用可能にするために理想的な部位になる。従って、ＡＰの持続性インビボ吸収の観点から、小腸における通常の通過時間を超えた、インビボ吸収における小腸での滞在時間が増大した医薬形態の値を評価することは容易である。
胃腸通過の時間に関して多くの研究が行われてきた。これらの研究により、胃の通過の期間は、特に供給の関数として非常に多様であり、数分から数時間の間であることが示されている。一方、小腸の通過時間は、特に一定であり、より正確には３時間±１時間である（例えば、S. S. Davis: Assessment of gastrointestinal transit and drug absorption, in Noval drug delivery and its therapeutic application, Ed L. F. Prescott-W.S. Nimmo, 1989, J. Wiley & Son, page 89-101参照）。
前記事項を考慮して、より高い水溶性、化学安定性、延長された滞留時間、胃腸管、特に小腸における吸収などを有する、新規カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、カルベジロール遊離塩基または新規カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する対応する医薬組成物または制御放出型製剤は、薬剤カルベジロールを含有する医薬品の供給に多くの潜在的利点をもたらすであろう。
かかる利点の例には、哺乳動物（すなわち、ヒトなど）の胃腸管に沿った、特に、カルベジロールなどの薬剤が最低の溶解度を有する中性ｐＨの領域における吸収を持続させることにより、全身系における所望のまたは延長された薬剤レベルを達成する能力を有する製品が含まれる。
驚くべきことに、これに限定されないが、結晶または他の固体形態として単離され得る新規形態のカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物は、これらに限定されないが、結晶形態または他の固体形態を含む対応する遊離塩基または他の調製されたカルベジロール塩よりもかなり高い水溶性を示すことが証明された。
これらに限定されないが、結晶形態または他の固体形態を含む、かかるカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物は、分解プロセスに極めて重要な部分であるカルベジロールコア構造に結合した第２アミン官能基が塩としてプロトン化されるという事実のために、医薬組成物または制御放出型製剤におけるカルベジロールの安定性を向上させる可能性を有する。
医薬組成物または制御放出型製剤中の、これらに限定されないが、結晶形態または他の固体形態を含むかかるカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物は、胃腸管、例えば小腸、結腸などにおける滞在、吸収時間の延長、および／または良好な耐性レベルに至る可能性も有する。
前記事項を考慮すると、より良好な水溶性、化学安定性、良好な耐性レベル、持続型または延長型薬剤または吸収特性または通過レベルを有する（すなわち、中性胃腸管ｐＨ領域など）、カルベジロール遊離塩基または異なるカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物形態、異なる対応する組成物または制御放出型製剤をそれぞれ開発する必要性がある。
カルベジロール（例えば、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態）を胃腸管に送達する方法、あるいはこれらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、または狭心症などを包含する心血管疾患または関連する障害を治療する方法であって、カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物形態、対応する医薬組成物、または制御放出型投与製剤を投与することを含む方法を開発する必要性も存在する。
本発明は、これらおよび当該分野において直面する他の問題を克服することに関する。
発明の概要
本発明はカルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物、対応する医薬組成物または制御放出型製剤、およびカルベジロール形態を胃腸管に送達する方法、あるいはこれらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、および狭心症を包含する心血管疾患を治療する方法に関する。
本発明は、一般的に、これに限定されないが、カルベジロール遊離塩基、および対応するカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物形態を含む様々なカルベジロール形態を含む制御放出型製剤に関する。
特に、本発明は、（ａ）カルベジロール遊離塩基、または（ｂ）溶解度向上カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態；の少なくとも１つを含む製剤に関し；
ここにおいて、経口投薬後の前記制御放出型製剤は、実質的に二相性の血漿特性を示し、第１血漿濃度ピークレベルおよび第１Ｔｍａｘパルスが摂取の１〜４時間以内に起こり、第２血漿濃度ピークレベルおよび第２Ｔｍａｘパルスが摂取後５〜８時間以内に起こる。
図面の簡単な記載
カルベジロールリン酸塩
図１は、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物（形態Ｉ）のＸ線粉末回折図である。
図２は、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物（形態Ｉ）の熱分析結果を示す。
図３は、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５は、スペクトルの２０００〜４００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６は、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８は、スペクトルの２０００〜５００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＸ線粉末回折図である。
図１０は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）の熱分析の結果を示す。
図１１は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１２は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１３は、スペクトルの２０００〜４００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１４は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１５は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１６は、スペクトルの２０００〜５００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１７は、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）の熱分析の結果を示す。
図１８は、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１９は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図２０は、スペクトルの２０００〜４００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図２１は、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図２２は、スペクトルの４０００〜２０００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図２３は、スペクトルの２０００〜５００ｃｍ−１領域におけるカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図２４は、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）のＸ線粉末回折図である。
図２５は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＶ）のＸ線粉末回折図である。
図２６は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）の固相１３Ｃ ＮＭＲである。
図２７は、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態Ｉ）の固相３１Ｐ ＮＭＲである。
図２８は、カルベジロールリン酸二水素塩（形態Ｖ）のＸ線粉末回折図である。
図２９は、カルベジロールリン酸水素塩（形態ＶＩ）のＸ線粉末回折図である。
カルベジロールＨＢｒ塩
図３０は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＸ線粉末回折図である。
図３１は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図３２は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図３３は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図３４は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図３５は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図３６は、４０００〜２０００ｃｍ −１ のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図３７は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩一水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図３８は、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物の単一分子の図である。ヒドロキシル基および水分子は不規則である。
図３９は、Ｎ−Ｈ・・・Ｂｒ・・・Ｈ−Ｎ相互作用を示すカルベジロール臭化水素酸塩一水和物の分子の図である。上面図は、Ｂｒ１に焦点を合わせ、下面図は、Ｂｒ２に焦点を合わせる。カルベジロールカチオンと臭素アニオン間の相互作用は異常である。各カルベジロール分子は、臭素アニオンと２つの化学的に異なる接触をする。各臭素アニオンは結晶学的に特別な位置（すなわち、結晶学的２回軸）にあり、このことは、各カルベジロールカチオンと相互作用する２つの半臭素アニオンがあることを意味する。
図４０は、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図４１は、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４２は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４３は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４４は、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図４５は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図４６は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図４７は、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図４８は、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図４９は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５０は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５１は、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５２は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５３は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５４は、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図５５は、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５６は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５７は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図５８は、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図５９は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６０は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６１は、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図６２は、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６３は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６４は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図６５は、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６６は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６７は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図６８は、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図６９は、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７０は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７１は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７２は、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７３は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７４は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図７５は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のｘ線粉末回折図である。
図７６は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１の熱分析の結果を示す。
図７７は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７８は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図７９は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８０は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８１は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８２は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８３は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のｘ線粉末回折図である。
図８４は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２の熱分析の結果を示す。
図８５は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８６は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８７は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図８８は、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図８９は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９０は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９１は、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態のｘ線粉末回折図である。
図９２は、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態の熱分析の結果を示す。
図９３は、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図９４は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図９５は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図９６は、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９７は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９８は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩無水形態のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図９９は、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
図１００は、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物の熱分析の結果を示す。
図１０１は、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１０２は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１０３は、２０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトルである。
図１０４は、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１０５は、４０００〜２０００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１０６は、２０００〜５００ｃｍ−１のスペクトルの領域におけるカルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１０７は、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
図１０８は、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
図１０９は、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
図１１０は、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
図１１１は、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物のｘ線粉末回折図である。
カルベジロールクエン酸塩
図１１２は、カルベジロール一クエン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１３は、カルベジロール一クエン酸塩の２つの異なるバッチのＸＲＰＤパターンを表す。
カルベジロールマンデル酸塩
図１１４は、カルベジロールマンデル酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１５は、カルベジロールマンデル酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
カルベジロール乳酸塩
図１１６は、カルベジロール乳酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１７は、カルベジロール乳酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである
カルベジロールマレイン酸塩
図１１８は、カルベジロールマレイン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１１９は、カルベジロールマレイン酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
カルベジロール硫酸塩
図１２０は、カルベジロール硫酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１２１は、カルベジロール硫酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
カルベジロールグルタル酸塩
図１２２は、カルベジロールグルタル酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１２３は、カルベジロールグルタル酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
カルベジロール安息香酸塩
図１２４は、カルベジロール安息香酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
図１２５は、カルベジロール安息香酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルである。
胃腸管における薬剤溶解度の向上
図１２６は、カルベジロールのｐＨ−溶解度特性を表す。
図１２７は、カプチソールを含有するカルベジロール溶液または水性懸濁液中カルベジロールの結腸内投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
図１２８は、ｐＨ＝７．１トリス緩衝液中のカルベジロールリン酸塩の溶解／溶解度特性を表す。
図１２９は、表４に列挙した製剤の経口投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す。
図１３０は、ビーグル犬に１０ｍｇ強度で４種の製剤を充填したコンパニオンカプセルを経口投与した後の平均血漿特性を表す。
薬力学特性
図１３１は、実施例２９（Ｂ）に従って処方されたカプセルから得られる血漿特性を表す。
図１３２は、実施例３３、表２３に記載した製剤についての対象の平均血漿特性を表す。
図１３３は、代表的な個々の血漿特性を示す。
図１３４は、試験生成物特性（図１３３のような平均値）対１日２回投与の慣用的（即時放出）生成物の特性間の比較を示す。
発明の詳細な記載
一般に、本発明はカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物、対応する医薬組成物または制御放出性投与形態または製剤、およびカルベジロール形態を胃腸管に送達する方法または、これに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、および狭心症を包含する心血管障害を治療する方法に関する。
本発明は、制御放出性製剤であって、これに限定されないが、カルベジロール遊離塩基または対応するカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物を包含する様々なカルベジロール形態を含む製剤に関する。
本発明は、一般的に、少なくとも１つの成分: [a]カルベジロール遊離塩基;または[b] 溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態を含む制御放出性製剤であって;前記制御放出性製剤が、経口投与後に、摂取の１〜４時間内に第１の血漿濃度ピークレベルおよび第１Tmaxパルスを、摂取後５〜８時間内に第２血漿濃度ピークレベルおよび第２Tmaxパルスを示す実質的に二相性の血漿特性を示す、制御放出性製剤に関する。
一般的な具体例において、本発明は、溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態を含む、制御放出性製剤であって：
ここに、経口投与後の制御放出性製剤が、摂取の１〜４時間内に第１の血漿濃度ピークレベルおよび第１Ｔｍａｘパルスを、および摂取後の５〜１０時間内に第２の血漿濃度ピークレベルおよび第２Ｔｍａｘパルスを有する実質的に二相性の血漿特性示す、制御放出性製剤に関する。本発明の具体例において、第１Ｔｍａｘパルスは、摂取の１−３時間後に生じ、第２Ｔｍａｘパルスは摂取後の５〜１０時間内に生じうる。
さらなる他の一般的な具体例において、本発明は、少なくとも１つの：
［ａ］カルベジロール遊離塩基；または
［ｂ］溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；
を含む制御放出性製剤であって：
制御放出性製剤が、即時放出コーティングされたペレット群または異なる大きさの制御放出コーティングされたペレット群のペレットまたは微粒子混合物からなるカプセル剤形であるか；または
制御放出性製剤が、即時放出コーティングされたペレット群および制御放出コーティングされたペレット群のペレットまたは微粒子混合物からなるカプセル剤形であるか；または
夜に経口投与した後の制御放出性製剤が、摂取の１〜４時間内に第１の薬物動態学的血漿濃度ピークレベルおよび第１Ｔｍａｘパルスを、摂取後５〜８時間以内に第２の血漿濃度ピークレベルおよび第２Ｔｍａｘパルスを示す、実質的に二相性の血漿濃度測定を示す、
制御放出性製剤に関する。
カルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物
一般に、本発明はカルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物に関する。
特に、本発明は、これに限定されないが、結晶または他の固体形態を含むカルベジロール遊離塩基または新規結晶塩、その無水物形態または溶媒和物、例えば、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）の塩形態に関する。
本発明における使用に好適なカルベジロール遊離塩基またはすべてのカルベジロール塩、その無水物または溶媒和物化合物形態は、出発物質（すなわち、カルベジロール）、中間体または生成物などを含むが、本明細書に記載されるようにして調製されるか、または従来使用されてきたか、または文献に記載されている公知方法を適用することにより調製される。
カルベジロールは、米国特許第４，５０３，０６７号（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎら（ＵＳ’０６７特許））において開示され、かつ特許付与が請求されている。ＵＳ’０６７特許は、カルベジロール化合物の調製法または使用法を包含するその全開示について参照される。ＵＳ’０６７特許の全開示は参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
米国特許第６，５１５，０１０号（Ｆｒａｎｃｈｉｎｉら）は、カルベジロールの新規塩形態、すなわち、カルベジロールメタンスルホン酸塩形態、カルベジロールメタンスルホン酸塩を含有する医薬組成物、および前記化合物の、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療における使用を開示している（参照することにより全体として本明細書に組み込まれる）。
本発明は、これに限定されないが、結晶塩または他の固体形態を包含する、カルベジロールの遊離塩基またはカルベジロールの新規塩、溶媒和物または無水形態を含むカルベジロール化合物に関する。
本発明に従って、驚くべきことに、これに限定されないが、結晶形態または他の固体形態を含み、カルベジロールの遊離塩基形態と比較した場合にずっと高い溶解度を示すカルベジロール化合物を容易に単離することができることが見いだされた。
本発明は、カルベジロール遊離塩基または対応する形態の医薬的に許容される酸付加塩に関する。
カルベジロール遊離塩基または対応する形態のかかる医薬的に許容される酸付加塩は、これに限定されないが、本明細書に記載する方法または化学分野において通常知られている方法などによる形成などの、適当な有機酸または鉱酸との反応により形成される。
例えば、このような酸付加塩は、次の従来の化学反応または方法により形成することができる：
カルベジロール遊離塩基の好適な有機酸または鉱酸との水性混和性有機溶媒中での反応と通常の公知技術により有機溶媒を除去することによる形成された酸付加塩の単離；または
カルベジロール遊離塩基の好適な有機酸または鉱酸との水性非混和性有機溶媒中での反応であって、ここにおいて、形成される酸付加塩は、直接分離されるか、または当該分野において通常の公知技術、例えば濾過により溶媒を除去することにより単離される。
例えば、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水物形態の酸付加塩は、鉱酸または有機酸から形成される酸付加塩である。
かかる好適な有機酸または鉱酸の代表例としては、これらに限定されないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、硝酸などが挙げられる。
本発明によると、鉱酸は、これらに限定されないが、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硫酸などから選択することができ；有機酸は、これらに限定されないが、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、安息香酸などから選択することができる。
前述のように、本発明はさらに、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールリン酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール安息香酸塩、またはその対応する溶媒和物の新規結晶性塩または他の固体形態を包含するが、これらに限定されないカルベジロール塩形態に関する。
さらに詳細には、本発明は、これらに限定されないが、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール一クエン酸塩一水和物、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、またはその対応する無水形態、溶媒和物を包含するカルベジロール塩形態に関する。
本発明に従って、本発明のカルベジロールの異なる固体または結晶形態に限定されない他の塩または溶媒和物を単離することができる。さらに、かかるカルベジロール塩の特定の同定された種（または特定の同定された対応する溶媒和物種）も、無水物形態または溶媒和物形態を包含する様々な異なる結晶または固体形態として単離することができる。例えば、本発明において定義されるカルベジロールリン酸塩の好適な溶媒和物は、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（すなわち、それぞれ形態ＩＩおよびＩＶを含む）、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物、およびカルベジロールリン酸水素塩を包含するが、これらに限定されない。
この点を考慮して、本発明のカルベジロールの塩形態（すなわち、その異なる多形体、無水形態、溶媒和物、または水和物を包含する）は特徴的な多形性を示し得る。当該分野において通常理解されるように、多形性は、化合物が２つ以上の異なる結晶または「多形性」種として結晶化する能力として定義される。多形体は、固体状態における前記化合物分子の少なくとも２つの異なる配列または多形体を有する化合物の固体結晶相として定義される。
本発明のものを包含する所定の化合物の多形体は、同じ化学式または組成により定義され、２つの異なる化合物の結晶構造と同様に化学構造が異なる。かかる化合物は、それぞれの結晶格子の充填、幾何配列などにおいて異なり得る。
前記事項を考慮して、溶解度、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、蒸気圧、安定性などを包含する、化学的および／または物理的性質あるいは特性はそれぞれの異なる多形体によって異なる。
本発明の結晶性カルベジロール塩形態の溶媒和物および／または水和物は、結晶化プロセスの間に化合物分子の結晶格子構造中に溶媒分子が組み入れられる場合にも形成することができる。例えば、本発明の溶媒和物形態は、以下に記載するような非水性溶媒、例えばメタノールなどを組み入れることができる。水和物形態は、溶媒として水を結晶格子中に組み入れる溶媒和物形態である。
一般に、図１〜１２５は、これらに限定されないが、結晶または他の固体形態を包含する、異なる特異的な独立したカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物形態の分光分析および他の特性データを示す。例えば、カルベジロールリン酸二水素塩は、２つの異なる独立した結晶形態、形態ＩＩおよびＩＶ（図９〜６（形態ＩＩ）および図２５（形態ＩＶ）にそれぞれ実質的に示され、この図は分光分析および／または他の特性データを示す）として単離することができる。
本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体、またはジアステレオ異性体としての形態において存在し得ると認識されている。これらの化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有することができ、ラセミおよび光学活性な形態において存在することができる。例えば、カルベジロールはＲ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーの混合物として、または独立したそれぞれの光学形態において、すなわち、別々にＲ（＋）エナンチオマー形態またはＳ（−）エナンチオマー形態のいずれかとして存在する。これらの個々の化合物、異性体、およびその混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
本発明のカルベジロール塩は様々な技術、例えば以下に例示するようなものにより調製することができる。
例えば、本発明の結晶性カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物は、カルベジロールおよびＨ３ＰＯ４を含有するアセトン−水溶媒系から結晶化することにより調製することができる。さらに、本発明のカルベジロールリン酸塩の適当な溶媒和物は、カルベジロールリン酸塩、例えばカルベジロール二水素塩をメタノールなどの溶媒中でスラリー化することにより調製することができる。
別の例において、本発明の結晶性カルベジロール臭化水素酸塩一水和物は、カルベジロールおよび臭化水素酸を含有するアセトン−水溶媒系から結晶化することにより調製できる。
さらに、カルベジロール臭化水素酸塩の好適な溶媒和物は、カルベジロール臭化水素酸塩の溶媒（すなわち、ジオキサン、１−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、トリフルオロエタノール、２−プロパノールおよびｎ−プロパノール。 特に、本発明において定義されるカルベジロール臭化水素酸塩の溶媒和物は、これらに限定されないが、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態を含む）中スラリーを調製すること、および／またはカルベジロール臭化水素酸塩を前記溶媒中に溶解させ、塩を析出させることにより調製できる。
カルベジロール臭化水素酸塩無水形態は、カルベジロールを溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリルまたはイソプロピルアセテート中に溶解させ、続いて無水ＨＢｒ（酢酸中ＨＢｒまたは気体状ＨＢｒ）を添加することにより調製できる。
さらに別の例において、本発明の結晶性カルベジロールクエン酸塩は、溶液の温度を低下させるか、または溶液から水をゆっくりと蒸発させるかのいずれかにより、カルベジロールで飽和させた水性クエン酸溶液を調製することにより調製できる。加えて、カルベジロールおよびクエン酸を含有するアセトン−水溶媒系から結晶化することによっても調製できる。
カルベジロールクエン酸塩の結晶形態の特に有用な驚くべき特徴は、クエン酸がプロキラル分子であるという事実に起因する。結果として、１：１比のラセミジアステレオマーが結晶カルベジロールクエン酸塩格子中に存在する。これにより、安定性、溶解速度、インビボ吸収代謝および可能な薬理学的効果を潜在的に複雑にし得るさらに光学的に活性な形態の生成が回避される。
本発明によると、カルベジロールの様々な塩形態および／または対応するその溶媒和物は、異なるキャラクタライゼーションまたは同定技術を用いることにより互いに区別される。このような技術には、固相１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、３１Ｐ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外（ＩＲ）、ラマン、Ｘ線粉末回折など、および／または他の技術、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（すなわち、加熱、冷却または一定温度に保持される際にサンプルにより吸収または放出されるエネルギー（熱）の量を測定する）が含まれる。
一般に、前記固相ＮＭＲ技術は、それぞれの磁気的に等価でない炭素部位の固相状態のＮＭＲピークを示すスペクトルを得るための非破壊的技術である。
例えば、本発明の化合物の同定において、粉末化された微結晶有機分子の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、所定のサンプルについて観察されるピークの数が一分子あたりの化学的に独自の炭素の数および単位セルあたりの等価でない分子の数に依存することを反映する。炭素原子のピーク位置（化学シフト）は、溶液状態１３Ｃ ＮＭＲと同様に、炭素の化学的環境を反映する。ピークは重複し得るが、各ピークは本質的に１つのタイプの炭素に帰属できる。従って、観察される炭素部位のおよその数は、小さな有機分子の結晶相についての有用な情報をもたらす。
前記事項に基づいて、同じ原理が、３１Ｐ核の高い感受性によるさらなる利点を有するリンにも当てはまる。
多形性は、１３Ｃおよび３１Ｐスペクトルの比較によっても考察することができる。無定型物質の場合、広がったピークの形状が通常観察され、これは無定型物質の種類において１３Ｃまたは３１Ｐ部位が直面する環境の範囲を反映する。
特に、カルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物は、新規結晶形態を包含し、以下に記載し、図１〜１２５に図示されるような分光分析データにより実質的に特徴づけられる。
特定のカルベジロール塩、無水形態または溶媒和物に関連する分光分析データの例を以下に記載する。
例えば、結晶性カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物（実施例１；形態Ｉ参照）は、図１に実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．０±０．２（２θ）、１１．４±０．２（２θ）、１５．９±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２０．６±０．２（２θ）、２２．８±０．２（２θ）、および２５．４±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（実施例２；形態ＩＩ参照）は、図９において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．５±０．２（２θ）、７．１±０．２（２θ）、１３．５±０．２（２θ）、１４．０±０．２（２θ）、１７．８±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、および２１．０±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（実施例３；形態ＩＩＩ参照）は、図２４において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．９±０．２（２θ）、７．２±０．２（２θ），１３．５±０．２（２θ）、１４．１±０．２（２θ）、１７．８±０．２（２θ）、および３４．０±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（実施例４；形態ＩＶ参照）は、図２４において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．４±０．２（２θ）、９．６±０．２（２θ）、１６．０±０．２（２θ）、１８．４±０．２（２θ）、２０．７±０．２（２θ）、および２４．５±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロールリン酸二水素塩調製物（実施例５；形態Ｖ参照）は、図２８において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、１３．２±０．２（２θ）、１５．８±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、２１．２±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および２６．０±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロールリン酸水素塩調製物（実施例６；形態ＶＩ参照）は、図２９において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、５．５±０．２（２θ）、１２．３±０．２（２θ）、１５．３±０．２（２θ）、１９．５±０．２（２θ）、２１．６±０．２（２θ）、および２４．９±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩一水和物（実施例８；形態１参照）は、図１において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．５±０．２（２θ）、１０．３±０．２（２θ）、１５．７±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、１９．８±０．２（２θ）、２０．１±０．２（２θ）、２１．９±０．２（２θ）、２５．２±０．２（２θ）、および３０．６±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物（実施例９；形態２参照）は、図７８において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．７±０．２（２θ）、８．４±０．２（２θ）、１５．６±０．２（２θ）、１７．０±０．２（２θ）、１８．７±０．２（２θ）、１９．５±０．２（２θ）、２１．４±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および２７．９±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物（実施例１０；形態３参照）は、図７９において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７７．５±０．２（２θ）、７．８±０．２（２θ）、１５．２±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、２２．１±０．２（２θ）、および３１．４±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物（実施例１１；形態４参照）も、図８０において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．８±０．２（２θ）、８．１±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、および２８．５±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物（実施例１２；形態５参照）も、図８１において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．７±０．２（２θ）、８．４±０．２（２θ）、１５．６±０．２（２θ）、１６．９±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、２３．８±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および３２．７±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物（実施例１３；形態６参照）も、図８２において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．９±０．２（２θ）、８．３±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．７±０．２（２θ）、２３．２±０．２（２θ）、２３．６±０．２（２θ）、および３２．１±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１（実施例１４；形態７参照）も、図４６において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、７．９±０．２（２θ）、８．５±０．２（２θ）、１７．０±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．６±０．２（２θ）、２３．１±０．２（２θ）、２３．６±０．２（２θ）、および２１．２±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２（実施例１５；形態８参照）も、図５４において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、８．０±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．６±０．２（２θ）、２３．１±０．２（２θ）、２５．９±０．２（２θ）、２７．２±０．２（２θ）、３０．６±０．２（２θ）、および３２．２±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩無水形態（実施例１６；形態９参照）も、図６２において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、６．６±０．２（２θ）、１６．１±０．２（２θ）、１７．３±０．２（２θ）、２１．２±０．２（２θ）、２２．１±０．２（２θ）、２４．１±０．２（２θ）、および２７．９±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物（実施例１７；形態１０参照）も、図７０において実質的に示されるようなｘ線回折パターンにより同定され、この図は特徴的ピークを角度２シータ（２θ）：すなわち、８．１±０．２（２θ）、８．６±０．２（２θ）、１３．２±０．２（２θ）、１７．４±０．２（２θ）、１８．６±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、２３．２±０．２（２θ）、２３．７±０．２（２θ）、および２７．４±０．２（２θ）で表す。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩一水和物は、図６において実質的に示されるような赤外スペクトルによっても同定される。
カルベジロール臭化水素酸塩無水物は、図６７において実質的に示されるような波数で表される特徴的な吸収バンドを含む赤外スペクトルによっても同定される。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩一水和物は、図３において実質的に示されるようなラマンスペクトルによっても同定される。
結晶性カルベジロール臭化水素酸塩無水形態は、図６４において実質的に示される様な特徴的ピークを含むラマンスペクトルによっても同定される。
結晶性カルベジロール安息香酸塩（実施例２２参照）は、図１２４において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、６７２ｃｍ−１、７１８ｃｍ−１、７５４ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、１０２２ｃｍ−１、１０４１ｃｍ−１、１１０６ｃｍ−１、１２６０ｃｍ−１、１４９８ｃｍ−１、１５８２ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、２９３２ｃｍ−１、３１８４ｃｍ−１、および３４２８ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール安息香酸塩（実施例２２参照）は、図１２５において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、１０８ｃｍ−１、２４４ｃｍ−１、４２４ｃｍ−１、５３８ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７２８ｃｍ−１、１００１ｃｍ−１、１０１５ｃｍ−１、１１２８ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１５９８ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、２９３４ｃｍ−１、３０５８ｃｍ−１、および３０７２ｃｍ−１で表す。
結晶性カルベジロールマンデル酸塩（実施例２３参照）は、図１１４において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、６９９ｃｍ−１、７２３ｃｍ−１、７５２ｃｍ−１、７８４ｃｍ−１、１０５３ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１６３１ｃｍ−１、３１８９ｃｍ−１、３２４６ｃｍ−１、および３３９６ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロールマンデル酸塩（実施例２３参照）は、図１１５において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、２３３ｃｍ−１、２５２ｃｍ−１、３２２ｃｍ−１、３５９ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、７４４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１６３１ｃｍ−１、３０５２ｃｍ−１、３０６３ｃｍ−１、および３０７７ｃｍ−１で表す。
結晶性カルベジロール乳酸塩（実施例２４参照）は、図１１６において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２０ｃｍ−１、７５３ｃｍ−１、７８５ｃｍ−１、１０９７ｃｍ−１、１１２４ｃｍ−１、１２５３ｃｍ−１、１５８４ｃｍ−１、および３３９６ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール乳酸塩（実施例２４参照）は、図１１７において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、３２１ｃｍ−１、４２２ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７６５ｃｍ−１、１０１５ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１６２６ｃｍ−１、３０６６ｃｍ−１、および３０７８ｃｍ−１で表す。
結晶性カルベジロール硫酸塩（実施例２５参照）は、図１２０において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２７ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、７８７ｃｍ−１、１０２６ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１２５１ｃｍ−１、１２１５ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１、および３２３０ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロール硫酸塩（実施例２５参照）は、図１２１において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、２４２ｃｍ−１、３１８ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、１０１４ｃｍ−１、１２１４ｃｍ−１、１２８２ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、２９６９ｃｍ−１、および３０６６ｃｍ−１で表す。
結晶性カルベジロールマレイン酸塩（実施例２６参照）は、図１１８において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２５ｃｍ−１、７４１ｃｍ−１、７５６ｃｍ−１、７８６ｃｍ−１、１０２４ｃｍ−１、１１０９ｃｍ−１、１２１５ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、および３４８１ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロールマレイン酸塩（実施例２６参照）は、図１１９において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、２４９ｃｍ−１、３２４ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５４９ｃｍ−１、７５１ｃｍ−１、１０１２ｃｍ−１、１２１６ｃｍ−１、１２８６ｃｍ−１、１６２９ｃｍ−１、および３０７０ｃｍ−１で表す。
結晶性カルベジロールグルタル酸塩（実施例２７参照）は、図１２２において実質的に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、７２４ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、７８６ｃｍ−１、１０２４ｃｍ−１、１０４４ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、１２５１ｃｍ−１、１５８６ｃｍ−１、１６０４ｃｍ−１、および３２２９ｃｍ−１で表す。さらに、結晶性カルベジロールグルタル酸塩（実施例２７参照）は、図１２３において実質的に示されるようなＦＴ−ラマンスペクトルパターンにより同定され、この図は、特徴的ピークを波数（ｃｍ−１）：すなわち、１４１ｃｍ−１、２４６ｃｍ−１、３２２ｃｍ−１、４２３ｃｍ−１、５５１ｃｍ−１、７４９ｃｍ−１、１０１１ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１６２８ｃｍ−１、２９３４ｃｍ−１、および３０７３ｃｍ−１で表す。
医薬組成物、制御放出性製剤、投薬計画および投与形態
一般に、本発明は異なる投与形態、医薬組成物および／または制御放出性製剤に関し、これは、本明細書に記載するようなカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有し得る。
一般的に、最適に有効である薬物治療であるためには、投薬は、規定された投薬計画に従うことが重要である。コンプライアンスが不十分であると、安全性および効力が損なわれる。コンプライアンスは通常、慢性無症候性疾患についての薬物治療、また患者が高齢および／または衰弱している場合に問題である。
既に考察されているように、カルベジロールは、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症および他の心血管疾患の治療に有効な薬剤として知られている。その独自の作用様式は、相補的な薬理効果を有するＲおよびＳ異性体の混合物である結果である。血管拡張および末梢血管抵抗の減少は、Ｒ異性体に関連するアルファ遮断の結果である。血圧低下はＲおよびＳ異性体両方によるベータ遮断のためである。
現在、カルベジロールは心血管疾患を治療するために、これを必要とする対象に、通常、１日に２回投与される。
本発明の方法により治療可能な心血管疾患には、これらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症などが含まれる。
しかしながら、慢性疾患、例えば、心血管疾患については、患者のコンプライアンスを向上させ、「ピル負担（ｐｉｌｌ ｂｕｒｄｅｎ）」を軽減するためには、１日に１回の投薬計画が望ましい。１日１回の薬物投与は、投薬計画に関するコンプライアンスを大幅に促進する。これは、慢性無症候性疾患に特に当てはまる。したがって、１日１回投与された場合の安全性および有効性の見込みから、高血圧、アテローム性動脈硬化症、および／または他の一部の心臓疾患などの症状についての投薬は最も有効であるということになる。
多くの場合において、薬剤の薬物動態学または薬力学は、通常の投与形態を用いて１日１回投与で適切な治療がもたらされるようなものである。
一部の薬剤に関して、所望の作用期間を示す持続した血漿レベルを提供するために、長期間にわたって薬剤を放出する投与形態を処方する必要がある場合がある。このような修飾された放出投与形態は、長時間にわたって著しく変動しない血漿レベルを提供するように一定して設計される。
投薬頻度とコンプライアンスの間の強力な関連性はよく確立されている。１日１回投与される投薬法は、より頻繁に投与することが必要とされる場合よりも、簡便性およびコンプライアンスの見通しから最良と考えられる。従って、慢性および「無症状」状態、例えば高血圧、および他の心臓疾患の投薬は、１日１回投与されるならば、安全性および有効性の見通しから最も有効である。
薬剤の薬物動態学または薬力学は、通常の投与形態を用いる１日１回の投薬により適切な治療がもたらされるようなものである。しかしながら、一部の薬剤は、所望の作用期間を提供するため血漿レベルを持続させるために、投与形態が長時間にわたって薬剤を放出するように処方する必要がある場合がある。このような修飾された放出投与形態は、伝統的には長時間にわたって著しく変動しない薬剤の血漿レベルを提供するために設計される。
しかしながら、一定の血漿レベルを提供する投薬法は、高血圧、アテローム性動脈硬化症または関連する状態の治療に最適であるとは限らない。血圧は、日周期リズムにより影響を受ける。朝、起床時に上昇し（いわゆる「早朝昇圧」）、日中の活動の間に最大になり、夜、特に真夜中から午前３時頃の間に降下する（Anar.Y.A, White.W.B; Drugs (1998) 55 (5) 631-643; Chronotherapeutics for Cardiovascular Disease参照）。「早朝昇圧」は、卒中、急性心筋梗塞および狭心症などの早朝に起こる心血管事象の高い発生率の要因である。
血圧は、一部の高血圧患者、特に高齢者において夜も高いままであり得る。これは「ノンディッパー（ｎｏｎ−ｄｉｐｐｅｒ）」と呼ばれ、このような状態は心血管疾患罹患率の増大と関連する（Kario.K, Matsuo.T, Kobayashi.H, Imiya.M, Matsuo.M, Shimida.K; Hypertension (1996) 27 (1) 130-135. Nocturnal Fall of Blood PressureおよびSilent Cerebrovascular Damage in Elderly Hypertensive Patients参照）。
経口投与後の薬剤吸収は、薬剤がまず胃腸環境において溶解することを必要とする。ほとんどの場合、このような溶解は主に薬剤の溶解度の関数である。溶解度がｐＨにより影響を受けるならば、ｐＨは胃中の酸性から腸中のより中性に近い値まで変化するので、吸収は胃腸管の異なる領域で変化するであろう。
このようなｐＨに依存した溶解度は、持続型または遅延型作用を得るために、薬剤吸収が長期間に及ぶか、遅延されるか、または他の方法で制御される必要がある場合に、投与形態設計を複雑にし得る。溶解度の変化は、溶解および吸収に変化をもたらすことができ、結果的に、治療効果に変化をもたらすことができる。
従って、血漿レベルと薬力学的効果の間に関連性があるならば、血漿レベルは高リスク時に最適でなければならない。一般に、心血管医療は、このような要件を念頭において設計されてきた（White.W.H, Andes.R.J, MacIntyre.J.M, Black.H.R, Sica.D.A; The American Journal of Cardiology (1995) 76, 375-380. Nocturnal Dosing of a Novel Delivery System of Verapamil for Systemic Hypertension参照）。例えば、血圧に対するベータ遮断関連効果は用量に比例する（De May.C.D, Breithaupt.K, Schloos.J, Neugebauer.G, Palm.D, Belz.G.G; Clinical Pharmacology & Therapeutics ((1994) 55, (3) 329-337. Dose-Effect and Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Relationships of Beta-Adrenergic Receptor Blocking Properties of Various Doses of Carvedilol in Healthy Humans参照）。
したがって、血漿レベルと臨床反応間に良好な関連性がある場合において、高リスク時の前および最中に薬剤の最適レベルが存在して、その結果、心血管系が安定化されて劇的な変化を受けにくくなるか、あるいは薬剤のレベルが治療基準以下でないことが有益である。最近の心血管医療の一部は、「早朝保護（ｅａｒｌｙ ｍｏｒｎｉｎｇ ｃｏｖｅｒ）」をもたらすように設計されているが（White.W.H, Andes.R.J, MacIntyre.J.M, Black.H.R, Sica.D.A; The American Journal of Cardiology (1995) 76 375-380. Nocturnal Dosing of a Novel Delivery System of Verapamil for Systemic Hypertension.）、いずれも「ノンディッピング」期間を保護し、また早朝昇圧に対して保護するものは得られないようである。
血圧に対するベータ遮断効果は、用量に比例する（De May.C.D, Breithaupt.K, Schloos.J, Neugebauer.G, Palm.D, Belz.G.G; Clinical Pharmacology & Therapeutics ((1994) 55 (3)329-337. Dose-Effect and Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Relationships of Beta-Adrenergic Receptor Blocking Properties of Various Doses of Carvedilol in Healthy Humans）。
従って、療法は、最大の危険時の前および最中に適切な血漿レベルが提供されるならば、さらに有効である可能性が高い。従って、夜（就寝時）に摂取される投与形態は、薬剤を２段階、すなわち、真夜中から午前３時の期間、および「早朝昇圧」前および最中に送達し、最適の薬力学に基づいた療法をもたらすはずである。同時に、適切なレベルが投与期間全体にわたって維持され、信頼性のある安定な制御がもたらされることが重要である。
最適に設計された投与形態のさらなる利点は、摂取直後の単位からの薬剤の放出速度に関連する。アルファ遮断は、血管拡張効果と、関連する末梢血管抵抗の低下を示す。薬剤血漿レベルの上昇が速すぎるならば、これは、起立性低血圧および転倒の危険性につながる。血漿レベルがよりゆっくりと上昇することは、おそらくより安全な医療に貢献するであろう。
前記事項を考慮すると、カルベジロールの最適に設計された１日１回の投与形態は夜に摂取されると、次のような特徴を有する：
摂取後によりゆっくりした速度で薬剤を放出し、血漿蓄積がゆっくりであり、これにより迅速な血圧の低下が回避され、起立性低血圧に関連する悪影響の危険性が最小限に抑えられる；
投薬後約１〜３時間で薬剤の適切な血漿レベルを提供し、その後、時間が経つにつれて減少する；
投薬後約５〜１０時間で「後期または第２ピーク」を提供し、その後、血漿レベルが徐々に減少する；および
２４時間後の血漿レベルが１日２回投与（米国における現行の商業的なＣＯＲＥＧ（登録商標）投薬）の場合に得られるものに匹敵するように、有効性の最低レベル以下に落ちないような血漿レベルを提供する。
さらに、このようなカルベジロールの１日１回投与に関連する特性は、約１時間から約３時間で第１ピークを示し、生理学的活性が睡眠中は最小であり、制御により必要とされる薬剤は少ないので、これは後のまたは第２ピークよりも低い。
対照的に、朝の血漿レベルは、より大きな活動およびこの時間での関連する心血管ストレスを反映する。
このような特性は、長時間にわたってほぼ一定の薬剤濃度を提供する心血管障害についての投薬を最適に設計することができないという最新の考えと一致する。血圧における日周期変動のために、最も必要とされている時に高濃度の薬剤を提供することがより適切である。さらに、夜間低血圧および虚血性脳卒中の可能性を軽減するために、血圧低下は、夜間は過度であってはならない（Smith David.G.H: American Journal of Hypertension: (2001) 14 296S-301S. Pharmacology of Cardiovascular Therapeutic Agents）。
カルベジロールの物理化学的性質、および薬物動態学により、以下の理由から、前記の種類の送達システムの設計が困難になる：
ＲおよびＳ異性体カルベジロール形態はどちらも全身的循環から比較的迅速に一掃される（アルファ排出相は約１．５時間）；および
血漿レベルは迅速に、実質的にピーク血漿濃度を達成した後に激減する。
カルベジロールの遊離塩基形態のｐＨ−水溶性のために（図１２６）、吸収は低いか、または胃腸管の中性領域から存在しない。薬剤が腸から全身的循環へと通過するならば、溶液である必要があり、一般に、水溶性が約５ｍｇ／ｍｌ未満である場合、経口投与後の吸収は問題がある可能性があると認められている（Ritschel W.A. Arzneim Forsch (1975), 25, p. 853）。末端小腸および結腸においてのｐＨ値で、カルベジロール遊離塩基の溶解度は０．１ｍｇ（１００マイクログラム）／ｍｌを超えない。
このような溶解度特性は、投与形態が胃腸管を通過する際に、投与形態からゆっくりした薬剤放出を提供することにより、長時間の吸収を持続するための投与形態を設計することを困難にする。小腸の中間および下部におけるｐＨ値で、溶解度は、充分な薬剤を溶解させて適切な吸収量を提供するのに不十分である可能性が高い。胃または小腸上部において滞留する単位を設計することが可能であり、薬剤が環境に放出されて溶解および吸収につながるならば、この制約は理論的に克服できる。しかしながら、投与形態が供給された胃において滞留する最大期間は約３時間である。投薬時に高脂肪含有食を摂取したならば、この期間はおそらくは延長されるであろう。しかしながら、これは、「就寝時」投薬、特にこのような食事が心血管疾患の患者に薦められない場合についてはおそらく実際的でない。
従って、カルベジロールの中性ｐＨでの低い溶解度と組み合わせられた迅速な全身的除去が、延長された吸収および持続された血漿レベルをもたらす単位を設計する可能性を制約することは、当業者には明らかであろう。実際、遅延型および時間特異性放出特性を組み入れ、１日１回投与期間の間じゅう適切な血漿レベルを提供する単位の設計において、克服できなくはなくても手強い難問がある。最適の時間治療効果のために設計されたカルベジロールの商業的に入手可能な修飾放出投与形態がないことはこの見解を裏付ける。
しかしながら、体内におけるカルベジロールの用量応答および時間経過のために、摂取時に直ちに全ての薬剤を放出する従来の投与形態は１日１回療法を提供しない。
投与形態からの放出は、吸収およびその後の全身的滞留が延長されるように減速される必要がある。しかしながら、このことは、放出および溶解が胃中でなく、ＧＩ管に沿って起こることを必要とする。
従って、ピーク血漿レベルが最も危険性が高い時に提供されるならばさらに有効であることが期待される。
このような状況において、夜（就寝時）に摂取され、２段階において薬剤を送達して、真夜中から午前３時の期間、および早朝昇圧をカバーするカルベジロールベースの投与形態は、１日１回投与計画を維持しつつ最適の治療をもたらす筈である。
しかしながら、カルベジロール薬剤物質の性質、ならびにその薬物動態学は、次のような理由のために、このような送達システムの設計を困難にする：
（１）下部胃腸管からの吸収は胃からの吸収ほど有効でない。これはおそらく、中性ｐＨでのカルベジロールの非常に低い溶解度と関連し、長時間吸収を持続する投与形態を設計することを困難にする。投与形態が供給された胃中に保持される最大期間はほぼ３時間である；または
（２）比較的迅速なクリアランス（アルファ排出相）は、血漿レベルが迅速に、実質的にピーク血漿濃度が達成された後に低下することを意味する。
これらの理由は合わせて、患者にとって最大の危険時、かつ潜在的に最も有益な時にカルベジロールを送達する投与形態を提供することは、不可能でなくても困難であることを示唆する。
それでも、このたび、驚くべきことに、カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態が用いられる場合、およびこのようなカルベジロール塩、その溶媒和物または無水物形態が適当な修飾放出技術を用いて処方される場合、どの時間生物学情報が高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全または他の心血管障害において最適に有利であるかについて調整されたヒトボランティアにおいて、血漿特性が得られることが明らかになった。また、本発明の製剤は、カルベジロールの遊離塩基を含みうる。
従って、本明細書に記載するような、カルベジロール遊離塩基または様々なカルベジロール塩またはその溶媒和物形態の溶解度は、薬物が胃腸管全体（すなわち、特に下部小腸および結腸）にわたる生体吸収に利用可能になる制御放出性製剤などの投与形態の提供または開発を促進し得る。本明細書における実施例２８および本明細書の１１１〜１１６ページの対応する考察を参照。
胃腸管の各部は、一般に胃（すなわち、洞および幽門腸を包含する）、小腸（すなわち、３つの部分：十二指腸、空腸、回腸を有する）、大腸（すなわち、３つの部分：盲腸、結腸、直腸を有する）、肝臓、胆嚢および膵臓を包含すると定義される。
前記事項を考慮して、本発明は、化合物、医薬組成物、または制御放出性処方または投与形態が、毎日１〜２回、特に１日１回摂取または投与されて、所望の効果を達成する単位摂取または投与として提供される態様に関する。
重要なことに、本明細書において記載される、これらに限定されないが、前記定義のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物を包含するカルベジロール形態の化学的または物理的性質は、これらの形態が医薬、医薬組成物、制御放出性製剤または剤形等に含めるのに特に好適であることを示す。
本発明の化合物、医薬組成物、または制御放出性製剤または投与形態の投与についての治療計画も当業者により容易に決定できる。本発明の化合物、医薬組成物、または制御放出性製剤または投与形態の量は、所望の効果を得るために一日あたり患者の体重に基づいた有効量において単位投与形態を提供するために、また投与様式に基づいて広範囲にわたって変化し得る。
本発明の範囲は、意図される目的を達成するために有効な量で含まれる全ての化合物、医薬組成物、または制御放出性製剤または投与形態を包含する。個々の必要性はさまざまであるが、各成分の有効量の最適範囲の決定は当業者の技術範囲内である。
本明細書において記載される本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出性製剤（すなわち、本発明に関して適用可能な様々な送達システムまたは技術について記載された具体例を含む）に従って、特定の具体例は、カルベジロール遊離塩基または、これらに限定されないが、溶解度が向上されたカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態（複数でも可）との組み合わせにおけるカルベジロール遊離塩基を包含し得る。
本発明の態様を定義するのに適した一般的な定義を以下に記載する。
本発明で用いられる場合、制御放出なる用語は、一般的に、長期間にわたって薬剤の緩徐または制御放出をなす製剤を意味する。
本発明の制御または修飾放出製剤において、製剤中のカルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態の一部は、迅速な放出、即時放出またはプライミング投与として利用され、残りの部は、制御、遅延または持続放出形態で放出される。
かかる制御放出系のよく知られた慣用的な例としては、限定するものではないが、マトリックス錠剤またはビーズ製剤および／またはバリアフィルムコーティングされた錠剤またはビーズ／ペレット製剤が挙げられる。
遅延放出なる用語は、薬剤の放出が、酸性条件下で一定時間遅延されるかまたは最小限にされるが、医薬上許容されるコーティング物質または賦形剤の使用、例えばバリアフィルムコートに用いるポリマーの種類に応じて、あるｐＨ以上で急速になる製剤を意味する。かかる遅延放出系のよく知られた慣用的な例としては、限定するものではないが、時間放出錠剤およびカプセルならびに腸溶コーティングされた錠剤およびビーズが挙げられる。
本願の目的に関して、「持続放出」なる用語は、マトリックス中に含有させるか、または賦形剤と組み合わせて、その放出を遅延させ、それにより活性成分の作用期間を延長させることを意味する。
さらに、「長期活性」は、同じ群の他の薬剤よりも長い血漿中からの除去時間（ｔ２分の１またはｔ１／２）を有することを意味する。
パルス放出なる用語は、個々のミニ錠剤または粒子／ペレット／ビーズが、ポリマーバリアフィルムコートされ、時間の関数として１つ以上のユニットからの活性薬剤の断続的なパルス投与を利用している、いずれのマルチユニット錠剤またはカプセル製剤を意味する。かかる本発明の制御または修飾放出製剤は、上記したような放出モードが、投与後に胃腸管を通る間、特に、胃、小腸および大腸および結腸を通る間に大部分が作用するような、カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、その溶媒和物もしくは無水形態の活性薬剤形態の放出を生じうるような方法で処方される。
本発明の化合物を組み入れるのに適した制御放出、パルス放出および遅延放出製剤の一般的な例は、下記する文献に記載されており、これらは出典明示により本明細書に組み入れる：Sustained Release Medications, Chemical Technology, Review No. 177, Ed. J. C. Johnson, Noyes Data Corporation (1980)；Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2nd Edition, Eds. J. R. Robinson, V. H. L. Lee, Mercel Dekkes Inc., New York (1987)；Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Ed. A. Osol, Mack Publishing Company (1980)；および／またはSolubility Considerations and Design of Controlled Release Dosage Forms, by G. M. Venkatesh, Polymer Preprint, Volume 40, pp 322, 1999 (American Chemical Society)。
上記したような本発明の医薬組成物、剤形または制御放出性製剤（すなわち、種々のデリバリー系または本発明に適用できる技法に関して記載された特定の具体例を含む）により、特定の具体例は、カルベジロール遊離塩基または上記したような対応する形態の医薬上許容される酸付加塩を含みうる。かかるカルベジロール遊離塩基または対応する形態の医薬上許容される塩は、適当な有機または無機酸と形成され、限定するものではないが、当該分野で公知の方法により形成されたものを含みうる。
このような好適な有機酸または鉱酸の代表例は、これらに限定されないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、硝酸などを包含する。
本発明によると、鉱酸は、これらに限定されないが、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硫酸などから選択することができ、有機酸は、これらに限定されないが、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、安息香酸などから選択することができる。
さらに、本明細書に記載するような本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出性製剤にしたがって（すなわち、本発明に関して適用可能な様々な送達システムまたは技術について記載された任意の特定の具体例を含む）、特定の具体例は、溶解度が向上されたカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態、あるいは本明細書に記載の特性を有する、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールリン酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール安息香酸塩、またはその対応する溶媒和物の新規結晶または他の固体形態からなる群をから選択される形態を、１つ以上の無毒性医薬上許容される担体または希釈剤および要すれば他の活性成分と組み合わせて含む。
さらに、本明細書に記載するような本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出性製剤にしたがって（すなわち、本発明に関して適用可能な様々な送達システムまたは技術について記載された特定の具体例を包含する）、特定の具体例は、これらに限定されないが、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール一クエン酸塩一水和物、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、またはその対応する無水形態、溶媒和物の新規結晶塩または他の固体形態を包含する。
これらに限定されないが、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物からなる群から選択される新規結晶性塩または他の固体形態を含む、溶解度が向上されたカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態も本発明の任意の医薬組成物、投与形態または制御放出性製剤における使用に好適である。
特に、本明細書に記載するような本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出性製剤に従って（すなわち、本発明に関して適用可能な様々な送達システムまたは技術について記載された特定の具体例を包含する）、特定の具体例は、カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、たとえば、カルベジロールリン酸塩を包含し、これは、これらに限定されないが、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物（形態Ｉ）、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＩ）、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物（形態ＩＩＩ）、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物（形態ＩＶ）、カルベジロールリン酸二水素塩（形態Ｖ）およびカルベジロールリン酸水素塩（形態ＶＩ）などからなる群から選択される。
本発明の医薬組成物、投与形態または制御放出性製剤のいずれかにおける使用に好適なのは、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物またはカルベジロールリン酸塩無水物である。
行われる治療に応じて、本発明の化合物または組成物を、経口、腹腔内、または局所的などにより投与することができる。好ましくは、組成物は経口投与に適用される。
一般に、本発明の医薬組成物は、従来の物質および技術、例えば混合、ブレンドなどを用いて調製される。
本発明に従って、化合物または医薬組成物は、これらに限定されないが、好適なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤などを含むことができ、また固体または液体形態、例えば錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、または乳液などであり得る。
典型的には、組成物は、本発明の化合物、例えば、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態または活性化合物を、アジュバント、担体または賦形剤と共に含むことができる。例えば、本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、本明細書において記載したいずれかの特性を有する有効量のカルベジロールの塩（すなわち、カルベジロールリン酸二水素塩など）またはその対応する溶媒和物（すなわち、本明細書において特定されたとおり）を、１以上の非毒性の医薬的に許容される担体またはその希釈剤、および所望により他の活性成分とともに含む。
これらの活性化合物は、非経口的に投与することもできる。このような非経口投与において用いられるこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合された水中で調製することができる。
分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその油中混合物中で調製することができる。油の例は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、または鉱油などである。一般に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどが、特に注射可能な溶液に好ましい液体担体である。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
本発明に従って、固体単位投与形態は当該分野において公知の従来のタイプであり得る。固体形態は、カプセルなど、例えば、本発明の化合物および担体、例えば、滑剤および不活性増量剤、例えば、ラクトース、シュークロース、またはコーンスターチなどを含有する通常のゼラチンタイプであり得る。別の具体例において、これらの化合物は、通常の錠剤基剤、例えば、ラクトース、シュークロース、またはコーンスターチを、結合剤、例えば、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン、崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸、および滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどと組み合わせて打錠される。
錠剤、カプセルなどは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えば、シュークロース、ラクトース、またはサッカリンなども含有することができる。単位投与形態がカプセルである場合、前記種類の物質に加えて、液体担体、例えば油脂を含有することができる。
様々な他の物質がコーティングとして、または投与単位の物理形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、またはその両方などでコーティングすることができる。シロップは、活性成分に加えて、甘味料としてシュークロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびフレーバー、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有することができる。
経口治療投与に関して、これらの活性化合物は、賦形剤と共に組み入れることができ、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップなどの形態において使用できる。
治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は好適な用量が得られるようなものであるので、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の化合物の組成物中のパーセンテージは、もちろん変化し得る。
典型的には、本発明によると、経口維持量は、約２５ｍｇから約７０ｍｇの間であり、好ましくは１日１回投与される。本発明によると、好ましい単位投与形態は、錠剤またはカプセルを包含する。
本発明の組成物において用いられる化合物の実際の好ましい投与量は、処方される特定の組成物、投与様式、投与部位および治療される宿主によって変化することは理解されるであろう。
特に、本発明に従った疾患の治療のためのヒトにおける投与量は、通常、約５ｍｇから約７５ｍｇのカルベジロール遊離塩基または等量のカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の投与量範囲を超えない。当業者は容易に理解するように、患者は本発明の化合物を少量投与することから始めて、かかる化合物に対する不耐性、例えばめまいなどの周知の症状についてモニターする。患者がかかる化合物量に耐性であることが判明したら、患者をゆっくりと、徐々に増やして維持量にする。好ましい治療コースは、患者に約８ｍｇから約１６ｍｇのいずれかを１日１回、約２週間投与する投薬計画で開始する。特定の患者について最も適切な初期投与量の選択は、これに限定されないが、体重をはじめとする周知の医学原則を用いて開業医により決定される。患者が本発明の化合物、対応する組成物または製剤の医学的に許容される耐性を２週間示す場合、投与量は２週間の最後に２倍になり、患者はこの新しい多量の投与量でさらに２週間維持され、不耐の徴候について観察される。患者が維持量になるまでこの治療単位を続ける。カルベジロール遊離塩基または等量のカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の好ましい維持量は、８５ｋｇまでの体重の患者について、約３２．５ｍｇから約６５ｍｇで、毎日１回投与される。８５ｋｇを超える体重の患者については、維持量は毎日１回投与されるならば、約６５ｍｇである。
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤、または同化性可食担体と共に経口投与することができるか、あるいはハードまたはソフトシェルカプセル中に封入することができるか、あるいは圧縮して錠剤にすることができるか、あるいは食事の食品と直接配合することができる。
加えて、本発明の化合物または医薬組成物は、制御または修飾放出性形態中に組み入れることができ、これは、当該分野において通常、公知のものなどの技術を包含するが、これに限定されない様々な制御放出開発プロセスの変法の使用を組み入れる。
本発明の医薬組成物、制御放出性製剤または投与形態の製剤に形成に関連するか、または使用される技術の具体例を以下に記載する。
一般的製剤技術
本発明に従った使用に好適な送達システムは、これらに限定されないが、この項において一般的に記載される物質を含む。
「活性剤」なる用語は、本発明の目的に関して、本発明の任意の化学物質または組成物、例えば、カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物であって、装置から使用環境中に送達されて、所望の結果を得ることができるものとして定義される。活性剤が、生物学的に活性な薬剤、例えば、本発明のカルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物、あるいは対応する医薬組成物であって、経口的に摂取され、外部液体が胃液である場合、薬剤が米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＩ、７ページにおいて「溶けやすい」と定義されている溶解度（すなわち、溶質１部あたり１〜１０部の溶媒）から「難溶性」（すなわち、溶質１部あたり３０〜１０００部の溶媒）の間の溶解度を示すのが好ましい。
本発明に関連する装置または送達システムを含む投与形態は、広範囲に及ぶ薬剤（すなわち、カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物）とともに使用でき、正確な投薬はあまり重要でないので、特に広範囲の治療濃度域を有する薬剤に非常に適している。治療濃度域は、通常、最低有効血中濃度および最大有効血中濃度および薬剤の毒性濃度間の差として定義される。
コア中に含められる活性剤の溶解度および量に応じて、任意の一般的に許容される可溶性または不溶性不活性医薬充填剤（希釈剤）物質を、コアを増量するため、または活性剤を可溶化するために使用できる。
本発明における使用に好適な物質としては、これらに限定されないが、シュークロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカリウム、ゼラチン、前記の任意のものの混合物などを包含する。
加えて、活性剤が外部液体中に可溶性であり、好適なサイズのコアを提供するような量で含まれる場合、活性剤を少量の滑剤とともに直接圧縮することが可能である。
圧縮して固体コアにする前に、滑剤を活性剤および賦形剤と混合することができる。任意の一般に許容される医薬滑剤を使用でき、かかる滑剤には、これらに限定されないが、カルシウムまたはマグネシウム石けんなどが含まれる。
活性剤は、少量の結合剤物質、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンとともに処方することができる（すなわち、コアの９４％〜９９．７５％が活性剤を含む）。このような場合、コアの成分を湿式造粒法に付すことができる。例えば、非常に可溶性の医薬的に活性な化合物、例えば、塩化カリウムを直接圧縮して、賦形剤との混合物でない０．２５％のステアリン酸マグネシウムを含む許容されるコアにすることができる。
選択される特定の賦形剤は、環境液体中の活性剤の溶解度に一部依存する。活性剤の賦形剤に対する比は、外部液体中の活性剤の相対溶解度および所望の放出速度に一部依存する。活性剤が比較的可溶性であるならば、比較的不溶性の賦形剤、例えばリン酸二カルシウムを用いることによりコアの浸食を減速することが望ましい。
コーティングとして本発明における使用に好適な代表的物質には、当該分野において不溶性であると一般的に考えられる物質、これらに限定されないが、例えば、エチルセルロース、アクリレートポリマー、ポリアミド（ナイロン）、ポリメタクリレート、ポリアルケン（ポリエチレン、ポリプロピレン）、生分解性ポリマー（ポリヒドロキシ酪酸または吉草酸のホモポリマーまたはヘテロポリマー、およびポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、およびポリカプロ乳酸のホモポリマーまたはヘテロポリマーを包含する）、ワックス、天然油、他の疎水性不溶性物質、例えば、ポリジメチルシロキサン、親水性物質、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ナトリウムまたは未架橋カルボキシメチルデンプンなどが含まれる。当該分野において通常使用されるように比較的不溶性であると考えられる多くの他のポリマーも本発明において有用である。
本発明においては、当該分野において環境液中に比較的溶解すると考えられ、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、腸溶性物質（例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、シェラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリマレエートなど）を包含する物質の、比較的厚いコーティングを用いることもできる。
本発明のある態様において、本発明の適当な装置から使用環境中への活性剤の放出を助ける１以上の放出修飾剤を含めるのが有利である。
例えば、界面活性剤または発泡基剤を含めることは、表面張力効果などを克服するために場合によっては有益であり得る。他の放出修飾剤には、浸透圧剤（すなわち、外部液体に対して浸透圧勾配を提供することにより、活性剤を浸透圧的に装置から送達し、活性剤が使用環境中にわずかな溶解度を有する場合に特に有用である）、膨張剤（すなわち、限定するものではないが、水中で種々の膨張速度を有する、親水性の医薬上許容される化合物を含みうる）または他の医薬上許容される薬剤（すなわち、不浸透性コーティングの破裂を引き起こすことなく環境液体の侵入を促進するために十分な量で提供される）が含まれる。あるいは、放出修飾剤、例えば、疎水性物質および不溶性ポリマーを、活性剤の装置からの放出を減速させるために使用することができるか、あるいは放出修飾剤を本発明と組み合わせて使用して、イオン交換樹脂を含めることができる。
本発明において放出修飾剤として有用な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、または両性であり得る。かかる界面活性剤または放出修飾剤の例としては、これらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリソルベート、プルロニック、ラウリル酸カリウムなどが挙げられる。
本発明において放出修飾剤として有用な発泡基剤としては、これらに限定されないが、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムなどが挙げられる。
本発明において放出修飾剤として有用な浸透圧剤としては、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、硫酸ナトリウム、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール、尿素、および当該分野において公知の多くの他の有機および無機化合物が挙げられる。
本発明における使用に好適な膨張剤の例には、限定するものではないが、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ポリプラスドン、クロスポビドン等）、架橋カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース（例えば、架橋クロスカルメロースナトリウム等）；限定するものではないが、ポリビニルピロリドン（複数でも可）、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド等）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース等）、加工でんぷん（例えば、グリコール酸ナトリウム等）、でんぷんまたは天然でんぷん（例えば、コーン、小麦、米、ポテト等）、セルロース（例えば、限定するものではないが、粉末形態または微結晶形態であってもよい）、アルギン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウムを含む、高分子量親水性ポリマー（すなわち、限定するものではないが、１００，０００ダルトン以上の分子量を有しうる）およびその対応する混合物が挙げられる。
例えば、本明細書で用いられる膨張剤は、限定するものではないが、以下の化合物または物質のサブセットまたはサブグループ：架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ポリプラスドン、クロスポビドン等）、架橋カルボキシアルキルセルロース、例えば架橋カルボキシメチルセルロース（例えば、架橋クロスカルメロースナトリウムおよび等）から選択されうる。
本発明における使用のための他の好適な医薬上許容される剤の例には、合成ゴムが含まれ、これはさらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および天然ゴム、たとえばキサンタンガム、ローカストビーンガム、アカシア、トラガカント、グアーガム、カラギーナン、およびプロピレングリコールアルギネートなどを包含するが、これに限定されない。
本発明における放出修飾剤として有用な好適な疎水性物質の例としては、これらに限定されないが、硬化綿実油、硬化ヒマシ油などを包含する植物油が挙げられる。不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロースなどが挙げられる。
装置は、活性剤の放出速度が時間と共に変化するように設計することができ、従来の当該分野において公知の持続性放出装置では通常可能でない時間治療学的効果を達成するために用いることができる。
微粒子またはマイクロカプセル型の技術
前記事項を考慮して、本発明において用いるのに適したデリバリー系の例は、微粒子またはマイクロカプセル技法システムにより記載されており、限定するものではないが、早期または後期放出を与えるようにコートされた２種以上のペレットの群を含有するカプセルを含む。早期放出ペレットは、ｐＨ、水和または他の影響により遅延放出するポリマーでコートされていてもよい。後期放出ペレットは、早期放出を与えるユニットをコートするポリマーよりも高いｐＨで溶解するポリマーでコートされていてもよい。
このようなデリバリーシステムは、米国特許第５，００４，６１４号（Ａｕｔａｎｔｅｔａｌ）（全体として本発明の一部として参照される）により例示されている。
特に、Ａｕｔａｎｔ ｅｔ ａｌ．の米国特許第６，０２２，５６２号は、医薬または栄養学的活性成分または粒子（ＡＰ）の経口投与に用いられる１０００μｍ以下の大きさのマイクロカプセルおよびかかるマイクロカプセルの製造方法を開示し、かかるマイクロカプセルは、コーティング物質ｌ（すなわち、フィルム形成ポリマー誘導体、疎水性可塑剤、機能剤および窒素含有ポリマーの混合物から形成される）でコートされた粒子であり、長期間（少なくとも５時間）小腸で保持され、居留している間、活性成分の放出および吸収を可能にすることにより特徴付けられる。
前記事項を考慮して、本発明は、本発明に従って経口投与用に設計された活性成分粒子（「ＡＰ」）である、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の遅延および制御放出または修飾放出に関する微粒子系に関する。
一般的に、本発明の活性成分粒子（「ＡＰ」）であるカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態は、有機溶媒または有機溶媒の混合物中の分散液または懸濁液としてのコーティングフィルムを形成する組み合わせでスプレーすることによりコートされる。
本発明の他の態様において、コーティング法は、C. Duverney and J. P. Benoit in 「L'actualite chimique」 December 1986およびcf. book entitled 「Novel drug delivery nad its therapeutic application」 L. F. Prescott & W. S. Nimmo, Ed. John Wiley & Sons（出典明示により本明細書に組み入れる））に要約または例示されている、マイクロカプセル化技法の範囲にある。
この技術は、フィルム形成によるマイクロカプセル化として特徴付けられ、マトリックス系に対して「リザーバー」系の形成を生じさせる。
本発明の不可欠なパラメータは、活性成分粒子であるカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態含有マイクロカプセルの、胃腸管、例えば小腸での滞留時間およびインビボ吸収に関する。経口投与されるマイクロカプセルの小腸での滞留時間、ならびにインビボ吸収は、哺乳動物の体内で短い半減期を有する、すなわち、胃腸管区画、例えば結腸で吸収されない、本発明の活性成分粒子であるカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の血漿濃度を測定することにより測定する。
本発明の重要なパラメータの１つは、マイクロカプセル粒度に関する。所望の粒度は、スクリーニングにより測定し、限定するものではないが、１００ミクロン〜５００ミクロンの大きさのマイクロカプセルであってもよい。
本発明の他の重要な成分は、微粒子に関連するまたは適用されるコーティングフィルムまたは組成物に関する。コーティング組成物は、本発明のデリバリー系に関連する所望の効果を得るために組み合わせた、独特の機能性および特徴を有する４つの化合物を非任意に選択して形成される。例えば、エチルセルロースおよび酢酸セルロースは、フィルム形成ポリマーＰ１と組み合わせることができ、３５℃〜１２０℃の間の沸点の少なくとも１つの有機溶媒中に溶解することができる。Ｐ２を代表するポリビニルピロリドンおよび／またはポリアクリルアミドは、Ｐ１に関する少なくとも１つの溶媒中に溶解するポリマーである。
本発明で用いられる適当な可塑剤、界面活性剤および／または滑沢剤は、限定するものではないが、ヒマシ油、および／またはジエチルフタレート、および／またはトリエチルシトレートおよび／またはサリチル酸、およびステアリン酸マグネシウム、および／またはオレイン酸ナトリウムおよび／またはポリオキシエチレンソルビタンラウレート等を含む。
本発明において用いるのに適したコーティング組成物の例は、限定するものではないが、エチルセルロース（Ｐ１）／ポリビニルピロリドン（Ｐ２）／ヒマシ油（可塑剤）／ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を含み、それぞれ下記の特定のパーセント：６０％〜８０％／５％〜１０％／５％〜１０％／２％〜８％で存在することができる（すなわち、かかるパーセントは、各々のコーティング組成物の総量に対する重量％として定義する）。
さらに、限定するものではないが、顔料、充填剤等を含む他の慣用的な公知のアジュバントを本発明のコーティング組成物に加えることができる。
本発明のマイクロカプセルを構成するコーティングされた粒子またはコーティングされた組成物に関連する凝結問題を予防するために、少なくとも１つの抗粘着剤を含ませることができる。適当な抗粘着剤は、限定するものではないが、タルク、コロイド状シリカまたはこれらの組み合わせなどを含み、０．５重量％〜５重量％、好ましくは１．５重量％〜３重量％の量で存在する。
本発明のコーティングされた微粒子含有組成物の一般的な製造方法は、限定するものではないが、下記工程：［ａ］５０〜１０００ミクロン、好ましくは１００〜７５０ミクロン、好ましくは１００〜５００ミクロンの粒度を有する、本発明の活性成分粒子（「ＡＰ」）である、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の微粒子を選択すること、または必要な場合は作成すること；［ｂ］ポリマーＰ１、ポリマーＰ２、可塑剤および界面活性剤および／または滑沢剤と一緒に、溶媒系中で混合することにより、コーティング組成物を調製すること；［ｃ］コーティング組成物／溶媒系混合物を、本発明の活性成分粒子であるカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の粒子に適用すること；［ｄ］このように得られたマイクロカプセルを乾燥すること；および［ｅ］所望により、これらのマイクロカプセルを少なくとも１つの抗凝固剤と混合すること、を含む。
かかる溶媒系の組成物に用いられるのに適当な溶媒は、限定するものではないが、ケトン、エステル、塩素処理溶媒、アルコールを含み、好ましくは、脂肪族、アルカンまたはその混合物などである。例えば、特定の溶媒としては、限定するものではないが、Ｃ１−Ｃ６化合物溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、シクロヘキサンおよび塩化メチレン等が挙げられる。
本発明により用いられるコーティング法をより詳細に記載するために、コーティング組成物／溶媒系混合物を、本発明の活性成分粒子である、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の粒子上にスプレーし、好ましくは、機械的に撹拌するか、または流動化により動かして適用することを指摘する。
本発明のマイクロカプセルを得るために、５０ミクロン〜１０００ミクロンの粒度を有する、本発明の活性成分粒子（「ＡＰ」）である、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の粒子をカプセル化する必要がある。例えば、本発明の活性成分粒子である、かかるカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の粒子は、１００ミクロン〜７５０ミクロン；または１００ミクロン〜５００ミクロンである。
本発明の望ましい粒度およびマイクロカプセルの製造に必要な粒度のカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の活性成分粒子は、純粋なカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の結晶でありえ、これは、当該分野で慣用的な方法の１つで前処理され、例えば、少量の少なくとも１つの標準的な結合剤および／または本発明の活性成分粒子であるカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の本質的な溶解特性を修飾する薬剤の存在下で造粒される。
本発明の具体例により、本発明の活性成分粒子である、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の含有量は、コーティング前で、７５重量％〜１００重量％、好ましくは９５重量％〜１００重量％である。マイクロカプセル中のコーティング剤の量は、コーティングされたマイクロカプセルの５重量％〜４０重量％である。本発明のマイクロカプセルの実際の密度は重要ではないが、１．０グラム／立方センチメートル〜１．３５グラム／立方センチメートルである。
本発明により、本発明の活性成分粒子である、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の粒子のマイクロカプセル化方法の例は、限定するものではないが、下記工程：［ａ１］アセトン／アルカノール容量比が５０／５０〜７０／３０であるアセトン／アルカノール混合物の溶液中、あるいは限定するものではないがシクロヘキサン、トルエン、四塩化炭素、クロロホルムおよび塩化メチレン等から選択されうる溶媒中の、７０重量％〜８０重量％のフィルム形成ポリマーＰ１および５重量％〜１０重量％の窒素含有ポリマーＰ２に関しては５重量％〜１０重量％の可塑剤を含む混合物を調製すること；［ａ２］工程［ａ１］で調製した溶液に、２重量％〜８重量％の界面活性剤の懸濁液に加えること；［ｂ］活性粒子の微粒子に得られた混合物を、流動床で潤滑させることおよび／またはスプレーすること；［ｃ］スプレー後に流動床および／またはオーブンで乾燥すること；および／または［ｄ］得られたまたは形成したマイクロカプセルを、混合後に得られる最終生成物を１００％として、０．５重量％〜３重量％の抗粘着剤と混合すること、を含む。
上記したように、上記した方法により得られたマイクロカプセルは、本発明の活性成分粒子であるカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の、最適化された治療的または栄養学的能力を有する、特に、有利には粉砕されうる錠剤、粉末またはゼラチンカプセルの形態で適用されうる、新規医薬または栄養学的製剤の製造において用いることができる。
かくして、本発明は、錠剤、粉末、ゼラチンカプセルの形態でありえ、本発明のマイクロカプセルを含有する、新規製剤系に関する。
本発明のマイクロカプセルは、ヒトの体内、特に胃のレベルで良好に耐えられる。
また、本発明は、好ましくは１日１回の投与で経口投与可能な医薬製剤または組成物を含有する、新規微粒子に関する。
また、同じゼラチンカプセル、同じ錠剤または同じ粉末物質、異なっているが、本発明の特性の範囲内である放出動態学を有する少なくとも２つの型のマイクロカプセル内に混合することも有利でありうる。
本発明により、例えばマイクロカプセルは、また、体に適用できる、ある量の他の活性成分粒子（「ＡＰ」）と混合することができる。
また、本発明は、長期間小腸に存在することができる、少なくとも１つの医薬および／または栄養学的活性成分粒子（ＡＰ）に対するビヒクルとしてのマイクロカプセルの使用に関し、ここに、かかるマイクロカプセルは：
経口投与用に設計され（すなわち、例えば、少なくとも約５時間、好ましくは少なくとも約７時間、さらにより好ましくは、８〜２４時間の間小腸に存在し、少なくともその滞留時間の一部の間小腸での活性成分（「ＡＰ」）の放出を可能にする）、特定の組成の少なくとも１つのコーティングフィルムでコートされ、５０μｍ〜１０００μｍ、好ましくは１００〜７５０μｍおよびより好ましくは、１００μｍ〜５００μｍの粒度を有する活性成分粒子（「ＡＰ」）からなる。
また、ＰＣＴ出願ＷＯ０３／０３０８７８（出典明示により本明細書に組み入れる）は、インビボでの吸収が、胃腸管の一部に限定される、活性成分の遅延および制御放出の経口投与に基づく微粒子系を開示している。
ＷＯ０３／０３０８７８出願は、二重の時間依存性およびｐＨ−依存性メカニズムで活性成分を確実に放出する系を提供することを目的としている。
前記事項を考慮すると、また、本発明は、本発明の活性成分粒子（「ＡＰ」）であるカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の遅延および制御放出性または修飾放出に関する微粒子系、例えば活性成分の放出が、時間トリガーおよびｐＨトリガーを含む二重の放出トリガー機構により制御されるように治療的に有効に設計された、多マイクロカプセル製剤経口製剤に関する。
特に、本発明は、制御放出性相が、胃においてある時間後にトリガーされる「時間依存性」放出および粒子が小腸に入ったときのｐＨの変化によりトリガーされ、潜伏期間なしに開始される「ｐＨ依存性」放出の二重機構による特定の方法によりトリガーされる、遅延および制御放出性である、微粒子製剤（すなわち、本発明のマイクロカプセルを含有する、錠剤、粉末、ゼラチンカプセル）組成物に関する。
本発明の微粒子は、個々に活性成分の遅延および制御放出性を与えるフィルムコーティングで覆われた、１００ミクロン〜１，２００ミクロンの粒度分布を有し、本発明の活性成分粒子である少なくとも１つのカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態を含有するマイクロカプセルである。
活性成分を含有する、修飾放出または遅延および制御放出性系は、時間生物学的理由から望ましい場合、日周期のフェーズと同調するように、１日の特定の時間で各々の活性成分を「生体吸収」されるようにするのに有効である。この方法は、癌、高血圧、アテローム性動脈硬化症の治療、抗炎症剤の投与または糖尿病の治療における血糖の制御に適している。
例えば、活性カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態を、朝のかなりの早い時間に生体吸収させることは、早く起きる必要なしに患者が起きている時の治療範囲を確保するのに有利でありうる。これを達成するため、夕食後に患者に摂取された製剤系は、活性成分の遅延放出を可能にすべきである。
修飾、遅延または制御放出性製剤の場合、したがって、治療効果を達成するために、特定の時期に患者に活性成分を放出および吸収させる完全な保証があることが重要である。しかしながら、遅延放出形態は、活性成分の規定時間での放出を確実にすることはできないことが指摘されている。例えば、本発明の活性成分粒子であるカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の正確な時間での放出を達成することは、心血管疾患または糖尿病治療を行う患者にとって特に重要である。
実際、慣用的に、遅延放出形態は、活性成分を、腸溶性ポリマーの層でコーティングすることにより得られる。この腸溶コーティングの型は、胃の酸ｐＨ条件下で透過性が低く、ｐＨが小腸での値に近い値まで増加した場合に崩壊し、かくして、活性成分が放出されることが知られている。しかしながら、個体内および個体間の胃腸ｐＨ条件および内容排出期間の違いにより、特定の時間後に活性成分を放出することができない。
活性成分の放出が、胃腸管において特定の時間を費やした後にトリガーされる、単なる「時間依存性」遅延放出系は、十分ではない。実際、胃腸居留時間の個体内および個体間の違いのために、活性成分の放出が、その吸収時間範囲を過ぎた後に生じ、活性成分の大部分が、胃腸管の上部に位置する。生体吸収は、非常に低く、存在さえしない。
これに関連して、かかる活性成分の上記した二重トリガー放出に基づく活性成分の放出：すなわち、胃においてｐＨの変化無く制御された時間後にトリガーされる「時間依存性」放出および処方が腸に浸透する場合のｐＨの増加によりトリガーされる「ｐＨ依存性」を確実にする、活性成分の遅延および制御放出性製剤は特に有利である。本発明の活性成分粒子である、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の放出に関する、連続態様を生じさせるこれらの２つのトリガー因子は、本発明の製剤を非常に安全にする。活性成分の放出が、ｐＨの変化がトリガー因子として干渉しない場合であっても（すなわち、かかる処方が、胃から腸に行かない場合でさえも）、前もって制御された潜在時間後に約束される。
本発明の活性成分粒子である、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の活性粒子の吸収の個体間の違いを最小限にするため、ヒトの胃腸管の生理学的条件を考慮することにより、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態活性成分粒子の胃での放出の前の潜在時間を調整する必要がある。Davis et al., J. of Controlled-Release, 2, 27-38 (1985)のよく知られた結果に従って、製剤の胃での滞在時間を、０．５〜１０時間の単位で変化させることができる。したがって、薬剤活性時間を、一の個体と他を、または、同じ個体のある日と次の日で同じするために、０．５時間〜１０時間間隔で、所定の一定した潜在時間後に、胃で活性成分を放出する製剤は有利である。
加えて、吸収が主に胃腸管の上部に制限される、活性成分の生物学的利用能を最適化するために、活性成分が、その吸収時間内に放出されず、結果として患者が治療されない可能性があるので、腸における「ｐＨ依存性」放出が潜在時間なく生じることは有利である。
かかる系の他の独自の興味ある因子は、活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の即時放出製剤と混合することにより、または活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の他の遅延および制御放出性製剤と混合することにより、活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態放出のいくつかの波を示す放出特性（すなわち、単一の活性成分またはいくつかの同じまたは異なる活性成分を示す）または種々のフラクションの適当な調節により活性成分の一定の血漿濃度レベルを確実にすることにより達成できる。
本発明の適当な遅延および制御放出性製剤は、限定するものではないが、非常に多くの２０００ミクロン未満の直径を有するマイクロカプセルから構成されうる。実際に、かかる製剤に関して、投与されるべき活性成分の投与量は、非常に多くのマイクロカプセルに分散されている（典型的には、５００ｍｇ投与量の場合１０，０００個）。
本発明により、以下の本質的な利点は、遅延および制御放出性製剤の使用による結果である：［１］胃腸管部位でのマイクロカプセルの長期の滞留時間、これは、活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態が費やす時間を、吸収時間範囲内で増加させ、活性成分の生物学的利用能を最大限にすることを確実にする；［２］放出特性が、種々フラクションの十分な調節により、活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の一定の血漿濃度レベルを確実にするための放出のいくつかの波を達せいすることを可能にする、マイクロカプセルと種々の即時および／または修飾、遅延または制御放出特性の混合の実現；［３］多くの粒子を伴う排泄は、統計的により再現性が高いので、内容排泄の変化に対する感受性が低い；［４］組織と、高投与量の活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態との接触の回避：「投与ダンピング」（各々のマイクロカプセルが、単に非常に少ない量の活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態を含有し、攻撃的な活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の局部的な高濃度による組織の変質の危険性を排除する）；［５］「多マイクロカプセル」系を形成する、すなわち、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の、１つまたは複数の活性成分形態を含有する、いくつかの製剤形態（即時放出および／または遅延放出および／または長期放出）を合する可能性；［６］パケット、カプセルまたは錠剤形態中のこれらマイクロカプセルの存在の可能性（すなわち、活性成分投与量が高い（５００ｍｇ以上）場合に、大きな製剤は、大きすぎて飲み込むのが容易ではなく、当業者が分割可能な錠剤またはパケットの形態にすることができる、活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態遅延および制御放出性を確実にすることは多微粒子製剤にとって重要である）；および［７］マイクロカプセル周囲のフィルムコーティングにより望ましく粘性を無くすこと。
特に、ＡＰカルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の遅延および制御放出性を示し、同時に以下の特性：活性成分放出が、粒子の胃での存在時間が５時間を超えた場合、時間依存性放出により；および系が腸に入ってｐＨが増加した場合に潜在期間なしに開始される「ｐＨ−依存性」とも称されるｐＨ変化依存性放出を有する、経口微粒子製剤は重要である。
重要には、これらの２つのトリガー因子は、連続態様を生じさせる、本発明の活性成分粒子である、カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の放出に影響し、ｐＨの変化がトリガー因子として干渉しない場合であっても、前もって制御された潜在時間後に活性成分の放出を保証する。それは、非常に多くのコートされた活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態の小さなマイクロカプセルからなり；および／またはコーティングの賦形剤の質量分率は制限される。
さらなる本発明の態様は、上記したような組成物または制御放出性製剤中の適当な膨張剤の使用である。
本発明で用いられる場合、「膨張剤」なる用語は、限定するものではないが、少なくとも１０重量％（ｗｔ／ｗｔ）、少なくとも１５重量％（ｗｔ／ｗｔ）以上、または少なくとも２０重量％（ｗｔ／ｗｔ）以上である、膨張速度または水中約２５℃での膨張量を有する、少なくとも１つの医薬上許容される親水性化合物を含む。
本発明の利点または有意な特性により、膨張剤は、本発明のマイクロカプセルが、活性成分カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水物または溶媒和物の少なくとも５０重量％（ｗｔ／ｗｔ）を、約ｐＨ１．４で少なくとも１６時間後、およびEuropean Pharmacopoeia, 4th Edition, 「Dissolution Test of Solid Oral Forms」に記載のように行うインビトロ分解試験：３７℃および１００ｒｐｍでの撹拌を維持したＳＩＮＫ条件下で行うＩＩ型分解試験で、約７時間以下の潜伏期またはラグタイム後、または約５時間以下の潜伏期またはラグタイム後、または約１〜１．５時間以下の潜伏期またはラグタイム後に放出することを可能にする、化学的、物理的にまたは医薬上許容される特性を有する膨張剤から選択される。
本発明により、マイクロカプセル中の膨張剤の濃度（Ｃｄ）を注意深く選択することにより、約ｐＨ１．４で、活性成分カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水物または溶媒和物を、上記したマイクロカプセルから放出させる速度を調節することが可能である。
膨張剤が本発明の微粒子形態に含まれる場合、膨張剤粒子の平均直径（Ｔｄ）は、少なくとも５マイクロメーター（μｍ）〜２００マイクロメーターμｍ）、または少なくとも１０マイクロメーター（μｍ）〜５０マイクロメーター（μｍ）の範囲の粒度を含みうる。
上記事項を考慮して、本発明の具体例において、選択される膨張剤の濃度（Ｃｄ）は、限定するものではないが、本発明のマイクロカプセルの総量に対する、以下の重量パーセント（ｗｔ％）の範囲に含まれる：
３＜＝Ｃｄ＜＝４０；
４＜＝Ｃｄ＜＝３０；または
５＜＝Ｃｄ＜＝２５。
一の具体例において、本発明で用いられる膨張剤は、限定するものではないが、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ポリプラスドン、クロスポビドン等）、架橋カルボキシアルキルセルロース、例えば架橋カルボキシメチルセルロース（例えば、架橋クロスカルメロースナトリウム等）、高分子量親水性ポリマー（例えば、すなわち、限定するものではないが、１０００００ダルトン以上であってもよい）（限定するものではないが、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド等）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース等）、加工でんぷん（例えば、グリコール酸ナトリウム等）、でんぷん（例えば、コーン、小麦、米、ポテト等）、セルロース（例えば、限定するものではないが、粉末形態または微結晶であってもよい））、アルギン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、およびその対応する混合物を含む。
他の具体例において、本発明の膨張剤は、限定するものではないが、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ポリプラスドンまたはクロスポビドン）、架橋カルボキシアルキルセルロース（例えば、架橋カルボキシメチルセルロース（例えば、架橋クロスカルメロースナトリウム）等の化合物サブセットから選択される。
他の具体例において、本発明で用いるのに適した膨張剤は、窒素含有ポリマーであり、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン等を含む。
また、本発明により、活性成分カルベジロール遊離塩基、塩、その無水物または溶媒和物形態が不十分な湿りである可能性を減少させるため、凝集を防ぐため、本発明の製剤または医薬上許容される組成物が、限定するものではないが、アニオン性界面活性剤（例えば、脂肪酸、ステアリン酸、オレイン酸等のアルカリまたはアルカリ土類塩のサブグループ）および／または非イオン性界面活性剤（例えば、限定するものではないが、ポリオキシエチレン化油（例えば、ポリオキシエチレン化硬化ヒマシ油等）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共ポリマー、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、ステアレート（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛等）、ステアリルフマレート（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム等）、グリセロールベヘネートまたはその混合物からなる群から選択される少なくとも１つの湿潤剤を含みうる。
本発明により、一般的に、以下の成分の混合物が本発明の制御放出性微粒子組成物の基礎となる：
（ｉ）相対的には早いが即時ではなく、放出が遅延されるように、薬剤を放出するように処方した、活性カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む、微粒子ペレットまたは顆粒；
（ｉｉ）親水性ポリマー、例えばセルロースエーテル（限定するものではないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含む）と一緒に薬剤を造粒することにより調製することができる、ペレット、顆粒または微粒子。別方として、薬剤は、親水性ポリマーを有する水性スラリー中でベース顆粒に薬剤を適用し、ついで、乾燥して得られる埋め込み薬剤／マトリックスペレット；
（ｉｉｉ）ポリマー中に組み込まれた薬剤でコートされるか、それを含有し、胃腸管において曝されるより酸性なｐＨ値での放出を妨げるが、所定の時間の経過後、またはペレット、顆粒または微粒子ユニットが、より中性なｐＨ環境化にある場合に、薬剤の即時放出に影響を与える、ペレット、顆粒または微粒子（適当なコーティングまたは放出修飾物質の例としては、限定するものではないが、メタクリル酸ポリマー、セラックまたはセルロースアセテートフタレートまたはその混合物等を含む）；または
（ｉｖ）［ｉｉｉ］に記載のように組み込み薬剤でコートされるか、あるいはそれを含有するが、より高いｐＨ、例えば約ｐＨ６．５〜約ｐＨ７．５で薬剤を放出し、その比が変化してもよい、［ｉｉｉ］と同一または同様のコーティング物質を用いてコートされる、ペレット、顆粒または微粒子。
上記事項を考慮して、早期放出成分は、投与後すぐに（すなわち、ペレット、顆粒またはマイクロカプセルユニットが胃に入った場合）、薬剤を放出し始め、約１時間〜約３時間でピークとなる「パルス」を与えるように処方されるだろう。その後、よりゆっくりと放出する処方成分が、関連するポリマーコートまたはマトリックスが溶解する、小腸の部分で薬剤を放出する。
異なるペレット、顆粒または微粒子の薬剤の総投与量および比を、ヒトボランティアにおける研究により測定して、投与後少なくとも２４時間の結晶レベルを評価した。
本発明の制御放出性製剤を形成する一般的な方法は、限定するものではないが、下記工程を含む：
［１］即時放出性微粒子ユニットを、セルロースまたは同様の医薬上許容されるコア微粒子上に、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態および少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび所望により他の医薬上許容される薬剤をを含有する水性または他の適当な液体分散液を用い、続いて、湿気を除去した環境下で加熱し、コア微粒子上に上記した所望の固体物質を組み入れられるかまたは重ねることにより調製する、
［２］遅延または制御放出性微粒子コア粒子を、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態および少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび他の医薬上許容される薬剤を含有する水性または他の適当な液体分散液を、セルロースまたは同様の医薬上許容されるコア微粒子上に適用し、続いて、除湿環境下で加熱し、コア微粒子上に埋め込むか、または重ねることにより形成する。遅延または薬剤放出修飾コートを、さらに、個々の加熱したコア微粒子に適用し、かかるコートは、少なくとも１つのフィルム形成ポリマー、可塑剤、界面活性剤および、所望により他の公知の医薬上許容される賦形剤からなる。遅延または薬剤放出修飾コート成分を、水性または適当な非水性溶媒中に溶解し、溶媒が蒸発により除去される暖かい環境下でコーティングする；
［３］即時放出性微粒子ユニットまたは遅延または制御放出性微粒子コア粒子を各々保持し、コートした粒子を暖かい環境下に置いて、適当したコートまたはコーティング層の十分な形成を確実にする；
［４］１つ以上の即時放出または遅延制御放出性微粒子ユニットを一緒に混合するか、あるいは
１つ以上の即時放出または遅延制御放出分を、それぞれ、上記と同じ微粒子ユニットと、１つ以上の即時放出性群および異なる制御放出群から形成した混合物から形成する；
［５］［４］と同じ混合物型を、適当なデリバリー形態、例えばカプセルに充填する。
上記技術を考慮して、本発明のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する、安定な医薬組成物または制御放出または修飾剤形を開発することが可能であり、これは、薬物動態能を適合させることによる治療の最適化のために（すなわち、種々の経路での投与後の、血漿薬剤濃度の時間依存性変化および体内の薬剤の総量の時間依存変化に関する）、薬理学的要求（すなわち、薬剤の生化学および生理学的効果およびその作用機構に関する）のために、他の１日１回投与、遅延放出またはパルス放出用の薬剤と組み合わせることができる。
上記したように、ピーク血漿濃度が、最大に危険な時間に与えられる場合、治療は、より効果的であることが予想される。かかる内容において、夜（ベッドタイム）に摂取され、１日１回の投与計画を維持して、真夜中３時をカバーし、早朝に波がある２相で薬剤をデリバリーするカルベジロールに基づく剤形は、最適な治療を与えるだろう。
本発明の制御放出性微粒子組成物、剤形または製剤は、限定するものではないが、即時放出性微粒子または異なる型の制御放出性微粒子（例えば、第１または第２制御放出性微粒子）またはそのそれぞれ対応する群からなり、上記した微粒子の型は、限定するものではないが、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む。
上記したように、上記した個々の微粒子は、また、限定するものではないが、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールリン酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール安息香酸塩の塩形態、およびその対応する溶媒和物からなる群から選択される活性成分を含みうる。
さらに、本発明のかかる特定の微粒子タイプは、限定するものではないが、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物、カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩一水和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩１−ペンタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩トリフルオロエタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩２−プロパノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃１、カルベジロール臭化水素酸塩ｎ−プロパノール溶媒和物＃２、カルベジロール臭化水素酸塩無水形態または無水形態、カルベジロール臭化水素酸塩エタノール溶媒和物、カルベジロール臭化水素酸塩ジオキサン溶媒和物、カルベジロールモノクエン酸塩一水和物、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロール硫酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、またはその対応する無水形態、溶媒和物から選択される活性成分を含む。
本発明のかかる特定の微粒子タイプは、限定するものではないが、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物から選択される活性成分を含む。特定の具体例において、活性成分は、カルベジロールリン酸塩無水物形態またはカルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物から選択される。
したがって、本発明の具体例において、本発明のかかる単位、剤形、医薬組成物または制御放出性製剤は、薬剤が、第１「ピーク」またはＴｍａｘが、投与の１〜４時間内に生じ、好ましくは第１「ピーク」またはＴｍａｘが、投与の１〜２時間内に生じ、または好ましくは、第１「ピーク」またはＴｍａｘが、投与の２〜４時間内に生じ、第２「ピーク」またはＴｍａｘが、５〜１０時間内に生じ、または好ましくは、第２「ピーク」またはＴｍａｘが、５〜８時間内に生じるような時間に分かれた、「パルス」で放出するように、調製される。
本発明にしたがって、上記したようなパルスは、ピーク、血漿ピーク濃度レベル、「第１ピーク」または「第１ピーク血漿濃度レベル」、「第２ピーク」または「第２ピーク血漿濃度レベル」等を意味しうる。
特に、経口投与後の本発明のかかる医薬組成物または制御放出性製剤は、独自の実質的に２相性の薬物動態／薬理学的血漿特性により示され、摂取の１〜４時間内に第１Ｔｍａｘパルスおよび血漿濃度ピークレベルおよび摂取後の５〜１０時間内に第２Ｔｍａｘパルスおよび血漿濃度ピークレベルを示す。
本発明により、本発明の制御放出組成物、剤形または製剤に対応する、実質的に二相性血漿特性は、血漿特性曲線で描かれた図示的な特性描写により説明され、より高い第２の血漿ピーク濃度レベルは、特性曲線の実質的に二相特性は、平均血漿レベル値の変化が、固有の被験者の変化により変化しうるので、低いまたは第１の血漿ピーク濃度レベルよりも、実質的または有意に高くても、高くなくてもよい。
別の特定の具体例において、本発明のかかる医薬組成物または制御放出性製剤は、経口投与後、独特の実質的に２相性の薬物動態／生理学的血漿特性を示す。摂取後２〜４時間内で、第１Ｔｍａｘパルスおよび血漿濃度ピークレベルおよび摂取後５〜８時間内で、第２Ｔｍａｘパルスおよび血漿濃度ピークレベルを示す。
特定の具体例において、上記した経口剤形または本発明の医薬組成物または制御放出性製剤に関連する投与は、好ましくは、夜に行われる。
第１の「パルス」またはＴｍａｘからの放出が徐々に生じることは重要であり、連続吸収が、段階的であり、したがって、血圧中が急激に落ち込むことを回避している。これは、起立性低血圧関連副作用の危険性を最小限下する。
このように特性は、本発明で、異なる放出を有する本発明での使用に適した薬剤を処方することにより得ることができ、方法の組み合わせを利用して、連続して操作する。例えば、カプセルは、ペレット、カプセルまたは微粒子に処方することができ、これは限定するものではないが、異なる放出修飾成分でコートされ、かかるペレットは、カプセル剤形に含有され、放出特性が、胃腸ｐＨまたは時間のような因子に影響を受けて異なる吸収特性が得られる。
具体例
前記事項を考慮して、本発明は、限定するものではないが、それぞれ、下記成分、例えばカルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、またはその無水物形態または溶媒和物からなるか、または形成され、また、限定するものではないが、種々の成分（すなわち、本明細書に記載の慣用的に公知のアジュバント、担体、希釈剤、賦形剤、薬剤、可塑剤、ポリマー等）を含んでもよく、明細書に記載のように異なる剤形（すなわち、限定するものではないが、錠剤、カプセル等を含む）に形成されうる、対応する医薬組成物、異なる制御放出性製剤を含む、以下に示す実施例に関し、それにより説明する。
一般的または第１の具体例において、本発明は、溶解度を増強したカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む制御放出性製剤であって：
制御放出性製剤が、経口投与後に、摂取の１〜４時間内に第１の血漿濃度ピークレベルおよび第１Ｔｍａｘパルスを、および摂取後の５〜１０時間内に第２の血漿濃度ピークレベルおよび第２Ｔｍａｘパルスを有する、実質的に二相性血漿特性を示す、御放出性製剤に関する。本発明の具体例において、第１Ｔｍａｘパルスは、摂取後２〜４時間内に生じ、第２Ｔｍａｘパルスは、摂取後５〜８時間後に生じうる。
本発明および上記した一般的または他の具体例にしたがって、特定の具体例は、経口剤形の製剤に関する。かかる経口剤形は、カプセル剤形であってもよい。本発明のカプセル剤形は、限定するものではないが、異なる関連即時または制御放出特性を有する、異なる大きさのコートされたペレットの２個以上の群の混合物からなりうる。
別のまたは第２の具体例において、また、本発明は、少なくとも１つの下記成分：
［ａ］カルベジロール遊離塩基；および［ｂ］溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；または
［ａ］カルベジロール遊離塩基；または［ｂ］溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；
（ここに、経口投与後の制御放出性製剤は、摂取の１〜４時間内に第１の血漿濃度ピークレベルおよび第１Ｔｍａｘパルスを、および摂取の５〜８時間内に第２の血漿濃度ピークレベルおよび第２Ｔｍａｘパルスを示す、実質的な二相性血漿特性を示す）
を含む制御放出性製剤に関する。
別の、または第３の具体例において、また、本発明は：
［ａ］カルベジロール遊離塩基；および［ｂ］溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；または
［ａ］カルベジロール遊離塩基；または［ｂ］溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；
の少なくとも１つの成分を含む制御放出性製剤に関し、
ここに、制御放出性製剤は、異なる大きさの、即時放出コーティングされたペレットまたは微粒子または制御放出コーティングされたペレットまたは微粒子のペレットまたは微粒子混合物からなるカプセル剤形であり；
ここに、制御放出性製剤は、夜に経口投与した後、摂取の１〜４時間内に、第１薬物動態血漿濃度ピークレベルおよび第１Ｔｍａｘパルスを、および摂取の５〜８時間内に、第２の血漿濃度ピークレベルおよび第２Ｔｍａｘパルスを示す、実質的な二相性血漿ピーク濃度特性を示す。
本発明および上記第３のまたは他の具体例にしたがって、本発明のカプセル剤形は、限定するものではないが、ソフトゼラチンカプセルまたはハードゼラチンカプセルであってもよい。かかるペレットまたは微粒子混合物は、異なるペレットサイズおよび／または異なる即時放出および／または修飾放出特性により特徴付けられる２個以上の異なるペレットまたは微粒子群タイプから構成されうる。さらに、異なるペレットまたは微粒子サイズおよび／または異なる即時放出および／または修飾放出特性は、活性成分（複数でも可）および医薬上許容される成分を層にすることにより得られる。コーティングされた即時放出ペレットまたは微粒子または修飾放出ペレットまたは微粒子は、それぞれ、限定するものではないが、ポリマーでコートされうる。コーティングされたペレットは、即時放出ペレットまたは微粒子として定義される群および修飾放出ペレットまたは微粒子として定義される群である、２個以上の異なる群の型からなる。より特別には、カプセル剤形は、一緒にブレンドして、医薬上許容される量または投与量とする、即時放出ペレットまたは微粒子および修飾放出ペレットまたは微粒子を異なる比で充填することができる。カプセル剤形は、また、即時放出ペレットまたは微粒子および修飾放出ペレットまたは微粒子の異なる比で充填することができる。特に、即時放出ペレットまたは微粒子および修飾放出ペレットまたは微粒子は、約３０％〜約７０％の範囲の割合でありえ、好ましくは即時放出ペレットおよび修飾放出ペレットは、約４０％〜約６０％の割合である。
別の、または第４の具体例において、また、本発明は：
溶解度を増強したカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；
を含む制御放出性製剤に関し、
ここに、制御放出性製剤は、異なる放出特性を有する、異なる大きさのコートされたペレットまたは微粒子び２個以上の群の混合物からなる、カプセル剤形であり；
ここに、制御放出性製剤は、投与後、摂取の１〜４時間内に、第１薬物動態血漿濃度ピークレベルおよび第１Ｔｍａｘパルスならびに摂取の５〜８時間内に、第２の血漿濃度ピークレベルおよび第２Ｔｍａｘパルスを示す、実質的な二相性血漿ピーク特性を示す。
さらに別の、または第５の具体例において、また、本発明は、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水物または溶媒和物形態の修飾または制御放出に関するいくつかのマイクロカプセルを含む制御放出性製剤または医薬形態に関し：
ここに、少なくとも微粒子の一部は、個々に、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水物または溶媒和物形態からなるか、またはそれを充填された微粒子から構成される；またはかかる微粒子は、低または乏しい溶解性カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水物または溶媒和物形態で充填され；カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水物または溶媒和物形態の制御または修飾放出を確実にする少なくとも１つのコーティング層によりコートされ、
ここに、これらのマイクロカプセルは以下により特徴付けられる：
（ａ）カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水物または溶媒和物形態放出は、１つがｐＨの変化に基づき、もう１つが、予め定めた胃での滞留時間後にカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水物または溶媒和物形態を放出させる、２つの異なるトリガー機構により支配されている、
（ｂ）インビトロでの溶出挙動（European Pharmacopeia, 4th edition, 「Dissolution test for solid oral forms」：３７℃および１００ｒｐｍでの撹拌を維持したＳＩＮＫ条件下で行うＩＩ型分解に記載のように測定した）：
−一定のｐＨ１．４で、分解特性は、７時間以下、好ましくは５時間以下、より好ましくは１〜５時間の潜伏期を含み；
−潜在期の間の約ｐＨ１．４から約ｐＨ６．８への変化で、潜在期なく放出期は開示され；および
（ｃ）少なくともこれらのマイクロカプセルの一部が、少なくとも１つの膨張剤を含有する。
さらに別の、または第６の具体例において、また、本発明は、少なくとも１つの：
［ａ］カルベジロール遊離塩基；および［ｂ］溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；または
［ａ］カルベジロール遊離塩基；または［ｂ］溶解度を増強したカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態；
を含む制御放出性製剤に関し：
ここに、制御放出性製剤は、２個以上の群、異なる大きさおよび異なる放出特性のコーティングされたペレットまたは微粒子の混合物からなるカプセル剤形であり；
ここに、夜に経口投与した後、制御放出性製剤は、摂取の１〜４時間内に、第１薬物動態血漿濃度ピークレベルおよび第１Ｔｍａｘパルスを、および摂取の５〜８時間内に、第２の血漿濃度ピークレベルおよび第２Ｔｍａｘパルスを示す実質的な二相性血漿ピーク特性を示す。
本発明にしたがって、上記した第４、５または６の具体例と比較することができ、コートされたペレットまたは微粒子の２つの群の混合物は、胃腸環境、ｐＨまたは時間に基づく、異なる放出修飾成分または特性により特徴付けられる。コートされたペレットまたは微粒子の２つの群の混合物は、第１のセットの制御放出ペレットまたは微粒子および第２のセットの制御放出ペレットまたは微粒子からなり、ここに第１セット制御放出ペレットまたは微粒子は、その化学および物理的特性から、第２の制御放出ペレットよりも早く放出される。特に、かかる第１のセットの制御放出ペレットまたは微粒子は、限定するものではないが、ｐＨまたは水和の影響により活性成分の放出を遅延される、ｐＨ感受性ポリマーでコートされていてもよい。第２のセットの制御放出ペレットまたは微粒子は、限定するものではないが、第１の放出ペレットまたは微粒子をコートするポリマーよりもより高いｐＨで分解する、ｐＨ感受性ポリマーでコートされていてもよい。
さらに別の、または第７の具体例に置いて、本発明は：
［ａ］カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出微粒子；および
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの型の制御放出性微粒子；
の混合物からなる、微粒子組成物または製剤に関し：
ここに、即時放出性微粒子は、少なくとも２つの異なる型の遅延または制御放出性微粒子に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の投与量の各々とは異なる、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基または第１の投与量のカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の第１の投与量を含有し；および
ここに、即時放出性微粒子に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の第１の投与量の即時放出は、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の各々異なる投与量連続または逐次時間トリガーおよびｐＨ−トリガー放出に続く。
本発明および第７または他の具体例にしたがって、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含まれる個々のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の各々異なる投与量の連続または逐次ｐＨトリガー放出は、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ＞６．４で生じる。かかる具体例において、即時放出性微粒子に含有されるカルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の第１の投与量の即時放出の後の、最初の最大血漿薬剤レベルは、微粒子組成物または製剤の投与の約１時間〜約３時間に生じ；少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子の各々に含まれるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の各々異なる投与量の連続または逐次時間トリガー放出後の第２の最大血漿薬剤レベルは、微粒子組成物または製剤の投与の約５時間〜約１０時間の時点で生じる。
また、本発明の微粒子組成物または製剤に従って、即時放出性微粒子および少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子の各々に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の各々異なる投与量の時間およびｐＨトリガー放出の後のかかる具体例における第１および第２の最大血漿中レベルの各々による結果として、微粒子組成物または製剤に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の制御放出が得られる。
加えて、即時放出性微粒子に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の各々異なる投与量の時間およびｐＨトリガー放出後の第１最大血漿中レベルは、微粒子組成物または製剤に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の約１０％〜約１５％、例えば１２．５％である。
加えて、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子の各々に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の各々異なる投与量の時間およびｐＨトリガー放出後の第２最大血漿中レベルは、微粒子組成物または製剤に含有されるカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の、約８５％〜約９０％、例えば８７．５％の制御放出を与える。請求項１の微粒子組成物または製剤において、微粒子組成物または製剤に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の制御放出は、胃腸管系で生じる。
さらに別の、または第８の具体例において、本発明の１日１回治療用の微粒子製剤は：
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子；および
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの型の制御放出性微粒子；
の混合物に関し：
ここに、即時放出性微粒子は、少なくとも２つの異なる型の遅延または制御放出性微粒子の各々に含有される個々の投与量とは異なるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の第１の投与量を含有する；
ここに、即時放出性微粒子は、第１の投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の即時放出を示し、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子は、各々の投与量の少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態のｐＨ依存性および時間依存性トリガー連続または逐次持続長期放出または制御放出を示す。
さらに別の、または第９の具体例において、本発明の微粒子組成物または製剤は：
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子タイプ；
（各々の即時放出性微粒子タイプは、１個以上の窒素含有医薬ポリマーおよび可塑剤および所望により、他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の混合物から形成される即時放出性微粒子コアユニットからなる）；および
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を各々含有する少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子タイプ；
（少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子は各々、上記［ａ］と同意義の薬剤含有微粒子コアユニットからなり、さらに、フィルム形成ポリマー、可塑剤および、所望により他の医薬上許容される賦形剤から形成される制御放出層（複数でも可）でコートされている）；
に関し：
ここに、各々の即時放出性微粒子タイプは、少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子タイプに各々含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物または無水物の投与量とは異なる、投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水物を含有し；
ここに、即時放出および少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子の各々は、界面活性剤、滑沢剤、抗粘着剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる群から選択される物質と一緒に混合される。
本発明により、第９または他の具体例において、本発明の制御放出性製剤、組成物または剤形は、限定するものではないが、上記したような膨張剤または他の医薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤を含みうる。特に、他の適当な膨張剤（限定するものではないが、架橋ポリビニルピロリドン（すなわち、限定するものではないが、ポリプラスドンまたはクロスポビドンから選択される）；または架橋カルボキシアルキルセルロース（すなわち、限定するものではないが、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロースナトリウムから選択される）から選択される）を含みうる。本発明の一の具体例において、各々の第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒中の窒素含有ポリマーは、上記と同意義の膨張剤である。本発明のさらなる具体例において、かかる窒素含有ポリマーは、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン（また、ポビドンまたはＰＶＰとして慣用的に知られている）、または架橋ポリビニルピロリドン（また、架橋ポビドンとして慣用的に知られている）から選択される。本発明の第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒の各々の中の窒素含有ポリマーもまた、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰ）、または架橋ポリビニルピロリドン（架橋ポビドン）の組み合わせであってもよい。
さらに別の、または第１０の具体例において、本発明の微粒子組成物または製剤は、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出または制御放出性微粒子の混合物に関し；
ここに、即時放出性微粒子は各々、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態および少なくとも１個の窒素含有ポリマー、可塑剤または医薬上許容される賦形剤から選択される物質の混合物を、セルロース微粒子または同様の医薬上許容される物質上に適用することにより形成されるコアユニットを有し；
ここに、即時放出または制御放出性微粒子のコアは、さらに、医薬上許容される賦形剤から形成される付加的な制御放出層で重ねられるか、またはコートされる。
本発明および第９または他の具体例に従って、微粒子組成物または製剤は、限定するものではないが、フィルム形成剤、可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤から選択される医薬上許容される賦形剤の混合物から形成される制御放出層を含む。
さらに別の、または第１１の具体例に置いて、本発明が：
［１］第１即時放出性微粒子群；
［２］第１制御放出性微粒子群；および
［３］第２制御放出性微粒子群；
（ここに、第１即時放出性微粒子群の各々は、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、１種以上の窒素含有ポリマー、可塑剤および他の医薬上許容される賦形剤の組み合わせからなる即時放出性微粒子から形成され；
第１制御放出性微粒子群および第２制御放出性微粒子群は各々、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、１以上の窒素含有ポリマー、可塑剤または医薬上許容される賦形剤の組み合わせからなる活性薬剤充填コアからなる制御放出性微粒子ユニットからなり；
第１制御放出マイクロカプセルおよび第２制御放出性マイクロカプセルの活性薬剤充填コア各々は、フィルム形成ポリマー（複数でも可）、またはそのフィルム形成ポリマー混合物および可塑剤または医薬上許容される賦形剤の制御放出層で重ねられ；
第１即時放出性微粒子ユニット、第１制御放出性微粒子ユニットおよび第２制御放出性微粒子ユニットは各々、異なる投与量のカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する）
から形成される微粒子比率混合物を含む制御放出性微粒子製剤に関する。
本発明に従って、制御放出性微粒子製剤は、限定するものではないが、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の少なくとも５％および２０％未満を含有する第１即時放出性微粒子群を含有しうる。さらに、第１の即時放出性微粒子群は、限定するものではないが、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の少なくとも１０％および１５％未満を含有しうる。また、第１の制御放出性微粒子群は、限定するものではないが、カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の少なくとも２５％および５０％未満を含有しうる。制御放出性微粒子製剤はまた、限定するものではないが、第２の制御放出性微粒子群を有し、それは、カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の少なくとも４０％および６０％未満を含有する。
さらに別の、または第１２の具体例にしたがって、本発明は：
［１］即時放出性微粒子即時放出からなる第１即時放出性微粒子群；
（ここに、各々の即時放出性微粒子は、セルロース球またはセルロースコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する）；および
［２］第１制御放出性微粒子からなる第１制御放出性微粒子群；
（ここに、各々の第１制御放出性微粒子は、セルロース球またはセルロースコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
ここに、各々の第１制御放出性微粒子は、各々の第１制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される物質から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
ここに、各々の第１制御放出性顆粒は、カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出を、約ｐＨ５．５でトリガーする）；
［３］第２制御放出性微粒子顆粒からなる第２制御放出性微粒子群；
（ここに、各々第２制御放出性微粒子は、セルロース球またはセルロースコアに適用される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤および医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
ここに、各々の第２制御放出性微粒子は、第２制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーまたはその混合物および可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；および
ここに、各々第２制御放出性顆粒は、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の放出を約ｐＨ＞６．４でトリガーし；
ここに、各々の即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群は、さらに、医薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合され、三成分系制御放出性微粒子含有剤形を形成する）
から形成される三成分系制御放出性微粒子組成物または製剤生成物を含む、制御放出性微粒子組成物または製剤に関する。
さらに別の、または本発明の第１３の具体例において、制御放出性微粒子組成物または製剤は：
［１］微粒子即時放出性顆粒からなる第１即時放出性微粒子群；
（各々即時放出性マイクロカプセル群は、セルロース球またはコアまたは他の医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する、微粒子即時放出性顆粒からなる）；および
［２］第１制御放出性微粒子顆粒からなる第１制御放出性微粒子群；
（各々第１制御放出性群はセルロース球またはコアまたは他の医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する第１制御放出性微粒子顆粒からなり；
各々第１制御放出性微粒子は、第１制御放出性微粒子を形成し、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される、少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）によりコートされ；
各々の第１制御放出性顆粒は、カルベジロール有利塩、その溶媒和物または無水形態の約ｐＨ５．５でトリガーする）；
［３］第２制御放出性微粒子顆粒からなる第２制御放出性微粒子群；
（各々の第２制御放出性群は、セルロース球またはコアまたは医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する、第２制御放出性微粒子顆粒からなり；
各々第２制御放出性微粒子は、第２制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
各々第２制御放出性顆粒は、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態の放出を、約ｐＨ＞６．４でトリガーし；および
各々即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群は、医薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合されて、三成分系制御放出性微粒子組成物または製剤生成物を形成する）
から形成される三成分系制御放出性微粒子組成物、製剤または剤形を含む。
さらに別の、または第１４の具体例において、本発明は：
［１］微粒子即時放出性顆粒からなる第１即時放出性微粒子群；
（各々の微粒子即時放出性顆粒は、セルロース球または医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有する）；および
［２］第１制御放出性微粒子顆粒からなる第１制御放出性微粒子群；
（各々の第１制御放出性微粒子顆粒を、セルロース球または医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
各々の第１制御放出性微粒子は、第１制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）によりコートされ；
各々第１制御放出性顆粒は、カルベジロールリン酸塩、塩、その溶媒和物または無水形態の放出を約ｐＨ５．５でトリガーする）；
［３］第２制御放出性微粒子顆粒からなる第２制御放出性微粒子群；
（各々第２制御放出性微粒子顆粒は、セルロース球または医薬上許容されるコアに適用される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１個の窒素含有ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤からなる層を含有し；
各々第２制御放出性微粒子は、第２制御放出性微粒子を形成する、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される、少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）でコートされ；
各々第２制御放出性顆粒は、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態の放出を、約ｐＨ＞６．４でトリガーし；
各々即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群は、医薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤と混合して、三成分系制御放出性微粒子組成物、製剤または剤形を形成する）
から形成される、三成分系制御放出性微粒子組成物または製剤生成物を含む、制御放出性微粒子組成物、製剤または剤形に関する。
本発明および限定するものではないが、第１０、１１、１２、１３および１４の具体例に関する場合、本発明の制御放出性微粒子製剤は、限定するものではないが、５０〜１０００μｍ、好ましくは１００μｍ〜７５０μｍ、さらにより好ましくは１５０μｍ〜５００μｍ間の粒度を有する微粒子を含む。
また、本発明および限定するものではないが、第１０、１１、１２、１３および１４の具体例に関する場合、本発明の制御放出性微粒子組成物または製剤は、限定するものではないが：
各々約１５０μｍ〜５００μｍ、例えば１５０μｍ〜３００μｍの範囲の平均微粒子直径を有する微粒子即時放出性顆粒；
約２００μｍ〜約５００μｍの範囲の平均微粒子直径を有する、第１制御放出性微粒子顆粒；
約２５０μｍ〜約３６０μｍまたは約２７０μｍ〜約３６０μｍの平均微粒子直性を含みうる、約１５０μｍ〜約４００μｍの平均微粒子直径を有する第２制御放出性微粒子顆粒、
を含みうる。
本発明および限定するものではないが、第１０、１１、１２、１３および１４の具体例に関する場合、また、制御放出性微粒子組成物または製剤は、限定するものではないが：
１．２５ｍｇ〜１０ｍｇの投与量で含有される、カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する、微粒子即時放出性顆粒；
約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、例えば約３．７５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であってもよい投与量で含有されるカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する第１制御放出性微粒子顆粒；または
約５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の投与量でカルベジロール塩、溶媒和物および／またはその無水物を含有する第２制御放出性微粒子顆粒、
を含む。
また、本発明および限定するものではないが、第１０、１１、１２、１３および１４の具体例に関する場合、本発明の制御放出性微粒子組成物または製剤は、限定するものではないが、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量を含みうる。第１即時放出性微粒子顆粒、第１制御放出性微粒子顆粒および第２制御放出性微粒子顆粒の各々は、合計して約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの総投与量である。
本発明および限定するものではないが、第１０、１１、１２、１３および１４の具体例にしたがって、本発明の制御放出性微粒子組成物または製剤は、また、限定するものではないが、少なくとも１つのポリメタクリル酸メチルポリマー（複数でも可）および可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御層を、限定するものではないが、約６０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）の割合で含みうる。
本発明および限定するものではないが、第１０、１１、１２、１３および１４の具体例にしたがって、制御放出性微粒子組成物または製剤は、限定するものではないが、各々第１制御放出性微粒子の少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）中にフィルム形成ポリマーを含有し、それは、限定するものではないが、ポリメタクリル酸メチルポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよび他のＥｕｄｒａｇｉｔＮＥポリマー（例えば、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ｇｒｏｕｐにより供給されている市販のポリマー), Acrycoat S100, Acrycoat L 100D等から選択される）である。
本発明および限定するものではないが、第１０、１１、１２、１３および１４の具体例にしたがって、本発明の制御放出性微粒子組成物または製剤は、限定するものではないが、第１制御放出性微粒子の少なくとも１つの放出制御コーティング層（複数でも可）中に可塑剤を含有し、かかる可塑剤は、限定するものではないが、硬化植物油、プロパン２−オールまたはプロピレングリコール、ジエチルフタレートまたは他の医薬上許容される物質から選択される。適当な可塑剤は、限定するものではないが、硬化植物油、硬化綿実油、硬化ヒマシ油等を含む。
本発明および限定するものではないが、第１０、１１、１２、１３および１４の具体例にしたがって、本発明の制御放出性微粒子組成物または製剤は、限定するものではないが、即時放出性群、第１制御放出性群および第２制御放出性群の各々に含有される異なるカルベジロール遊離塩基塩、その溶媒和物または無水形態の投与量を、１：３：４の活性成分比で含有しうる。本発明の制御放出性微粒子組成物または製剤は、また、限定するものではないが、即時放出群、第１制御放出性群および第２制御放出性群の各々に含有される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の各々異なる投与量の連続または逐次放出を示しうる。
さらに別の、または第１５の具体例において、本発明は：
即時放出性微粒子群、第１の遅延放出微粒子群および第２の遅延放出微粒子群；
（微粒子群は、カルベジロール遊離塩基、またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の異なる投与量の異なる微粒子タイプを含有し；
各々の微粒子群に含有される異なる投与量の、異なる即時放出または制御放出は、慣用的な１２時間間隔での１日２回投与する即時放出カルベジロール遊離塩基組成物に相当する、Ｃ２４時間での総血漿レベルまたは総時間濃度（曲線下の面積）を達成し；
各微粒子群は、制御放出性微粒子処方を投与した後、第１ピーク血漿濃度レベルおよび第１Ｔｍａｘパルスに、約１時間〜約３時間で達し、第２ピーク血漿濃度レベルおよび第２Ｔｍａｘパルスに、約５時間〜約１０時間で達する異なる放出特性を示す）
から形成される微粒子混合物比を含む、修飾放出性微粒子製剤に関する。
さらに別の、または第１６の具体例において、本発明は：
［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子；および
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの型の制御放出性微粒子；
（即時放出性微粒子は、少なくとも２つの異なる型の遅延または制御放出性微粒子に含有される各々の投与量とは異なる、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の第１の投与量を含有し；
即時放出性微粒子は、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含有される投与量とは異なる、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の第１の投与量の異なる連続または逐次放出を示す）
の混合物を含む、修飾放出微粒子製剤に関する。
本発明にしたがって、即時放出性微粒子および少なくとも２つの型の制御放出性微粒子の各々異なる連続または逐次放出は、平均血漿レベルが；総カルベジロール投与量が、第１および第２投与量の合計であり；放出カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む即時放出性微粒子が、投与後１〜３時間でピーク血漿レベルを与え、少なくとも２つの型の遅延制御放出性微粒子の各々が、カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を放出して、投与後５〜１０時間で第２ピーク血漿レベルを与える、実質的な二相特性により示される、総カルベジロール投与量を示すことにより定義される。
さらに、即時放出性微粒子および少なくとも２つの型の制御放出性微粒子の総カルベジロール投与量の連続または逐次放出は、合計２４時間での１２時間間隔での１日２回で投与する慣用的なカルベジロール遊離塩基投与量に相当する、実質的に二相特性により特徴付けられる長期血漿レベルおよび投与後２４時間での残りの薬剤血漿レベルを与え；
即時放出性微粒子および少なくとも２つの型の制御放出性微粒子の連続または逐次の放出は、投与後１〜３時間での薬剤の第１ピーク血漿レベルに寄与する即時放出性微粒子および投薬後、５〜１０時間での薬剤の第２ピーク血漿レベルに寄与する遅延制御放出性微粒子を有する、実質的に二相特性により特徴付けられる、薬剤の血漿レベルを与える。
さらに別の、または第１７の具体例において、本発明は：
即時放出性微粒子群、第１の遅延放出微粒子群；および第２の遅延放出微粒子群から形成される微粒子混合物比を含む、１日１回投与用の制御放出性微粒子製剤に関し；
各々の群の微粒子は、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態を異なる量で含有し、各々の微粒子群に含有される異なる投与量の制御放出を与え、１２時間間隔で１日２回投与する慣用的な（即時放出）カルベジロール組成物に相当する、２４時間での総血漿または総時間濃度（曲線下濃度）および血漿レベルを達成する；
第１、第２および第３の投与形態は各々、異なる放出特性を有し、該粒子生成物は制御放出性微粒子処方を投与した後１〜３時間で第１血漿ピーク濃度レベルに到達し、制御放出性微粒子処方の投与後、５〜１０時間で、第２Ｃｍａｘに到達する。
本発明にしたがって、各々の放出特性は、第１の放出微粒子が、第１血漿ピーク濃度レベルを微粒子組成物または製剤の投与後１〜３時間後に与える、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、溶媒和物または無水形態の放出速度を示すことにより；少なくとも２つの型の制御放出性微粒子が、第２血漿ピーク濃度レベルを微粒子組成物または製剤の投与後５〜１０時間後に与える、カルベジロール塩、溶媒和物または無水形態の放出速度を示し、合したものが血漿ピーク濃度レベルが、第１の放出微粒子よりも高く；
第１ピーク血漿濃度レベルおよび第２血漿ピーク濃度レベルが、約０．５：１．０の比であり；
第１の放出微粒子または各々の２つの型の遅延制御放出性微粒子により寄与されるピーク血漿濃度レベルは、１２時間の１日２回投与でのカルベジロール遊離塩基組成物を即時放出する実質的にピーク血漿濃度レベルに相当する。
本発明にしたがって、実質的な二相特性は、即時放出微粒子が、微粒子組成物または製剤の投与後１〜３時間で第１ピーク血漿濃度を与えるカルベジロール遊離塩基、塩、溶媒和物または無水形態放出速度を示し；少なくとも２つの型の遅延制御放出性微粒子が、微粒子組成物または製剤の投与後５〜１０時間で、第２ピーク血漿濃度を与える、カルベジロール遊離塩基、塩、溶媒和物または無水形態の放出速度を示すことにより示される。
さらに別の、または第１８の具体例において、本発明は：
第１即時放出剤形；
第２遅延放出剤形；および
第３遅延放出剤形、
（各々の、第１、第２および第３の剤形は、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態および医薬上許容される担体（複数でも可）を含み、該３つの剤形は、異なる放出特性を有し、該微粒子投与製剤は、約１〜約３時間後に第１ピーク血漿濃度レベルに達し、約５〜約１０時間後にピーク血漿濃度レベルに達する）
を含む、制御放出性微粒子投与生成物に関する。
本発明にしたがって、各々の即時放出製剤は、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の少なくとも１０％および１５％未満を含有し；第２の遅延放出剤形の各々は、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の少なくとも３０％および５０％未満を含有し；および第３の遅延放出剤形の各々は、カルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量の少なくとも４０％および６０％未満を含有する。加えて、第１即時放出剤形；第２遅延放出剤形；および第３遅延放出剤形は、２４時間有効であるカルベジロール遊離塩基、塩、その溶媒和物または無水形態の総投与量を含む。
さらに別の、または第１９の具体例において、本発明は：［ａ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する即時放出性微粒子群；
（即時放出性微粒子群は各々、１つ以上の窒素含有医薬ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の混合物から形成される即時放出性微粒子コアユニットからなる）；
［ｂ］カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有する少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子群；
（少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子群は各々、１つ以上の窒素含有医薬ポリマーおよび可塑剤または他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の混合物から形成される微粒子コアユニットからなり；
微粒子コアユニットを、さらに、フィルム形成ポリマー、可塑剤および所望により他の医薬上許容される賦形剤から形成される、制御放出層（複数でも可）でコートし、水性媒体の薬剤の放出を制御し、少なくとも２つの異なる型の制御放出微粒子に含有される、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の投与量のｐＨ依存性および時間依存性トリガー連続または逐次放出を示し；
各々即時放出および少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子群を、界面活性剤、滑沢剤、抗粘着剤または他の医薬上許容される賦形剤から選択される付加的な物質を一緒に混合し；
即時放出性微粒子コアユニットは、少なくとも２つの異なる制御放出性微粒子ユニットの各々に含有されるカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または水和物の投与量とは異なる投与量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含有し；
各々の制御放出性微粒子群は、制御放出性微粒子処方を投与した後、約１〜約３時間での第１ピーク血漿濃度レベルおよび約５〜約１０時間後でのピーク血漿濃度レベルを有する、異なる放出特性を有し、１２時間間隔で１日２回投与される、慣用的な即時放出カルベジロール遊離塩基組成物に相当する、Ｃ２４時間で総血漿レベルまたは総時間濃度（曲線下の面積）を達成する）
を含む、微粒子組成物または製剤に関する。
治療および組み合わせ療法法
本発明に従って調製される化合物、医薬組成物、制御放出性製剤または剤形を、温血動物、例えば、ヒトを包含する哺乳動物を治療するために用いることができる。
本発明は、例えば、これらに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、または狭心症を包含する心血管疾患を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の、前記定義のようなカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物、本明細書において記載される医薬組成物、または制御放出性製剤を投与することを含む方法に関する。
例えば、本発明はさらに、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症および狭心症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量のカルベジロールリン酸塩（これらに限定されないが、新規結晶または他の固体形態を含むもの）、その無水形態または溶媒和物、医薬組成物または制御放出性製剤（すなわち、このような塩またはカルベジロールリン酸塩の溶媒和物を含有するもの）を投与することを含む方法に関する。
特定の具体例において、本発明は、高血圧を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量のカルベジロールリン酸塩（限定するものではないが、新規結晶性または他の固体形態を含むもの）、その無水形態または溶媒和物、医薬組成物または制御放出性製剤（すなわち、このような塩またはカルベジロールリン酸塩の溶媒和物を含有するもの）などを投与することを含む方法に関する。
もう一つ別の具体例において、本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、これを必要とする対象に、有効量のカルベジロールリン酸塩（限定するものではないが、新規結晶または他の固体形態を含むもの）、その無水形態または溶媒和物、医薬組成物または制御放出性製剤（すなわち、このような塩またはカルベジロールリン酸塩の溶媒和物を含有するもの）などを投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、これを必要とする対象の胃腸管にカルベジロールを送達する方法であって、有効量のカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物であって、これに限定されないが、カルベジロール遊離塩基との組み合わせ、対応する医薬組成物または制御放出製剤または本明細書に記載されている投与形態を投与することを含む方法に関する。
特定の具体例において、本発明は、カルベジロールを胃腸管に送達する方法であって、有効量のカルベジロール塩、その無水形態または溶媒和物であって、これに限定されないが、カルベジロール遊離塩基との組み合わせ、対応する医薬組成物または制御放出製剤または本明細書に記載されている投与形態であるものを投与することを含む方法に関する。
もう一つ別の具体例において、本発明は、本明細書に記載されるような修飾放出組成物、投与形態または製剤を経口投与する方法であって、マイクロ粒子がＧＩ管を通過する際吸収されて、延長された血漿レベルを維持するための医薬量の持続および制御放出レベルを提供する、修飾放出組成物、投与形態または製剤の各マイクロカプセルからのカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態の医薬量の漸進的放出を含む方法に関する。
本発明はさらに、これを必要とする患者に、限定するものではないが、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含む、カルベジロール単位投与形態を投与する方法であって、ここにおいて、カルベジロール投与単位の放出は、下部胃腸管を通過する。
本発明の任意の投与方法によると、本明細書において用いられる「治療的に有効な量」なる用語は、一般に、言及する特定の医薬の非毒性であるが、所望の治療効果をもたらすために充分な量をその意味に含む。必要とされる正確な量は、患者の総体的な健康状態、患者の年齢などの要因に応じて対象によって異なる。
さらに、本発明は、これを必要とする対象に対して心血管障害を治療するための組み合わせ療法であって、本明細書において記載される化合物または制御放出組成物、投与形態または製剤を、これに限定されないが、カルシウムチャンネルブロッカー、ベータブロッカー、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質、スタチン剤などからなる群から選択される他の医薬との相乗組み合わせにおいて、または医薬的に許容されるアジュバント、担体、希釈剤または賦形剤を含む方法に関する。
特に、本発明の化合物または制御放出組成物、投与形態または製剤は、単独あるいは互いのまたはこれに限定されないが、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症などを包含する前記心血管障害の治療において有用な他の好適な治療剤との組み合わせにおいて用いることができる。
本発明の化合物または制御放出性組成物、投与形態または製剤との組み合わせにおいて用いられる、好適なカルシウムチャンネルブロッカー剤（ＬタイプおよびＴタイプの両方）の例としては、これらに限定されないが、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、ミベフラジルまたは任意の他のカルシウムチャンネルブロッカーなどが挙げられる。
本発明の化合物または制御放出性組成物、投与形態または製剤との組み合わせにおいて用いられる好適なベータブロッカーとしては、これらに限定されないが、アテノロール、メトプロロールなどが挙げられる。
本発明の化合物または制御放出性組成物、投与形態または製剤との組み合わせにおいて用いられる好適なスタチン剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンまたは任意の他の好適なスタチン剤などが挙げられる。
本発明の化合物または制御放出性組成物、投与形態または製剤との組み合わせにおいて用いられる好適なアドレナリンレセプター剤としては、これらに限定されないが、メトプロロール（トプロール−ＸＬ）、メトプロールコハク酸塩、メトプロール酒石酸塩または任意の他の好適なアドレナリンレセプター剤などが挙げられる。
本発明の化合物または制御放出性組成物、投与形態または製剤との組み合わせにおいて用いられる好適なＡＣＥ阻害剤としては、これらに限定されないが、アラセプリル、ベナゼゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラゼプリル、シラゾプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リベンザプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、ゾフェノプリルまたは任意の他の好適なＡＣＥ阻害剤などが挙げられる。
本発明の化合物または制御放出性組成物との組み合わせにおいて用いられる好適な利尿剤としては、これらに限定されないが、アセタゾラミド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、ブリンゾラミド、ジクロルフェンアミド、ドルゾルアミド、メタゾラミド、アゾセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、フルセミド、ピレタニド、トラセミド、イソソルビド、マンニトール、アミロリド、カンレノエートカリウム、カンレノン、スピロノラクトン、トリアムテレン、アルチアジド、ベメチジド、ベンドロフルアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、クロパミド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メブチジド、メフルシド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、トリクロルメチアジド、トリパミド、キシパミド、フロセミド、ムソリミン、トリアムトレネン、アミロリド、およびスピロノラクトン、または他の好適な利尿剤などが挙げられる。
本発明の化合物または制御放出性組成物との組み合わせにおいて用いられる好適なアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質としては、これらに限定されないが、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンまたは任意の他のアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質などが挙げられる。
活性剤または治療剤または化合物、例えば、前記のものは、本開示または当業者に公知のプロセスまたは方法のいずれかにより示唆されるプロセスまたは方法に従って調製することができる。
活性剤または治療剤は、本発明の化合物または制御放出性組成物、投与形態または製剤との組み合わせにおいて用いられる場合、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に示されているかまたは他の方法で当業者により決定される投与量で使用または投与することができる。
本明細書との関連で、「同時に」なる用語は、関連する薬剤の同時投与について言及する場合、例えば、薬剤が単一製剤において組み合わせられている具体例における場合のように、正確に同時を意味する。他の具体例において、「同時に」とは、一つの薬剤をもう一つ別の薬剤の後、短時間で摂取することを意味し、ここにおいて、「短時間」とは、医薬がその意図される相乗効果を有する期間を意味する。
前記事項を考慮して、本発明は組み合わせ療法にも関し、これは、本発明の化合物、制御放出組成物、投与形態または製剤の他の活性剤または治療剤、例えば前記のものなどとの組み合わせの、同時投与または併用、または連続投与からなり、かかる投与も、当業者により決定される。既に示したように、本発明の活性剤化合物、制御放出組成物、投与形態または製剤は、これらに限定されないが、カルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を包含する。
加えて、本発明は、本明細書において記載された心血管疾患を治療または予防するための組み合わせ療法であって、本発明の化合物、制御放出組成物、投与形態または製剤および前記のような別の活性剤または治療剤の相乗的組み合わせまたは混合物から形成される組成物、投与形態または製剤からなり、任意に医薬的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントを含むものにも関する。このような本発明の前記組み合わせ組成物、投与形態または製剤において、活性剤成分のそれぞれは、治療的に有効かつ相乗的投与量中に含まれる。
さらに別の具体例において、本発明はさらに、心血管疾患、例えば本明細書において記載される疾患を治療するための組み合わせ療法であって：
（１）治療的に有効量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態；または
対応する制御放出組成物、投与形態またはその処方であって、治療的に有効量のカルベジロール遊離塩基またはカルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を含むもの；および
（２）少なくとも１つのカルシウムチャンネルブロッカー、ベータブロッカー、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質、スタチン剤などからなる群から選択される治療的に有効量の別の活性剤または治療剤、心血管疾患の治療に好適な任意の他の医薬、またはその組み合わせを含む相乗的組み合わせであって；
さらに医薬的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントを含むものを投与することを含む組み合わせ療法にも関する。
実施例および本出願全体にわたって記載される従来の投与法は、任意の組み合わせ療法を包含する本発明の様々な形態の治療法またはデリバリーにおけるこのような使用に好適である。
以下に記載する実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲をなんら限定することを意図するものではない。
実施例
カルベジロール塩、溶媒和物、または無水形態例
カルベジロールリン酸塩例
実施例１
形態Ｉ カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物調製物
適当なリアクターに、アセトンを入れる。アセトン溶液に連続してカルベジロールおよび水を添加する。水を添加すると、スラリーが急速に溶解する。溶液に、水性Ｈ３ＰＯ４を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、カルベジロールリン酸二水素塩シードを一度に添加する。形成された固体沈殿を撹拌し、次いで濾過し、集められたケーキを水性アセトンで洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して一定重量にする。ケーキを秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
実施例２
形態ＩＩ カルベジロールリン酸二水素塩二水和物調製物
形態Ｉをアセトン／水混合物中、１０℃〜３０℃の間で数日間スラリー化させる。
実施例３
形態ＩＩＩ カルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物調製物
形態Ｉをメタノール中、１０℃〜３０℃の間で数日間スラリー化させる。
実施例４
形態ＩＶ カルベジロールリン酸二水素塩二水和物調製物
カルベジロールリン酸二水素塩をアセトン／水混合物中に溶解させる。蒸留によりアセトンを除去する。アセトンを除去する間に固体が結晶化し、これを濾過し、乾燥させる。
実施例５
形態Ｖ カルベジロールリン酸二水素塩調製物
カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物（形態Ｉ）を水中で懸濁させ、懸濁液を室温でメカニカルシェーカー上に置いた。４８時間振盪後、固体を懸濁液から濾過により分離し、次いでデシケーター中、真空下で数日間乾燥する。
実施例６
形態ＶＩ カルベジロールリン酸水素塩調製物
適当なリアクターにアセトンを入れる。アセトン溶液に連続して、ＳＫ＆Ｆ１０５５１７および水を添加する。水を添加すると、スラリーは急速に溶解する。溶液に、水性Ｈ３ＰＯ４（カルベジロールの１／２モル量で）を添加する。反応混合物を撹拌し、結晶化させる。形成された固体沈殿を撹拌し、冷却し、次いで濾過し、集められたケーキを水性アセトンで洗浄する。
実施例７
カルベジロールリン酸二水素塩の１３Ｃおよび３１Ｐ固相ＮＭＲデータ分析
カルベジロールリン酸二水素塩のサンプルを固相１３Ｃおよび３１ＰＮＭＲにより分析した（すなわち、固体化合物形態構造を調査する）。
カルベジロールリン酸二水素塩（親ＭＷ＝４０６．５；塩ＭＷ＝５０４．５）は次の構造およびナンバリングスキームを有する：
Figure 0005072364
実験の詳細および １３ Ｃおよび ３１ Ｐ分析
本発明の化合物を分析するために使用する固相１３Ｃ ＮＭＲ法により、固体物質内の炭素部位の種類の定性的画像が得られる。様々な偏極移行速度および側波帯抑圧のために、ピーク強度は定量的でない（液相１３Ｃ ＮＭＲの場合と酷似）。
しかしながら、３１Ｐスペクトルは本質的に定量的である。
１３Ｃ分析に関して、約１００ｍｇのサンプルを７ｍｍＯ．Ｄ．マジック角回転ローター中に充填し、５ｋＨｚで回転させた。ＣＰ−ＴＯＳＳパルスシーケンス（側波帯の全抑圧と交差分極）を用いてサンプルの１３Ｃスペクトルを記録した。ＮＱＳ（非第四抑圧）を有するＣＰ−ＴＯＳＳシーケンスを用いて、第四およびメチル炭素のみを含有する修正されたスペクトルが次に得られた。１３Ｃスペクトルは、外面的に固体ヘキサメチルベンゼンのサンプルによりテトラメチルシランを基準とする。
３１Ｐ固相ＮＭＲについて、約４０ｍｇのサンプルを４ｍｍＯ．Ｄ．ローター中に充填し、１０ｋＨｚで回転させた。ＣＰ−ＭＡＳおよびシングルパルスＭＡＳ３１Ｐパルスシーケンスの両方を１Ｈデカップリングして使用した。３１Ｐデータは、第２固相基準（トリフェニルホスフィンオキシド）により、外面的に８５％リン酸を基準とする。この実験に使用したＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ２−３６０分光計は、それぞれ９０．５５６、１４５．７８２および３６０．０９７ＭＨｚの１３Ｃ、３１Ｐおよび１Ｈ周波数で作動する。全てのスペクトルは２９８Ｋで得られた。
結果および考察
カルベジロールリン酸塩の多形体の分析およびキャラクタライゼーションのために、固体状態における化学構造を確認する、高感度の１３Ｃおよび３１Ｐ固相ＮＭＲ同定法を使用した。
カルベジロールリン酸二水素塩の形態は、これらのスペクトルにより規定され、ここにおいて、１３Ｃおよび３１Ｐスペクトルはどちらも明確な差を示す。
特に、図２６は、カルベジロールリン酸二水素塩の１３Ｃ ＣＰ−ＴＯＳＳスペクトルを示す。図１における多くの１３Ｃ共鳴の帰属は、化学シフトの帰属、ＮＱＳスペクトルおよび溶液状態１３Ｃ帰属との比較によりなされる。単位セルあたり少なくとも２つの等価でない分子がカルベジロールリン酸塩のこの形態において観察される。
図２７は、カルベジロールリン酸二水素塩の３1Ｐ ＭＡＳスペクトルを示す。一つのリンシグナルが４．７ｐｐｍで観察され、これはリン酸塩に特徴的である。
カルベジロール臭化水素酸塩例
実施例８
形態１ カルベジロールＨＢｒ一水和物
適当なリアクターにアセトンを入れる。アセトン溶液に連続してカルベジロール、水および４８％水性ＨＢｒを添加する。水を添加すると、アセトンスラリーが溶液になる。反応混合物を室温で撹拌する。撹拌中に固体が沈殿する。沈殿を濾過し、集められたケーキをアセトンで洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して、一定重量にする。ケーキを秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
カルベジロール臭化水素酸塩一水和物の単結晶ｘ線データを以下に示す。
Figure 0005072364
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実施例９
形態２ カルベジロールＨＢｒ（ジオキサン溶媒和物）
形態１をジオキサン中、０〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、おだやかに乾燥させる。
実施例１０
形態３ カルベジロールＨＢｒ（１−ペンタノール溶媒和物）
形態１を１−ペンタノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
実施例１１
形態４ カルベジロールＨＢｒ（２−メチル−１−プロパノール溶媒和物）
形態１を２−メチル−１−プロパノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
実施例１２
形態５ カルベジロールＨＢｒ（トリフルオロエタノール溶媒和物）
形態１をトリフルオロエタノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
実施例１３
形態６ カルベジロールＨＢｒ（２−プロパノール溶媒和物）
形態１を２−プロパノール中、０℃〜４０℃の間で２日間スラリー化させる。生成物を濾過し、穏やかに乾燥させる。
実施例１４
形態７ カルベジロールＨＢｒ（ｎ−プロパノール溶媒和物＃１）
カルベジロール遊離塩基をｎ−プロパノール／水（９５：５）中に溶解させ、化学量論量の臭化水素酸を添加する。溶液を冷却し、続いて結晶化させる。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥する。
実施例１５
形態８ カルベジロールＨＢｒ（ｎ−プロパノール溶媒和物＃２）
カルベジロールＨＢｒ一水和物（形態１）をｎ−プロパノール中、周囲温度で溶解させる。ｎ−プロパノールをゆっくりと蒸発させて、白色固体を得る。
実施例１６
形態９ カルベジロールＨＢｒ（無水形態および無溶媒）
カルベジロール遊離塩基を溶媒（ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、およびアセトニトリルを使用）中に溶解させ、無水形態ＨＢｒを添加する（酢酸中ＨＢｒまたは気体状ＨＢｒ）。溶液を冷却し、続いて結晶化させる。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥させる。
実施例１７
形態１０ カルベジロールＨＢｒ（エタノール溶媒和物）
カルベジロール遊離塩基をエタノール中に溶解させ、無水形態ＨＢｒを添加する（酢酸中ＨＢｒ）。溶液を冷却し、続いて結晶化を行う。生成物を濾過し、プロセス溶媒で洗浄し、乾燥する。
実施例１８
カルベジロール一クエン酸塩一水和物調製
１５０ｍＬのガラスビーカー中で、１００グラムの２０％ｗ／ｗクエン酸溶液を調製し、２．２グラムのカルベジロールを添加した。溶液は、１５分撹拌後、若干褐色になり、わずかの固体がビーカーの底に付着するだけであった。ビーカーを次いで蒸発のためにドラフト中に置いた。一夜ドラフト中に置いた後、大きな単結晶がビーカー中に出現した。固体結晶を分離し、デシケーター中、真空下で乾燥した。同様に、家庭用電気掃除機に連結したデシケーター中に置いたペトリ皿（直径１５０ｍｍ）中、カルベジロール／クエン酸溶液（クエン酸５％、１０％または２０％ｗ／ｗを含有）をゆっくりと蒸発させることにより、クエン酸塩の単結晶を得ることができた。
実施例１９
カルベジロール一クエン酸塩一水和物調製
スターラーバー、温度計、および滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの三口フラスコに、アセトン（２０ｍＬ、２．５体積）を添加した。溶液に連続して、カルベジロール（８ｇ、１９．７ミリモル）、および２Ｍクエン酸溶液（４０ｍＬ、５体積）を添加した。クエン酸溶液を添加すると、スラリーは急速に溶解する。ワットマン濾紙を備えたブフナー漏斗を通して溶液を濾過し、スターラーを備えた２５０ｍＬフラスコに溶液を戻す。淡褐色溶液に水（２０ｍＬ、２．５体積）を添加する。発熱は見られない。反応混合物は白濁するが、撹拌すると消失する（濁りを除くためには４０℃までの加熱がおそらく必要である）。混合物を室温で撹拌し、透明と判断されたら、カルベジロール一クエン酸塩一水和物シード（８０ｍｇ）を一度に添加する。ただちに白濁が見られ（固体は１２〜２４時間にわたって析出し始める）。形成された沈殿を２４〜４８時間撹拌し、ワットマン濾紙を備えたブフナー漏斗を通して濾過し、集められたケーキを水で洗浄する（２×１６ｍＬ）。ケーキをオーブン中、家庭用電気掃除機下、５０℃で乾燥して、一定重量にする。ケーキ（７．９５ｇ、６７％）を秤量し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
実施例２０
カルベジロール一クエン酸塩一水和物調製
適当なリアクターにアセトンを入れる。溶液に連続して、カルベジロール、および水性クエン酸溶液を添加する。クエン酸溶液を添加すると、スラリーが急速に溶解する。溶液に水を添加する。混合物を室温で撹拌し、カルベジロールシードを一度に添加する。形成された沈殿を一定期間撹拌し、濾過し、集められたケーキを水で洗浄する。ケーキを真空下で乾燥して、一定重量にし、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
実施例２１
カルベジロール一クエン酸塩一水和物調製物のキャラクタライゼーション
ＨＰＬＣ検定および１Ｈ−ＮＭＲにより、調製されたカルベジロールクエン酸塩中のカルベジロールおよびクエン酸のモル比は約１：１であることが明らかになった。いくつかの他の技術によるキャラクタライゼーションを以下に記載する。
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
実験に使用したＳＥＭは、Ｈｉｔａｃｈｉ Ｓ−３５００Ｎであった。５ｋＶの加速電圧を用いてＳＥＭを実行した。サンプルを金スパッタした。
カルベジロール一クエン酸塩は、円盤状の結晶からなり、調製法に応じて様々なサイズである。幅および長さ１ｍｍの大きさの結晶が観察された。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＭＤＳＣ２９２０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）を用いてＤＳＣ測定を行った。約５ｍｇのサンプルをフタなしのアルミニウム鍋中に入れた。サンプルを１０℃／分でスキャンした。発熱が観察され、開始温度は約８２〜８３℃であった。融解熱は６３ｋＪ／モルと計算された。
フーリエ変換赤外分光分析（ＦＴ−ＩＲ）
約２ｍｇのサンプルを３００ｍｇの乾燥臭化カリウム（ＫＢｒ）で希釈した。混合物を乳鉢および乳棒ですりつぶし、型に移し、３分間、高圧下に置いた。装置はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＧＸ ＦＴＩＲ装置であった。４０回のスキャンを４ｃｍ−１の解像度にて集めた。
カルベジロール一クエン酸塩の典型的なＦＴ−ＩＲスペクトルを図１に示す。１８００〜６００ｃｍ−１領域における特徴的なピークが、およそ１７２７、１７０９、１６３６、１６２５、１６０４、１５８６、１５０８、１４７５、１４５４、１４４３、１３９６、１３４６、１３３２、１３０５、１２５６、１２２１、１１２９、１０９６、１０７７、１０５４、１０２１、１００８、９８４、９３９、９１９、９０２、８２６、７８７、７５５、７４９、７２９、６７６、６６４、６１１ｃｍ−１で見られる。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ’ＰｅｒｔＰｒｏ回折計を用いてＸＲＰＤパターンを集めた。約３０ｍｇのサンプルを、シリコーンサンプルホルダー上でそっと平坦にし、２°から３５°２θまで０．０２°２θ／ステップ、ステップ時間２．５秒でスキャンした。サンプルを２５ｒｐｍで回転させた。カルベジロール一クエン酸塩の２つの異なるバッチのＸＲＰＤパターンを図２に示す。
水中溶解度
水および過剰量のカルベジロール塩を含有するガラスバイアルをメカニカルシェーカーで周囲条件で振盪した。アリコートを様々な時点で採取し、０．４５μｍＡｃｒｏｄｉｓｃ ＧＨＰフィルターを通して濾過した。濾過された溶液のｐＨを測定し、適当な希釈を行った後、カルベジロール濃度のＵＶ−Ｖｉｓ分析を行った。
カルベジロール一クエン酸塩の室温での水中溶解度を測定した。異なる時点での薬剤濃度およびｐＨ値を表１１に示す。カルベジロール一クエン酸塩のこの結晶形は水中で高い溶解度を示した（１時間で１．６３ｍｇ／ｍＬ、４８時間で１．０２ｍｇ／ｍＬ）。
Figure 0005072364
カルベジロール一クエン酸塩は、１単位塩中に２つのカルボン酸基を有し、これは水中に溶解させた場合に一クエン酸塩について観察される低いｐＨ値（ほぼｐＨ３）に寄与する。これは、ＧＩ管を通過する際に、処方内に低ｐＨミクロ環境を提供することにより、潜在的に改善された処方をもたらす。これは、特に、環境のｐＨがほぼ中性ｐＨであり、薬物の本質的な溶解度が制限される下部ＧＩ管中で溶解を起こしやすい分子レベルでの環境を提供する。固体／液体界面においては溶解度がより高いので、このようなミクロ環境ｐＨは、より高い溶解速度につながり、下部ＧＩ管において薬剤の吸収が改善され、これにより、全体的な吸収が持続し、その結果、血中レベルが長期にわたり、それほど頻繁に投薬しなくてもよい。従って、カルベジロール一クエン酸塩を配合することにより、１日１回のカルベジロール処方が可能である。このような単位は、患者にとってより好都合であり、その結果、投薬計画に関してより高い患者のコンプライアンスが得られ、従って、より良好な治療効果が得られる。
カルベジロール一クエン酸塩の結晶構造
カルベジロールクエン酸塩の結晶構造を、蒸発により形成された大きな結晶に関する単結晶Ｘ線回折分析により決定した。結果は、塩形態がカルベジロール一クエン酸塩であり、カルベジロールとクエン酸のモル比が１：１であることを示した。驚くべきことに、カルベジロールのヒドロキシルは結晶充填において不規則である。言い換えると、一クエン酸塩はＲ（＋）およびＳ（−）カルベジロールエナンチオマーの両方を１：１のモル比で有し、２つのエナンチオマーが特定の規則性がなくランダムに分散している。
結晶充填性は、キラル化合物とキラルなカウンターイオン（一クエン酸塩）間で形成される塩については非常に異常である。典型的には、キラルなカウンターイオンは、結晶を形成する場合に化合物の２つの立体異性体を区別する傾向がある。しかしながら、一クエン酸塩の場合は、結晶充填において、クエン酸塩の末端カルボン酸基のカルボニル基がＲ（＋）またはＳ（−）カルベジロール立体異性体のいずれかからのヒドロキシルと等しい水素結合を形成するために充分な空間があるように見える。
これは、安定性、溶解速度および可能なインビボ吸収および薬理学的効果を複雑にし得るさらに光学活性な形態の生成を回避する。
前記データは、独自の結晶充填性を有するカルベジロール一クエン酸塩一水和物の新規結晶形態であって、高い水溶性を示し、溶解を向上させるための低ｐＨミクロ環境を提供できるものを調製できることを証明する。
実施例２２
結晶性カルベジロール安息香酸塩調製物
適当なリアクターにアセトンを入れる。溶液に連続してカルベジロール（４．１グラム、０．１モル）、および安息香酸溶液を添加する。安息香酸（１．４グラム、０．０１１モル）溶液を添加すると、全ての物質が溶液中に溶解する。撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）を添加する。形成された沈殿を一定期間撹拌し、濾過し、集められたケーキを水で洗浄する。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥し、ポリエチレン容器中で貯蔵する。
実施例２３
結晶性カルベジロールマンデル酸塩調製物
適当なリアクターにアセトン（３８ｍＬ）を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１１．０８グラム）および水（８ｍＬ）を添加する。水を添加して、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に１Ｍメタノール中マンデル酸（１等量、２７．３ｍＬ）を添加する。得られた混合物を１７℃から３５℃の範囲で撹拌し、固体沈殿が１０時間〜２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（３体積または３３ｍＬ）で洗浄する。ケーキを次いで真空下で一定重量まで乾燥する。最終重量は８．３４ｇ、収率５４．５％である。
実施例２４
結晶性カルベジロール乳酸塩調製物
適当なリアクターにアセトン（５０ｍＬ）を入れる。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１５．０グラム）および水（７ｍＬ）を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、１Ｎ水性Ｄ，Ｌ−乳酸（１当量、３６．９ｍＬ）を添加する。反応混合物を１７℃から３５℃の範囲で撹拌し、一度に播種する。固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（２体積または３０ｍＬ）で洗浄する。ケーキを一定重量まで真空下で乾燥する。最終重量は９．１６グラムである。
実施例２５
結晶性カルベジロール硫酸塩調製物
適当なリアクターにアセトン（３８ｍＬ）を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１０．２５グラム）および水（６ｍＬ）を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、１Ｎ水性硫酸（１当量、２５．２ｍＬ）を添加する。反応混合物を１７℃から３５℃の間で撹拌し、固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（２体積または２０．５ｍＬ）で洗浄する。ケーキを次いでアセトンと水の混合物（１０：１）に添加して、２０℃〜３５℃で２４時間から４８時間にわたって熟成させる。スラリーを濾過し、ケーキを一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は５．４８グラムである。
実施例２６
結晶性カルベジロールマレイン酸塩調製物
適当なリアクターにアセトン（５６ｍＬ）を添加する。アセトン溶液に連続して、カルベジロール（１５．０グラム）および水（８ｍＬ）を添加する。水を添加し、加熱しながらスラリーを完全に溶解させる。溶液に、１Ｎ水性マレイン酸（１当量、３６．９ｍＬ）を添加する。反応混合物を１７℃から３５℃の間で撹拌する。固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成される。後に、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（３体積または４５．０ｍＬ）で洗浄する。ケーキを一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は１４．０８グラムである。
実施例２７
結晶性カルベジロールグルタル酸塩調製物
適当なリアクターに２グラムのカルベジロールおよびアセトンと水の混合物（７：１の比）（８ｍＬ）を添加する。内容物を３５℃から４０℃に温めて、透明溶液を得る。１Ｎ水中Ｄ，Ｌ−グルタル酸（１当量、４．９ｍＬ）を溶液に添加する。固体沈殿が１０時間から２４時間にわたって形成されるまで、得られた混合物を１７℃から３５℃の間の温度で撹拌する。その後、混合物を濾過し、ケーキをアセトンと水の混合物（１０：１）（約５ｍＬ）で洗浄する。ケーキを次いで一定重量まで真空下で乾燥させる。最終重量は１．３５グラムである。
実施例２８
ＧＩ管における溶解度向上
背景
経口投与後の薬剤吸収は、薬剤がまず胃腸管環境において溶解することを必要とする。ほとんどの場合、このような溶解は主に薬剤の溶解度の関数である。溶解度がｐＨにより影響を受けるならば、ｐＨは胃中の酸性から腸中の中性により近い値まで変化するので、吸収は胃腸管の異なる領域で変化する可能性がある。
このようなｐＨに依存した溶解度は、薬剤吸収を延長、遅延または他の方法で制御して、持続性または遅延作用効果を得ることが必要である場合に投与形態設計を複雑にする。溶解度における多様性は、様々な溶解、吸収およびその後の治療効果に至る。
カルベジロールは、高血圧および鬱血性心不全を治療するために使用される医薬であり、通常、１日２回投与される。これらのような慢性疾患については、患者のコンプライアンスを向上させ、「ピル負担」を軽減するために、１日１回投薬計画が望ましい。しかしながら、カルベジロールの体内での用量応答および時間経過は、全ての医薬を摂取に際して直ちに放出する通常の投与形態では１日１回療法を提供できないようなものである。投与形態からの放出は、吸収およびその後の全身的滞在が延長されるように減速させる必要がある。しかしながら、これは放出および溶解が胃中でなく、ＧＩ管に沿って起こることを必要とする。
カルベジロールの現在使用されている形態（遊離塩基）のｐＨに依存した溶解度は、胃の溶解度は適切であるが、小腸およびそれ以降で遭遇するｐＨ値では非常に不十分であり（図１２６参照）、これはカルベジロールのｐＨ−溶解度特性を表す。
結果として、即時放出投与形態からの医薬溶解速度および程度は、許容できる可能性が高いが（このような溶解は胃中で起こる）、胃以降の領域では不適切であり、結果として吸収が損なわれる。
しかしながら、医薬が溶液（この実施例においてはシクロデキストリン中）として、直接結腸に投与される場合、吸収は著しく改善されるようである（図１２８、水性懸濁液中Ｃａｐｔｉｓｏｌまたはカルベジロールを含有するカルベジロール溶液の結腸内投与後のビーグル犬における平均血漿特性を表す）。この情報は全て、薬剤を可溶化できるならば、ＧＩ管全体にわたる吸収は顕著であることを示唆する。
さらに、可溶化は、薬剤安定性が損なわれることを意味し得る。カルベジロールの第２アミノ基は、製造を助けるか、品質を維持するか、または溶解速度を向上させるために投与形態中に通常含まれる賦形剤と化学的に反応しやすい。例えば、このタイプのアミノ基は、求核反応によりアルデヒドまたはエステル官能基と反応することができる。多くの賦形剤がエステル官能基を有する。さらに、アルデヒドおよび他のこのような残基は賦形剤において一般的な残基である。この結果、薬剤を単に賦形剤とブレンドした後に打錠する、従来どおり処方されたカルベジロール投与形態の化学的安定性が、しばしば限界または許容できなくなる。薬剤−賦形剤相互作用は、溶媒和状態において一層速い可能性が高いので、可溶化は溶解が限定された吸収問題を容易に解決しないということになる。これを表１２に表す。カルベジロールのオレイン酸中溶液は急速に分解した。他の可溶化法も同じ結果を示す。従って、可溶化は吸収を向上させるが、不安定化効果により実際的な方法でない。
Figure 0005072364
意外にも、カルベジロールの塩は、カルベジロール塩基が使用される場合に見られるよりも、イヌにおいて下部ＧＩ管からの吸収において著しい改善をもたらすことが見いだされた。この驚くべき効果が、ヒトにも当てはめられないという理由はどこにもなく、結果として、単位が胃腸管を通過する際に医薬が吸収され得るようにするために投与形態を設計することが可能になる。これは、さらにゆっくりとした吸収およびさらに長時間の血漿特性をもたらし、これは１日１回投与を容易にする。
より良好な吸収は、一部、カルベジロールの塩のより良好な溶解度による。表１３のデータから、クエン酸塩、臭化水素酸塩、およびリン酸塩は、遊離塩基よりもはるかに良好な水溶性を有することがわかる。
Figure 0005072364
表面上は、水中に溶解させた場合、これらの酸性塩は単に低ｐＨで生成するということができ（表１３）、溶解度の向上につながる（図１２６に示すｐＨ／溶解度の関連性のため）。しかしながら、少量の薬剤（治療効果を得るために投与形態中に含められるもの）により起こる任意のｐＨ低下効果は、インビボ状況において容易に圧倒され、ｐＨはただちに一般的腸環境のｐＨにもどる。結果として、短期間の可溶化は直ちに打ち消される。しかしながら、驚くべきことに、ｐＨが中性に調節される場合、塩の溶解度は、急速に平衡化されるよりもむしろ、有意な期間、遊離塩基よりも高いままである。このような長期にわたる溶解度は、インビボで重大であり、溶解および吸収が、遊離塩基についてよりも中性ｐＨでより容易に起こり得る（図１２８、ｐＨ＝７．１、Ｔｒｉｓ緩衝液中のカルベジロールリン酸塩の溶解／溶解度特性を表す（比較として、カルベジロール遊離塩基はこのｐＨで〜２０〜３０ｕｇ／ｍＬの溶解度を有する））。
さらに、カルベジロール塩が可溶化剤中に溶解されるならば、安定性は、遊離塩基が同じ系において用いられる場合よりもずっと良好である（表１４）。従って、さらに大きな溶解度向上を得るために、可溶化剤が製剤において必要であるならば、このような良好な安定性のために塩基よりも塩が好ましい。
Figure 0005072364
前記事実および考察は、優れた溶解度を有するカルベジロールの形態が、カルベジロール塩基を溶解させるために溶媒を使用するか、またはカルベジロール塩を用いることにより行われるかどうかにかかわらず、ＧＩ管に沿った長期間に及ぶ吸収に関して、従来どおり処方された塩基よりも良好な可能性を有することを示唆するが、決定的証拠は提供しない。可溶化は吸収を向上させるという、より強力な証拠を提供するために、従来の方法で処方し、ｎ−メチルピロリドン中に溶解することにより完全に溶媒和させた、カルベジロール塩基を含有する処方を、投与単位が、胃を十二指腸から隔てる幽門括約筋を通過した後に薬剤を利用可能にするために活性化される単位でビーグル犬に投与した。腸吸収効率は、このような投与後のカルベジロールの血漿レベルをモニターすることにより決定された。結果を表５および図１２９（表１５に列挙した処方の経口投与後のビーグル犬における平均血漿特性を示す）に示す。
Figure 0005072364
薬剤が完全に溶解した場合、吸収は急速で高く、対照的に、従来の固体投与単位で塩基を十二指腸内投与されたイヌにおける濃度は低いことがわかる。これらの知見は、小腸におけるカルベジロール塩基からの生体利用効率は、中性ｐＨでのその低い濃度により抑制されることを示す。単位が胃に導入される場合、溶解および吸収を促進するために、低い胃ｐＨが期待されるが、さらに中性に近い小腸またはそれ以降においては当てはまらない。
さらなるイヌの実験は、従来の（非可溶化）賦形剤を用いて処方されたカルベジロールの塩を使用した。投与方法は、最初のイヌの実験と同じで、単位が胃環境を超えるまで、薬剤が利用可能にならないように処方がデリバリーされる。結果を表１６および図１３０（４種の処方を１０ｍｇ強度で充填したコンパニオンカプセルをビーグル犬に経口投与した後の平均血漿特性を示す）に示す。
Figure 0005072364
図１３０に図示した第２のイヌの実験から得られる知見は、最終的に、塩形態で投与された医薬は、遊離塩基形態よりも急速かつより完全に吸収されることを示した。
実施例２９
本発明は、薬物投与を薬力学的要件に合致させるためのカルベジロールの投与形態に関する。
したがって、本発明は：
実施例Ｂ．投与後約５〜８時間でピーク結晶レベルを与える第２制御放出性成分、
を含む単位投与組成物を提供する。図１３２は、実施例により処方されたカプセルの結晶特性である。
上記２つの実施例に記載のように処方されたユニットは、ヒト対象におけるその生物薬剤学的特性に関して評価され、必須の実質的な二相パルス特性を与える。
両方の型の剤形は、特有の実質的に二相性特性および先に記載した経時変化を与えると考えることができる。
実施例３０
ＰＫ研究に用いられる剤形
剤形は、即時および遅延放出成分を与える、ビーズ（ペレット）の混合物を含有するカプセルを含む。遅延放出効果は、ｐＨまたは時間依存機構により付与される。即時放出は、ペレットの１群に放出バリアを持たせないことにより得られる。
Figure 0005072364
製造
即時放出ペレット
薬剤およびＰＶＰの水性懸濁液を、暖空気流で流動化したセルロースペレット上にスプレーした。
修飾放出ペレット：
薬剤、ＰＶＰ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０および架橋ＰＶＰの混合物を、流動セルロースマイクロスフェアにスプレーして、ペレット上に薬剤の層を与えた。ついで、流動ペレットを、イソプロピルアルコール中のメタクリル酸ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５）および硬化植物油の懸濁液を用いてコートし、時間に関してペレットからの薬剤の放出を抑制する、酸−不溶性コートをまたはエチルセルロース、セバシン酸ジブチルおよびＰＶＰを含むコートを得た。
適用されたコートのレベルを、異なるバッチで変化させ、インビボ吸収への影響を測定した。
ペレットを、即時および遅延放出形態が異なるカプセル中に充填して、血漿特性に与える影響を測定した。詳細を表２２に示す。
Figure 0005072364
フェーズ１ボランティア研究を、インビボでの能力に対する種々の処方の影響を測定するために行った。
実施例３１
本発明の制御放出組成物、剤形または処方を、以下の成分の混合物から形成する：
［１］時間遅延放出となるように、薬剤が相対的に速いが即時ではなく放出されるように処方された、活性カルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、溶媒和物もしくは無水形態を含む、ペレット、顆粒または微粒子；
［２］親水性ポリマー、例えばセルロースエーテルと一緒に薬剤を造粒することにより製造され、限定するものではないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含みうるペレット、顆粒または微粒子。別として、薬剤を、親水性ポリマーを有する水溶性スラリー中でベース顆粒に適用し、ついで、乾燥して、埋め込み薬剤／マトリックスペレットを得る；
［３］胃腸管において曝されるより酸性なｐＨ値での放出を妨げるが、所定の時間の経過後、またはペレット、顆粒または微粒子ユニットが、より中性なｐＨ環境化にある場合に、薬剤の即時放出に影響する、ポリマー中に埋め込まれた薬剤でコートされるか、あるいはそれを含有する、ペレット、顆粒または微粒子。適当なコーティングまたは放出修飾物質の例としては、限定するものではないが、メタクリル酸ポリマー、セラックまたはセルロースアセテートフタレートまたはその混合物等が挙げられる；または
［４］［３］に記載のように組み込み薬剤でコートされるか、あるいはそれを含有するが、より高いｐＨ、例えば約ｐＨ６．５〜約ｐＨ７．５で薬剤を放出し、その比が変化してもよい、［３］と同一または同様のコーティング物質を用いてコートされる、ペレット、顆粒または微粒子。
前記事項を考慮して、早期放出成分は、投与後間もなく（すなわち、ペレット、顆粒またはマイクロカプセルユニットが胃に入ったとき）薬剤の放出を開始するように処方され、約１〜約３時間でピークを示す「パルス」を与えるだろう。しばらくたって、よりゆっくりと放出する処方成分が、関連するポリマーコートまたはマトリックスが溶解したときに、小腸部分で薬剤を放出する。
異なるペレット、顆粒または微粒子の薬剤の総投与量および比を、ヒトボランティアにおける研究により測定して、投与後少なくとも２４時間の結晶レベルを評価した。
上記したような政治の処方およびモードを、下記に例示する：
（ｉ）早期放出ペレット
Figure 0005072364
早期に放出するペレット、顆粒または微粒子を、薬剤およびＰＶＰの液体水性懸濁液を、暖空気流で流動化したセルロースペレット上にスプレーすることにより調製する。溶媒を、流動化中に除去し、フリーフロービーズを得、これは、他の薬剤充填レベルもまた許容できるが、限定するものではないが、１５〜３０％の薬剤を含有する。
（ｉｉ）遅延放出ペレット−タイプＩ
Figure 0005072364
遅延放出ペレット、顆粒または微粒子−タイプＩを、暖空気流で流動化したセルロースペレットに上記と同じ成分の液体懸濁液をスプレーすることにより調製する。溶媒を、１０〜５０％の薬剤（他の薬剤含有レベルも許容されるが）を含有するフリーフロービーズを与える流動化の間に除去する。ついで、かかるペレット、顆粒または微粒子を、慣用的な流動化およびスプレー法を用いて、メタクリル酸共ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００５５）および効果綿実油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ）をインビトロで放出速度をモニターすることにより決定される適当な比で含有する懸濁液でコートする。
（ｉｉｉ）遅延放出ペレット−タイプＩＩ
Figure 0005072364
遅延放出ペレット、顆粒または微粒子−タイプＩＩを、暖空気流で流動化したセルロースペレットに上記と同じ成分の液体懸濁液をスプレーすることにより調製する。溶媒を、フリーフロービーズを与える流動化の間に除去し、限定するものではないが、１０〜２０％の薬剤（他の薬剤含有レベルも許容されるが）を含有しうる。ペレット、顆粒または微粒子を、上記と同じ方法で、メタクリル酸共ポリマー、すなわちＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ５５（２５％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（３５％）およびＬｕｂｒｉｔａｂ（４０％）の混合物を含む懸濁液でコートする。
（ｉｖ）カプセル処方
上記したような３つの型のペレット、顆粒またはマイクロ顆粒型の混合物をブレンドし、カプセルに充填するか、あるいは、直接カプセルに充填して、必要な総投与量を得る。
ペレット、顆粒または微粒子または対応する群の各々の型の異なるレベルが、必要とする薬剤−結晶−時間特性を得るための、異なる放出ペレット、顆粒または微粒子ユニットの異なる投与量および比を得るのに用いられることは当業者には明らかだろう。
実施例３２
実施例３２により調製されたユニットのの生物医薬学的性能
本発明に従って、カプセルを、実施例３２に記載のように処方し、個々のカプセルに、下記の表２３に記載のように分割した総投与量８０ｍｇのカルベジロールリン酸塩（無水等価物）を含有させた。
Figure 0005072364
本発明のカプセルを、ヒトボランティアへの投与後の試験で評価して、血漿特性を測定した。ボランティアに、食後に１つのカプセルを投与した。血漿試料を、数時間にわたって（すなわち、２４時間）定期的に採血して、薬剤含有量を測定し、それにより、特性を得た。本研究での比較データを得るために、２５ｍｇの薬剤を含有する１つの慣用的な即時放出剤形（市販のＣｏｒｅｇ（登録商標）錠剤）を、１２時間の間隔で、２回投与した（総量５０ｍｇの投与量）。
図１３３は、表２３に記載の本発明の製剤に対する対象の平均血漿特性を示す。
平均値は、広がりがあり（内因性の被験者間変動のため）曖昧な特性となる傾向があるので、単一の対象からの代表的な特性を図１３４に示して、実施例３２／表２３に記載の処方の血漿特性の実質的な二相性をより明確に説明している。
図１３５は、試験生成物（図１３３のような平均値）の特性と、１日２回投与される慣用的な（即時放出）生成物から得られる特性を比較する。試験生成物は、２４時間の時点で、従来の生成物に匹敵する血漿レベルを有し、その効果は、１日１回の投与の間維持されるだろうことが示されていることが注目される。
要約すると、本発明の平均および個々の特性は、試験制御放出性製剤の単回投与による血漿特性は、以下の特性を有することが、実証または示された：
従来または現在市販されているＣＯＲＥＧ（登録商標）製品よりも早い段階での、より段階的な薬剤の放出；
本発明の処方の投与の約１時間〜約３時間後の第１の血漿濃度ピークおよび本発明の処方の投与の約５時間〜１０時間後の第２の血漿濃度ピーク；および
市販の製品ＣＯＲＥＧ（登録商標）の１日２回の投与後に得られたものと同等の２４時間でのレベル。
かくして、ヒトへの投与からのデータは、要求される血漿レベル特性が、この剤形により達成できることを示している。
本発明は、上記したような具体例に限定されるのではなく、権利は示された具体例および請求の範囲内に入る全ての修飾を含むと理解されるべきである。
本明細書において引用した雑誌、特許、および他の刊行物についての様々な言及は、技術水準を構成するものであり、出典明示により本明細書に組み入れる。
（本文に記載なし）

Claims (46)

  1. 下記［１］〜［３］を含む三成分系制御放出性微粒子組成物：
    ［１］即時放出性微粒子からなる即時放出性微粒子群；
    ここに、即時放出性微粒子は各々、医薬上許容されるコアに施される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１つの窒素含有ポリマーである膨張剤、および任意に他の医薬上許容される賦形剤を含む層を含む；
    ［２］第１制御放出性微粒子からなる第１制御放出性微粒子群；
    ここに、第１制御放出性微粒子が各々、医薬上許容されるコアに施される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１つの窒素含有ポリマーである膨張剤および界面活性剤、または湿潤剤、および任意に他の医薬上許容される賦形剤を含む層を含み；
    ここに、各々の第１制御放出性微粒子の医薬上許容されるコアが、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層によりコートされ、各々の第１制御放出性微粒子が形成されており；
    ここに、第１制御放出性微粒子群の第１制御放出性微粒子が各々、ヒトの胃腸管において５．５のｐＨで、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態の微粒子からの放出を引き起こす；
    ［３］第２制御放出性微粒子からなる第２制御放出性微粒子群；
    ここに、第２制御放出性微粒子は各々、医薬上許容されるコアに施される、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態、少なくとも１つの窒素含有ポリマーである膨張剤および界面活性剤または湿潤剤、および任意に他の医薬上許容される賦形剤を含む層を含み；
    ここに、各々の第２制御放出性微粒子の医薬上許容されるコアは各々、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される少なくとも１つの放出制御コーティング層によりコートされ、各々の第２制御放出性微粒子が形成されており；
    ここに、第２制御放出性微粒子群の第２制御放出性微粒子が各々、ヒトの胃腸管において６．４を超えるｐＨで、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態の微粒子からの放出を引き起こす；
    ここに、即時放出群、第１制御放出群および第２制御放出群を混合して、三成分系制御放出性微粒子含有組成物が形成され；
    ここに、三成分系制御放出性微粒子含有組成物が、１２時間間隔で１日２回投与されるカルベジロール遊離塩基組成物の合計２４時間のものと同等の、二相性特性により特徴付けられる長期血漿レベルおよび投与後２４時間での残存薬剤血漿Ｃｍａｘレベルを与える。
  2. 三成分系制御放出性微粒子群含有組成物における、即時放出群、第１制御放出群および第２制御放出群の各々が、１：３：４の活性薬剤含有比である、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  3. カルベジロールリン酸塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物、カルベジロールリン酸二水素塩二水和物およびカルベジロールリン酸二水素塩メタノール溶媒和物からなる群から選択される、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  4. カルベジロールリン酸塩、溶媒和物または無水形態が、カルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物である、請求項３記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  5. 即時放出性微粒子群が各々、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態を、１．２５ｍｇ〜１０ｍｇの用量で含有し；
    第１制御放出性微粒子群が各々、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態を、１０ｍｇ〜８０ｍｇの用量で含有し；
    第２制御放出性微粒子群が各々、カルベジロール塩、その溶媒和物または無水形態を、５ｍｇ〜４０ｍｇの用量で含有する、
    請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  6. 組成物に含まれるカルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態の合計用量が、１０ｍｇ〜８０ｍｇである、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  7. 即時放出性微粒子、第１制御放出性微粒子および第２制御放出性微粒子の各々における、少なくとも１つの窒素含有ポリマーである膨張剤または任意の他の医薬上許容される賦形剤が、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシアルキルセルロース、高モル質量の親水性ポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、加工でんぷん、でんぷん、グリコール酸ナトリウム、セルロース、微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、またはその対応する混合物から選択される、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  8. 少なくとも１つの窒素含有ポリマーである膨張剤または任意の他の医薬上許容される賦形剤が、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、加工でんぷん、グリコール酸ナトリウム、でんぷん、セルロース、微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、またはその対応する混合物から選択される、請求項７記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  9. 少なくとも１つの窒素含有ポリマーである膨張剤が：
    ポリプラスドンまたはクロスポビドンから選択される架橋ポリビニルピロリドン；または
    架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロースナトリウムから選択される架橋カルボキシアルキルセルロース
    から選択される、請求項８記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  10. 第１制御放出性微粒子における少なくとも１つの窒素含有ポリマーである膨張剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  11. 第２制御放出性微粒子中の膨張剤が、ポリビニルピロリドン、または架橋ポリビニルピロリドンである、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  12. 第１制御放出性微粒子および第２制御放出性微粒子の各々における窒素含有ポリマーが、ポリビニルピロリドン、および架橋ポリビニルピロリドンの組み合わせである、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  13. 即時放出性微粒子、第１制御放出性微粒子および第２制御放出性微粒子の各々において、他の医薬上許容される賦形剤が、ヒマシ油、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、サリチル酸、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウムまたはラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンから選択される、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  14. 少なくとも１つの放出制御コーティング層が、６０％（ｗ／ｗ）〜４０％（ｗ／ｗ）の比の、少なくとも１つのフィルム形成ポリマーおよび可塑剤から形成される、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  15. 各々の第１制御放出性微粒子の少なくとも１つの放出制御コーティング層におけるフィルム形成ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、メタクリル酸コポリマー−タイプＢ（Ａｃｒｙｃｏａｔ（登録商標）Ｓ１００）、またはメタクリル酸コポリマー−タイプＣ（Ａｃｒｙｃｏａｔ（登録商標）Ｌ１００Ｄ）から選択される、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  16. 各々の第１制御放出性微粒子の少なくとも１つの放出制御コーティング層における可塑剤が、硬化植物油、プロパン−２−オールまたはプロピレングリコール、フタル酸ジエチルまたは他の医薬上許容される物質から選択される、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  17. 心血管疾患の治療用の請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  18. 心血管疾患が、高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全および狭心症からなる群から選択される、請求項１７記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  19. 制御放出性微粒子組成物が、１日１回投与で用いられる、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  20. 制御放出性微粒子組成物が、制御放出性微粒子組成物の投与後１時間〜３時間の間に第１ピーク血漿濃度レベルおよび投与後５時間〜１０時間に第２ピーク血漿濃度レベルに達する、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  21. 放出特性が：
    制御放出性微粒子組成物の投与後１〜３時間に第１ピーク血漿濃度レベルを与える、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態の放出速度を示す第１即時放出性微粒子群；および
    制御放出性微粒子組成物の投与後５〜１０時間で第２ピーク血漿濃度レベルを与える、カルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態の放出速度を示し、第１即時放出性微粒子群のものより高い合計ピーク血漿濃度レベルを示す、第１制御放出性微粒子群および第２制御放出性微粒子群；
    により示される二相性特性であり、
    ここに、第１ピーク血漿濃度レベルおよび第２ピーク血漿濃度レベルが、０．５：１．０の比であり；
    ここに、第１即時放出性微粒子群、第１制御放出性微粒子群および第２制御放出性微粒子群によりもたらされる総ピーク血漿濃度レベルが、１２時間間隔で１日２回投与した即時放出性カルベジロール遊離塩基組成物のＣｍａｘレベルと同等である、
    請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  22. 第１Ｔｍａｘパルスを有する第１ピーク血漿濃度レベルが、摂取後１〜３時間に生じ、第２Ｔｍａｘパルスを有する第２ピーク血漿濃度レベルが、摂取後５〜１０時間に生じる、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  23. カプセルである、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  24. 即時放出性微粒子群が、７．５ｍｇのカルベジロールリン酸塩を含有する、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  25. 第１制御放出性微粒子群が、２２．５ｍｇのカルベジロールリン酸塩を含有する、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  26. 即時放出性微粒子群が、１０ｍｇのカルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物を含有する、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  27. 第１制御放出性微粒子群が、３０ｍｇのカルベジロールリン酸二水素塩ヘミ水和物を含有する、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  28. 即時放出性微粒子、第１制御放出性微粒子および第２制御放出性微粒子の各々が、１００ミクロン〜１２００ミクロンの範囲の粒度を有する、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  29. 即時放出性微粒子が各々、１５０μｍ〜５００μｍの範囲の平均微粒子直径を有し；
    第１制御放出性微粒子が各々、２００μｍ〜５００μｍの範囲の平均微粒子直径を有し；
    第２制御放出性微粒子が各々、１５０μｍ〜４００μｍの範囲の平均微粒子直径を有する、
    請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  30. 即時放出性微粒子が各々、１５０〜３００μｍの範囲の平均微粒子直径を有し；
    第２制御放出性微粒子が各々、２５０μｍ〜３６０μｍの範囲の平均微粒子直径を有する、
    請求項２９記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  31. 第２制御放出性微粒子が各々、２７０μｍ〜３６０μｍの範囲の平均微粒子直径を有する、請求項３０記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  32. 第１制御放出性微粒子および第２制御放出性微粒子が各々、第１制御放出性微粒子および第２制御放出性微粒子の各々の医薬上許容されるコアに適用され、グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレートであるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０と混合されているカルベジロールリン酸塩、その溶媒和物または無水形態を含む、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  33. 医薬上許容されるコアが、セルロース球またはセルロースコアである、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  34. 第２制御放出性微粒子中の少なくとも１つの窒素含有ポリマーである膨張剤または任意に他の医薬上許容される賦形剤が、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシアルキルセルロース、高モル質量の親水性ポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、加工でんぷん、でんぷん、グリコール酸ナトリウム、セルロース、微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、またはその対応する混合物から選択される、請求項１記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  35. 少なくとも１つの窒素含有ポリマーである膨張剤が：
    ポリプラスドンまたはクロスポビドンから選択される架橋ポリビニルピロリドン；または
    架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロースナトリウムから選択される架橋カルボキシアルキルセルロース
    から選択される、請求項３４記載の三成分系制御放出性組成物。
  36. 第１制御放出性微粒子群の各々の第１制御放出性微粒子の医薬上許容されるコアが、メタクリル酸コポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００５５および硬化植物油であるＬｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）によりコートされている、請求項１記載の三成分系制御放出性組成物。
  37. 第２制御放出性微粒子群の各々の第２制御放出性微粒子の医薬上許容されるコアが、６０％メタクリル酸コポリマーおよび４０％硬化植物油でコートされている、請求項１記載の三成分系制御放出性組成物。
  38. 即時放出性微粒子層が、少なくとも２つの窒素含有ポリマーを含む、請求項１記載の三成分系制御放出性組成物。
  39. 第１制御放出性微粒子および第２制御放出性微粒子中の少なくとも２つの窒素含有ポリマーが、ポリビニルピロリドン、および架橋ポリビニルピロリドンの組み合わせである、請求項３８記載の三成分系制御放出性微粒子組成物。
  40. 第１制御放出制御コーティング層において、フィルム形成ポリマーがメタクリル酸コポリマー、タイプＣであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５である、請求項１記載の三成分系制御放出性組成物。
  41. 第１制御放出制御コーティング層において、可塑剤が硬化植物油である、請求項１記載の三成分系制御放出性組成物。
  42. 第２制御放出制御コーティング層において、可塑剤が硬化植物油である、請求項１記載の三成分系制御放出性組成物。
  43. 第２制御放出制御コーティング層において、フィルム形成ポリマーが、少なくとも１つの、メタクリル酸コポリマー、タイプＣであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５またはメタクリル酸コポリマー、タイプＢであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００であるポリメタクリル酸メチルポリマーから選択される、請求項１記載の三成分系制御放出性組成物。
  44. 第２制御放出制御コーティング層において、可塑剤が硬化植物油である、請求項１記載の三成分系制御放出性組成物。
  45. 第１制御放出性微粒子層において、界面活性剤または湿潤剤が、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ４０硬化ヒマシ油であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０である、請求項１記載の三成分系制御放出性組成物。
  46. 第２制御放出性微粒子層において、界面活性剤または湿潤剤が、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ４０硬化ヒマシ油であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０である、請求項１記載の三成分系制御放出性組成物。
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