JP5053668B2 - Stent - Google Patents
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Description
本発明は、人間または動物の脈管内の治療に用いられる生分解性のステントに関するものである。 The present invention relates to a biodegradable stent for use in the treatment of human or animal vessels.
医療用インプラントには、ステント、バルーン、カニューレ等、様々なものがある。これらは、人間または動物の食道、気管、結腸、胆汁管、泌尿器管、脈管系等、様々な部位の治療に用いられている。
ここで、ステントとは、血管、リンパ管、胆管、尿管等の管腔に設置し、管径を適度に維持して、それぞれの管の通過性を確保するための医療用インプラントである。
There are various types of medical implants such as stents, balloons, and cannulas. They are used to treat various sites such as the human or animal esophagus, trachea, colon, bile duct, urinary tract, vascular system and the like.
Here, a stent is a medical implant that is placed in a lumen such as a blood vessel, a lymphatic vessel, a bile duct, or a ureter to maintain a tube diameter appropriately and ensure the passage of each tube.
このステントを構成する材料は、高強度、高延性という相反する特性を同時に有することが求められる。強度が低ければ、ステントとして必要なラジアルフォース（半径方向の強度）が得られず、延性が低ければ、ステントを目的部位に留置し拡張した時にリコイル（一旦拡張した半径方向の径が、縮小してしまうこと）してしまうため、ステントとしての機能を果たせなくなってしまうからである。
また、血管内の狭窄部位の治療にステントを用いた場合、ステントは生体にとっては異物であるため、当該部位に炎症が発生して、血管平滑筋細胞の遊走および増殖が起こり、血管内膜が肥厚して、再狭窄を引き起こすことがある。
また、血栓がステントそのものに発生し、狭窄あるいは閉塞が発生することがある。
このような脈管系治療の狭窄（再狭窄）、閉塞の発生防止対策として、ステントに抗癌剤や免疫抑制剤等の生物学的生理活性物質を担持させ、管腔の留置部位で局所的に当該生物学的生理活性物質を放出させることによって、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。
The material constituting the stent is required to have simultaneously contradictory properties such as high strength and high ductility. If the strength is low, the radial force (radial strength) required for the stent cannot be obtained, and if the ductility is low, the recoil (the radial diameter once expanded decreases when the stent is placed and expanded at the target site). This is because the function as a stent cannot be performed.
In addition, when a stent is used for treatment of a stenosis site in a blood vessel, since the stent is a foreign body for a living body, inflammation occurs in the site, migration and proliferation of vascular smooth muscle cells occur, and an intima Thicken and cause restenosis.
In addition, a thrombus may occur in the stent itself, resulting in stenosis or occlusion.
In order to prevent the occurrence of stenosis (restenosis) and occlusion in such vascular system treatment, a biological physiologically active substance such as an anticancer agent or an immunosuppressive agent is carried on the stent, and the relevant part is locally applied at the indwelling site of the lumen. Many attempts have been made to reduce the restenosis rate by releasing biologically physiologically active substances.
例えば、特許文献１には、患者の体内に導入されるベース材料からなる構造体と、前記構造体の少なくとも一部の上に形成される対生物作用材料と、前記対生物作用材料の上に配置される多孔質材料層と、からなり、前記多孔質材料層は、対生物作用材料の放出を制御することが可能な厚さと特性を有することを特徴とする注入用医療装置に関する発明について記載されている。
このような方法で、脈管系治療の狭窄（再狭窄）、閉塞の発生の防止または低減を図ることができる。
しかし、これらの方法で、短期的には再狭窄の低減化が可能であっても、長期的にステントが脈管内に留置されることによる炎症反応の発生を防止することはできない。
For example, Patent Document 1 discloses a structure made of a base material introduced into a patient's body, a bioactive material formed on at least a part of the structure, and a bioactive material on the bioactive material. The invention relates to an injectable medical device, characterized in that the porous material layer has a thickness and characteristics capable of controlling the release of the bioactive material. Has been.
By such a method, it is possible to prevent or reduce the occurrence of stenosis (restenosis) and occlusion in vascular system treatment.
However, even though these methods can reduce restenosis in the short term, it is impossible to prevent the occurrence of an inflammatory reaction due to the stent being placed in the vessel in the long term.
一方、ステントの導入により治癒された脈管内の部位は、その後はステント留置が必要ない場合が多い。
例えば、血管内の治療にステントを用いる場合、ステントにはリコイル（拡張された組織の収縮）を防止するためのラジアルフォースが必要となるが、リコイルは永続的なものではなく、一定期間を過ぎて病変部が治癒すればリコイル率も低くなる。従って、血管内のステントは病変部が治癒すれば、病変部に留置されている必要はなく、仮に当該部位から取り除かれても、再度、血管が閉塞してしまう可能性は低い。
そこで、生分解性の材料からなるステントを用いるという方法が考えられる。ステント自体が生分解性材料からなっていれば、病変部の治療に必要な期間の経過後には体内から消失するので、長期的にステントが生体内に留置することによる生体の炎症反応は発生しない。
このような発明の例として、特許文献２には、生体吸収性のポリマーからなるステント本体の表面に、治療のための物質とポリマーとの混合物をコーティングしたステントに関する発明が記載されている。
しかし、生分解性のポリマーからなるステントは、金属からなるものと比較して強度が低く、必要なラジアルフォースを確保しながら体内に一定期間留置すること等を考慮すると問題がある。
また、ステントとして材料に生分解性ポリマーのポリ乳酸を使用している例としてＩｇａｋｉ−Ｔａｍａｉ Ｓｔｅｎｔがある。このステントは、ステントとして必要なラジアルフォースを得る為に、ステントの厚さを通常の金属ステントよりも厚くしているが、ステントの厚さは病変部への到達性（デリバリー性）や病変部組織への刺激性などの観点から極力薄いことが求められるので、厚くすることは好ましくない。しかも、それでもこのステントは、通常の金属ステントと同等のラジアルフォースを得るには至っていない。
On the other hand, there are many cases in which a stent placement is not necessary for a site in a vessel healed by introduction of a stent.
For example, when a stent is used for endovascular treatment, the stent requires a radial force to prevent recoil (expansion of the expanded tissue), but the recoil is not permanent and has passed a certain period of time. As the lesion heals, the recoil rate decreases. Therefore, if the lesioned part is healed, the stent in the blood vessel does not need to be placed in the lesioned part, and even if it is removed from the site, the possibility that the blood vessel is blocked again is low.
Therefore, a method of using a stent made of a biodegradable material can be considered. If the stent itself is made of a biodegradable material, it will disappear from the body after a period of time required for treatment of the lesion, so there will be no inflammatory reaction in the body due to the stent being left in the body for a long time. .
As an example of such an invention,
However, a stent made of a biodegradable polymer has a lower strength than that made of a metal, and there is a problem in considering that it is placed in the body for a certain period of time while securing a necessary radial force.
An example of using a biodegradable polymer polylactic acid as a stent is Igaki-Tamai Stent. In order to obtain the radial force required for a stent, this stent is made thicker than a normal metal stent, but the stent thickness depends on the reachability to the lesion (delivery) and the lesion. Since it is required to be as thin as possible from the viewpoint of tissue irritation and the like, it is not preferable to increase the thickness. Moreover, this stent has not yet achieved a radial force equivalent to that of a normal metal stent.
そこで、生分解性金属材料でステントを製造することが考えられる。生分解性で生体適合性が高い材料としてマグネシウムがあるが、マグネシウム合金は、生分解性ポリマーよりも高い強度を有する金属材料なので、ステントの線材の厚さを薄くすることができる。
このような発明の例として、特許文献３には、マグネシウム合金を含む生体内で分解可能な金属からなるステントに関する発明が記載されている。
しかし、マグネシウム合金は堅くもろい材料であり、マグネシウム以外の副成分との構成によりある程度曲げ柔軟性を持たせることはできるが、従来のステントと同等の曲げ柔軟性を持たせるには限界がある。
ここで、ステントは管腔の開存を維持する為のラジアルフォースと脈管内を通過して標的病変部へ到達する為のデリバリー性が求められるので、その構成体には強度と曲げ柔軟性という相反する性質が求められる。
Therefore, it is conceivable to manufacture a stent using a biodegradable metal material. Magnesium is an example of a biodegradable and highly biocompatible material. Since the magnesium alloy is a metal material having higher strength than the biodegradable polymer, the thickness of the stent wire can be reduced.
As an example of such an invention,
However, a magnesium alloy is a hard and brittle material, and can be given a certain degree of bending flexibility depending on the composition with subcomponents other than magnesium, but there is a limit to providing a bending flexibility equivalent to that of a conventional stent.
Here, since the stent is required to have a radial force to maintain the patency of the lumen and a deliverability to reach the target lesion through the vessel, the structure has strength and bending flexibility. Conflicting properties are required.
本発明が解決しようとする課題は、脈管系治療の狭窄（再狭窄）、閉塞の発生を防止または低減した上で、長期間生体内に留置することによる炎症反応の発生を防止し、さらに必要な強度（ラジアルフォース）と曲げ柔軟性を有するステントを提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to prevent or reduce the occurrence of stenosis (restenosis) and occlusion in vascular treatment, and to prevent the occurrence of an inflammatory reaction caused by indwelling in a living body for a long period of time. The object is to provide a stent having the necessary strength (radial force) and bending flexibility.
本発明は、上記の課題を解決するために、以下（１）〜（１３）に記載のステントを提供するものである。
（１）生分解性金属を含む環状ユニットと、生分解性ポリマーを含む連結部材と、該環状ユニットと該連結部材との接合部と、を有するステント。
（２）前記生分解性金属がマグネシウム合金である上記（１）のステント。
（３）前記マグネシウム合金が、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｄ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、ＷおよびＭｎからなる群から選択される少なくとも１つの元素を含有することを特徴とする上記（２）のステント。
（４）前記生分解性ポリマーが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリアミノ酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、およびポリオルソエステルからなる群から選択される少なくとも１つ、もしくは、これらの共重合体、混合物、または複合物で上記（１）〜（３）のいずれかのステント。
（５）前記連結部材が、線材であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかのステント。
（６）前記線材が、波型の形状であることを特徴とする上記（５）のステント。
（７）前記連結部材が、該ステントの軸方向の側面を被覆する略円筒形のカバーであることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれかのステント。
（８）前記カバーが、多孔質であることを特徴とする上記（７）のステント。
（９）前記カバーが、不織布であることを特徴とする上記（７）のステント。
（１０）前記生分解性ポリマーが生物学的生理活性物質を含有することを特徴とする上記（１）〜（９）のいずれかのステント。
（１１）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、およびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つである上記（１０）のステント。
（１２）前記生分解性ポリマーが可塑剤を含有することを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかのステント。
（１３）前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリセリルトリリシノレート、セスキオレイン酸ソルビタン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリヘキシル、クエン酸ブチリルヘキシル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノグリセライド、およびアセチル化モノグリセライドからなる群から選択される少なくとも１つ、または、これらの混合物である上記（１２）のステント。
In order to solve the above-mentioned problems, the present invention provides the stents described in (1) to (13) below.
(1) A stent having an annular unit containing a biodegradable metal, a connecting member containing a biodegradable polymer, and a joint between the annular unit and the connecting member.
(2) The stent according to (1), wherein the biodegradable metal is a magnesium alloy.
(3) The magnesium alloy contains at least one element selected from the group consisting of Zr, Y, Ti, Ta, Nd, Nb, Zn, Ca, Al, Li, W, and Mn. The stent according to (2) above.
(4) The biodegradable polymer is at least one selected from the group consisting of polyglycolic acid, polylactic acid, polycaprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyamino acid, cellulose, polyhydroxybutyrate valeric acid, and polyorthoester. Or the stent in any one of said (1)-(3) with these copolymers, a mixture, or a composite.
(5) The stent according to any one of (1) to (4), wherein the connecting member is a wire.
(6) The stent according to (5) above, wherein the wire has a corrugated shape.
(7) The stent according to any one of (1) to (6), wherein the connecting member is a substantially cylindrical cover that covers a side surface in the axial direction of the stent.
(8) The stent according to (7), wherein the cover is porous.
(9) The stent according to (7), wherein the cover is a non-woven fabric.
(10) The stent according to any one of (1) to (9) above, wherein the biodegradable polymer contains a biological physiologically active substance.
(11) said raw product biological bioactive agent, anticancer, immunosuppressants, antibiotics, antirheumatic, antithrombotic agents, HMG-CoA reductase inhibitors, ACE inhibitors, calcium antagonists, antihyperlipidemic Drugs, integrin inhibitors, antiallergic agents, antioxidants, GPIIbIIIa antagonists, retinoids, flavonoids, carotenoids, lipid improvers, DNA synthesis inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, antiplatelet drugs, anti-inflammatory drugs, biological materials The stent according to (10), wherein the stent is at least one selected from the group consisting of an interferon and a NO production promoter.
(12) The stent according to any one of (1) to (11) above, wherein the biodegradable polymer contains a plasticizer.
(13) The plasticizer is polyethylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyethylene glyceryl triricinoleate, sorbitan sesquioleate, triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, acetyl citrate The stent according to (12) above, which is at least one selected from the group consisting of trihexyl, butyrylhexyl citrate, medium-chain fatty acid triglyceride, monoglyceride, and acetylated monoglyceride, or a mixture thereof.
本発明は、脈管系治療の狭窄、閉塞の発生を防止または低減した上で、長期間生体内に留置することによる炎症反応の発生を防止し、さらにポリマーが有していない必要なラジアルフォースと金属が有していない曲げ柔軟性（デリバリー性）とを併せ持つステントを提供することができる。
さらに、本発明のステントは、ステント全体が生分解性の材料からなり、必要な期間、体内に留置した後は体内から全てが消失するので、長期間体内に留置することによる炎症反応が発生することはない。従って、病変部が治癒された状態を長期に渡って維持することができる。
The present invention prevents or reduces the occurrence of stenosis and occlusion in vascular system treatment, prevents the occurrence of an inflammatory reaction caused by indwelling in a living body for a long period of time, and further provides the necessary radial force that the polymer does not have. And a stent having both bending flexibility (delivery property) that the metal does not have.
Furthermore, the stent of the present invention is made of a biodegradable material as a whole, and everything disappears from the body after being placed in the body for a necessary period, so that an inflammatory reaction is caused by being left in the body for a long time. There is nothing. Therefore, the state in which the lesion is healed can be maintained for a long time.
以下、本発明のステントを添付図面により詳細に説明するが、本発明のステントはこれらに限定されない。
図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図であり、図２は、図１の線Ａ−Ａに沿った横断図である。また、図３は、本発明のステントの一態様を示す側面図であり、図４は、図３の線Ｂ−Ｂに沿った横断図である。
Hereinafter, the stent of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings, but the stent of the present invention is not limited thereto.
FIG. 1 is a side view illustrating one embodiment of the stent of the present invention, and FIG. 2 is a cross-sectional view taken along line AA of FIG. 3 is a side view showing one embodiment of the stent of the present invention, and FIG. 4 is a cross-sectional view taken along line BB in FIG.
本発明のステントは、両末端部が開口し、前記末端部の間を長手方向に延在する円筒体からなるステント本体を有する。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の隙間部を有し、この隙間部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、脈管中の目的部位に留置され、その形状を維持する。
なお、本明細書中において、「ステント本体」とは、後述するような、生分解性金属を含む環状ユニットと、生分解性ポリマーを含む連結部材と、前記環状ユニットと前記連結部材とを固着するための生分解性材料を含む接合部からなる円筒体を意味し、「ステント」とは、ステント本体またはステント本体に後述するような生物学的生理活性物質等を有するステントを意味する。
The stent of the present invention has a stent main body formed of a cylindrical body having both ends opened and extending in the longitudinal direction between the ends. The side surface of the cylindrical body has a large number of gap portions that communicate with the outer side surface and the inner side surface, and the gap portions are deformed to have a structure that can expand and contract in the radial direction of the cylindrical body. It is placed at the target site inside and maintains its shape.
In the present specification, the “stent body” means an annular unit containing a biodegradable metal, a connecting member containing a biodegradable polymer, and the annular unit and the connecting member, as will be described later. The term “stent” means a stent body or a stent having a biological physiologically active substance or the like as described later on the stent body.
例えば、本発明のステント（ステント本体）１は、図１および２に示すように、環状ユニット２、連結部材３、接合部４により構成される。
環状ユニット２は、中央が開口した環状の線材であれば、その形状は特に限定されない。具体例としては、略波状の環、略円環、多数の開口を有する略円筒体等の線材が挙げられる。その中でも、図１のような略波状の環の線材が好ましい。
For example, as shown in FIGS. 1 and 2, the stent (stent body) 1 of the present invention includes an
The shape of the
連結部材３は、隣接する環状ユニット２を軸方向に複数配列した位置に、連結することができれば、その形状は特に限定されない。具体例としては、線材（例えば、図１のような波型形状の線材３、ジグザグ状の線材等）、図３のようなカバー５（３）（例えば、略円筒形のカバー、多孔質のカバー、不織布のカバー等）等が挙げられる。
複数の環状ユニット２を連結部材３で連結することにより、円筒体の側面に多数の隙間部を有するように構成することができる。
The shape of the connecting
By connecting the plurality of
接着部４は、環状ユニット２と連結部材３とを固着することができれば、その形状、固着方法等は特に限定されない。
If the
本発明のステント（ステント本体）１は、環状ユニット２が、軸方向に複数連続して配置され、隣接する環状ユニット２は、ステント（ステント本体）１の軸方向に連結部材３と、接合部４を介して固着され、接続されている。
なお、環状ユニット２および連結部材３の線材の形状が変形することによって、円筒体の径方向の拡縮と軸方向の曲げに対する追従が可能な構造になっている。
In the stent (stent body) 1 of the present invention, a plurality of
In addition, when the shape of the wire of the
本発明のステント（ステント本体）１の形状は、後述するように、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度（ラジアルフォース）と、適度な曲げ柔軟性を有するものであれば特に限定されない。理由は、血管等の管腔内に安定して留置することができるからである。 As will be described later, the shape of the stent (stent body) 1 of the present invention is particularly suitable as long as it has sufficient strength (radial force) to be stably placed in a lumen in a living body and appropriate bending flexibility. It is not limited. The reason is that it can be stably placed in a lumen such as a blood vessel.
なお、前記ラジアルフォースの値は、バルーンカテーテル等を用いて拡張させたステント１を、その拡張させた外径から速度１０ｍｍ／ｍｉｎで１ｍｍ押し込み、その最大値を測定値とする。
好ましいラジアルフォースの値は、拡張させたステント１の外径により異なるが、例えば拡張させた外径が３．０ｍｍであるステント１の場合は、８０ｇｆ／ｃｍ以上が好ましい。ラジアルフォースが８０ｇｆ／ｃｍ以上のステント１であれば病変部のリコイルを確実に防止することができる。
The radial force value is obtained by pushing the stent 1 expanded using a balloon catheter or the like 1 mm from the expanded outer diameter at a speed of 10 mm / min, and taking the maximum value as a measured value.
The preferred radial force value varies depending on the outer diameter of the expanded stent 1. For example, in the case of the stent 1 having an expanded outer diameter of 3.0 mm, 80 gf / cm or more is preferable. If the stent 1 has a radial force of 80 gf / cm or more, recoil of the lesion can be reliably prevented.
また、曲げ柔軟性の値は、バルーンカテーテル等を用いて拡張させたステント１について、端部の環状ユニット２の１個分を外側からしめて固定し、その固定部から７ｍｍ離れた位置を１０ｍｍ／ｍｉｎで押し込み、０．５ｍｍ押し込んだ時の値を測定値とする。
好ましい曲げ柔軟性の値は、拡張させたステントの外径により異なるが、例えば拡張させた外径が３．０ｍｍであるステントの場合は、２．５ｇｆ以下が好ましい。曲げ柔軟性が２．５ｇｆ以下であれば、脈管内を通過して標的病変部へ到達するためのデリバリー性を得ることができる。
In addition, the bending flexibility is determined by fixing one end of the
A preferable value of bending flexibility varies depending on the outer diameter of the expanded stent. For example, in the case of a stent having an expanded outer diameter of 3.0 mm, 2.5 gf or less is preferable. When the bending flexibility is 2.5 gf or less, it is possible to obtain a delivery property for passing through the vessel and reaching the target lesion.
以上、本発明によるステントを添付図面に基づいて説明したが、これらはステントの一例を示したにすぎず、環状ユニット２および連結部材３の形状、長さ、太さ、線材の形状など、本発明の形態はこれらの図に限定されるものではない。
As mentioned above, although the stent by this invention was demonstrated based on the accompanying drawing, these showed only an example of the stent, and the shape of a cyclic |
以下、本発明のステント１の各構成材料について説明する。
環状ユニット２は、生分解性金属を含む構成材料からなる。
前記生分解性金属とは、人間または動物の生体内に留置することで、徐々に生分解する金属をいい、特に限定されないが、例えば、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、リチウム、これらの任意の組合せの合金が挙げられる。
Hereinafter, each constituent material of the stent 1 of the present invention will be described.
The
The biodegradable metal refers to a metal that gradually biodegrades by being placed in a human or animal body, and is not particularly limited. For example, magnesium, calcium, zinc, lithium, and any combination thereof An alloy is mentioned.
そして、前記生分解性金属の中でも、環状ユニット２が体内から完全に消失する期間の調整が可能な合金が好ましい。
またさらに、その中でも、マグネシウム合金が特に好ましい。主成分として、マグネシウムを含有すれば、本発明のステント１の生体組織との反応性が低くなり、かつ、体内で必要な留置期間が経過した後、体内から完全に消失する効果を奏する。
なお、前記マグネシウム合金のマグネシウム以外の副成分としては、カルシウム、亜鉛、リチウム、ジルコニウム等、およびこれらの任意の組合せの混合物が挙げられる。
ただし、前記副成分の比率が高い場合、ステントの強度（ラジアルフォース）が不十分になってしまうため、マグネシウム以外の副成分は、０．１〜５０質量％、好ましくは０．１〜３０質量％、さらに好ましくは、０．１〜２０質量％となるようにする。
And among the said biodegradable metals, the alloy which can adjust the period when the cyclic |
Furthermore, among these, a magnesium alloy is particularly preferable. If magnesium is contained as a main component, the reactivity of the stent 1 of the present invention with the living tissue is lowered, and after the necessary indwelling period has elapsed, the effect of completely disappearing from the body is exhibited.
In addition, as subcomponents other than magnesium of the said magnesium alloy, calcium, zinc, lithium, a zirconium, etc., and the mixture of these arbitrary combinations are mentioned.
However, when the ratio of the subcomponents is high, the strength (radial force) of the stent becomes insufficient. Therefore, subcomponents other than magnesium are 0.1 to 50% by mass, preferably 0.1 to 30% by mass. %, More preferably 0.1 to 20% by mass.
また、前記生分解性金属は、ジルコニウム（Ｚｒ）、イットリウム（Ｙ）、チタン（Ｔｉ）、タンタル（Ｔａ）、ネオジム（Ｎｄ）、ニオブ（Ｎｂ）、亜鉛（Ｚｎ）、カルシウム（Ｃａ）、アルミニウム（Ａｌ）、リチウム（Ｌｉ）、タングステン（Ｗ）、マンガン（Ｍｎ）からなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有していることが好ましい。上記生体適合性元素を用いれば、生体組織との反応性を低く保ちながら、ステントの生体内留置期間が調整可能になる。
そして、環状ユニット２に前記生体適合性元素を含有していれば、生体内の安全性を確保した上で、環状ユニット２の強度（ラジアルフォース）と生体内留置期間の調整が可能になる。
また、環状ユニット２がマグネシウムを含有する合金からなる場合、マグネシウム以外の副成分の全てが、前記生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素であれば、任意の必要な期間、体内に留置するように調整することができ、かつ、その期間の経過後は、体内から完全に消失し、必要以上に体内にステントが存在することによる人体等への悪影響を、再手術をすることなく防止することができるステントとすることができるため、特に好ましい。
ただし、上記生体適合性元素の成分比率が高いとステントの強度（ラジアルフォース）が不十分になってしまうため、前記生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素の、ステントを形成する材料中の含有比率は、０．１〜５０質量％、好ましくは０．１〜３０質量％、さらに好ましくは、０．１〜２０質量％となるようにする。
The biodegradable metal is zirconium (Zr), yttrium (Y), titanium (Ti), tantalum (Ta), neodymium (Nd), niobium (Nb), zinc (Zn), calcium (Ca), aluminum. It is preferable to contain at least one element selected from the biocompatible element group consisting of (Al), lithium (Li), tungsten (W), and manganese (Mn). When the biocompatible element is used, the in-vivo period of the stent can be adjusted while keeping the reactivity with the living tissue low.
If the
In addition, when the
However, since the strength (radial force) of the stent becomes insufficient when the component ratio of the biocompatible element is high, the material forming the stent of at least one element selected from the group of biocompatible elements The content ratio is 0.1 to 50% by mass, preferably 0.1 to 30% by mass, and more preferably 0.1 to 20% by mass.
このような環状ユニット２の構成材料としては、例えば、マグネシウムが５０〜９８質量％、リチウムが０〜４０質量％、鉄が０〜５質量％、その他の金属または希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が０〜５質量％であるものをあげることができる。
As a constituent material of such a
また、例えば、マグネシウムが８５〜９１質量％、アルミニウム２〜５質量％、リチウムが０〜１２質量％、希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が１質量％であるものを挙げることができる。
For example, magnesium may be 85 to 91% by mass,
また、例えば、マグネシウムが８６〜９７質量％、アルミニウム２〜４質量％、リチウムが０〜８質量％、希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が１〜２質量％であるものを挙げることができる。 Further, for example, magnesium is 86 to 97% by mass, aluminum is 2 to 4% by mass, lithium is 0 to 8% by mass, and rare earth elements (cerium, lanthanum, neodymium, praseodymium, etc.) are 1 to 2% by mass. be able to.
また、例えば、アルミニウムが８.５〜９．５質量％、マンガンが０．１５〜０．４質量％、亜鉛が０．４５〜０．９質量％、残りがマグネシウムであるものを挙げることができる。 Moreover, for example, aluminum is 8.5 to 9.5% by mass, manganese is 0.15 to 0.4% by mass, zinc is 0.45 to 0.9% by mass, and the remainder is magnesium. it can.
また、例えば、アルミニウムが４．５〜５．３質量％、マンガンが０．２８〜０．５質量％、残りがマグネシウムであるものを挙げることができる。 Moreover, for example, aluminum is 4.5 to 5.3 mass%, manganese is 0.28 to 0.5 mass%, and the remainder is magnesium.
また、例えば、マグネシウムが５５〜６５質量％、リチウムが３０〜４０質量％、その他の金属および／または希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が０〜５質量％であるものを挙げることができる。 Also, for example, magnesium is 55 to 65 mass%, lithium is 30 to 40 mass%, and other metals and / or rare earth elements (cerium, lanthanum, neodymium, praseodymium, etc.) are 0 to 5 mass%. Can do.
また、例えば、ジルコニウムが０．６質量％、亜鉛が０．２〜０．５質量％、希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が３．６〜４．６質量％、残りがマグネシウムであるものを挙げることができる。 Further, for example, zirconium is 0.6 mass%, zinc is 0.2 to 0.5 mass%, rare earth elements (cerium, lanthanum, neodymium, praseodymium, etc.) are 3.6 to 4.6 mass%, and the remainder is magnesium. Can be mentioned.
また、例えば、マグネシウムが９０．２〜９５．７質量％、イットリウムが３．７〜５．５質量％、希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジム等）が２．４〜３．４質量％、ジルコニウムが０．４〜２．０質量％であるものを挙げることができる。 Further, for example, magnesium is 90.2 to 95.7% by mass, yttrium is 3.7 to 5.5% by mass, and rare earth elements (cerium, lanthanum, neodymium, praseodymium, etc.) are 2.4 to 3.4% by mass. And zirconium may be 0.4 to 2.0% by mass.
連結部材３は、生分解性ポリマーを含む構成材料からなる。
前記生分解性ポリマーとは、本発明のステント１を病変部に留置した際、徐々に分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーを意味する。
前記生分解性ポリマーは、特に限定されないが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、およびポリオルソエステルからなる群から選択される少なくとも１つ、もしくは、これらの共重合体、混合物、または複合物であることが好ましい。
理由は、生体組織との反応性が低く、生体内での分解を制御することができるからである。
The connecting
The biodegradable polymer refers to a polymer that gradually degrades when the stent 1 of the present invention is placed in a lesion, and that does not adversely affect the human or animal body.
The biodegradable polymer is not particularly limited, but at least one selected from the group consisting of polyglycolic acid, polylactic acid, polycaprolactone, polyhydroxybutyric acid, cellulose, polyhydroxybutyrate valeric acid, and polyorthoester, Or these copolymers, a mixture, or a composite is preferable.
The reason is that the reactivity with the living tissue is low and the decomposition in the living body can be controlled.
なお、前記生分解性ポリマーは、可塑剤を含有することが好ましい。
可塑剤を含有すれば、生分解性ポリマーの延性が向上し、ステントの曲げ柔軟性が向上するので、ステントを屈曲した脈管部より先の病変部まで到達させることができる様になり、また、ステントの変形時に生ずる生分解性金属を含む構成材料からなる環状ユニット２に接合した生分解性ポリマーを含む構成材料からなる連結部材３のひび割れや剥離を防ぐことができるという効果を奏する。
In addition, it is preferable that the said biodegradable polymer contains a plasticizer.
By containing a plasticizer, the ductility of the biodegradable polymer is improved and the bending flexibility of the stent is improved, so that the stent can reach the lesioned part beyond the bent vascular part. There is an effect that it is possible to prevent the connecting
前記可塑剤としては、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリセリルトリリシノレート、セスキオレイン酸ソルビタン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリヘキシル、クエン酸ブチリルトリヘキシル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノグリセライド、およびアセチル化モノグリセライドからなる群から選択される少なくとも１つ、または、これらの混合物であることが好ましい。
理由は、生体組織との反応性が低く、生分解性ポリマーを含む構成材料からなる連結部材３の物性を制御することができるためである。
また、可塑剤を含有することで、これにより、生分解性ポリマーの延性が向上し、ステントの曲げ柔軟性が向上するので、ステントを屈曲した脈管部より先の病変部まで到達させることができる様になり、また、ステントの変形時に生ずる生分解性金属を含む構成材料からなる環状ユニット２に接合した生分解性ポリマーを含む構成材料からなる連結部材３のひび割れや剥離を防ぐことができるという効果を奏する。
The plasticizer is not particularly limited as long as it does not adversely affect the human or animal body. Polyethylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyethylene glyceryl triricinolate At least one selected from the group consisting of sorbitan sesquioleate, triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, acetyl trihexyl citrate, butyryl trihexyl citrate, medium chain fatty acid triglycerides, monoglycerides, and acetylated monoglycerides, or A mixture of these is preferable.
The reason is that the physical properties of the connecting
In addition, by containing a plasticizer, this improves the ductility of the biodegradable polymer and improves the bending flexibility of the stent, so that the stent can reach the lesioned part beyond the bent vascular part. In addition, it is possible to prevent cracking and peeling of the connecting
このような可塑剤は、生分解性ポリマーに対して、０．０１〜８０質量％、好ましくは０．１〜６０質量％、さらに好ましくは１〜４０質量％含有するように使用する。
このような使用比率であれば、生分解性ポリマーとの相溶性が良く、生分解性ポリマーの物性の改善も適切にできるという点で好ましい。
Such a plasticizer is used in an amount of 0.01 to 80% by mass, preferably 0.1 to 60% by mass, and more preferably 1 to 40% by mass with respect to the biodegradable polymer.
Such a use ratio is preferable in that the compatibility with the biodegradable polymer is good and the physical properties of the biodegradable polymer can be appropriately improved.
なお、前記生分解性ポリマーの中に生物学的生理活性物質を含有することが好ましい。
生物学的生理活性物質を含有すれば、前記生分解性ポリマーが分解するにつれて生物学的生理活性物質が生体内に徐々に放出されて、適切な治療をすることが可能になるという効果を奏する。
例えば、ステントを血管内で用いる場合は、血管平滑筋細胞の遊走および増殖の発生を抑制する生物学的生理活性物質を含有させることによって、血管内膜が肥厚して再狭窄を引き起こすことがなくなる。
The biodegradable polymer preferably contains a biological physiologically active substance.
If a biological physiologically active substance is contained, as the biodegradable polymer degrades, the biologically physiologically active substance is gradually released into the living body, and an appropriate treatment can be performed. .
For example, when a stent is used in a blood vessel, by containing a biologically active substance that suppresses the occurrence of migration and proliferation of vascular smooth muscle cells, the intima of the blood vessel is not thickened to cause restenosis. .
前記生物学的生理活性物質とは、本発明のステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。 The biologically physiologically active substance is not particularly limited as long as it suppresses stenosis and occlusion of the vascular system that can occur when the stent of the present invention is placed in a lesioned part, and can be arbitrarily selected. Are, for example, anticancer agents, immunosuppressive agents, antibiotics, antirheumatic agents, antithrombotic agents, HMG-CoA reductase inhibitors, ACE inhibitors, calcium antagonists, antihyperlipidemic agents, integrin inhibitors, antiallergies Agents, antioxidants, GPIIbIIIa antagonists, retinoids, flavonoids, carotenoids, lipid improvers, DNA synthesis inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, antiplatelet drugs, anti-inflammatory drugs, bio-derived materials, interferons, NO production promoters At least one selected from the group is preferable in that the lesion can be treated by controlling the behavior of cells in the lesion tissue.
前記抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。 Preferred examples of the anticancer agent include vincristine, vinblastine, vindesine, irinotecan, pirarubicin, paclitaxel, docetaxel, and methotrexate.
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、エベロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。 Preferred examples of the immunosuppressant include sirolimus, tacrolimus, azathioprine, cyclosporine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, everolimus, ABT-578, AP23573, CCI-779, gusperimus, and mizoribine.
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、
エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
Examples of the antibiotics include mitomycin, adriamycin, doxorubicin, actinomycin, daunorubicin, idarubicin, pirarubicin, aclarubicin,
Epirubicin, peplomycin, dinostatin stimamarer and the like are preferable.
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。 As the anti-rheumatic agent, for example, methotrexate, sodium thiomalate, penicillamine, lobenzalit and the like are preferable.
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。 As the antithrombotic agent, for example, heparin, aspirin, antithrombin preparation, ticlopidine, hirudin and the like are preferable.
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。 Preferred examples of the HMG-CoA reductase inhibitor include cerivastatin, cerivastatin sodium, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin, fluvastatin, fluvastatin sodium, simvastatin, lovastatin, pravastatin and the like.
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。 As the ACE inhibitor, for example, quinapril, perindopril erbumine, trandolapril, cilazapril, temocapril, delapril, enalapril maleate, lisinopril, captopril and the like are preferable.
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。 As the calcium antagonist, for example, hifedipine, nilvadipine, diltiazem, benidipine, nisoldipine and the like are preferable.
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。 As the antihyperlipidemic agent, for example, probucol is preferable.
前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００（味の素株式会社製）が好ましい。 As the integrin inhibitor, for example, AJM300 (manufactured by Ajinomoto Co., Inc.) is preferable.
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。 As the antiallergic agent, for example, tranilast is preferable.
前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロールが好ましい。 As said antioxidant, (alpha) -tocopherol is preferable, for example.
前記ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。 As the GPIIbIIIa antagonist, for example, abciximab is preferable.
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。 As the retinoid, for example, all-trans retinoic acid is preferable.
前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。 As the flavonoid, for example, epigallocatechin, anthocyanin, and proanthocyanidin are preferable.
前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。 As the carotenoid, for example, β-carotene and lycopene are preferable.
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。 As the lipid improving agent, for example, eicosapentaenoic acid is preferable.
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、フルオロウラシル（５−ＦＵ：協和発酵株式会社製）が好ましい。 As the DNA synthesis inhibitor, for example, fluorouracil (5-FU: manufactured by Kyowa Hakko) is preferable.
前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロスポリン等が好ましい。 As the tyrosine kinase inhibitor, for example, genistein, tyrphostin, arbustatin, staurosporine and the like are preferable.
前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。 As the antiplatelet drug, for example, ticlopidine, cilostazol, and clopidogrel are preferable.
前記抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。 As the anti-inflammatory agent, for example, steroids such as dexamethasone and prednisolone are preferable.
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ)、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。 Examples of the bio-derived material include EGF (epidemal growth factor), VEGF (basic endowment growth factor), HGF (hepatocyte growth factor), PDGF (platelet growth factor), PDGF (platelet growth factor).
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。 As the interferon, for example, interferon-γ1a is preferable.
前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。 As the NO production promoting substance, for example, L-arginine is preferable.
これらの生物学的生理活性物質を、１種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは２種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択すればよい。 Whether these biological physiologically active substances are to be one kind of biological physiologically active substance or to combine two or more different biological physiologically active substances may be appropriately selected according to the case. .
前記生物学的生理活性物質と前記生分解性ポリマーとの組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１が好ましく、３０：７０〜７０：３０がより好ましい。前記比率であれば、生分解性ポリマーの物性と分解性とを考慮しつつ、適切な量の生物学的生理活性物質を搭載することができる。 The composition ratio (mass ratio) between the biological physiologically active substance and the biodegradable polymer is preferably 1:99 to 99: 1, and more preferably 30:70 to 70:30. If it is the said ratio, an appropriate quantity of biological physiologically active substance can be mounted, considering the physical property and degradability of a biodegradable polymer.
接合部４は、生分解性ポリマーで環状ユニット２と連結部材３とを固着してもよく、接着剤で固着しても良い。また、これらの混合物であってもよい。
なお、上記生分解性ポリマーおよびそれと混合物として使用可能な物質としては、連結部材３の具体例と同様である。
上記生分解性ポリマーを構成材料として使用すれば、ステントの縮径、拡張の働きにより、環状ユニット２と連結部材３の固着が外れることがなく、生体組織との反応性が低く、生体内でのステント１の分解を制御することができる。
The
The biodegradable polymer and the substance that can be used as a mixture thereof are the same as the specific example of the connecting
If the biodegradable polymer is used as a constituent material, the
環状ユニット２の構成材料を生分解性金属とし、連結部材３の構成材料を生分解性ポリマーとし、接合部４を生分解性ポリマーとすれば、生分解性材料で構成される本発明のステント（ステント本体）１を得ることができるため、下記のような効果を奏する。
本発明のステント（ステント本体）１は、脈管の拡張状態を維持する為のラジアルフォースに寄与する環状ユニット２が、生分解性金属を含む構成材料からなるので、ステントとして必要な強度（ラジアルフォース）を得ることができる。
また、曲げ柔軟性に寄与する連結部材３が生分解性ポリマーを含む構成材料からなるので、ステント（ステント本体）１を屈曲した脈管内を通過させて標的とする病変部へデリバリーすることができる。さらに、ステント（ステント本体）１を留置した後も留置部位の屈曲運動に追従してステントが柔軟に動くので、組織へ与える刺激が少なく、炎症反応を低く抑えることができる。
従って、本発明のステント（ステント本体）１であれば、必要な強度（ラジアルフォース）と曲げ柔軟性を併せ持つステントを形成することができる。
If the constituent material of the
In the stent (stent body) 1 of the present invention, the
Further, since the connecting
Therefore, the stent (stent body) 1 of the present invention can form a stent having both necessary strength (radial force) and bending flexibility.
また、本発明のステント（ステント本体）１であれば、ステント近傍を中性に近づけることができる。
従って、生体に悪影響を及ぼすことがない。さらに、前記生物学的生理活性物質に悪影響を及ぼすことがない。前記生物学的生理活性物質は、酸性またはアルカリ性の雰囲気において変質する可能性があるので、中性が保たれることが好ましい。
具体的に説明すれば、マグネシウム合金のような生分解性金属のみでステントを作製した場合、マグネシウム合金成分の該マグネシウム等は、生体内で徐々に分解し水酸化物となるので、ステント近傍はアルカリ性となる。
一方、ポリ乳酸のような生分解性ポリマーのみでステントを作製した場合、前記ポリ乳酸等は、生体内で徐々に分解し酸を放出するので、ステント近傍は酸性となる。
そこで、本発明のステント（ステント本体）１のように、マグネシウム等からなる生分解性金属と、ポリ乳酸等からなる生分解性ポリマーとを組み合わせて用いることで、両者が中和的に作用するので、ステント近傍を中性に近づけることができる。
従って、ステント１と生体組織との反応性を低くし、かつ、ステント１に含有させた前記生物学的生理活性物質のｐＨの変化による分解等の劣化を抑制し、該生物学的生理活性物質の安定性を高めることができるという効果を奏する。
Moreover, if it is the stent (stent main body) 1 of this invention, the stent vicinity can be brought close to neutrality.
Therefore, the living body is not adversely affected. Furthermore, the biologically physiologically active substance is not adversely affected. Since the biologically physiologically active substance may be altered in an acidic or alkaline atmosphere, it is preferable to maintain neutrality.
Specifically, when a stent is made of only a biodegradable metal such as a magnesium alloy, the magnesium of the magnesium alloy component is gradually decomposed into a hydroxide in the living body. It becomes alkaline.
On the other hand, when a stent is made of only a biodegradable polymer such as polylactic acid, the polylactic acid and the like are gradually decomposed and released in the living body, so that the vicinity of the stent becomes acidic.
Therefore, as in the stent (stent body) 1 of the present invention, a biodegradable metal composed of magnesium or the like and a biodegradable polymer composed of polylactic acid or the like are used in combination so that both act neutrally. Therefore, the vicinity of the stent can be brought close to neutrality.
Accordingly, the reactivity between the stent 1 and the biological tissue is lowered, and degradation such as degradation due to a change in pH of the biological physiologically active substance contained in the stent 1 is suppressed. There is an effect that the stability of the can be improved.
以下、本発明のステント（ステント本体）１の製造方法について説明する。
本発明のステント（ステント本体）１は、生分解性金属材料と生分解性ポリマー材料とを用い、通常の方法で製造することができる。一例として生分解性金属材料の線材と生分解性ポリマー材料のカバーとで構成されたステントの場合の製造方法を図３および図４に基づいて説明するが、下記方法に限定されない。
Hereinafter, the manufacturing method of the stent (stent main body) 1 of this invention is demonstrated.
The stent (stent body) 1 of the present invention can be manufactured by a normal method using a biodegradable metal material and a biodegradable polymer material. As an example, a manufacturing method in the case of a stent composed of a biodegradable metal material wire and a biodegradable polymer material cover will be described with reference to FIGS. 3 and 4, but is not limited to the following method.
まず、生分解性金属材料と、人体または動物に悪影響を及ぼさない元素と、必要に応じて生体適合性元素とを選択し、それらを不活性ガスまたは真空雰囲気にて溶解する。次いで、それを冷却してインゴットを形成し、そのインゴットを機械的に研磨した後、熱間プレスおよび押し出しにより、太径パイプとする。そして、順次ダイス引き抜き工程および熱処理工程を繰り返すことにより、所定の肉厚、外形のパイプに細径化する。そしてパイプ表面に環状ユニットパターンを貼り付けて、この環状ユニットパターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして環状ユニット２を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、環状ユニット２を形成することもできる。
First, a biodegradable metal material, an element that does not adversely affect the human body or animal, and a biocompatible element as necessary are selected and dissolved in an inert gas or vacuum atmosphere. Next, it is cooled to form an ingot, the ingot is mechanically polished, and then hot-pressed and extruded to obtain a large-diameter pipe. Then, the diameter of the pipe is reduced to a predetermined thickness and outer shape by sequentially repeating the die drawing process and the heat treatment process. Then, an annular unit pattern is attached to the pipe surface, and the pipe portion other than the annular unit pattern is melted by an etching technique such as laser etching or chemical etching to form the
次に、作製した環状ユニット２を芯金に通し、環状ユニット２を芯金と共に回転させる。そして、生分解性ポリマー材料を溶融する。溶融した生分解性ポリマー材料に溶融槽から圧力を掛けて少量吐出させ、同時に吐出ノズルの側口から温風を吹き出す。この熱ブローを芯金上で回転させている環状ユニット２に向けて、環状ユニット２周囲の芯金上に生分解性ポリマー材料の不織布状の連結カバー５（３）を形成する。生分解性ポリマー材料の揮発性溶媒による高濃度溶液を用意し、連結カバー５（３）が室温まで冷えた後、生分解性ポリマー溶液をディスペンサー等を用いて環状ユニット２と連結カバー５（３）の接点の随所に塗布し、溶媒を揮発させて環状ユニット２と連結カバー５（３）を接合させ、接合部４を形成する。
その後、両端とする環状ユニット部で連結カバー５（３）を切断し、芯金上に環状ユニット２と連結カバー５（３）が一体となった成形物だけを残す。最後に成形物から芯金を抜いて、生分解性材料だけで構成された成形物をステント１として取り出す。
Next, the produced
Thereafter, the connecting cover 5 (3) is cut at the annular unit portions at both ends, and only the molded product in which the
また、以下のような製造方法でカバー５（３）を製造することもできる。
例えば、生分解性ポリマーと生物学的生理活性物質と、さらには可塑剤とを混合した溶液を芯金にスプレーして乾燥させた後、芯金に環状ユニット２を所定の間隔に通し、再度前記溶液をスプレーして乾燥させてシート状の連結カバー５（３）を形成する。これにより、環状ユニット２は連結カバー５（３）で覆われるので、両者はそのまま接合され、接合部４も形成される。その後、連結カバー５（３）の所定の箇所にレーザなどで孔を開ける。
Moreover, the cover 5 (3) can also be manufactured with the following manufacturing methods.
For example, after a solution in which a biodegradable polymer, a biological physiologically active substance, and a plasticizer are mixed is sprayed on the cored bar and dried, the
なお、前記生物学的生理活性物質と前記生分解性ポリマーは、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させる。 The biological physiologically active substance and the biodegradable polymer have a solution concentration of 0.001 to 20% by mass, preferably 0.01 to 10% by mass in a solvent such as acetone, ethanol, chloroform, and tetrahydrofuran. Dissolve as follows.
本発明のステント１の使用方法は通常のステントと同様であり、特に限定されない。
例えば、ステントとして血管内に用いる場合において、動脈硬化で狭くなった冠動脈を拡張して血液の通りを良くすることを目的に、バルーンカテーテルを人体の足の付け根または上肢の動脈から入れ、狭くなっている部位でバルーンを拡張させて血管を拡張（経皮的冠動脈介入術による血行再建術）した後、バルーンを除去し当該部位にステントを挿入し拡張する方法が挙げられる。
The usage method of the stent 1 of this invention is the same as that of a normal stent, and is not specifically limited.
For example, when used as a stent in a blood vessel, a balloon catheter is inserted from the base of the human foot or the artery of the upper limb for the purpose of expanding the coronary artery narrowed by arteriosclerosis and improving the passage of blood. There is a method in which a balloon is expanded at a site to expand a blood vessel (revascularization by percutaneous coronary intervention), and then the balloon is removed and a stent is inserted into the site to expand.
以上、本発明によるステント（ステント本体）１を添付図面に基づいて説明したが、これらは、本発明のステントの一例を示したに過ぎず、従って、本発明のステントは、形状、その径の大きさ、長さ等は特に限定されず、使用目的によって、適宜選択することができる。 As described above, the stent (stent body) 1 according to the present invention has been described with reference to the accompanying drawings. However, these are merely examples of the stent of the present invention, and therefore the stent of the present invention has a shape and a diameter. A size, length, etc. are not specifically limited, According to the intended purpose, it can select suitably.
本発明のステントの種類は、人間または動物の生体内の治療に用いられるステントであって、脈管、中空器官および／または管系（血管、リンパ管、尿管、胆管、尿道、子宮、気管支）内の内腔支持機能を有するものである。 The type of stent of the present invention is a stent used for in vivo treatment of a human or animal, and is a vascular, hollow organ and / or vascular system (blood vessel, lymph vessel, ureter, bile duct, urethra, uterus, bronchus). ) Having a lumen supporting function.
また、本発明のステントには、環状ユニット２が、コイル状のステント、網状のステント、管状体のステント等が含まれる。
In the stent of the present invention, the
さらに、本発明のステントの長さ、太さは、用途により様々ではあるが、通常は、長さが５〜１０００ｍｍ、太さ（略円形の断面の直径）が１〜５０ｍｍである。 Furthermore, although the length and thickness of the stent of the present invention vary depending on the application, the length is usually 5 to 1000 mm, and the thickness (diameter of a substantially circular cross section) is 1 to 50 mm.
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
図１に示すステント１を作製した。
（１）環状ユニット２の作製
まず、厚さ１２０μｍ、外径１．８ｍｍのマグネシウム合金パイプ（組成：Ｍｇ９１．９質量％、Ｙ４．０質量％、ＲＥ３．４質量％、Ｚｒ０．７質量％）をレーザーカット技術により、パイプを波状パターンに切断した。この波状パターンを化学エッチングして厚さ１００μmの環状ユニット２を完成させた。
（２）連結部材３の作製
次に、ポリ乳酸（重量平均分子量７．５万）を熱溶融押出しと引張加工して直径１００μｍのファイバーを形成した。このファイバーを波状パターンの金型にはめて加熱して、波状パターンをしたファイバーを形成し連結部材３を完成させた。
（３）ステント１の作製
さらに、前記ポリ乳酸を溶媒のアセトンに、溶質濃度が５質量％となるように混合して溶解した溶液を調製した。直径１．５ｍｍの芯金に前記環状ユニット２を６個通し、約３ｍｍ間隔に配置した。前記連結部材３を芯金と平行にして環状ユニット２に４個あてがい、マイクロシリンジを使用して、環状ユニット２との数箇所の交点に、前記ポリ乳酸溶液を塗布し、乾燥させ、連結部材３と環状ユニット２を接合した。乾燥は、風乾後、真空乾燥器を用いて溶媒であるアセトンを完全に揮発させた。その後、両端の環状ユニット２から外側にはみ出た余分な連結部材３を切断し、構築物を芯金からはずしステント１を取得した。
なお、ステント１は、質量約０．５ｍｇ、長さ約１５ｍｍであった。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. In addition, this invention is not limited to the following Example.
<Example 1>
A stent 1 shown in FIG. 1 was produced.
(1) Production of
(2) Production of connecting
(3) Production of Stent 1 Further, a solution was prepared by mixing and dissolving the polylactic acid in acetone as a solvent so that the solute concentration was 5% by mass. Six
The stent 1 had a mass of about 0.5 mg and a length of about 15 mm.
［物性評価試験］
実施例１で作製したステント１の、物性評価試験として、ラジアルフォースと曲げ柔軟性を測定した。試験機には株式会社島津製作所製のオートグラフを使用した。
ラジアルフォースは、バルーンカテーテルを用いてステント１を外径３．０ｍｍに拡張させた後、そのステント１をオートグラフにより速度１０ｍｍ／ｍｉｎで１ｍｍ押し込み、その最大値を測定値とした。
曲げ柔軟性は、バルーンカテーテルを用いてステント１を外径３．０ｍｍに拡張させた後、端部の環状ユニット２の１個分を外側からしめて固定し、その固定部から７ｍｍ離れた位置を１０ｍｍ／ｍｉｎで押し込み、０．５ｍｍ押し込んだ時の値を測定値とした。
物性評価試験の結果は、ラジアルフォースが１００ｇｆ／ｃｍ、曲げ柔軟性が０．７５ｇｆであった。
[Physical property evaluation test]
As a physical property evaluation test of the stent 1 manufactured in Example 1, radial force and bending flexibility were measured. An autograph manufactured by Shimadzu Corporation was used as the test machine.
In the radial force, the stent 1 was expanded to an outer diameter of 3.0 mm using a balloon catheter, and then the stent 1 was pushed in by an autograph at a speed of 10 mm / min for 1 mm, and the maximum value was taken as a measured value.
Bending flexibility is obtained by expanding the stent 1 to an outer diameter of 3.0 mm using a balloon catheter, and then fixing one end of the
As a result of the physical property evaluation test, the radial force was 100 gf / cm, and the bending flexibility was 0.75 gf.
本発明のステント１＜実施例１＞を評価するため、下記比較例の条件によるステント１を作製し、実施例１と同様の物性評価試験を行った。 In order to evaluate the stent 1 <Example 1> of the present invention, the stent 1 was manufactured under the conditions of the following comparative example, and the same physical property evaluation test as in Example 1 was performed.
＜比較例１＞
構成材料をすべて実施例１に記載のマグネシウム合金に代えた以外は、すべて実施例１と同じ条件でステント１を作製した。
物性評価試験の結果は、ラジアルフォースが１００ｇｆ／ｃｍ、曲げ柔軟性が２．７ｇｆであった。
<Comparative Example 1>
A stent 1 was produced under the same conditions as in Example 1 except that all the constituent materials were replaced with the magnesium alloy described in Example 1.
As a result of the physical property evaluation test, the radial force was 100 gf / cm, and the bending flexibility was 2.7 gf.
＜比較例２＞
構成材料をすべて実施例１に記載したポリ乳酸に代えた以外は、すべて実施例１と同じ条件でステント１を作製した。
物性評価試験の結果は、ラジアルフォースが４０ｇｆ／ｃｍ、曲げ柔軟性が０．７５ｇｆであった。
実施例１、比較例１および２の結果を図５に示す。
図５に示されるように、本発明のステントは、生分解性金属のみからなるステントと生分解性ポリマーのみからなるステントと比較して、ラジアルフォースと曲げ柔軟性との両者で優れた物性を有していることが確認された。
<Comparative example 2>
A stent 1 was produced under the same conditions as in Example 1 except that all the constituent materials were replaced with the polylactic acid described in Example 1.
As a result of the physical property evaluation test, the radial force was 40 gf / cm, and the bending flexibility was 0.75 gf.
The results of Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 are shown in FIG.
As shown in FIG. 5, the stent of the present invention has superior physical properties in both radial force and bending flexibility compared to a stent made of only a biodegradable metal and a stent made only of a biodegradable polymer. It was confirmed to have.
１ ステント（ステント本体）
２ 環状ユニット
３ 連結部材
４ 接合部
５ カバー（連結カバー）
1 Stent (Stent body)
2
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