JP5037793B2 - 吸着剤の製造方法、吸着剤および吸着装置 - Google Patents
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Description
本発明は、吸着剤の製造方法、吸着剤および吸着装置に関するものである。
ハイドロキシアパタイトは、生体親和性に優れることから、従来から、タンパク質等を吸着・分離する液体クロマトグラフィー用カラム（吸着装置）に使用する吸着剤として広く利用されている。
ところが、ハイドロキシアパタイト製の吸着剤は、強度や耐溶剤性が低く、吸着剤の崩壊等により液体クロマトグラフィー用カラムの目詰まりが早期に生じるという問題（すなわち、耐久性に劣るという問題）があった。
そこで、液体クロマトグラフィー用カラムの耐久性向上の観点から、ハイドロキシアパタイトが有するカルシウム元素や水酸基を、それぞれ、他の金属元素やフッ素等で置換し、熱処理（具体的には８００℃）を行った吸着剤が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。
しかしながら、特許文献１に記載の吸着剤では、耐久性の改善が十分に図られているとは言えず、改善の余地があり、更に耐久性に優れた吸着剤の開発が要望されているのが現状である。
本発明の目的は、強度や耐溶剤性に優れた吸着剤の製造方法、かかる製造方法により製造された吸着剤、および、耐久性に優れる吸着装置を提供することにある。
このような目的は、下記の（１）〜（１９）の本発明により達成される。
（１） 目的とする化合物を選択的に吸着する吸着剤を製造する吸着剤の製造方法であって、
少なくとも表面付近が、組成式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（（ＯＨ）１−ａＸａ）２［ただし、Ｘはハロゲン元素の少なくとも１種を示し、０≦ａ≦１である。］で表されるアパタイトを主材料として構成された基材と、Ｎｉ、ＣｏまたはＺｎである２価の金属元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液とを接触させることにより、前記アパタイトが有するＣａの少なくとも一部を前記２価の金属元素で置換する置換工程と、
前記２価の金属元素による置換後の前記基材を、９５０〜１０５０℃の温度、２〜１０時間の焼成時間で焼成することで、前記アパタイトが熱分解する温度以下で焼成する焼成工程とを有することを特徴とする吸着剤の製造方法。
（１） 目的とする化合物を選択的に吸着する吸着剤を製造する吸着剤の製造方法であって、
少なくとも表面付近が、組成式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（（ＯＨ）１−ａＸａ）２［ただし、Ｘはハロゲン元素の少なくとも１種を示し、０≦ａ≦１である。］で表されるアパタイトを主材料として構成された基材と、Ｎｉ、ＣｏまたはＺｎである２価の金属元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液とを接触させることにより、前記アパタイトが有するＣａの少なくとも一部を前記２価の金属元素で置換する置換工程と、
前記２価の金属元素による置換後の前記基材を、９５０〜１０５０℃の温度、２〜１０時間の焼成時間で焼成することで、前記アパタイトが熱分解する温度以下で焼成する焼成工程とを有することを特徴とする吸着剤の製造方法。
これにより、目的とする化合物を選択的に吸着することが可能であり、かつ強度や耐溶剤性に優れた吸着剤を得ることができる。
また、前記焼成工程における焼成温度が、９５０〜１０５０℃であることにより、置換後の基材が十分に緻密化し、かつアパタイトを主材料として構成された基材の熱分解を未然に防ぐことができる。
また、前記焼成工程における焼成時間は、２〜１０時間以上であることにより、置換後の基材が十分に緻密化し、その結果、吸着剤の強度の向上を図ることができる。
さらに、前記２価の金属元素は、Ｎｉ、ＣｏまたはＺｎのうちの少なくとも１種を主とするものであることで、アパタイトが有するＣａと置換し易くなり、その結果、これらのものは、アパタイトの結晶格子内に効率良く導入される。
また、前記焼成工程における焼成温度が、９５０〜１０５０℃であることにより、置換後の基材が十分に緻密化し、かつアパタイトを主材料として構成された基材の熱分解を未然に防ぐことができる。
また、前記焼成工程における焼成時間は、２〜１０時間以上であることにより、置換後の基材が十分に緻密化し、その結果、吸着剤の強度の向上を図ることができる。
さらに、前記２価の金属元素は、Ｎｉ、ＣｏまたはＺｎのうちの少なくとも１種を主とするものであることで、アパタイトが有するＣａと置換し易くなり、その結果、これらのものは、アパタイトの結晶格子内に効率良く導入される。
（２） 目的とする化合物を選択的に吸着する吸着剤を製造する吸着剤の製造方法であって、
少なくとも表面付近が、組成式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２で表されるアパタイトを主材料として構成された基材と、Ｎｉ、ＣｏまたはＺｎである２価の金属元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液およびハロゲン元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液とを、順次またはほぼ同時に接触させることにより、ＣａおよびＯＨの少なくとも一部を、それぞれ前記２価の金属元素および前記ハロゲン元素で置換する置換工程と、
前記２価の金属元素および前記ハロゲン元素による置換後の前記基材を、９５０〜１０５０℃の温度、２〜１０時間の焼成時間で焼成することで、前記アパタイトが熱分解する温度以下で焼成する焼成工程とを有することを特徴とする吸着剤の製造方法。
少なくとも表面付近が、組成式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２で表されるアパタイトを主材料として構成された基材と、Ｎｉ、ＣｏまたはＺｎである２価の金属元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液およびハロゲン元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液とを、順次またはほぼ同時に接触させることにより、ＣａおよびＯＨの少なくとも一部を、それぞれ前記２価の金属元素および前記ハロゲン元素で置換する置換工程と、
前記２価の金属元素および前記ハロゲン元素による置換後の前記基材を、９５０〜１０５０℃の温度、２〜１０時間の焼成時間で焼成することで、前記アパタイトが熱分解する温度以下で焼成する焼成工程とを有することを特徴とする吸着剤の製造方法。
これにより、目的とする化合物を選択的に吸着することが可能であり、かつ強度や耐溶剤性に優れた吸着剤を得ることができる。
また、前記焼成工程における焼成温度が、９５０〜１０５０℃であることにより、置換後の基材が十分に緻密化し、かつアパタイトを主材料として構成された基材の熱分解を未然に防ぐことができる。
また、前記焼成工程における焼成時間は、２〜１０時間以上であることにより、置換後の基材が十分に緻密化し、その結果、吸着剤の強度の向上を図ることができる。
さらに、前記２価の金属元素は、Ｎｉ、ＣｏまたはＺｎのうちの少なくとも１種を主とするものであることで、アパタイトが有するＣａと置換し易くなり、その結果、これらのものは、アパタイトの結晶格子内に効率良く導入される。
また、前記焼成工程における焼成温度が、９５０〜１０５０℃であることにより、置換後の基材が十分に緻密化し、かつアパタイトを主材料として構成された基材の熱分解を未然に防ぐことができる。
また、前記焼成工程における焼成時間は、２〜１０時間以上であることにより、置換後の基材が十分に緻密化し、その結果、吸着剤の強度の向上を図ることができる。
さらに、前記２価の金属元素は、Ｎｉ、ＣｏまたはＺｎのうちの少なくとも１種を主とするものであることで、アパタイトが有するＣａと置換し易くなり、その結果、これらのものは、アパタイトの結晶格子内に効率良く導入される。
（３） 前記置換工程において、前記ハロゲン元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液１Ｌ中におけるハロゲン元素のイオンの含有量は、前記アパタイト１ｍｏｌに対して、０．１〜２ｍｏｌである上記（２）に記載の吸着剤の製造方法。
これにより、アパタイトが有する水酸基をハロゲン基に効率よく置換することができる。
（４） 前記置換工程において、前記２価の金属元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液１Ｌ中における２価の金属元素のイオンの含有量は、前記アパタイト１ｍｏｌに対して、０．１〜１０ｍｏｌである上記（１）または（２）に記載の吸着剤の製造方法。
これにより、アパタイトが有するＣａを２価の金属元素に効率よく置換することができる。
（５） 前記焼成工程における焼成雰囲気は、酸化性雰囲気である上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の吸着剤の製造方法。
これにより、置換後の基材がより緻密化し、その結果、吸着剤の強度の向上を図ることができる。
（６） 前記２価の金属元素は、２価の遷移金属元素のうちの少なくとも１種である上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の吸着剤の製造方法。
２価の遷移金属元素は、非共有電子対を少なくとも２つ有する化合物との間にキレートを形成し易い。
（７） 前記アパタイトが有するＣａの前記２価の金属元素による置換率は、１％以上である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の吸着剤の製造方法。
前記置換率が小さ過ぎると、２価の金属元素の種類等によっては、吸着剤に特異的吸着能を十分に付与することができないおそれがある。
（８） 前記ハロゲン元素は、Ｆを主とするものである上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の吸着剤の製造方法。
これにより、アパタイトの耐久性および耐溶剤性（特に耐酸性）を向上させることができる。
（９） 前記アパタイトが有するＯＨの前記ハロゲン元素による置換率は、３０％以上である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の吸着剤の製造方法。
前記置換率が小さ過ぎると、ハロゲン元素Ｘの種類等によっては、アパタイト（吸着剤）の耐久性や耐溶剤性を十分に向上させることができないおそれがある。
（１０） 上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の吸着剤の製造方法により製造されたことを特徴とする吸着剤。
これにより、強度や耐溶剤性に優れた吸着剤を得ることができる。
これにより、強度や耐溶剤性に優れた吸着剤を得ることができる。
（１１） 前記吸着剤は、粒状をなしている上記（１０）に記載の吸着剤。
吸着剤を粒状とすることにより、その表面積を増大させることができ、目的とする化合物の吸着量をより増大させることができる。
吸着剤を粒状とすることにより、その表面積を増大させることができ、目的とする化合物の吸着量をより増大させることができる。
（１２） 粒状の前記吸着剤は、その平均粒径が０．５〜１５０μｍである上記（１１）に記載の吸着剤。
このような平均粒径の吸着剤を用いることにより、吸着装置がフィルタ部材を備える場合、その目詰まりを確実に防止しつつ、吸着剤の表面積を十分に確保することができる。
（１３） 前記吸着剤は、非共有電子対を少なくとも２つ有する化合物を選択的に吸着する上記（１０）ないし（１２）のいずれかに記載の吸着剤。
本発明における吸着剤は、２価の金属元素が、非共有電子対を少なくとも２つ有する化合物との間にキレートを形成して、この化合物を確実に（選択的に）保持することができる。
（１４） 前記化合物は、含硫アミノ酸、複素環式アミノ酸およびこれらのアミノ酸をアミノ酸残基として有するポリペプチドのうちの少なくとも１種である上記（１３）に記載の吸着剤。
これらのものは、２価の金属元素とのキレート形成能に優れる。
これらのものは、２価の金属元素とのキレート形成能に優れる。
（１５） 前記含硫アミノ酸は、システインである上記（１４）に記載の吸着剤。
システインは、２価の金属元素とのキレート形成能に極めて優れる。
システインは、２価の金属元素とのキレート形成能に極めて優れる。
（１６） 前記複素環式アミノ酸は、ヒスチジンまたはトリプトファンである上記（１４）に記載の吸着剤。
ヒスチジンおよびトリプトファンは、２価の金属元素とのキレート形成能に極めて優れる。
（１７） 吸着剤充填空間を有するカラムと、前記吸着剤充填空間の少なくとも一部に充填された上記（１０）ないし（１６）のいずれかに記載の吸着剤を有することを特徴とする吸着装置。
これにより、２価の金属元素とのキレート形成能に優れる部分を有する化合物（目的とする化合物）を、容易かつ確実に分離・精製すること、すなわち、高収率かつ高純度で回収することができる。
（１８） 前記吸着剤は、前記吸着剤充填空間に、ほぼ満量充填されている上記（１７）に記載の吸着装置。
このような構成により、目的とする化合物の分離・精製能をより向上させることができる。
（１９） 前記吸着剤は、前記吸着剤充填空間の各部において、ほぼ同一の組成をなしている上記（１８）に記載の吸着装置。
これにより、目的とする化合物の分離・精製能が特に優れたものとなる。
これにより、目的とする化合物の分離・精製能が特に優れたものとなる。
本発明の吸着剤の製造方法によれば、吸着剤の強度や耐溶剤性を、向上することができる。すなわち、吸着剤を構成するアパタイトの結晶格子中に、２価の金属元素およびハロゲン元素が導入された状態で、焼成を行うことにより、この金属元素およびハロゲン元素は強固に前記結晶格子内に保持され、強度や耐溶剤性に優れた吸着剤とすることができる。
また、本発明の吸着剤の製造方法を用いることにより、容易かつ大量に本発明の吸着剤を製造することができる。
このため、かかる吸着剤を用いて吸着装置を構成することにより、カラムから流出する液体中への２価の金属元素およびハロゲン元素（またはそれぞれのイオン）の混入が防止されるとともに、吸着剤の崩壊等による目詰まりが防止される。
以下、本発明の吸着剤の製造方法、吸着剤および吸着装置の好適な実施形態について詳細に説明する。
図１は、本発明の吸着装置の実施形態を示す縦断面図である。なお、以下の説明では、図１中の上側を「流入側」、下側を「流出側」と言う。
ここで、流入側とは、目的とする化合物を分離・精製する際に、例えば試料、溶出液等の液体を、本発明の吸着装置に供給する側のことを言い、一方、流出側とは、前記流入側と反対側、すなわち、前記液体が本発明の吸着装置から流出する側のことを言う。
図１に示す吸着装置１は、カラム２と、粒状の吸着剤３と、２枚のフィルタ部材４、５とを有している。
カラム２は、カラム本体２１と、このカラム本体２１の流入側端部および流出側端部に、それぞれ装着されるキャップ（蓋体）２２、２３とで構成されている。
カラム本体２１は、例えば円筒状の部材で構成されている。カラム本体２１を含めカラム２を構成する各部（各部材）の構成材料としては、例えば、各種ガラス材料、各種樹脂材料、各種金属材料、各種セラミックス材料等が挙げられる。
カラム本体２１には、その流入側開口および流出側開口を、それぞれ塞ぐようにフィルタ部材４、５を配置した状態で、その流入側端部および流出側端部に、それぞれキャップ２２、２３が螺合により装着される。
このような構成のカラム２では、カラム本体２１と各フィルタ部材４、５とにより、吸着剤充填空間２０が画成されている。そして、この吸着剤充填空間２０の少なくとも一部に（本実施形態では、ほぼ満量で）、吸着剤３が充填されている。
また、カラム本体２１に各キャップ２２、２３を装着した状態で、これらの間の液密性が確保されるように構成されている。
各キャップ２２、２３のほぼ中央には、それぞれ、流入管２４および流出管２５が液密に固着（固定）されている。この流入管２４およびフィルタ部材４を介して吸着剤３に、例えば試料、溶出液等の液体が供給される。また、吸着剤３に供給された液体は、吸着剤３同士の間（間隙）を通過して、フィルタ部材５および流出管２５を介して、カラム２外へ流出する。このとき、試料に含まれる各成分（化合物）は、吸着剤３に対する吸着性の差異に基づいて相互に分離される。
各フィルタ部材４、５は、それぞれ、吸着剤充填空間２０から吸着剤３が流出するのを防止する機能を有するものである。これらのフィルタ部材４、５は、それぞれ、例えば、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン、ポリエーテルポリアミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の合成樹脂からなる不織布、発泡体（連通孔を有するスポンジ状多孔質体）、織布、メッシュ等で構成されている。
吸着剤３は、その少なくとも表面付近が、主として組成式Ｃａ１０（ＰＯ４）６ＯＨ２で表されるアパタイト（ハイドロキシアパタイト）の少なくとも一部のＣａが２価の金属元素で、好ましくは少なくとも一部の水酸基がハロゲン元素で置換され、さらに焼成されてなるものである。
このアパタイトは、Ｃａの少なくとも一部が２価の金属元素で置換されることにより、２価の金属元素に対して高い親和性（高い結合力）で結合し得る部分を有する化合物が、特異的に吸着剤３に吸着するようになる。その結果、吸着剤３は、他の化合物に比較して、２価の金属元素に対して高い親和性で結合し得る部分を有する化合物に対する選択性を示すようになる。
ここで、２価の金属元素に対して特異的に吸着（結合）する化合物としては、非共有電子対を少なくとも２つ有するものが挙げられる。このものは、非共有電子対を有する部分（例えば、置換基や側鎖等）が２価の金属元素との間に配位結合を形成（キレートを形成）する。この結合は、通常の吸着（電気的な結合）より強固なものとなるため、Ｃａの少なくとも一部を２価の金属元素で置換したアパタイトで構成される吸着剤３を用いることにより、前記化合物を確実に吸着させ、他の化合物と相互に分離して、精製すること（単離すること）ができる。
また、非共有電子対を少なくとも２つ有する化合物には、各種のものがあるが、特に、含硫アミノ酸、複素環式アミノ酸およびこれらのアミノ酸をアミノ酸残基として有するポリペプチドは、２価の金属元素とのキレート形成能に優れる。換言すれば、吸着剤３は、含硫アミノ酸、複素環式アミノ酸またはこれらをアミノ酸残基として有するポリペプチドの１種または２種以上に対して高い特異的吸着能を示す。
その中でも、含硫アミノ酸ではシステインが、複素環式アミノ酸ではヒスチジンまたはトリプトファンが、それぞれ、２価の金属元素とのキレート形成能に極めて優れる。したがって、吸着剤３は、これらのアミノ酸またはこれらのアミノ酸をアミノ酸残基として比較的多く有するポリペプチド（タンパク質）の分離・精製に好適に使用することができる。なお、前記タンパク質の具体例としては、例えば、ミオグロビンや、複数のシステイン、ヒスチジンまたはトリプトファンからなるポリペプチドをタグとして導入（付加）されたリコンビナントタンパク質等が挙げられる。
また、２価の金属元素としては、各種のものがあるが、２価の遷移金属元素の少なくとも１種であるのが好ましい。２価の遷移金属元素は、アパタイトが有するＣａと置換し易く、アパタイトの結晶格子内に効率よく導入される。また、２価の遷移金属元素は、アミノ酸との特に高い親和性を示すので、これらのアミノ酸またはこれらをアミノ酸残基として有するタンパク質を高精度で吸着することができる。
特に、２価の金属元素としては、Ｎｉ、Ｃｏ、ＣｕおよびＺｎのうちの少なくとも１種を主とするものがより好ましい。アパタイトが有するＣａをＮｉ、Ｃｏ、ＣｕおよびＺｎのうちの少なくとも１種に置換することにより、前述したような効果が顕著に発揮される。
前記アパタイト中の２価の金属元素への置換率は、できるだけ大きい方が好ましく、特に限定されるものではないが、１％以上であるのが好ましく、２％以上であるのがより好ましい。前記置換率が小さ過ぎると、２価の金属元素の種類等によっては、吸着剤３に、前述した化合物の特異的吸着能を十分に付与することができないおそれがある。
また、前記アパタイトは、水酸基が無置換のものであってもよいが、その少なくとも一部がハロゲン基で置換されているのが好ましい。これにより、アパタイトを構成する各元素（イオン）の間の結合力が増大し、アパタイト（吸着剤３）の耐久性および耐溶剤性（特に耐酸性）を向上させることができる。
ハロゲン元素としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａｔのうちの１種または２種以上を適宜選択することができるが、これらの中でも、特に、Ｆを主とするものが好ましい。フッ化物イオンは、他のハロゲン化物イオンと比較して、電気陰性度が高いため、水酸基の少なくとも一部をフルオロ基で置換することにより、前記効果をより向上させることができる。
前記アパタイト中のハロゲン元素への置換率も、できるだけ大きい方が好ましく、特に限定されるものではないが、３０％以上であるのが好ましく、５０％以上であるのがより好ましい。前記置換率が小さ過ぎると、ハロゲン元素の種類等によっては、吸着剤３の耐久性や耐溶剤性を十分に向上させることができないおそれがある。
以上のような吸着剤３の形態（形状）は、粒状（顆粒状）のものであるのが好ましいが、その他、例えばペレット状（小塊状）、ブロック状（例えば、隣接する空孔同士が互いに連通する多孔質体、ハニカム形状）等とすることもできる。吸着剤３を粒状とすることにより、その表面積を増大させることができ、前述した化合物の吸着量をより増大させることができる。
粒状の吸着剤３の平均粒径は、特に限定されないが、０．５〜１５０μｍ程度であるのが好ましく、１〜４０μｍ程度であるのがより好ましい。このような平均粒径の吸着剤３を用いることにより、カラムの目詰まりを確実に防止しつつ、吸着剤３の表面積を十分に確保することができる。
なお、吸着剤３は、その全体が２価の金属元素とハロゲン元素により置換されたアパタイトで構成されたものであってもよく、その表面付近が前記アパタイトで構成されたものであってもよい。
また、本実施形態のように、吸着剤３を吸着剤充填空間２０にほぼ満量充填する場合には、吸着剤３は、吸着剤充填空間２０の各部において、ほぼ同一の組成をなしているのが好ましい。これにより、吸着装置１は、前述した化合物の分離・精製能が特に優れたものとなる。
なお、吸着剤充填空間２０の一部（例えば流入管２４側の一部）に吸着剤３を充填し、その他の部分には他の吸着剤を充填するようにしてもよい。
このような吸着装置１は、例えば、吸着剤３を製造しておき、得られた吸着剤３を吸着剤充填空間２０に充填することにより製造される。
１．吸着剤の製造
まず、吸着剤を製造する方法（本発明の吸着剤の製造方法）について説明する。
まず、吸着剤を製造する方法（本発明の吸着剤の製造方法）について説明する。
＜第１実施形態＞
まず、本発明の吸着剤の製造方法の第１実施形態について説明する。
まず、本発明の吸着剤の製造方法の第１実施形態について説明する。
第１実施形態の吸着剤の製造方法は、少なくとも表面付近が、組成式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（（ＯＨ）１−ａＸａ）２［ただし、Ｘはハロゲン元素の少なくとも１種を示し、０≦ａ≦１である。］で表されるアパタイトを主材料として構成された基材と、２価の金属元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液（以下、「溶液Ａ」と言う。）とを接触させることにより、前記アパタイトが有するＣａの少なくとも一部を前記２価の金属元素に置換させる置換工程と、前記２価の金属元素による置換後の前記基材を、９５０℃以上かつ前記アパタイトが熱分解する温度以下で焼成する焼成工程とを有する。以下、各工程について説明する。
［１］置換工程
まず、前記基材と前記溶液Ａとを接触させる。
まず、前記基材と前記溶液Ａとを接触させる。
基材と溶液Ａとを接触させる方法（接触方法）としては、例えば、基材を溶液Ａに浸漬する方法、基材に溶液Ａを噴霧（シャワー）する方法、基材に溶液Ａを塗布する方法（塗布法）等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
これらの中でも、接触方法としては、基材を溶液Ａに浸漬する方法（浸漬法）が好適である。かかる浸漬法によれば、同時に大量の基材を処理することができる。
以下では、接触方法の代表として、浸漬法について説明する。
用いる溶液Ａの１Ｌ中における２価の金属元素のイオンの含有量は、前記アパタイト１ｍｏｌに対して、０．１〜１０ｍｏｌ程度であるのが好ましい。特に、浸漬法を用いる場合には、１〜５ｍｏｌ程度であるのが好ましく、１〜３ｍｏｌ程度であるのがより好ましい。含有量が少な過ぎると、基材と２価の金属元素のイオンとが接触する機会が減少することにより、アパタイトが有するＣａを２価の金属元素で置換するのに要する時間が必要以上に長くなるおそれがあり、一方、含有量を前記上限値を超えて多くしても、それ以上のＣａの２価の金属イオンへの置換効率の増大が期待できない。
用いる溶液Ａの１Ｌ中における２価の金属元素のイオンの含有量は、前記アパタイト１ｍｏｌに対して、０．１〜１０ｍｏｌ程度であるのが好ましい。特に、浸漬法を用いる場合には、１〜５ｍｏｌ程度であるのが好ましく、１〜３ｍｏｌ程度であるのがより好ましい。含有量が少な過ぎると、基材と２価の金属元素のイオンとが接触する機会が減少することにより、アパタイトが有するＣａを２価の金属元素で置換するのに要する時間が必要以上に長くなるおそれがあり、一方、含有量を前記上限値を超えて多くしても、それ以上のＣａの２価の金属イオンへの置換効率の増大が期待できない。
基材の溶液Ａへの浸漬時間（接触時間）は、特に限定されないが、イオンの含有量を前記範囲とする場合には、０．５〜６時間程度であるのが好ましく、１〜６時間程度であるのがより好ましい。このような浸漬時間で、２価の金属元素のイオンは、より効率よく前記アパタイトが有するＣａと置換され、前記アパタイトの結晶構造中に導入される。
溶液Ａの温度は、常温程度であればよく、特に限定されないが、１０〜３０℃程度であるのが好ましく、１５〜２５℃程度であるのがより好ましい。
また、基材の溶液Ａへの浸漬は、例えば攪拌、揺動等の振動を、溶液Ａに付与しつつ行うようにしてもよい。これにより、２価の金属元素のイオンの前記アパタイトの結晶構造中への導入効率の増大が期待できる。
なお、接触方法として、浸漬法以外の方法（前述したような他の方法）を用いる場合には、アパタイトが有するＣａの２価の金属元素への置換率が所望のものとなるように、前記溶液Ａの濃度や温度、溶液Ａを基材に噴霧する回数や塗布する回数等の各種条件を適宜調整するようにすればよい。
［２］焼成工程
次に、前記工程［１］において得られた、アパタイトが有するＣａの少なくとも一部を２価の金属元素で置換した後の基材（以下、「置換後の基材」と言う。）に対して、９５０℃以上かつ前記アパタイトが熱分解する温度以下で焼成を施す。
次に、前記工程［１］において得られた、アパタイトが有するＣａの少なくとも一部を２価の金属元素で置換した後の基材（以下、「置換後の基材」と言う。）に対して、９５０℃以上かつ前記アパタイトが熱分解する温度以下で焼成を施す。
ここで、従来のように置換後の基材に対して、８００℃程度での熱処理を施した場合、置換後の基材が十分に緻密化されず、得られた吸着剤３に十分な強度を付与することができない。また、吸着剤３の緻密化が不十分であるため、置換した２価の金属元素が、溶出液等の各種液体へ容易に溶出してしまう問題がある。
これに対して、本発明では、置換後の基材を、９５０℃以上の高温度で焼成することにより、置換後の基材が十分に緻密化し、その結果、吸着剤３の強度の向上を図ることができる。また、吸着剤３の緻密化が十分に進行するので、置換した２価の金属元素の各種液体への溶出を確実に阻止することができる。
この焼成における温度（焼成温度）は、９５０℃以上かつ前記アパタイトが熱分解する温度以下、好ましくは９５０〜１０５０℃程度とされる。このような焼成温度とすることにより、置換後の基材を十分に緻密化し、かつ基材の熱分解を未然に防ぐことができる。
また、焼成時間は、１時間以上であるのが好ましく、２〜１０時間であるのがより好ましい。焼成時間が短過ぎると、置換後の基材が十分に緻密化されず、得られた吸着剤３に十分な強度を付与することができない。一方、焼成時間を前記上限値を超えて長くしても、それ以上の基材が緻密化するのを期待できない。
また、焼成雰囲気は、大気、酸素ガスを主成分とする混合ガス等の酸性化雰囲気、窒素ガス雰囲気や、アルゴンガス、ヘリウムガス等の不活性ガス雰囲気等のいずれであってもよいが、酸化性雰囲気であるのが好ましい。焼成雰囲気を酸性化雰囲気とすることにより、置換後の基材がより緻密化し、その結果、吸着剤３の強度の向上を図ることができる。
さらに、吸着剤３が緻密化することにより、吸着剤３の表面積は、未焼成の基材や低温での熱処理を施した基材に比して小さくなる。これにより、非特異的な吸着の元になるリン酸サイトの影響が減少されることから、吸着剤３の非特異的な吸着能が低減する。その結果、吸着剤３は、２価の金属元素に対して親和性の高い化合物をより選択的に吸着できるようになる。
＜第２実施形態＞
次に、本発明の吸着剤の製造方法の第２実施形態について説明する。
次に、本発明の吸着剤の製造方法の第２実施形態について説明する。
なお、以下では、第２実施形態の吸着剤の製造方法について、前記第１実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
第２実施形態では、置換工程が異なり、それ以外は、前記第１実施形態と同様である。
すなわち、第２実施形態の置換工程では、少なくとも表面付近が、組成式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２で表されるアパタイトを主材料として構成された基材に、前記第１実施形態と同様の溶液Ａおよびハロゲン元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液（以下、「溶液Ｂ」と言う。）とを、順次、接触させることにより、アパタイトが有するＣａおよびＯＨの少なくとも一部を、それぞれ前記２価の金属元素および前記ハロゲン元素に置換させる。
すなわち、第２実施形態の置換工程では、少なくとも表面付近が、組成式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２で表されるアパタイトを主材料として構成された基材に、前記第１実施形態と同様の溶液Ａおよびハロゲン元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液（以下、「溶液Ｂ」と言う。）とを、順次、接触させることにより、アパタイトが有するＣａおよびＯＨの少なくとも一部を、それぞれ前記２価の金属元素および前記ハロゲン元素に置換させる。
なお、本実施形態においても、基材と溶液Ａおよび溶液Ｂを接触させる方法（接触方法）として、浸漬法を代表して説明する。
まず、基材を前記第１実施形態と同様にして溶液Ａに浸漬させ、その後、溶液Ａから取り出し、溶液Ｂに浸漬させる。
用いる溶液Ｂの１Ｌ中におけるハロゲン元素のイオンの含有量は、前記アパタイト１ｍｏｌに対して、０．１〜２ｍｏｌ程度であるのが好ましい。特に、浸漬法を用いる場合には、１〜１．５ｍｏｌ程度であるのが好ましく、１〜１．２ｍｏｌ程度であるのがより好ましい。含有量が少な過ぎると、基材とハロゲン元素のイオンが接触する機会が減少することにより、アパタイトが有する水酸基をハロゲン基で置換するのに要する時間が必要以上に長くなるおそれがあり、一方、含有量を前記上限値を超えて多くしても、それ以上の水酸基のハロゲン基への置換効率の増大が期待できない。
基材の溶液Ｂへの浸漬時間（接触時間）も、特に限定されないが、イオンの含有量を前記範囲とする場合には、１〜６時間程度であるのが好ましく、２〜６時間程度であるのがより好ましい。このような浸漬時間で、ハロゲン元素のイオンは、より効率よく前記アパタイトが有するＯＨと置換され、前記アパタイトの結晶構造中に導入される。
溶液Ｂの温度は、常温程度であればよく、特に限定されないが、１０〜４０℃程度であるのが好ましく、１５〜２５℃程度であるのがより好ましい。
なお、基材の溶液Ａおよび溶液Ｂへの浸漬は、繰り返し行ってもよい。また、基材に溶液Ａと溶液Ｂとに浸漬させる順序は逆であってもよく、ほぼ同時（すなわち、溶液Ａと溶液Ｂとの混合液）に浸漬させるようにしてもよい。
また、前記第１実施形態と同様に、接触方法としては、浸漬法の他、例えば、基材に溶液Ａおよび溶液Ｂを噴霧（シャワー）する方法、基材に溶液Ａおよび溶液Ｂを塗布する方法（塗布法）等を任意に組み合わせて用いるようにしてもよい。
２．吸着剤の吸着剤充填空間への充填
吸着剤３は、公知の乾式充填法または湿式充填法により、吸着剤充填空間２０に充填することができるが、特に、湿式充填法を用いるのが好ましい。
吸着剤３は、公知の乾式充填法または湿式充填法により、吸着剤充填空間２０に充填することができるが、特に、湿式充填法を用いるのが好ましい。
湿式充填法による吸着剤３の吸着剤充填空間２０への充填は、次のようにして行われる。すなわち、まず、例えばカラム本体２１の流出側開口を塞ぐようにフィルタ部材５を配置し、流出側端部にキャップ２３を螺合により装着する。次に、例えば蒸留水に吸着剤３を分散（懸濁）させ、均一なスラリーとして吸着剤充填空間２０に充填する。これにより、吸着剤３は、吸着剤充填空間２０にムラなく均一に充填される。次に、カラム本体２１の流入側開口を塞ぐようにフィルタ部材４を配置し、流入側端部にキャップ２２を螺合により装着する。
ここで、吸着剤３（本発明の吸着剤）が吸着剤充填空間２０に充填された吸着装置１は、吸着剤３の緻密化が十分に進行しているので、置換した２価の金属元素および／またはハロゲン元素の各種液体への溶出を確実に阻止することができる。これにより、吸着剤３の強度および耐溶剤性（特に耐酸性）を向上させるとともに、その吸着能を長期間に亘って維持することができる。また、吸着剤３の強度が向上することにより、吸着装置１のフィルタ部材５の目詰まりも確実に防止される。
以上のようにして、吸着装置１が得られる。
以上のようにして、吸着装置１が得られる。
次に、この吸着装置１の使用方法の一例について、タンパク質（ポリペプチド）を分離・精製する場合を代表に説明する。
まず、試料として、複数種のタンパク質を緩衝液に溶解した溶液を用意する。そして、この試料を、流入管２４およびフィルタ部材４を介して吸着剤３に供給して、カラム２内を通過させる。これにより、吸着剤３に吸着しない成分または吸着能の低い成分（化合物）は、フィルタ部材５および流出管２５を介してカラム２内から流出し、吸着剤３に対する吸着能の高い成分は、カラム２内に保持される。
ここで、緩衝液には、例えば、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｇｏｏｄ ｂｕｆｆｅｒ、イミダゾール緩衝液等を用いることができる。
次に、流入管２４からカラム２内へ溶出液を供給し、カラム２の流出管２５から流出する溶出液を採取する。
この溶出液には、吸着剤３に吸着したタンパク質よりも吸着剤３に対する吸着能が高い物質（競合試薬）、キレート剤等を含有する緩衝液、前記緩衝液より塩濃度の高い緩衝液、前記緩衝液よりｐＨの低い（ｐＨ４．５〜６程度）の緩衝液等を用いることができる。また、溶出液は、溶質の濃度を経時的に変化させつつカラム２内へ供給（吸着剤充填空間２０に通液）するようにしてもよい。
吸着剤３に溶出液が接触すると、吸着剤３に吸着したタンパク質は、吸着剤３から離脱して、溶出液中に混入し、流出管２５から流出する溶出液中に回収される。
以上、本発明の吸着剤の製造方法、吸着剤および吸着装置について説明したが、本発明はこれに限定されるものではない。
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．吸着装置の製造
以下に示す各実施例、各参考例および各比較例の吸着装置を、それぞれ５個ずつ製造した。
１．吸着装置の製造
以下に示す各実施例、各参考例および各比較例の吸着装置を、それぞれ５個ずつ製造した。
（実施例１）
公知の湿式合成法によりハイドロキシアパタイトを合成し、ハイドロキシアパタイトスラリーを得た。
公知の湿式合成法によりハイドロキシアパタイトを合成し、ハイドロキシアパタイトスラリーを得た。
このハイドロキシアパタイトスラリーを噴霧乾燥して、平均粒径４０μｍの粉体を得た。その後、この粉体を、大気中、７００℃×４時間で熱処理した。
このハイドロキシアパタイト粉体（原料粉体）４．０ｇを、１０ｍＭのＮｉＣｌ２溶液５０ｍＬに浸漬した状態で５時間攪拌した。これにより、ハイドロキシアパタイト粉体が有するＣａをＮｉに置換した粉体を得た。得られた紛体に対し、大気中、１０５０℃×４時間で焼成を行った。これにより吸着剤を得た。
なお、吸着剤の一部は、後述する圧縮強度特性の評価に供した。
この吸着剤を、公知の湿式充填法により、カラム（内径４ｍｍ×長さ１００ｍｍ）の吸着剤充填空間に充填した。
この吸着剤を、公知の湿式充填法により、カラム（内径４ｍｍ×長さ１００ｍｍ）の吸着剤充填空間に充填した。
また、吸着剤充填空間に充填された吸着剤の量は、１ｇ（約１ｍｍｏｌ）であった。
なお、元素分析法により、吸着剤の表面のハイドロキシアパタイトは、Ｃａのほぼ全てがＮｉで置換されていることが確認された。
なお、元素分析法により、吸着剤の表面のハイドロキシアパタイトは、Ｃａのほぼ全てがＮｉで置換されていることが確認された。
この元素分析法は、元素分析装置（島津製作所社製、「イオンクロマトＨＩＣ−ＳＰ」）を用いて行った。
（実施例２、６、７、１０〜１２、１５、１６、参考例３〜５、８、９、１３、１４、比較例１〜７）
用いる原料粉体の種類、置換工程の条件、焼成工程の条件を表１に示すようにした以外は、前記実施例１と同様にして吸着剤を製造し、吸着装置を得た。
用いる原料粉体の種類、置換工程の条件、焼成工程の条件を表１に示すようにした以外は、前記実施例１と同様にして吸着剤を製造し、吸着装置を得た。
なお、前記実施例１で示した元素分析法により、吸着剤表面の各アパタイトの２価の金属元素およびハロゲン元素は、表２に示したとおりの割合で置換されていることが確認された。
なお、焼成温度１３００℃以上で焼成を行った比較例２、３、７は、いずれも焼成工程中に紛体が熱分解を起こしたため、吸着装置の製造は行わなかった。
２．評価
２−１．タンパク質の吸着特性
以下に示すようにして、実施例１、２、６、７、１０〜１２、１５、１６、参考例３〜５、８、９、１３、１４、比較例１、比較例４〜６で製造した吸着装置について、それぞれ、タンパク質の吸着特性を調べた。
２−１．タンパク質の吸着特性
以下に示すようにして、実施例１、２、６、７、１０〜１２、１５、１６、参考例３〜５、８、９、１３、１４、比較例１、比較例４〜６で製造した吸着装置について、それぞれ、タンパク質の吸着特性を調べた。
まず、吸着装置のカラム内の液体を、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に置き換えた。
次に、ミオグロビン（アミノ酸残基としてヒスチジンを多く有するタンパク質）：５０ｍｇ／ｍＬ、α−キモトリプシノーゲンＡ：５０ｍｇ／ｍＬおよびチトクロムｃ：５０ｍｇ／ｍＬとなるように、前記と同様のリン酸緩衝液に溶解した試料２ｍＬをカラム内に供給して、カラム内を通過させた。
次に、４００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を、流速１ｍＬ／ｍｉｎで１５分間、カラム内に供給して、カラム内から流出するリン酸緩衝液を回収した。
そして、回収したリン酸緩衝液中の各タンパク質濃度を、それぞれ測定し、吸着剤１ｇあたりの各タンパク質吸着量を算出した。なお、このタンパク質量の測定には、ＵＶ／Ｖｉｓディテクター（バイオラット社製、「ＱｕａｄＴｅｃ」）を用いた。
その結果を表３に示す。なお、表３中の数値は、各実施例、各参考例および各比較例において、それぞれ、５個の吸着装置における平均値である。
表３に示すように、各実施例および各比較例の吸着装置は、いずれも、α−キモトリプシノーゲンＡおよびチトクロムｃに対して、ミオグロビンを効率よく（高い選択性で）吸着し、その吸着量はほぼ等しかった。
これに対して、各実施例、いずれも各比較例と比べてα−キモトリプシノーゲンＡおよびチトクロムｃの吸着量が減少した。
これらのことから、各実施例の吸着剤では、いずれも、目的とする化合物に対する、特異的な吸着能を維持しつつ、目的としない化合物に対する、非特異的な吸着能が低下していることが確認できる。
２−２．耐酸性特性
以下に示すようにして、実施例１、２、６、７、１０〜１２、１５、１６、参考例３〜５、８、９、１３、１４、比較例１、比較例４〜６で製造した吸着装置について、それぞれ、吸着剤の耐酸性特性を調べた。
以下に示すようにして、実施例１、２、６、７、１０〜１２、１５、１６、参考例３〜５、８、９、１３、１４、比較例１、比較例４〜６で製造した吸着装置について、それぞれ、吸着剤の耐酸性特性を調べた。
まず、吸着装置のカラム内の液体を、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に置き換えた。
次に、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を、流速１ｍＬ／ｍｉｎで供給し、１５分毎にｐＨを７．０、６．０、５．０、４．０とステップワイズに変化させ、各ｐＨ毎にカラム内から流出する溶出液を回収した。
そして、回収した溶出液の金属元素の有無を確認し、以下の２段階の基準に従って評価した。なお、この金属元素の溶出の有無の確認は、原子吸光装置（島津製作所社製、「ＡＡ-６２００」）を用いて原子吸光法により行った。
○：２価の金属元素の溶出なし
×：２価の金属元素の溶出あり
その結果を表４に示す。
×：２価の金属元素の溶出あり
その結果を表４に示す。
表４に示すように、各実施例の吸着装置では、いずれも、低ｐＨ領域においても２価の金属元素の溶出は認められなかった。
これに対し、各比較例の吸着装置は、いずれも、比較的高いｐＨの領域において金属元素の溶出が認められた。
この結果は、各実施例の吸着剤が、焼成により緻密化されたことにより、２価の金属元素および／またはハロゲン元素がアパタイトの構造内に強固に保持され、より高い耐酸性を有するようになったことを示唆するものである。
２−３．圧縮強度特性
実施例１、２、６、７、１０〜１２、１５、１６、参考例３〜５、８、９、１３、１４、比較例１、比較例４〜６で製造した吸着剤に対して、それぞれ、圧縮強度を測定した。なお、この圧縮強度の測定は、粉体微小圧縮試験機（島津製作所社製、ＭＣＴ−５００）を用いて行った。
その結果を表４に示す。
実施例１、２、６、７、１０〜１２、１５、１６、参考例３〜５、８、９、１３、１４、比較例１、比較例４〜６で製造した吸着剤に対して、それぞれ、圧縮強度を測定した。なお、この圧縮強度の測定は、粉体微小圧縮試験機（島津製作所社製、ＭＣＴ−５００）を用いて行った。
その結果を表４に示す。
なお、表４中の数値は、各実施例、各参考例および各比較例において、それぞれ、５個の吸着装置における平均値である。
表４に示すように、各実施例の吸着剤は、いずれも極めて高い強度を有していた。これに対し、各比較例は、いずれも、強度に劣るものであった。
１ 吸着装置
２ カラム
２０ 吸着剤充填空間
２１ カラム本体
２２、２３ キャップ
２４ 流入管
２５ 流出管
３ 吸着剤
４、５ フィルタ部材
２ カラム
２０ 吸着剤充填空間
２１ カラム本体
２２、２３ キャップ
２４ 流入管
２５ 流出管
３ 吸着剤
４、５ フィルタ部材
Claims (19)
- 目的とする化合物を選択的に吸着する吸着剤を製造する吸着剤の製造方法であって、
少なくとも表面付近が、組成式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（（ＯＨ）１−ａＸａ）２［ただし、Ｘはハロゲン元素の少なくとも１種を示し、０≦ａ≦１である。］で表されるアパタイトを主材料として構成された基材と、Ｎｉ、ＣｏまたはＺｎである２価の金属元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液とを接触させることにより、前記アパタイトが有するＣａの少なくとも一部を前記２価の金属元素で置換する置換工程と、
前記２価の金属元素による置換後の前記基材を、９５０〜１０５０℃の温度、２〜１０時間の焼成時間で焼成することで、前記アパタイトが熱分解する温度以下で焼成する焼成工程とを有することを特徴とする吸着剤の製造方法。 - 目的とする化合物を選択的に吸着する吸着剤を製造する吸着剤の製造方法であって、
少なくとも表面付近が、組成式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２で表されるアパタイトを主材料として構成された基材と、Ｎｉ、ＣｏまたはＺｎである２価の金属元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液およびハロゲン元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液とを、順次またはほぼ同時に接触させることにより、ＣａおよびＯＨの少なくとも一部を、それぞれ前記２価の金属元素および前記ハロゲン元素で置換する置換工程と、
前記２価の金属元素および前記ハロゲン元素による置換後の前記基材を、９５０〜１０５０℃の温度、２〜１０時間の焼成時間で焼成することで、前記アパタイトが熱分解する温度以下で焼成する焼成工程とを有することを特徴とする吸着剤の製造方法。 - 前記置換工程において、前記ハロゲン元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液１Ｌ中におけるハロゲン元素のイオンの含有量は、前記アパタイト１ｍｏｌに対して、０．１〜２ｍｏｌである請求項２に記載の吸着剤の製造方法。
- 前記置換工程において、前記２価の金属元素の少なくとも１種のイオンを含む溶液１Ｌ中における２価の金属元素のイオンの含有量は、前記アパタイト１ｍｏｌに対して、０．１〜１０ｍｏｌである請求項１または２に記載の吸着剤の製造方法。
- 前記焼成工程における焼成雰囲気は、酸化性雰囲気である請求項１ないし４のいずれかに記載の吸着剤の製造方法。
- 前記２価の金属元素は、２価の遷移金属元素のうちの少なくとも１種である請求項１ないし５のいずれかに記載の吸着剤の製造方法。
- 前記アパタイトが有するＣａの前記２価の金属元素による置換率は、１％以上である請求項１ないし６のいずれかに記載の吸着剤の製造方法。
- 前記ハロゲン元素は、Ｆを主とするものである請求項１ないし７のいずれかに記載の吸着剤の製造方法。
- 前記アパタイトが有するＯＨの前記ハロゲン元素による置換率は、３０％以上である請求項１ないし８のいずれかに記載の吸着剤の製造方法。
- 請求項１ないし９のいずれかに記載の吸着剤の製造方法により製造されたことを特徴とする吸着剤。
- 前記吸着剤は、粒状をなしている請求項１０に記載の吸着剤。
- 粒状の前記吸着剤は、その平均粒径が０．５〜１５０μｍである請求項１１に記載の吸着剤。
- 前記吸着剤は、非共有電子対を少なくとも２つ有する化合物を選択的に吸着する請求項１０ないし１２のいずれかに記載の吸着剤。
- 前記化合物は、含硫アミノ酸、複素環式アミノ酸およびこれらのアミノ酸をアミノ酸残基として有するポリペプチドのうちの少なくとも１種である請求項１３に記載の吸着剤。
- 前記含硫アミノ酸は、システインである請求項１４に記載の吸着剤。
- 前記複素環式アミノ酸は、ヒスチジンまたはトリプトファンである請求項１４に記載の吸着剤。
- 吸着剤充填空間を有するカラムと、前記吸着剤充填空間の少なくとも一部に充填された請求項１０ないし１６のいずれかに記載の吸着剤を有することを特徴とする吸着装置。
- 前記吸着剤は、前記吸着剤充填空間に、ほぼ満量充填されている請求項１７に記載の吸着装置。
- 前記吸着剤は、前記吸着剤充填空間の各部において、ほぼ同一の組成をなしている請求項１８に記載の吸着装置。
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