JP5036126B2 - エバスチン経口投与用製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、エバスチンを主薬とする持続性選択Ｈ１受容体拮抗剤に関する。
特に溶出性を改善したエバスチン経口投与用製剤に係る。
特に溶出性を改善したエバスチン経口投与用製剤に係る。
エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ；４−ジフェニルメトキシ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジンは持続性選択Ｈ１受容体拮抗剤であり、呼吸、アレルギー性又は心臓血管疾患を治療するのに有効であるとされている。
しかし、経口投与用に用いた場合には水性媒質に対する溶解性が低いために、胃器官系内で充分に溶出しないという技術的課題があった。
しかし、経口投与用に用いた場合には水性媒質に対する溶解性が低いために、胃器官系内で充分に溶出しないという技術的課題があった。
特許第３５１８６０１号公報には、エバスチンの粗結晶を微細粉粒化することで溶出性を改善する方法を開示する。
しかし、エバスチンの融点は８４〜８７℃と低いため、粉砕工程中に発生する熱により融解し、粉砕機内に固着する恐れがあった。
また、一部融解すると製造ロット内あるいは製造ロット間で粒子径にバラツキが生じ、溶出速度が不安定になる恐れもあった。
しかし、エバスチンの融点は８４〜８７℃と低いため、粉砕工程中に発生する熱により融解し、粉砕機内に固着する恐れがあった。
また、一部融解すると製造ロット内あるいは製造ロット間で粒子径にバラツキが生じ、溶出速度が不安定になる恐れもあった。
本発明は、溶出性の改善効果が高く、製剤の生産性に優れた、エバスチンを主薬とする経口投与用製剤の提供を目的とする。
本発明に係るエバスチン経口投与用製剤は、エバスチンの粗結晶を溶媒に溶解した溶液に、当該エバスチンの粗結晶に対して１倍量〜５倍量の親水性高分子結合剤からなる不活性な担体を分散又は溶解した混合液を、賦形剤又は／及び崩壊剤からなる製剤用添加剤にスプレー及び造粒することにより得られることを特徴とする。
ここで、製剤用添加剤とは、医薬の製剤化に用いられる添加剤をいい、賦形剤、崩壊剤等をいう。
賦形剤の例としては、通常広く使用されている乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン類、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、クエン酸カルシウム等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
賦形剤の例としては、通常広く使用されている乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン類、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、クエン酸カルシウム等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
本発明者はエバスチンを溶媒に溶解し、これに不活性な担体を分散又は溶解した混合液を賦形剤又は／及び崩壊剤等の製剤用添加剤にスプレーし、乾燥させることでエバスチンが少なくとも一部が非晶質化し、不活性な担体の種類によっては完全に非晶質化し、固溶体化することで溶出性が改善されることを見い出したものである。
従って、エバスチンを溶媒に溶解し、これに不活性な担体を分散又は溶解した混合液を賦形剤等の製剤用添加剤にスプレーし、そのまま造粒乾燥してもよい。
従って、エバスチンを溶媒に溶解し、これに不活性な担体を分散又は溶解した混合液を賦形剤等の製剤用添加剤にスプレーし、そのまま造粒乾燥してもよい。
不活性な担体は、高分子結合剤であるのが良く、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドン等の親水性高分子結合剤をエバスチン溶解液に添加混合すると、賦形剤等に付着乾燥する際にエバスチンの少なくとも一部が非晶質化するとともに、エバスチンの表面が親水化され、溶出性が改善する。
エバスチンを溶解する溶媒としては、エバスチンが溶解できればよく、メタノール、エタノール、エーテル類、アセトニトリル、氷酢酸等が例として挙げられる。
例えば溶媒としてメタノールを用いると、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは分散状態になり、ポリビニルピロリドンは溶解する。
いずれにしても、スプレー噴霧できる粘性に調整できることを考慮して、溶媒及び高分子結合剤が選択使用される。
例えば溶媒としてメタノールを用いると、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは分散状態になり、ポリビニルピロリドンは溶解する。
いずれにしても、スプレー噴霧できる粘性に調整できることを考慮して、溶媒及び高分子結合剤が選択使用される。
主薬エバスチンの非晶質の割合が高い方が溶解速度が速くなるが、部分的に非晶質化することでも溶解速度が速くなる。
本発明にて得られた造粒物を用いて必要に応じて、さらに賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等を加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等にすることができる。
本発明においては、エバスチンを溶媒に溶解後にエバスチンに対して不活性な担体とともに、製剤用添加剤にスプレー及び乾燥することでエバスチンの少なくとも一部を非晶質化でき、溶出性が改善できる。
特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドン等の親水性高分子結合剤をエバスチン溶解液に添加混合し、賦形剤等にスプレーするとエバスチンが少なくとも一部が非晶質化するとともに、親水化され、溶出性の改善効果が大きい。
特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドン等の親水性高分子結合剤をエバスチン溶解液に添加混合し、賦形剤等にスプレーするとエバスチンが少なくとも一部が非晶質化するとともに、親水化され、溶出性の改善効果が大きい。
本発明のエバスチン溶出性改善効果を実施例と従来の比較例に基づいて以下説明する。
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部をメタノール１７５部に溶解し、そこにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）５部を加えて分散した。
乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）２８．６部、結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）２２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）３．５部を流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに上記液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）１３．７部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）１部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）２８．６部、結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）２２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）３．５部を流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに上記液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）１３．７部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）１部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
実施例１で得られた造粒物６４．１部に乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）９．２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）５．５部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部とポリビニルピロリドン（ポビドン）（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰテクノロジー社製）２５部をメタノール１７５部に溶解した。
結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）２４．１部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）１０部を流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに上記液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）１４．７部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、カプセル充填用顆粒を得た。
このカプセル充填用顆粒８０ｍｇを４号カプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）２４．１部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）１０部を流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに上記液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）１４．７部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、カプセル充填用顆粒を得た。
このカプセル充填用顆粒８０ｍｇを４号カプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
（比較例１）
エバスチン（平均粒径約６０μｍ）５部、乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）４７．３部、結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）３２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）４．５部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量９０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
エバスチン（平均粒径約６０μｍ）５部、乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）４７．３部、結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）３２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）４．５部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量９０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
（比較例２）
エバスチン（平均粒径約１５μｍ）を用いて、比較例１と同様の製剤処方および製法で錠剤を製造した。
エバスチン（平均粒径約１５μｍ）を用いて、比較例１と同様の製剤処方および製法で錠剤を製造した。
（比較例３）
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ社製）３３．６部、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）２２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）３．５部をステンレスビーカー内で１１５℃に加熱しながら攪拌し、エバスチンを溶融させることによって溶融造粒した。
造粒が完了したらそのまま室温になるまで冷却し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）１３．７部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）１部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ社製）３３．６部、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）２２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）３．５部をステンレスビーカー内で１１５℃に加熱しながら攪拌し、エバスチンを溶融させることによって溶融造粒した。
造粒が完了したらそのまま室温になるまで冷却し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）１３．７部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）１部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
（比較例４）
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）０．１部をメタノール２００部に溶解した。
乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）３３．５部、結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）２２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）３．５部を流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに上記液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）１３．７部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）１部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
エバスチン（平均粒径約２００μｍ）５部とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）０．１部をメタノール２００部に溶解した。
乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）３３．５部、結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）２２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）３．５部を流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに上記液をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物６４．１部に乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）１３．７部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）１部、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１部、軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社製）０．２部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８０ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
なお、製剤条件を図３〜図５に表１〜表３としてまとめて示した。
（試験例１）
実施例１〜３および比較例１〜４で得た製剤について、第１４改正日本薬局方に規定のパドル法により、５０ｒｐｍの条件で、ｐＨ５．０の薄めたMcIlvaine緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸１水素ナトリウムと０．０２５ｍｏｌ／Ｌクエン酸を用いてｐＨを調整）９００ｍｌに対する溶出試験を行った。
その結果を図１に示す。実施例１〜３で示した本発明製剤は、比較例１〜４で示した製剤に比べ、すみやかな溶出を示すことが明らかになった。
特に本発明による製剤においては、エバスチンを溶媒に溶解して使用するので粗結晶でよく、使用原末の粒径に影響を受けないので大きい平均粒径のものを使用することもできる特徴を有する。
これにより、製剤の生産性が向上する。
実施例１〜３および比較例１〜４で得た製剤について、第１４改正日本薬局方に規定のパドル法により、５０ｒｐｍの条件で、ｐＨ５．０の薄めたMcIlvaine緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸１水素ナトリウムと０．０２５ｍｏｌ／Ｌクエン酸を用いてｐＨを調整）９００ｍｌに対する溶出試験を行った。
その結果を図１に示す。実施例１〜３で示した本発明製剤は、比較例１〜４で示した製剤に比べ、すみやかな溶出を示すことが明らかになった。
特に本発明による製剤においては、エバスチンを溶媒に溶解して使用するので粗結晶でよく、使用原末の粒径に影響を受けないので大きい平均粒径のものを使用することもできる特徴を有する。
これにより、製剤の生産性が向上する。
（試験例２）
実施例２の打錠用顆粒、実施例３の造粒物、エバスチン原末（結晶）を熱分析計により示差走査熱量（ＤＳＣ）を測定した。
この結果を図２に示す。実施例２の打錠用顆粒では、エバスチンの溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を分散させたことにより、エバスチン結晶の融点ピークが低温側にシフトし、またピーク面積から結晶性も低下していることを確認できた。
一方、実施例３の造粒物では、エバスチンの溶液にポリビニルピロリドン（ポビドン）を溶解したことにより、エバスチン結晶の融点ピークが消失し、非晶質を示しており、固溶体が形成されたことを確認できた。
実施例２の打錠用顆粒、実施例３の造粒物、エバスチン原末（結晶）を熱分析計により示差走査熱量（ＤＳＣ）を測定した。
この結果を図２に示す。実施例２の打錠用顆粒では、エバスチンの溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を分散させたことにより、エバスチン結晶の融点ピークが低温側にシフトし、またピーク面積から結晶性も低下していることを確認できた。
一方、実施例３の造粒物では、エバスチンの溶液にポリビニルピロリドン（ポビドン）を溶解したことにより、エバスチン結晶の融点ピークが消失し、非晶質を示しており、固溶体が形成されたことを確認できた。
Claims (2)
- エバスチンの粗結晶を溶媒に溶解した溶液に、当該エバスチンの粗結晶に対して１倍量〜５倍量の親水性高分子結合剤からなる不活性な担体を分散又は溶解した混合液を、賦形剤又は／及び崩壊剤からなる製剤用添加剤にスプレー及び造粒することにより得られることを特徴とするエバスチン経口投与用製剤。
- 前記親水性高分子結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１に記載のエバスチン経口投与用製剤。
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