JP5035752B2

JP5035752B2 - トリアゾール誘導体

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Publication number: JP5035752B2
Application number: JP2007556950A
Authority: JP
Inventors: 直哉小野; 哲男高山; 史康塩澤; 博典片貝; 哲也薮内; 知己太田; 慎八木; 正和佐藤
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-02-03
Filing date: 2007-02-05
Publication date: 2012-09-26
Anticipated expiration: 2027-02-05
Also published as: RU2008135694A; EP1988083A4; EP1988083A1; US8022091B2; CN101415691B; US20110269960A1; HK1131128A1; JPWO2007089018A1; ES2458615T3; WO2007089018A1; RU2409570C2; US20100041655A1; CN101415691A; PL1988083T3; EP1988083B1

Description

本発明は、さまざまな生理作用を有するスフィンゴシン-1-リン酸と、その受容体の一つであるEdg-1(Endothelial differentiation gene receptor type-1、S1P₁)との結合阻害作用を有する新規なトリアゾール誘導体、それを有効成分として含有する医薬およびその合成中間体に関する。

スフィンゴシン-1-リン酸（以下、「S1P」という）は、スフィンゴミエリンを代表とするスフィンゴ脂質類が細胞内で代謝されることで生成する生理活性脂質であり、細胞分化誘導作用、細胞増殖促進作用、細胞運動性の制御、アポトーシス抑制作用などの多彩な作用を有し、血管新生、徐脈の誘発、炎症性細胞の活性化、血小板の活性化等の生理的作用を示すことが知られている（非特許文献１）。

S1Pの受容体としてはEdg-1（S1P₁）、Edg-3（S1P₃）、Edg-5（S1P₂）、Edg-6（S1P₄）、Edg-8（S1P₅）の５つのサブタイプが報告されている（非特許文献２）。

これらの内の一つであるEdg-1(S1P₁)はT細胞、樹状細胞等の免疫細胞や血管内皮に大量に発現しており、S1PによるＴ細胞の遊走（非特許文献３）、肥満細胞の遊走（非特許文献４）、T細胞およびB細胞のリンパ器官からの移出（非特許文献５）、血管新生（非特許文献６）等に深く寄与し、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢性黄斑変性症などの疾患に関与することが示唆されている。

したがって、Edg-1(S1P₁)リガンドは、これらの疾病の治療または予防に有効であることが考えられる。

従来、Edg-1(S1P₁)リガンドとして、ある種のチオフェン誘導体（非特許文献７）、リン酸誘導体（特許文献１、特許文献２、非特許文献８、非特許文献１１）およびチアゾリジン誘導体（特許文献３）、カルボン酸誘導体（特許文献４、５，６，８、非特許文献９、１０）、アミノ基を有する誘導体（特許文献７）、ピロール誘導体（特許文献９）が知られている。
WO2002-18395 特開2003-137894 特開2002-332278 WO2002-092068 WO2003-105771 WO2004-058149 WO2004-103279 WO2005-1058848 WO2005-123677 J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, 日本免疫学会総会・学術集会記録 2003, 33: 2-J-W30-20-P Pharmacol Res 2003, 47: 401 FASEB J 2002, 16:1874 J Exp Med 2004, 199: 959 Nature 2004, 427: 355 J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222 J Biol Chem 2004, 279: 13839 Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401 J Med Chem. 2004, 47: 6662 J Med Chem. 2005, 48: 6169 J Biol Chem. 2005; 280: 9833

本発明の目的は、S1Pとその受容体であるEdg-1(S1P₁)との結合阻害作用を有し、医薬品として有用である新規な骨格を有する化合物を提供することにある。

本発明者らは、Edg-1(S1P₁)のリガンド化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、下記式（Ｉ）のトリアゾール誘導体またはその医薬上許容される塩（式中Ｒ³が置換されてもよいアリール基であることを特徴とする）がこの目的を達成することを見出し、本発明を完結した。上記特徴を有する下記式（Ｉ）のトリアゾール誘導体は、全く新規な化合物である。なお、式（Ｉ）のＲ³に対応する基がアルキル基である化合物は、Bionet社から試薬として販売されているが、本願化合物と構造が異なり、その医薬用途も全く知られていない。

以下に、式（Ｉ）のトリアゾール誘導体及びその中間体である式（ＩＩ）化合物（以下、すべて「本発明化合物」という）の態様をあげる。
１．式（I）

｛式中、Ａは酸素原子、硫黄原子、式−ＳＯ−で示される基、式−ＳＯ₂−で示される基、式−ＣＨ₂−で示される基、または式−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す）で示される基を示し、
Ｒ¹は水素原子、下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基[該群は、水酸基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい）及びフェニル基（該フェニル基はハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる]、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、またはフェニル基を示し、
Ｒ^1Aは水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ¹及びＲ^1Aは、結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を形成してもよい、
Ｒ²は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示し、
Ｒ³は置換されても良いアリール基を示し、
Ｒ⁴は水素原子、またはカルボキシル基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ⁵は(i)炭素原子数１〜１０個のアルキル基、(ii) 炭素原子数１〜１０個のアルキル基であって、下記群から選ばれる１〜２個の基で置換されている（該群は、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ピリジル基、並びにハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい、フェニル基、フェノキシ基若しくはナフチル基からなる）(iii)炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、(iv)炭素原子数２〜８個のアルケニル基、(v)フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、(vi)炭素原子数２〜８個のアルキニル基、(vii)フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または(viii)置換されてもよいアリール基を示す。｝で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．
式（I）において、
Ｒ¹は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、またはフェニル基（特には、炭素原子数１〜６個のアルキル基またはフェニル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはベンジル基）を示し、
Ｒ^1Aは水素原子を示し、
Ｒ²は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示し、
Ｒ⁴は水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ⁵は(i)炭素原子数１〜１０個のアルキル基、(ii) 炭素原子数１〜１０個のアルキル基であって、下記群から選ばれる１〜２個の基で置換されている（該群は、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、並びにハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基からなる）、(iii)炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、(iv)炭素原子数２〜８個のアルケニル基、(v)フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、(vi)炭素原子数２〜８個のアルキニル基、(vii)フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または(viii)置換されてもよいアリール基を示す、１の態様に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
３．
Ａが酸素原子または式−ＮＲ⁶−で示される基である１または２の態様に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
４．
Ａが酸素原子である１または２の態様に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
５．
Ａが式−ＮH−で示される基である１または２の態様に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
６．
Ｒ¹が下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基[該群は、水酸基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい）及びフェニル基（該フェニル基はハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる]を示し、
Ｒ^1Aは水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ¹及びＲ^1Aは、結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を形成してもよい、
１及び３〜５の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
７．
Ｒ¹がハロゲン原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、またはハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいベンジル基であり、Ｒ^1Aが水素原子である、１及び３〜５の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
８．
Ｒ¹がメチル基またはエチル基であり、Ｒ^1Aが水素原子である、１〜５の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
９．
Ｒ⁴が水素原子である１〜８の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
１０．
Ｒ²が炭素原子数１〜６個のアルキル基または炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基である１〜９の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
１１．
Ｒ²がエチル基またはシクロプロピル基である１〜９の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
１２．
Ｒ⁵が (i)炭素原子数１〜１０個のアルキル基、(ii) 炭素原子数１〜１０個のアルキル基であって、下記群から選ばれる１〜２個の基で置換されている（該群は、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ピリジル基、並びにハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい、フェニル基、フェノキシ基若しくはナフチル基からなる）、(iii)フェニル基で置換されてもよい炭素原子数２〜８個のアルケニル基、あるいは、(iv) フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、フラニル基、ベンゾチエニル基、イソキノリニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インダニル基、ウラシル基、クマリル基、クロマニル基、ジヒドロインドリル基、テトラヒドロナフチル基、またはテトラヒドロイソキノリニル基であって、これらの基の各々は、下記群から選ばれる１〜５個の基で置換されてもよい
[該群は、フッ素原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、Ｘ群から選択される置換基で置換されてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基若しくはピリミジニル基（Ｘ群は、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子及びメチルスルファニル基からなる）、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、モルホリノスルホニル基、モルホリノカルボニルアミノ基、アミノスルホニル基、炭素原子数２〜１０個のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いモルホリノ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基、フェノキシ基、ピリジンカルボニル基、ピリジンオキシ基、シアノ基、フッ素原子で置換されてもよい炭素原子数２〜７個のアルカノイル基および炭素原子数２〜７個のアルカノイルアミノ基からなる]、１及び３〜１１の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
１３．
Ｒ⁵が炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜１０個のアルキル基、ナフチル基で置換された炭素原子数１〜１０個のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、次の群から選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基若しくはナフチル基（該群は、炭素原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、炭素原子数２〜７個のアルコキシカルボニル基、及びシアノ基からなる）、炭素原子数１〜６個のアルキル基およびメトキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいピロリル基、次の群から選択される置換基で置換されてもよいフラニル基（該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基およびハロゲン原子からなる）、次の群から選択される置換基で置換されてもよいチエニル基（該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基およびハロゲン原子からなる）、または、炭素原子数１〜６個のアルキル基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、チアジアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、若しくは、ベンゾチアジアゾリル基である、１〜１１の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
１４．
Ｒ⁵がナフチル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜６個のアルケニル基、無置換フェニル基、メチル基、メトキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル基、以下の群から選択される１〜３個の置換基で置換され、３位及び４位の少なくとも１つが置換されたフェニル基（該群は、炭素原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基、メチルスルホニル基、アセチル基、メトキシカルボニル基及びシアノ基からなる）、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、シアノ基及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいナフチル基、または、炭素原子数１〜６個のアルキル基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい、ベンゾチエニル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インダニル基、若しくは、ベンゾチアジアゾリル基である、１〜１１の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
１５．
Ｒ⁵が、３位及び４位がハロゲン原子で置換されたフェニル基、または下記群から選択される置換基で置換されてもよいナフチル基（該群は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基及びシアノ基からなる）、１〜１１の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
１６．
Ｒ³が、フェニル基、ナフチル基、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾチエニル基またはジヒドロキノリノニル基であって、これらの基の各々は、下記群から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい[該群は、次の置換基からなる：フッ素原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、フッ素原子、フェニル基、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、フェノキシ基、フェニル基、カルボキシル基、炭素原子数２〜１０個のアルコキシカルボニル基、水酸基、環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）、窒素含有単環式不飽和炭化水素基、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いモルホリニル基、下記群から選択される置換基で置換されてもよいピペラジノ基（該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、ホルミル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基からなる）、及び、式
−ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい］１〜１５の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
１７．
Ｒ³が、２−ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、３−ピラゾリル基（該ピラゾリル基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、または炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい、５−ベンゾチアゾリル基、５−ベンゾチアジアゾリル基、７−ジヒドロキノリノニル基、７−イソキノリニル基、７−キノリニル基、３−ピリジル基、若しくはインドリル基、無置換フェニル基または以下の（Ａ）〜（Ｃ）に示す置換されたフェニル基である、１〜１５の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、
（Ａ）４位が、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基、モルホリノ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、ハロゲン原子、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、フェニル基、１−ピロリル基、並びに−ＮＲ^AＲ^B（Ｒ^A及びＲ^Bは、炭素原子数１〜６個のアルキル基であるか、又は、Ｒ^A及びＲ^Bが結合する窒素原子と一緒になって、３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい）からなる群より選択された置換基により置換されており、さらに、３位が、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群から選択された置換基で置換されてもよいフェニル基、
（Ｂ）３位が、水酸基、炭素原子数１〜６個のアルキル基及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基、モルホリノ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる群より選択された置換基により置換されており、さらに、１〜２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基若しくは４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、
（Ｃ）３位が、以下の（i）〜（v）に示す窒素含有基からなる群から選択される置換基で置換されており、さらに４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基：
（i）環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）、
（ii）窒素含有単環式不飽和炭化水素基、
（iii）炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいモルホリニル基、
（iv）ピペラジノ基[該ピペラジノ基は、下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基（該群は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる）または炭素原子数２〜７個のアルカノイル基で置換されてもよい]、及び
（v）式 −ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。
１８．
Ｒ³が、３位が、以下の（i）〜（v）に示す窒素含有基からなる群から選択される置換基で置換されており、さらに４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基である、１〜１５の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
（i）環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）、
（ii）窒素含有単環式不飽和炭化水素基、
（iii）炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいモルホリニル基、
（iv）ピペラジノ基[該ピペラジノ基は、下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基（該群は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる）または炭素原子数２〜７個のアルカノイル基で置換されてもよい]、及び
（v）式 −ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。
１９．
Ｒ³が４位がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されたフェニル基である、１〜１５の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
２０．
Ｒ³が、６−インドリル基である、１〜１５の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
２１．
１〜２０の態様のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬。
２２．
クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症または加齢性黄斑変性症の治療薬である２１の態様に記載の医薬。
２３．
式（ＩＩ）

（式中、Ｒ¹，Ｒ^1A，Ｒ²，Ｒ³は１の態様と同義であり、A’は、酸素原子またはNHを示す）で示される化合物またはその塩。
２４．
式（ＩＩ）において
A’は、酸素原子を示し、
Ｒ¹は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、またはフェニル基（特には、炭素原子数１〜６個のアルキル基またはフェニル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはベンジル基）を示し、
Ｒ^1Aは水素原子を示し、
Ｒ²は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示す、
２３の態様に記載の化合物またはその塩。
２５．
式（ＩＩ）において
A’は、NHを示し、
Ｒ¹は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、またはフェニル基（特には、炭素原子数１〜６個のアルキル基またはフェニル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはベンジル基）を示し、
Ｒ^1Aは水素原子を示し、
Ｒ²は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示す、
２３の態様に記載の化合物またはその塩。
２６．
Ｒ¹が下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基[該群は、水酸基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい）及びフェニル基（該フェニル基はハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる]を示し、
Ｒ^1Aは水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ¹及びＲ^1Aは、結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を形成してもよい、
２３の態様に記載の化合物またはその塩。
２７．
Ｒ¹がハロゲン原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、またはハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいベンジル基であり、Ｒ^1Aは水素原子である、２３の態様に記載の化合物またはその塩。
２８．
Ｒ¹がメチル基またはエチル基であり、Ｒ^1Aは水素原子である、２３〜２５の態様のいずれかに記載の化合物またはその塩。
２９．
Ｒ²が炭素原子数１〜６個のアルキル基または炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基である２３〜２８の態様のいずれかに記載の化合物またはその塩。
３０．
Ｒ²がエチル基またはシクロプロピル基である２３〜２８の態様のいずれかに記載の化合物またはその塩。
３１．
Ｒ³が、フェニル基、ナフチル基、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾチエニル基またはジヒドロキノリノニル基であって、これらの基の各々は、下記群から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい[該群は、次の置換基からなる：フッ素原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、フッ素原子、フェニル基、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、フェノキシ基、フェニル基、カルボキシル基、炭素原子数２〜１０個のアルコキシカルボニル基、水酸基、環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）、窒素含有単環式不飽和炭化水素基、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いモルホリニル基、下記群から選択される置換基で置換されてもよいピペラジノ基[該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、ホルミル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基からなる]、並びに式
−ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい
、２３〜２８の態様のいずれかに記載の化合物またはその塩。
３２．
Ｒ³が、２−ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、３−ピラゾリル基（該ピラゾリル基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、または炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい、５−ベンゾチアゾリル基、５−ベンゾチアジアゾリル基、７−ジヒドロキノリノニル基、７−イソキノリニル基、７−キノリニル基、３−ピリジル基、若しくはインドリル基、無置換フェニル基または以下の（Ａ）〜（Ｃ）に示す置換されたフェニル基である、２３〜２８の態様のいずれかに記載の化合物またはその塩、
（Ａ）４位が、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基、モルホリノ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、ハロゲン原子、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、フェニル基、１−ピロリル基、並びに−ＮＲ^AＲ^B（Ｒ^A及びＲ^Bは、炭素原子数１〜６個のアルキル基であるか、又は、Ｒ^A及びＲ^Bが結合する窒素原子と一緒になって、３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい）からなる群より選択された置換基により置換されており、さらに、３位が、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群から選択された置換基で置換されてもよいフェニル基、
（Ｂ）３位が、水酸基、炭素原子数１〜６個のアルキル基及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基、モルホリノ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる群より選択された置換基により置換されており、さらに、１〜２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基若しくは４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、
及び
（Ｃ）３位が、以下の（i）〜（v）に示す窒素含有基からなる群から選択される置換基で置換されており、さらに４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基である：
（i）環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）、
（ii）窒素含有単環式不飽和炭化水素基、
（iii）炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいモルホリニル基、
（iv）ピペラジノ基[該ピペラジノ基は、下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基（該群は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる）または炭素原子数２〜７個のアルカノイル基で置換されてもよい]、
（v）式 −ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。

以下に、本発明を詳細に説明する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。

「炭素原子数１〜６個のアルキル基」とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、tert−ペンチル基、n−ヘキシル基などをあげることができる。

「炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基」とは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などをあげることができる。

「炭素原子数２〜８個のアルケニル基」とは炭素原子２〜８個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−メチルアリル基、２−メチル−プロペニル基、２−ペンテニル基、３−メチル−ブト−２−エニル基などをあげることができる。

「炭素原子数２〜８個のアルキニル基」とは炭素原子２〜８個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、エチニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、１−メチル−プロプ−２−イニル基、２−ペンチニル基、４−ペンチニル基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜６個のアルコキシ基」とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜１０個のアルキル基」とは炭素原子１〜１０個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、tert−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、n−ヘキサデシル基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基」とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基」とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパン−２−スルホニル基、ヘキサンスルホニル基などをあげることができる。

「炭素原子数２〜１０個のアルコキシカルボニル基」とは炭素原子２〜１０個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などの炭素原子数２〜７個のアルコキシカルボニル基の他、オクチルオキシカルボニル基などをあげることができる。

「炭素原子数２〜７個のアルカノイル基」とは炭素原子２〜７個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基を意味し、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ヘキサノイル基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜６個のアルカノイル基」とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基を意味し、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などをあげることができる。

「１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基」とは、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジヘキシルアミノ基などをあげることができる。

「１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノスルホニル基」とは、例えば、スルファモイル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基などがあげられる。

「炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基」とは、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基などをあげることができる。

「置換されてもよいピペラジノ基」とは、下記群から選択される置換基で（好ましくは、窒素原子において）置換されてもよいピペラジノ基であり、該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、ホルミル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基からなる。具体例としては、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、イソプロピルピペラジノ基、ジメチルアミノエチルピペラジノ基、アセチルピペラジノ基などがあげられる。

「環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基」とは、１若しくは２個の窒素原子を環構成原子として含有し、環炭素原子において置換する、３員〜９員の単環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基（例えば、４−ピペリジニル基）などがあげられる。

「窒素含有単環式不飽和炭化水素基」とは、１〜３個の窒素原子を環構成原子として含有する５員若しくは６員の不飽和環を意味し、例えば、ピロリル基（例えば、ピロール−１−イル基）、イミダゾール−１−イル基（例えば、イミダゾリル基）、ピラゾリル基、トリアゾール−４−イル基（例えば、[１，２，４]トリアゾール−４−イル基）、ピリジル基などがあげられる。

「Ｒ^A及びＲ^Bが結合する窒素原子と一緒になって形成する３〜５員の飽和炭化水素環」とは、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基などがあげられる。

「Ｒ⁷とＲ⁸（またはＲ^CとＲ^D）が結合している窒素原子と一緒になって形成する３〜８員の飽和炭化水素環」とは、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基などがあげられる。

本発明における「アリール基」とは、芳香族炭化水素基、部分的に飽和された芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、または部分的に飽和された芳香族複素環を意味する。芳香族炭化水素基とは、例えば炭素原子数６〜１４個の芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基などがあげられる。

部分的に飽和された芳香族炭化水素基とは炭素原子数６〜１４個の多環式の芳香族炭化水素基が部分的に飽和された基を意味し、例えばテトラヒドロナフチル基、インダニル基などがあげられる。

芳香族複素環基とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子１〜６個を含有する炭素原子数２〜１３個の単環式または多環式芳香族複環基を意味し、一例としては、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基（例えば、５，７−ジメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−２−イル基）などがあげられる。

部分的に飽和された芳香族複素環とは多環式芳香族複環基が部分的に飽和された複素環を意味し、オキソ基で置換されても良く、一例としては、ジヒドロキノリノニル基：

ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基などをあげることができる。

アリール基が置換される場合、一例としては、下記の置換基などがあげられ、それらの置換基で１〜５個置換することができる：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、スルファモイル基、水酸基（ヒドロキシル基）、カルボキシル基、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニルエチル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、フェニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルアミノ基、炭素原子数２〜１２個のジアルキルアミノ基、またはモルホリノ基で置換されてもよい）、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノエトキシ基、
炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、
炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、トリフルオロアセチル基、炭素原子数２〜１０個のアルコキシカルボニル基、
フェニル基（該フェニル基は、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよいフェノキシ基、
ピラゾリル基、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、メチルピリミジニル基、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル基、オキサゾリル基（例えば、オキサゾール−５−イル基）、
イソオキサゾール−５−イル基、５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル基、ピリジルオキシ基（例えば、４−ピリジルオキシ基）、
ピリジンカルボニル基、ベンゾイル基、ピロリル基（例えば、ピロール−１−イル基）、イミダゾリル基（例えば、イミダゾール−１−イル基）、チアゾリル基、
［１，２，３］チアジアゾール−４−イル基、トリアゾリル基（例えば、［１，２，４］トリアゾール−４−イル基）、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基（例えば、メチルチオ基）、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル基）、ベンゼンスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、モルホリニルスルホニル基、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい４−ピペリジニル基、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いモルホリノ基、基炭素原子数１〜６個のアルキル基若しくはジメチルアミノ基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されたピペラジノ基または
式−ＮＲ⁷Ｒ⁸
［式中Ｒ⁷、Ｒ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基またはジメチルアミノ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、カルバモイル基、炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されたカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、ジメチルアミノスルホニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、またはＲ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基若しくは水酸基で置換されてもよい］で示される基
（例えば、アセトアミド基、ジメチルアミノ基、メチルウレイド基、ブチルウレイド基、トリメチルウレイド基、モルホリニルカルボニルアミノ）、メトキシエチルウレイド基、ピリジルエトキシカルボニルアミノ基。

また、医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸または有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などをあげることができる。

本発明の化合物は光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在することがあるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体およびそれらの混合物をも含有する。また、本発明の化合物及び中間体の一部は、例えば、ケト−エノール互変異性体としても存在することがある。

本発明の化合物は、以下の試験例に示すように、S1Pとその受容体であるEdg-1(S1P₁)との結合阻害作用において強い活性を示すため、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢性黄斑変性症などの疾患の予防又は治療効果が期待される。

本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。

Ａの好ましい例は、酸素原子若しくは−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は、好ましくは、水素である）。Ａのより好ましい例は酸素原子である。

Ｒ¹の好ましい例は、ハロゲン原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、またはハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいベンジル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、またはハロゲン原子で置換されてもよいベンジル基であり、さらに好ましくは、メチル基である。

Ｒ^1Aの好ましい例は、水素原子である。

Ｒ²の好ましい例は、エチル基またはシクロプロピル基である。

Ｒ⁴の好ましい例は、水素原子である。

Ｒ³の好ましい態様は、置換されてもよいフェニル基、２−ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、３−ピラゾリル基[該ピラゾリル基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）、トリフルオロメチル基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい]、または炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）で置換されてもよい、５−ベンゾチアゾリル基、５−ベンゾチアジアゾリル基、７−ジヒドロキノリノニル基、７−イソキノリニル基、７−キノリニル基、３−ピリジル基、若しくはインドリル基（好ましくは６−インドリル基）である。

Ｒ³における好ましい態様の「置換されてもよいフェニル基」は、無置換フェニル基及び以下の（Ａ）〜（Ｃ）に示す置換されたフェニル基があげられる。
（Ａ）４位が、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基、モルホリノ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、ハロゲン原子、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、フェニル基、１−ピロリル基、並びに−ＮＲ^AＲ^B（Ｒ^A及びＲ^Bは、炭素原子数１〜６個のアルキル基であるか、又は、Ｒ^A及びＲ^Bが結合する窒素原子と一緒になって、３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい）からなる群より選択された置換基により置換されており、さらに、３位が、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群から選択された置換基で置換されてもよいフェニル基、
（Ｂ）３位が、水酸基、炭素原子数１〜６個のアルキル基及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基、モルホリノ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる群より選択された置換基により置換されており、さらに、１〜２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基若しくは４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、
（Ｃ）３位が、以下の（i）〜（v）に示す窒素含有基からなる群から選択される置換基で置換されており、場合により、さらに４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基：また、該窒素含有基の窒素は、第３級であることが好ましく、フェニル基に窒素原子で結合していることが好ましい。
（i）環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基であって、フェニル基に炭素原子で置換する基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）（例えば、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいピペリジニル基、例えば、４−ピペリジニル基）、
（ii）窒素含有単環式不飽和炭化水素基（例えば、ピロリル基、イミダゾリル基）、
（iii）炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいモルホリニル基、例えば、モルホリノ基、
（iv）置換されてもよいピペラジノ基 [例えば、次の群から選択される置換基（好ましくは、環構成窒素原子において）で置換されてもよいピペラジノ基 [該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）並びに炭素原子数２〜７個のアルカノイル基からなる]があげられる]、及び
（v）式 −ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい］。
（v）式 −ＮＲ⁷Ｒ⁸はより好ましくは、下記で定義される−ＮＲ^CＲ^Dである。
Ｒ^C及びＲ^Dは、それぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、水酸基、または炭素原子数１〜４個のアルコキシ基で置換されてもよい）、ホルミル基、アセチル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノスルホニル基またはメチルスルホニル基を示すか、または、Ｒ^CとＲ^Dが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。

Ｒ³の特に好ましい態様は、４位がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されたフェニル基、６−インドリル基、並びに上記（Ｃ）の態様の（i）、（iv）及び（v）に示す窒素含有基からなる群から選択される置換基で置換されており、さらに４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基である。

Ｒ⁵の好ましい態様は、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜１０個（好ましくは、炭素原子数１〜６個）のアルキル基、ナフチル基で置換された炭素原子数１〜１０個（好ましくは、炭素原子数１〜６個）のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個（好ましくは、炭素原子数２〜６個）のアルケニル基、次の群から選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基若しくはナフチル基（好ましくは２−ナフチル基）（該群は、炭素原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、炭素原子数２〜７個のアルコキシカルボニル基及びシアノ基からなる）、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）およびメトキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいピロリル基、次の群から選択される置換基で置換されてもよいフラニル基｛該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）、トリフルオロメチル基およびハロゲン原子からなる｝、次の群から選択される置換基で置換されてもよいチエニル基｛該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）、トリフルオロメチル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基およびハロゲン原子からなる｝、あるいは、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい、ベンゾチエニル基（好ましくは、２−ベンゾチエニル基）、環構成原子として酸素原子を１または２個含有してもよい５員〜７員の飽和炭化水素環が縮合したフェニル基（例えば、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基）、チアジアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、または、ベンゾチアジアゾリル基（好ましくは、５−ベンゾチアジアゾリル基）である。

Ｒ⁵における好ましい態様の「置換されてもよいフェニル基」は、無置換フェニル基、炭素原子数１〜６のアルキル基（好ましくはメチル基）、炭素原子数１〜６のアルコキシ基（好ましくはメトキシ基）及びハロゲン原子からなる群から選択された１〜５個の置換基で置換されたフェニル基、以下の群から選択される１〜３個の置換基で置換され、３位及び４位の少なくとも１つが置換されたフェニル基があげられ：該群は、炭素原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルコキシ基（好ましくはメトキシ基）、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル基）、メトキシカルボニル基、アセチル基及びシアノ基からなり、より好ましくは、ハロゲン原子、メチル基及びメトキシ基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子である。

Ｒ⁵における好ましい態様の「置換されてもよいナフチル基」は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）、シアノ基及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル基）からなる群から選択される置換基（好ましくは１〜３個）で置換されてもよいナフチル基があげられる。より好ましくは、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）及びシアノ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいナフチル基である。２−ナフチル基の場合は、無置換２−ナフチル基並びに、炭素原子数１〜６個のアルキル基（いずれの置換位置でも、より好ましくは５位、７位及び／又は８位で置換される）及びその他の置換基（５位、７位及び／又は８位で置換される）からなる群から選択される置換基で置換された２−ナフチル基があげられる。また、１−ナフチル基の場合は、無置換１−ナフチル基並びに、炭素原子数１〜６個のアルキル基（いずれの置換位置でも置換される）及びその他の置換基、好ましくは、ハロゲン原子（４位が好ましく置換される）からなる群から選択される置換基で置換された１−ナフチル基があげられる。

Ｒ⁵の特に好ましい態様は、３位及び４位がハロゲン原子で置換されたフェニル基、無置換２−ナフチル基、及び５位、７位及び／又は８位がハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）及びシアノ基からなる群から選択される置換基で置換された２−ナフチル基である。

Ｒ³及びＲ⁵の特に好ましい組み合わせは以下の通りである：
Ｒ³が４位がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されたフェニル基である場合は、Ｒ⁵は、ナフチル基で置換された炭素原子数１〜１０個（好ましくは、炭素原子数１〜６個）のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個（好ましくは、炭素原子数２〜６個）のアルケニル基、置換されたフェニル基 [例えば、１〜５個のメチル基で置換されたフェニル基、以下の群から選択される１〜３個の置換基で置換され、３位及び４位の少なくとも１つが置換されたフェニル基：該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基（好ましくは、ビニル基）、メトキシカルボニル基、アセチル基及びシアノ基からなる]、ベンゾチエニル基、下記群から選択される置換基で置換されてもよいナフチル基 [該群は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）、シアノ基及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基）からなる]、メチル基およびメトキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいピロリル基、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）で置換されたチエニル基、または、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、若しくは、ベンゾチアジアゾリル基（好ましくは、５−ベンゾチアジアゾリル基）である。

Ｒ³が６−インドリル基である場合：
Ｒ⁵は、ナフチル基で置換された炭素原子数１〜１０個（好ましくは、炭素原子数１〜６個）のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個（好ましくは、炭素原子数２〜６個）のアルケニル基、置換されてもよいフェニル基[例えば、無置換フェニル基、１〜５個のメチル基で置換されたフェニル基、以下の群から選択される１〜３個の置換基で置換され、３位及び４位の少なくとも１つが置換されたフェニル基：該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基（好ましくは、ビニル基）、メトキシカルボニル基、アセチル基及びシアノ基からなる]、ベンゾチエニル基、下記群から選択される置換基で置換されてもよいナフチル基 [該群は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）、シアノ基及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基）からなる]、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）およびメトキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいピロリル基、または炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、若しくは、ベンゾチアジアゾリル基（好ましくは、５−ベンゾチアジアゾリル基）である。

Ｒ³が上記（Ｃ）の態様である場合：
Ｒ⁵は、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、ナフチル基で置換された炭素原子数１〜１０個（好ましくは、炭素原子数１〜６個）のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個（好ましくは、炭素原子数２〜６個）のアルケニル基、置換されてもよいフェニル基[例えば、無置換フェニル基、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）及びハロゲン原子から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル基、以下の群から選択される１〜３個の置換基で置換され、３位及び４位の少なくとも１つが置換されたフェニル基：該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基）、メトキシカルボニル基、アセチル基及びシアノ基からなる]、下記群から選択される置換基で置換されてもよいナフチル基 [該群は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）、シアノ基及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基）からなる]、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）およびメトキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいピロリル基、下記群から選択される置換基で置換されてもよいチエニル基[該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）、トリフルオロメチル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基およびハロゲン原子からなる]、下記群から選択される置換基で置換されてもよいフラニル基[該群は炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）、トリフルオロメチル基およびハロゲン原子からなる]、または炭素原子数１〜６個のアルキル基（好ましくはメチル基）およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい、ベンゾチエニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、チアジアゾリル基（好ましくは、５−チアジアゾリル基）、ベンズオキサジアゾリル基、若しくは、ベンゾチアジアゾリル基（好ましくは、５−ベンゾチアジアゾリル基）である。

Ｒ^1Aが水素原子である本願化合物の好ましい光学活性化合物は、下記構造を有するものである。

本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。

[上記式中、Ｒ¹、Ｒ^1A、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は前述と同義であり、Ｒ'は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、Ｒ''は塩基性条件に安定なアミノ基の保護基（例えばｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を示し、Ｌは脱離基（例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、2-オキソ-1-オキサゾリル基等）を示し、Ａ¹は酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す）で表される基を示す。]
本発明において、Ａが酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ⁶−で表される基である化合物は例えばScheme 1に示す方法により合成することができる。

式（ａ）で表される化合物を溶媒中または無溶媒下、ヒドラジンと反応させ式（ｂ）で表される化合物を得ることができる。ヒドラジンの使用量は化合物（ａ）に対し通常１〜３０当量であるが、好ましくは５〜３０当量である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類が使用される。反応温度は通常室温から溶媒還流温度である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常１２〜２４時間である。

式（ｂ）で表される化合物は式（ｃ）で表される化合物と溶媒中または無溶媒下反応させ、式（ｄ）で表される化合物を得ることができる。式（ｃ）で表される化合物の使用量は通常式（ｂ）で表される化合物の１〜３当量であるが、好ましくは１．１〜１．５当量である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく使用でき、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が好適に使用される。反応温度は通常室温から溶媒還流温度である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

式（ｄ）の化合物を溶媒中または無溶媒下、塩基と反応させ環化させることにより式（ｅ）で表される化合物を得ることができる。塩基としてはＮａＯＨ、ＫＯＨ等のアルカリ金属水酸化物、ＮａＨＣＯ₃，Ｋ₂ＣＯ₃などのアルカリ金属塩類を用いることができる。塩基の使用量は式（ｄ）の化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１．１〜１．５当量である。溶媒が必要な場合は水、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル類またはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は通常室温から溶媒還流温度である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

式（e）で表される化合物を式（ｆ）で表される化合物と塩基存在下、溶媒中または無溶媒下反応させることによって式（ｇ）で表される化合物を得ることができる。式（ｆ）で表される化合物の使用量は、通常式（e）で表される化合物の1〜５当量であるが、好ましくは１．１〜１．５当量である。塩基としてはＮａＯＨ、ＫＯＨ等のアルカリ金属水酸化物、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃などのアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン類が用いられる。塩基の使用量は式（e）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１．０〜３．０当量である。反応温度は０℃から溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜室温である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく、水、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,N'-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、N,N'-ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）等、もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

式（ｇ）で表される化合物を溶媒中、酸化剤と反応させることによって、式（ｈ）で表される化合物を得ることができる。酸化剤としては例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーフタレート６水和物、過酢酸、過ぎ酸などの有機過酸、過酸化水素、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、tert−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどの無機及び有機過酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン（登録商標）、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、クロラミン−Ｔ、次亜塩素酸tert−ブチル、ヨードベンゼンジアセテート、臭素−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン付加錯体などが用いられる。酸化剤の使用量は式（ｇ）で表される化合物の２〜１０当量であるが、好ましくは２〜３当量である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく使用でき、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は０℃〜溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

式（ｈ）で表される化合物を溶媒中、酸と反応させる等の通常用いられる条件によってアミノ基の脱保護を行い式（ｉ）で表される化合物もしくはその化合物の塩を得ることができる。ここで用いる酸としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸など）や有機酸（トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）があげられる。使用する酸の量は式（ｈ）で表される化合物の１〜５０当量である。反応温度は０℃〜溶媒還流温度であるが、好ましくは室温〜４０℃である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が使用される。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

式（i）で表される化合物を溶媒中あるいは無溶媒下で式（ｊ）（式中Ａ¹は酸素原子、硫黄原子、式−ＮＲ⁶−で表される基を示し、Ｒ³は前記と同義である）で示される化合物と塩基の存在下で反応させ、適宜塩の形成を行い式（ｋ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を得ることができる。式（ｊ）の化合物の使用量は通常式（i）で表される化合物の1〜５当量であるが、好ましくは1〜3当量である。使用する塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、tert−ブトキシカリウム、tert−ブトキシナトリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどがあげられる。塩基の使用量は通常式（ｉ）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１〜３当量である。反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。反応溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ等、もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常１時間〜１２時間である。

式（ｋ）で表される化合物を、式（ｌ）で表される化合物と塩基の存在下溶媒中または無溶媒下で反応させ、適宜塩の形成を行い式（ｍ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を得ることができる。式（ｌ）で表される化合物の使用量は、式（ｋ）で表される化合物の１〜５当量であるが、好ましくは１〜１．２当量である。塩基としてはＮａＯＨ，ＫＯＨ等のアルカリ金属水酸化物、ＮａＨＣＯ₃，Ｋ₂ＣＯ₃などのアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン類が用いられる。塩基の使用量は式（ｋ）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１．０〜３．０当量である。反応温度は０℃から溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜室温である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく使用でき、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、またはそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

[上記各式中、Ｒ¹、Ｒ^1A、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ'、Ｒ''、ＡおよびＬは前述と同義であり、Ｒ⁴¹は水素原子を除くＲ⁴と同義である。]
本発明において、Ａが式−ＳＯ−または式−ＳＯ₂−で表される化合物はScheme 2に示す方法により合成することができる。

Scheme 1で得られた式（ｍ）で表される化合物のうち、Ａ¹が硫黄原子である式（ｍ1）で表される化合物を酸化剤と反応させ、適宜塩の形成を行い、式（ｍ2）および式（ｍ3）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を得ることができる。酸化剤としては例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーフタレート６水和物、過酢酸、過ぎ酸などの有機過酸、過酸化水素、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、tert−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどの無機及び有機過酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン（登録商標）、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、クロラミン−Ｔ、次亜塩素酸tert−ブチル、ヨードベンゼンジアセテート、臭素−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン付加錯体などが用いられる。酸化剤の使用量は式（ｍ１）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１〜３当量である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく使用でき、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は−７８℃〜溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

本発明において、Ａが−ＣＨ₂−で表される化合物はScheme 3に示す方法により合成することができる。

式（ａ）で表される化合物を溶媒中または無溶媒で式（ｎ）で表される化合物（Ｒ²は前記と同意義）と反応させることにより下記式（ｏ）で表される化合物を得ることができる。式（ｎ）で表される化合物の使用量は式（ａ）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１〜１．２当量である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく使用でき、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類が使用される。反応温度は通常室温から溶媒還流温度であり、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常１２〜２４時間である。

式（ｏ）で表される化合物を溶媒中または無溶媒でローソン試薬と反応させることにより式（ｐ）で表される化合物を得ることができる。ローソン試薬の使用量は、式（ｏ）で表される化合物の１〜５当量であり、好ましくは１〜１．２当量である。反応溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常１時間〜１２時間である。

式（ｐ）で表される化合物を式（ｑ）で表される化合物と水銀化合物の存在下で反応させることにより式（ｒ）で表される化合物を得ることができる。式（ｑ）で表される化合物の使用量は式（ｐ）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１〜１．２当量である。水銀化合物としては、ＨｇＣｌ₂、Ｈｇ（ＯＡｃ）₂等があげられる。水銀化合物の使用量は式（ｐ）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１〜１．２当量である。溶媒としてはアセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン等が用いられる。反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは室温〜５０℃である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常１２時間〜４８時間である。

式（ｒ）で表される化合物を溶媒中、酸と反応させる等の通常用いられる条件によってアミノ基の脱保護を行い式（ｋ1）で表される化合物もしくはその化合物の塩を得ることができる。酸としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸など）や有機酸（例えばトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）があげられる。酸の使用量は式（ｒ）で表される化合物の１〜５０当量である。反応温度は０℃〜溶媒還流温度であるが、好ましくは室温〜４０℃である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が使用される。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

式（ｋ１）で表される化合物と式（ｌ）で表される化合物を塩基の存在下溶媒中または無溶媒下で反応させ、適宜塩の形成を行い式（ｍ４）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を得ることができる。式（ｌ）で表される化合物の使用量は、式（ｋ１）で表される化合物の１〜５当量であるが、好ましくは１〜１．２当量である。塩基としてはＮａＯＨ、ＫＯＨ等のアルカリ金属水酸化物、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃などのアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン類が用いられる。塩基の当量は１〜１０当量であるが、好ましくは１．０〜３．０当量である。反応温度は０℃から溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜室温である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく使用でき、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

式（ｍ５）で表される化合物を式（ｓ）で表される化合物と塩基の存在下溶媒中または無溶媒下で反応させ、適宜塩の形成を行い式（ｕ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を得ることができる。式（ｓ）で表される化合物の使用量は通常式（ｍ５）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１．１〜１．５当量である。塩基としてはＮａＯＨ、ＫＯＨ等のアルカリ金属水酸化物、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃などのアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン類が用いられる。塩基の使用量は式（ｍ５）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１．０〜３．０当量である。反応温度は０℃から溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜室温である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく使用でき、水、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,N'-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、N,N'-ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）等、もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

また、上記工程において、保護、脱保護、官能基変換を行うことによりＲ³へ官能基を導入するこができる。

本発明の化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口剤あるいは非経口剤として投与することができる。

本発明の化合物は、成人の患者に対して１日あたり１〜１０００ｍｇを１回〜数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することができる。

本発明の化合物は、後述の試験例から明らかなように、強いEdg-1（S1P₁）リガンドであることがわかった。

以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。

３，４−ジクロロ-N-｛（Ｒ）−１−[４−エチル−５−（４−フルオロフェノキシ）−４Ｈ−[１，２，４]−トリアゾール−３−イル]エチル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物12）

（R）-（1-ヒドラジノカルボニル-2-エチル）カルバミド酸ｔ−ブチルエステル

（１）N-（t-ブトキシカルボニル）-D-アラニンメチルエステル（４１．８g）のメタノール（１８０ml）溶液にヒドラジン１水和物（３０ml）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチル（1：1、３００ml）の混合溶媒で洗浄後、乾燥することにより標記化合物を無色粉末（３２．６g）として得た。
¹H NMR ( 300MHz, DMDO-d₆ ) δ ppm：1.14 ( d, J=7.2Hz, 3H ), 1.37 ( s, 9H ), 3.30-4.09 ( m, 3H ), 6.70-6.90 ( m, 1H ), 8.96 ( br s, 1H )
（R）-２-（N-（t-ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオニル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド

（２）実施例１−（１）で得た化合物（３０．８g）のエタノール（１５２ml）溶液にエチルイソチオシアネート（１４．６ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温に冷却後、析出した結晶をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチルとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、標記化合物を無色アモルファス（４３．２ｇ）として得た。
¹H NMR ( 300MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm：0.98-1.28 ( m, 6H ), 1.40 ( s,9H ), 3.25-3.65 ( m, 2H ), 3.77-3.95 ( m,1H ), 7.20-7.39 ( m, 1H ), 7.45-7.60 ( m, 1H ), 9.25 ( s, 1H ), 10.00 ( s, 1H )
[(R)−１−（４−エチル−５−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチル]-カルバミド酸 t−ブチルエステル

（3）実施例１−（２）で得た化合物（４２．１g）のメタノール（１２０ml）とジオキサン（２４０ml）の混合溶液に１mol/lの水酸化ナトリウム水溶液（２１８ml）を加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、塩酸水溶液（2N，100ml）を加え、酢酸エチル−クロロホルム−メタノール（１０：１０：１、５００ｍｌ）の混合溶液で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル（1：1、３００ml）の混合溶媒で洗浄後、乾燥することにより標記化合物を白色固体（２９．２２ｇ）として得た。
¹H NMR ( 300MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm：1.21 ( t, J=7.1Hz, 3H ), 1.30-1.50 ( m, 3H ), 1.39 ( s,9H ), 3.82-4.05 ( m, 2H ), 4.72-4.88 ( m,1H ), 7.58 ( d, J=8.5Hz, 1H ), 13.60 ( br s, 1H )
[(R)−１−（４−エチル−５−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチル]-カルバミックアシッド t−ブチルエステル

（４）実施例１−（３）で得た化合物（２８．１２g）のTHF（２００ml）溶液にジイソプロピルアミン（１７．４ｍｌ）とMeI（７．７ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、ろ液を濃縮して得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチル（３：１、２００ml）の混合溶媒で洗浄後、乾燥することにより標記化合物を白色粉末（２９．５ｇ）として得た。
¹H NMR ( 300MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm：1.21 ( t, J=7.0Hz, 3H ), 1.38 ( s,9H ), 1.45 ( t, J=7.0Hz, 3H ), 2.62 ( s, 3H ), 3.80-4.00 ( m, 2H ), 4.85-4.92 ( m,1H ), 7.52 ( d, J=8.5Hz, 1H )
[(R)−１−（４−エチル−５−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチル]-カルバミド酸 t−ブチルエステル

（５）実施例１−（４）で得た化合物（２１．０ｇ）のクロロホルム（２９３ｍｌ）溶液に、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸（４３．０ｇ）を４回に分けて加え、室温で３時間攪拌後、４０℃で１時間攪拌した。反応液にＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１２．９ｇ）と１mol/lの水酸化ナトリウム水溶液（３００ml）を加えて有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を用いて精製後、ヘキサンとクロロホルムを用いて再結晶することにより標記化合物を白色粉末（１７．２ｇ）として得た。
¹H NMR ( 300MHz, CDCl₃ ) δ ppm：1.44 ( s,9H ), 1.49 ( t, J=7.1Hz, 3H ), 1.67 ( t, J=6.8Hz, 3H ), 3.53 ( s, 3H ), 4.25-4.59 ( m, 2H ), 4.92-5.20 ( m, 2H )
(R)−１−（４−エチル−５−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチルアミン・トリフルオロ酢酸塩

（６）実施例１−（５）で得た化合物（１００．０ｇ）にトリフルオロ酢酸（１２１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して標記化合物を白色粉末（１０３．８ｇ）として得た。
¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm：1.37 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.59 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.21-4.50 (m, 2H), 4.72-4.90 (m, 1H), 8.69 (br s, 3H)
（１Ｒ）−１−（４−エチル−５（４−フルオロフェノキシ）−４Ｈ−[１，２，４]−トリアゾール−３−イル）エチルアミン

（７）耐圧式ネジ口試験管に実施例１−（６）で得た化合物（１．００ｇ）にN,N'-ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）（５ｍＬ）、４−フルオロフェノール（１．０１ｇ）、炭酸セシウム（２．９４ｇ）を加え，２００℃で１時間攪拌した。室温に戻し、飽和食塩水を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ×５）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型 SiO₂,ヘキサン/酢酸エチル = 50/50から20/80,クロロホルム/メタノール = 30/1）で精製し，表記化合物（褐色油状化合物、０．５８６ｇ）を得た。
¹H NMR(600MHz, CDCl₃) δppm: 1.41(t, J=7.3Hz, 3H), 1.58(d, J=6.4Hz, 3H), 3.95-4.23(m, 3H), 6.90-7.15(m, 2H), 7.30-7.44(m, 2H)
３，４−ジクロロ-N-｛（Ｒ）−１−[４−エチル−５−（４−フルオロフェノキシ）−４Ｈ−[１，２，４]−トリアゾール−３−イル]エチル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物12）

（８）実施例１-（７）で得られた化合物（０．５５４ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．９３ｍＬ，６．６４ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．４５ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温下、２．５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性OH型 SiO₂，ヘキサン/酢酸エチル = 50/50→10/90）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）して表記化合物（化合物１２）０．４４７ｇを無色粉末として得た。
融点：190.0-192.0 ℃

Ｎ-［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５（４−メチルフェニルアミノ）−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）エチル］３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（化合物６１）

（Ｒ）−１−（４−エチル−５−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチルアミン

（１）実施例１−（６）で得た化合物（4.30ｇ）にｎ-ＢｕＮＨ₂（20ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒（メタノール/クロロホルム=10%）を用いて精製して表記化合物を無色結晶（2.737ｇ）として得た。
¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ ppm：1.53 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.65 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.14-4.58 (m, 3H)
[5-((R)-1-アミノエチル)-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4-メチルフェニルアミン

（２）耐圧式ネジ口試験管に実施例２−（１）で得た化合物（４３７ｍｇ）、ＤＭＰＵ（２．０ｍＬ）、４−トルイジン（２５７ｍｇ）およびＮａＨ（２４０ｍｇ、６０−７２ｗｔ％油性）を加え、２００℃で１．０時間攪拌した。室温に戻し、反応液に１０％メタノール／クロロホルムを加え、ＮＨ型シリカゲルでろ過後濃縮して得られた褐色油状物をカラムクロマトグラフィー（NH型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン = 50〜99％，メタノール/クロロホルム＝5％）で精製し、表記化合（褐色油状化合物、224mg）を得た。
¹H NMR（200MHz, CDCl₃) δ ppm：1.31 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.60-4.30 (m, 3H), 6.96-7.02 (m, 4H)
Ｎ-［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５（４−メチルフェニルアミノ）−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）エチル］３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（化合物６１）

実施例２−（２）で得た化合物（２２０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２４９ｍｌ）のＴＨＦ（９．０ｍｌ）溶液に室温で3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１５４μｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液を加え室温で５時間攪拌した。不溶物をろ過後、濃縮して得られた粗生成物をOH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン=50-99%）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）して表記化合物（化合物６１）１６０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (600MHz, DMSO-d6) δppm 1.18(t, J=7.1Hz, 3H), 1.30(d, J=6.9Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 3.87-4.03(m, 2H), 4.63-4.72(m, 1H), 7.00-7.12(m, 2H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.74(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.6Hz, 1H), 7.96(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.57-8.66(m, 1H)
融点：93.0-99.0 ℃

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-(4-エチル-5(4-メチルベンゼンスルファニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物５５）

(R)-1-(4-エチル-5(4-メチルフェニルスルファニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エチルアミン

（１）耐圧式ネジ口試験管に実施例１−（６）で得た化合物（５．００ｇ、１５．１mmol）、ＤＭＦ（５０mL）、４−メチルベンゼンチオール（３．７４ｇ、３０．１mmol）、炭酸セシウム（１４．７ｇ、４５．１mmol）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。室温に戻し、クロロホルム／メタノール（１０／１）の混合溶媒を加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧留去後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（NH型 SiO₂，ヘキサン/酢酸エチル = 50/50→10/90，クロロホルム/メタノール = 40/1）で精製して標記化合物３．０１ｇ（無色油状化合物）を得た。
¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δppm 1.21(t, J=7.3Hz, 3H), 1.59(d, J=6.4Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 4.00-4.18(m, 3H), 7.06-7.14(m, 2H), 7.26-7.30(m, 2H)
3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-(4-エチル-5(4-メチルベンゼンスルファニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物５５）

（２）実施例３-（１）で得た化合物を用い、実施例１-（８）と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
¹H NMR(600MHz, DMSO-d6) δppm 1.08(t, J=7.3Hz, 3H), 1.32(d, J=6.9Hz, 3H), 2.28(s, 3H), 3.90-4.11(m, 2H), 4.78(q, J=6.9Hz, 1H), 7.17-7.23(m, 4H), 7.67-7.74(m, 1H), 7.81-7.88(m,1H), 7.92-7.94(m,1H), 8.77(s,1H)
収率：46％、融点：141.0-143.0 ℃

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5(4-メチルベンゼンスルホニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物５７）

実施例３−（２）で得られた化合物（０．３００ｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．３２９ｇ）を加え、室温下で１時間攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（０．３２９ｇ）を追加して室温下で１５時間攪拌し、さらにｍ−クロロ過安息香酸（０．３２９ｇ）を追加して室温下で２時間攪した。酢酸エチルを加え、有機層を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液、飽和重曹水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，ヘキサン/酢酸エチル = 70/30→40/60）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）し、標記化合物（化合物５７）（無色粉状化合物）０．１９６ｇを得た。
¹H NMR(600MHz, DMSO-d6) δppm 1.25-1.35(m, 6H), 2.45(s, 3H), 4.23-4.40(m, 2H), 4.78-4.86(m, 1H), 7.52-7.56(m, 2H), 7.62-7.67(m, 1H), 7.78-7.82(m,1H), 7.86-7.94(m,3H)
融点：164.0-165.0℃

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5(4-メチルベンジル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物５６）

((R)-1-エチルカルバモイル-エチル)-カルバミド酸 t-ブチルエステル

（１）N-（t-ブトキシカルボニル）-D-アラニンメチルエステル（４．７６ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）ＥｔＮＨ₂（１０ｍｌ、７０％水溶液）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，クロロホルム/酢酸エチル = 10〜50％）で精製し、標記化合物（無色モルファス）３．９６ｇを得た。
¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ ppm：1.12 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.35 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 3.18-3.37(m, 2H), 4.00-4.20(m, 1H), 4.90-5.10(m, 1H), 6.04-6.22(m, 1H)
((R)-1-エチルチオカルバモイル-エチル)-カルバミド酸 t-ブチルエステル

（２）実施例５−（１）で得た化合物（３．９６ｇ）のＴＨＦ（９２ｍｌ）溶液にローソン試薬（８．８９ｇ）を加え、室温で１時間攪拌後、５０℃で３０分攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、不溶物をろ過後、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，クロロホルム/酢酸エチル = 10〜50％）、次いでNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝50％）で精製し、標記化合物（３．７５ｇ）を無色粉末として得た。
¹H NMR (200MHz, CDCl₃) δ ppm：1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.38-1.52(m, 3H), 1.45(s, 9H), 3.60-3.77(m, 2H), 4.36-4.53(m, 1H), 5.10-5.32(m, 1H), 7.99-8.24(m, 1H)
[(R)-1-[4-エチル-5(4-メチルベンジル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-カルバミド酸 t-ブチルエステル

（３）実施例５−（２）で得た化合物（１．６１ｇ）、４−メチルフェニル酢酸ヒドラジド（１．２５ｇ）のＣＨ₃ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、Ｈｇ（ＯＡｃ）₂（２．４３ｇ）を加え、室温下、４２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過し、ろ液を１ＮＫＨＳＯ₄水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン = 50〜100％，メタノール /クロロホルム = 1/1）、（中性OH 型 SiO₂，メタノール /クロロホルム = 1/10）で精製し、標記化合物（無色アモルファス） 0.530 gを得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δppm: 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.61 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.73 - 3.90 (m, 2H), 4.06 - 4.20 (m, 2H), 4.85 - 4.94 (m, 1H), 5.11 - 5.17 (m, 1H), 7.09 (s, 4H)
(R)-1-[4-エチル-5-(4-メチルベンジル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチルアミン

（４）実施例５−（３）で得た化合物（０．４９６ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温下、１８時間攪拌後した。水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去し、標記化合物０．１４８ｇを無色油状化合物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.09 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.74 - 3.94 (m, 2H), 4.01 - 4.20 (m, 3H), 7.10 (s, 4H)
3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5(4-メチルベンジル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物５６）

（５）実施例５−（４）で得た化合物（０．１４４ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．７０７ｍＬ）を加え、室温下、３．５時間攪拌した。２Ｎ塩酸水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，クロロホルム/メタノール = 50/1から10/1）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）して標記化合物(化合物５６)０．１００ｇを無色粉状化合物として得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0.91 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.77 - 3.92 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.60 - 4.70 (m, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 4H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.79 - 7.82 (m, 1H), 7.89 - 7.91 (m, 1H), 8.64 (s, 1H)
融点：189.0-191.0 ℃

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物１１５）

実施例１で得られた化合物１２（１５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液にＫ₂ＣＯ₃（７８ｍｇ）とＭｅＩ（０．０２２ｍｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、メタノール／クロロホルム混合溶液（メタノール／クロロホルム＝１／４）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧留去後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて溶出後、カラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン=50-99%、メタノール/クロロホルム＝0-10％）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）して標記化合物１１１mgを無色粉状化合物として得た。
融点：125.5-126.5℃

3,4-ジクロロ-N-((R)-1-[5-[3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5] デカン-8-イル)-フェノキシ]-4-エチル-4H-[1,2,4] トリアゾール-3-イル]-エチル)-ベンゼンスルホンアミド（化合物８７）

3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デセン-8-イル)-フェノール

（１）耐圧式ネジ口試験管に 3-ブロモフェノール（1.50g）、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン（1.49 g）、Pd₂(dba)₃（0.079 g）、(2'-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル)-ジメチル-アミン（0.082 g）、LiN(TMS)₂（20% in THF，18mL）を加え、６５℃で７．５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ塩酸水、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，ヘキサン/酢酸エチル = 70/30から60/40）で精製し、標記化合物を１．９６ｇ（褐色油状）得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δppm: 1.79 - 1.83 (m, 4H), 3.27 - 3.35 (m, 4H), 3.98 (s, 4H), 4.86 (s, 1H), 6.28 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (t, J=2.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.3 Hz, 1H)
(R)-1-[5-[3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5] デカン-8-イル)-フェノキシ]-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチルアミン

（２）4-フルオロフェノールのかわりに実施例７−（１）で得た化合物を用い、実施例（１）-７と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た（褐色油状物、収率58％）。
¹H NMR(600 MHz, CDCl₃) δppm: 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.77 - 1.83 (m, 4H), 3.27 - 3.36 (m, 4H), 3.95 - 4.06 (m, 6H), 4.14 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.75 (m, 2H), 6.97 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.3 Hz, 1H)
3,4-ジクロロ-N-((R)-1-[5-[3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5] デカン-8-イル)-フェノキシ]-4-エチル-4H-[1,2,4] トリアゾール-3-イル]-エチル)-ベンゼンスルホンアミド（化合物８７）

（３）実施例７−（２）で得られた化合物を用い、実施例１-（８）と同様の操作を行うことにより標記化合物（無色粉状、収率64％）を得た。
融点： 174.0-179.0℃

3,4-ジクロロ-N-((R)-1-[4-エチル-5-[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェノキシ]-4H-[1,2,4] トリアゾール-3-イル]-エチル)- ベンゼンスルホンアミド（化合物８８）

実施例７で得られた化合物（０．９８１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸水（８．４ｍＬ）を加え、室温下で１時間攪拌し、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。飽和重曹水を加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型ＳｉＯ₂，酢酸エチル）で精製後、再結晶（クロロホルム−ヘキサン）し標記化合物（０．５７２ｇ，無色粉状）を得た。
融点：188.5-190.5 ℃

3,4-ジクロロ-N-((R)-1-[4-エチル-5-[3-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-フェノキシ]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル)-ベンゼンスルホンアミド（化合物９３）

実施例８で得られた化合物（０．１５０ｇ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＢＨ₄（０．０２１ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型 SiO₂，メタノール/クロロホルム = 1/50から1/10）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）して表記化合物（化合物９３）０．１１３ｇを無色粉末として得た。
融点：167.5-169.5℃

N-[(R)-1-[5-(3-アミノ-フェノキシ)-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド（化合物８２）

3-[5-((R)-1-アミノ-エチル)-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルオキシ]-フェニルアミン

（１）4-フルオロフェノールのかわりに3-アミノフェノールを用い、実施例１−（７）と同様の操作を行うことにより標記化合物（褐色油状物、収率99％）を得た。
¹H NMR(600 MHz, CDCl₃) δppm: 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.58 (d, J=6.9 Hz, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 2H), 4.15 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.45 - 6.50 (m, 1H), 6.62 - 6.67 (m, 1H), 6.71 - 6.75 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H)
N-[(R)-1-[5-(3-アミノ-フェノキシ)-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド（化合物８２）

（２）実施例１０−（１）で得られた化合物（３．６９ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４．１６ｍｌ）と３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３．７３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型 SiO₂,メタノール/クロロホルム）で精製後、再結晶（酢酸エチル/ヘキサン）し、表記化合物（化合物８２）３．６０ｇ（無色粉状化合物）を得た。
融点：142.0-145.0℃

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5-(3-ピロール-1-イル-フェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物８６）

実施例１０で得られた化合物（７００ｍｇ）のＡｃＯＨ（４．６ｍｌ）溶液に、2,5-ジメトキシ−テトラヒドロフラン（３７５μｌ）を加え、１３０℃で３０分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮後、水を加えメタノール/クロロホルム(1/4)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、MgSO₄で乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン=33〜100%, メタノール/クロロホルム=5%）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）し標記化合物（化合物８６）（１７３ｍｇ，無色粉状化合物）を得た。
融点：176.0-177.0℃

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5-(3-ホルミルアミノ-フェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物９０）

実施例１０−（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）とギ酸エチル（１．１ｍｌ）の混合物を１０５℃で２４時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮して得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン=50〜100%, メタノール/クロロホルム=5%）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）し標記化合物（化合物９０）（８１ｍｇ，無色粉状）を得た。
融点：168.0-170.0℃

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5-(3-ウレイド-フェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物９１）

実施例１０−（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）、シアン酸カリウム（６５ｍｇ）、ＡｃＯＨ（１．０ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌後、水を加えてメタノール／クロロホルム（１／４）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過後溶媒を留去して得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン=50〜99%, メタノール/クロロホルム=0〜3%）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）して標記化合物（化合物９１）（２７３ｍｇ，無色粉状）を得た。
融点：137.0-138.0℃

3,4-ジクロロ-N-((R)-1-[5-[3-(3,3-ジメチルウレイド)-フェノキシ]-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル)-ベンゼンスルホンアミド（化合物９７）

実施例１０−（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）とトリエチルアミン（３６８μｌ）のクロロホルム（１．１ｍｌ）溶液にジメチルカルバミルクロリド（１４６μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン=50〜99%, メタノール/クロロホルム=0〜3%）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）して標記化合物（化合物９７）（９３ｍｇ，無色粉状）を得た。
融点：158.0-159.0℃

3,4-ジクロロ-N-((R)-1-[4-エチル-5-[3-(3-エチルウレイド)-フェノキシ]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル)-ベンゼンスルホンアミド（化合物９２）

実施例１０−（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）のクロロホルム（１．１ｍｌ）溶液にエチルイソシアネート（６３μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン=50〜99%, メタノール/クロロホルム=0〜3%）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）して標記化合物（化合物９２）（２２８ｍｇ，無色粉状）を得た。
融点：118.0-120.0℃

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5-(3-メタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物１０２）

実施例１０−（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）のピリジン（１．３２ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１１４ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。塩酸（１．０Ｎ）を加え、メタノール／クロロホルム（１／４）で抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、ろ過、濃縮して得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン=50〜99%, メタノール/クロロホルム=0〜5%）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）して標記化合物（化合物１０２）（281mg,無色粉状）を得た。
融点：117.0-118.0℃

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5-(3-ヒドロキシフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物１１４）

(R)-1-[5-(3-ベジルオキシ-フェノキシ)-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチルアミン

（１）4-フルオロフェノールのかわりに3-ベンジルオキシフェノールを用い、実施例（１）-７と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た（褐色油状物、収率84％）。
¹H NMR(600 MHz, CDCl₃), δppm: 1.39 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.96 - 4.09 (m, 2H), 4.17 (q, J=6.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.79 - 6.84 (m, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.22 - 7.46 (m, 6H)
3-[5-((R)-1-アミノエチル)-4-アチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルオキシ]-フェノール

（２）実施例１７−（１）で得られた化合物（１．５ｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（１５０ｍｇ、Ｐｄ２０ｗｔ％）のメタノール（４．０ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下（約１気圧）、室温で１日攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を留去して得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型 SiO₂，メタノール/クロロホルム＝0〜25％）で精製し，表記化合物（灰色アモルファス、323mg）を得た。

¹H NMR(600 MHz, DMSO-d6), δppm: 1.23 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 3H), 3.82 - 4.09 (m, 2H), 4.60 (q, J=6.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.69 (m, 2H), 6.70 - 6.77 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 8.28 - 9.11 (m, 2H), 9.43 - 10.55 (m, 1H)
3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5-(3-ヒドロキシフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物１１４）

（３）実施例１７−（２）で得られた化合物（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に，室温でトリエチルアミン（０．２２５ｍｌ）、3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１９８ｍｇ）を加え、室温下、１２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗精製物にＫＯＨ（１０４ｍｇ）、エタノール（４．０ｍｌ）、水（４．０ｍｌ）を加え、１２０℃で４０分攪拌した。室温に冷却後、ＨＣｌ（１．０Ｎ）を加えメタノール／クロロホルムの混合溶液（メタノール／クロロホルム＝1/4）で抽出し、乾燥（MgSO₄）、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン =30〜70％）で精製後、再結晶（メタノール/クロロホルム/ヘキサン）して表記化合物（化合物１１４）３７ｍｇを無色粉末として得た。
融点：185.0-186.0℃

3-[5-[(R)-1-(3,4-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-エチル]-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルオキシ]安息香酸 t-ブチルエステル（化合物１１８）

3-[5-((R)-1-アミノエチル)-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルオキシ]-安息香酸ｔ−ブチルエステル

（１）4-フルオロフェノールのかわりに3-ヒドロキシ安息香酸ｔ−ブチルエステルを用い、実施例（１）-７と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た（無色油状、収率24％）。
¹H NMR(600 MHz, CDCl₃), δppm: 1.43 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.58 - 1.62 (m, 12H), 4.01 - 4.13 (m, 2H), 4.18 (q, J=6.6Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.82 - 7.85 (m, 1H), 7.87 - 7.91 (m, 1H)
3-[5-[(R)-1-(3,4-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-エチル]-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルオキシ]安息香酸 t-ブチルエステル（化合物１１８）

（２）実施例１８−（１）で得られた化合物を用い、実施例１−（８）と同様の操作を行うことにより標記化合物（無色粉状、収率68％）を得た。

¹H NMR(600 MHz, CDCl₃), δppm: 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.51 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.58 (s, 9H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 4.29 - 4.35 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 3H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 7.90 - 7.94 (m, 1H)

3-[5-[(R)-1-(3,4-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-エチル]-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルオキシ]-安息香酸（化合物１１３）

実施例１８で得られた化合物（260mg）のクロロホルム（12.0ml）溶液にトリフルオロ酢酸（0.12ml）を加え、室温で５日間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型 SiO₂，酢酸エチル/ヘキサン=50〜99%, メタノール/クロロホルム=0〜20%）で精製後、再結晶（メタノール/クロロホルム/ヘキサン）して標記化合物（化合物１１３）（１０１ｍｇ，無色粉状）を得た。
融点：183.0-185.0℃

N-[(R)-1-[4-エチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-4-メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物１７５）

実施例１−（７）で得られた化合物（１２．５ｍｇ）のＴＨＦ（０．３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２５μｌ）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１５．５ｍｇ）のＴＨＦ（０．３ｍｌ）溶液を順次加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物にＰＳＡ（商品名：VARIAN社 polymer supported amine、1.4meq/g）（７５μｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。不溶物をろ過し、溶媒を留去して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型 SiO₂, 酢酸エチル/ヘキサン =50〜100％、メタノール/クロロホルム=10％）で精製して標記化合物（化合物１７５）１０．７ｍｇを無色粉末として得た。
APCI MS(M-H)^- :419, APCI MS(M+H)⁺ :421

3,4-ジクロロ-N-((R)-1-[4-エチル-5-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル)-ベンゼンンスルホンアミド（化合物４５）

（１）実施例１−（７）に示した方法と同様の方法（下記に詳細を示す）を用い、下記化合物を得た。
(R)-1-[4-エチル-5-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチルアミン

耐圧式ネジ口試験管に実施例１−（６）で得た化合物（750mg）にN,N'-ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）（4.0ml）、3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノール（500mg）、炭酸セシウム（2.21ｇ）を加え，160℃で3時間攪拌した。室温に戻し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型 SiO₂, クロロホルム/メタノール = 50/1〜30/1）で精製し，表記化合物（黄色油状化合物、427mg）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40(t,J=7.3Hz,3H), 1.59(d,J=6.9Hz,3H), 2.35(s,3H), 2.52-2.61(m,4H), 3.22-3.27(m,4H), 3.97-4.08(m,2H), 4.15(q,J=6.9Hz,1H), 6.71-6.80 (m,2H), 6.99-7.03(m,1H) , 7.20-7.25(m,1H)
（２）実施例１−（８）に示した方法と同様の方法（下記に詳細を示す）を用い、下記化合物を得た。
3,4-ジクロロ-N-((R)-1-[4-エチル-5-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル)-ベンゼンンスルホンアミド（化合物４５）

実施例２１-（１）で得られた化合物（427mg）のＴＨＦ（8.0ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（0.41ｍＬ）、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（0.232ｍＬ）を加え、室温下、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣ををカラムクロマトグラフィー（NH型 SiO₂，クロロホルム/メタノール = 50/1〜30/1）で精製後、再結晶（酢酸エチル-ヘキサン）して表記化合物（化合物４５）280mgを無色粉末として得た。
融点：194.0-196.0 ℃

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5-(1H-インドール-6-イルオキシ)-4H-1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物６４）

（１）実施例１−（７）に示した方法と同様の方法（下記に詳細を示す）を用い、下記化合物を得た。
(R)-1-[4-エチル-5-(1H-インドール-6-イルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチルアミン

耐圧式ネジ口試験管に実施例１−（６）で得た化合物（1.00g）にN,N'-ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）（5.0ml）、1H-インドール-6-オール（601mg）、炭酸セシウム（2.94ｇ）を加え，200℃で1時間攪拌した。室温に戻し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄）、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型 SiO₂, クロロホルム/メタノール = 50/1〜30/1）で精製し，表記化合物（黄色油状化合物、750mg）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 3.98 - 4.10 (m, 2 H), 4.15 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 6.30 - 6.39 (m, 1 H), 6.87 - 7.00 (m, 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 2 H), 9.55 (s, 1 H)

（２）実施例１−（８）に示した方法と同様の方法（下記に詳細を示す）を用い、下記化合物を得た。
3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5-(1H-インドール-6-イルオキシ)-4H-1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物６４）

実施例２２-（１）で得られた化合物（748mg）のＴＨＦ（10.0ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（0.77ｍＬ）、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（1.02ｇ）を加え、室温下、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣ををカラムクロマトグラフィー（NH型 SiO₂，クロロホルム/メタノール = 30/1）で精製後、再結晶（CHCl₃/MeOH/ヘキサン）して表記化合物（化合物６４）815mgを無色粉末として得た。
融点：223.0-224.0℃

N-[(S)-2-ベンジルオキシ-1-[4-エｙチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド（化合物６９５）

実施例１−（１）のN-（t-ブトキシカルボニル）-D-アラニンメチルエステルのかわりに(R)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-プロピオン酸メチルエステルを用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより表記化合物（化合物６９５）を無色粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.31(t,J=7.3Hz,3H), 3.65-4.03 (m,4H), 4.35(s,2H), 4.67(q,J=7.9Hz,1H), 7.03-7.39(m,10H), 7.68(dd,J=8.8, 2.2Hz,1H), 7.93(d,J=2.2Hz,1H)

3,4-ジクロロ-N-[(S)-1-[4-エチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-2-ヒドロキシエチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物６９６）

実施例２３で得られた化合物（６９ｍｇ）のCH₂Cl₂（２.０ml）溶液にAlCl₃（４９ｍｇ）とPhNMe₂（１４８ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌後、ＡｃＯＥｔを加え、１Ｎ塩酸、飽和食塩水順次洗浄し、有機層を乾燥（Na₂SO₄）、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＯＨ型 SiO₂, AcOEt/ヘキサン = 2/1）で精製し，表記化合物（化合物６９６）５４ｍｇを無色粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.41(t,J=7.5Hz,3H), 3.62(dd,J=4.8, 11.8Hz,1H), 3.88(dd,J=4.8, 11.8Hz,1H), 4.05(q,J=7.5Hz,2H), 4.51-4.60(m,1H), 7.04-7.13(m,2H), 7.23-7.31(m,3H), 7.53(d,J=8.8Hz,1H), 7.70(dd,J=8.8, 2.2Hz,1H), 7.93(d,J=2.2Hz,1H)

3,4-ジクロロ-N-[(S)-1-[4-エチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-2-フルオロエチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物６８９）

実施例２４で得られた化合物（４５ｍｇ）のCH₂Cl₂（２.０ml）溶液に０℃でジエチルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１６ｍｇ）のCH₂Cl₂（１.０ml）溶液を加え、同温で１時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水に加え、AcOEtで抽出し、有機層を乾燥（Na₂SO₄）、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＯＨ型 SiO₂, AcOEt/ヘキサン = 30〜50％）で精製し，表記化合物（化合物６９６）６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39(t,J=7.5Hz,3H), 4.01(q,J=7.5Hz,2H), 4.45-4.86(m,3H), 6.98(br,1H), 7.05-7.36(m,4H), 7.48(d,J=8.5Hz,1H), 7.69(dd,J=8.5, 2.2Hz,1H), 7.93(d,J=2.2Hz,1H)

3,4-ジクロロ-N-[1-[4-エチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物６８７）

4-エチル-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル

（１）ギ酸ジエチル（48.64g）のMeOH(100ml)溶液にヒドラジン・１水和物（16.33ｇ）のMeOH(100ml)溶液を-5℃で1.5時間かけて滴下後、同温でエチルイソチオシアネート（29.00ｇ）を加え、室温まで昇温して終夜攪拌した。不溶物をろ過後、溶媒を留去して得られた固体をヘキサン/AcOEt（1/1）の混合溶液で洗浄、乾燥して得られた白色粉末（55.30ｇ）をにNaOH（913mg）の水溶液（228ml）を加え、70℃で4時間攪拌後、室温で終夜攪拌し、100℃で７時間攪拌した。反応混合物を約１/３に濃縮後、飽和NH₄Cl水溶液(300ml)加えて生成した白色沈殿をろ過、乾燥して標記化合物（15.06g）を無色粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.38(t,J=6.6Hz,3H), 1.45(t,J=6.5Hz,3H), 4.40-4.57(m,4H), 11.58-11.84(m,1H)

4-エチル-5-メタンスルファニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル

（２）実施例２６-（１）で得られた化合物を用い、実施例１−（４）と同様の操作を行い標記化合物を淡黄色固体（収率８４％）として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.31-1.50（ｍ,6H）, 2.80(s,3H), 4.31(q,J=7.2Hz,2H), 4.47(q,J=7.1Hz,2H)

4-エチル-5-メタンスルホニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル

（３）実施例２６-（２）で得られた化合物を用い、実施例１−（５）と同様の操作を行い標記化合物を淡黄色固体（収率８４％）として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48(t,J=7.1Hz,3H), 1.53(t,J=7.2Hz,3H), 3.60(s,3H), 4.53(q,J=7.1Hz,2H), 4.75(q,J=7.2Hz,2H)

4-エチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル

(４) NaH（1.236ｇ、oil free）のTHF（68ml）懸濁液に４−フルオロフェノール（4.62ｇ）を0℃で加え、室温に昇温して30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、実施例２６-（３）で得られた化合物（8.49ｇ）のTHF(20ml)溶液を加え室温で30分攪拌後、70℃で1.5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液（500ml）に加え、AcOEt(500ml)で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を乾燥（MgSO₄）、ろ過、濃縮して得られた粗精製物カラムクロマトグラフィー（OH型酸性SiO₂、AcOEt/ヘキサン=10〜99％）で精製して標記化合物（5.144ｇ、淡黄色固体）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35-1.52(m,6H), 4.36(q,J=7.2Hz,2H), 4.48(q,J=7.2Hz,2H), 7.02-7.18(m,2H), 7.28-7.48(m,2H)

4-エチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルバルデヒド

（５）実施例２６−（４）で得られた化合物（5.00ｇ）のTHF（50ml）溶液に-5℃でDiBAl-H（0.99M,トルエン溶液,36.1ml）を加え、同温で3時間攪拌した。反応溶液に１N-塩酸を加え、AcOEtで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（MgSO₄）、ろ過、濃縮して得られた粗精製物カラムクロマトグラフィー（OH型中性SiO₂、AcOEt/ヘキサン=5〜40％）で精製して標記化合物（2.22ｇ、無色油状）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm ppm 1.44(t,J=7.3Hz,3H), 4.37(J=7.3Hz,2H), 7.10-7.17(m,2H), 7.36-7.40(m,2H)
4-メチルベンゼンスルフン酸 4-エチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチレンアミド

（６）実施例２６−（５）で得られた化合物（1.00ｇ）、4-メチルベンゼンスルフン酸アミド(660ｍｇ)、炭酸セシウム(1.39ｇ)のクロロホルム(21ｍｌ)溶液を４５℃で9時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(OH型中性シリカゲル、溶出溶媒：AcOEt／ヘキサン0〜30％)で精製し、標記化合物(630mg)を薄黄色固体として得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.30(t,J=7.1 Hz,3H), 2.42(s,3H), 4.27-4.43(m,2H), 7.07-7.15(m,2H), 7.31-7.39(m,4H), 7.57-7.62(m, 2H), 8.85(s,1H)

N-[1-[4-エチル-5-(4−フルオロフェノキシ)‐4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]2,2,2−トリフルオロエチル]-4-メチルベンズアミド

（７）アルゴン雰囲気下、実施例２６−（６）で得られた化合物(200mg)とテトラメチルフルオリド（60ｍｇ）のTHF（5.0ｍｌ）懸濁液に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(120μｌ)のTHF(5.0ml)溶液を−35℃で加え、同温で1時間半攪拌した。反応溶液に再びテトラメチルフルオリド（60ｍｇ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン(60ｍｇ)を同温で順次加え、同温で2時間攪拌した。−10℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濾液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(−OH型中性シリカゲル、AcOEt／ヘキサン0〜40％)で精製すると、標記化合物(219ｍｇ)を薄黄色油状質として得た。
¹H NMR (600MHz,CDCl₃) δ ppm 1.32(t,J=7.3 Hz,3H), 2.40(s,3H), 3.80-3.87(m,2H), 4.86-4.92(m,1 H), 5.59(d,J=8.3Hz,1H), 7.06-7.13(m,2H), 7.27-7.31(m,2H), 7.32-7.37(m,2H), 7.53-7.59(m,2H)

1-[4-エチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-2,2,2,-トリフルオロエチルアミン

（８）実施例２６−（７）で得られた化合物(215ｍｇ)のメタノール(5.0ｍｌ)溶液にHCl（4N,ジオキサン溶液,1.25ml）を室温で加え、85℃で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型SiO₂、AcOEt/ヘキサン 0〜50％)で精製し、標記化合物(82mg)を無色油状物として得た。
(600 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (t,J=7.3Hz,3H), 3.97-4.11(m,2H), 4.47-4.54(m,1H), 7.06-7.12(m,2H), 7.35-7.40(m,2H)

3,4-ジクロロ-N-[1-[4-エチル-5-(4-フルオロフェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物６８７）

（９）実施例２６−（８）で得られた化合物（79ｍｇ）を用い、実施例１−（８）と同様の操作を行い標記化合物(3ｍｇ)を薄黄色油状物として得た。
(600 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43(t,J=7.1Hz,3H), 3.91-4.07(m,2H), 5.06-5.13 (m,1H), 7.07-7.16(m,2H), 7.29-7.35(m,2H), 7.50-7.57(m,1H), 7.67-7.74(m,1H), 7.90(s,1H)

N-((R)-1-[5-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル)-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド（化合物６９７）

(R)-1-[4-エチル-5-(3-ピペラジン-1-イル-フェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチルアミン

（１）耐圧式ネジ口試験管に実施例１−（６）で得た化合物（2.08ｇ）にＤＭＰＵ（10ml）、3-ピペラジニルフェノール（1.34ｇ）、Cs₂CO₃（6.13ｇ）を加え，200℃で40分間攪拌した。室温に冷却し、減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型 SiO₂, AcOEt→MeOH/CHCl₃ =1/50）で精製し，表記化合物（黄色油状化合物、1.17ｇ）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40(t,J=7.1Hz,3H), 1.59(d,J=6.9Hz, 3H), 2.98-3.04(m,4H), 3.14-3.19(m,4H), 3.97-4.09(m,2H), 4.13-4.18(m,1H), 6.70-6.80(m,2H), 6.97-7.03(m,1H), 7.21-7.26(m,1H)

1-(4-[3-[5-((R)-1-アミノエチル)-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルオキシ]-フェニル]-ピペラジン-1-イル)-エタノン

（２）実施例２７−（１）で得られた化合物（1.06ｇ）とEt₃N（1.4ml）のTHF（20ml）溶液に−30℃でAcCl(0.24ml)を加え同温で2時間攪拌後、室温に昇温して5時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた組成生物をカラムクロマトグラフィー（ＯＨ型中性 SiO₂, MeOH/CHCl₃ =1/5）で精製し，表記化合物とトリエチルアミン塩酸塩の混合物（315ｍｇ、無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.35(t,J=7.3Hz,3H), 1.72(d,J=6.4Hz,3H), 2.12(s,3H), 3.14-3.23(m,4H), 3.57-3.64(m,2H), 3.71-3.77(m,2H), 3.87-4.10(m,2H), 4.57-4.66(m,1H), 6.70-6.81(m,2H), 6.95-6.99(m,1H), 7.21-7.26(m,1H)

N-((R)-1-[5-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル)-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド（化合物６９７）

（３）実施例２７−（２）で得られた1-(4-[3-[5-((R)-1-アミノエチル)-4-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルオキシ]-フェニル]-ピペラジン-1-イル)-エタノンとトリエチルアミン塩酸塩の混合物（307mg）、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（0.13ｍｌ）とK₂CO₃（355mg）に水を加え、室温下、15時間攪拌した。析出した固体をろ過し、カラムクロマトグラフィー（NH型 SiO₂，MeOH/CHCl₃ =1/50）で精製して標記化合物（化合物６９７）（117mg、無色シロップ）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.38(t,J=7.3Hz,3 H), 1.52(d,J=6.9Hz,3H), 2.14(s,3H), 3.14-3.27(m,4H), 3.56-3.64(m,2H), 3.72-3.80(m,2H), 3.88-4.01(m,2H), 4.58-4.68(m,1H), 5.98-6.06(m,1H), 6.72-6.82(m,2H), 6.95-7.01(m,1H), 7.25-7.30(m,1H), 7.51-7.57(m,1H), 7.65-7.73(m,1H), 7.89-7.97(m,1H)

3,4-ジクロロ-N-[(R)-1-[4-エチル-5-(3-ピペラジン-1-イル-フェノキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物６８３）

実施例２７−（３）で得られた化合物（107mg）、NaOH（105mg）、水（2.0ml）とEtOH（4.0ml）の混合物を80℃で１時間攪拌後、100℃で18時間攪拌した。室温に冷却し、AcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（MgSO₄）、ろ過、濃縮して得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（NH型 SiO₂，MeOH/CHCl₃ =1/30）で精製後、再結晶（AcOEt/ヘキサン）して標記化合物（化合物６８３）（55mg、無色粉末）を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.24(t, J=7.3Hz, 3H), 1.31(d, J=6.9Hz, 3H), 2.77-2.86(m, 4H), 3.03-3.10(m, 4H), 3.81-3.99(m, 2H), 4.67-4.75(m, 1H), 6.56-6.62(m, 1H), 6.76-6.85(m, 2H), 7.19-7.27(m, 1H), 7.69-7.77(m, 1H), 7.88(d, J=8.7Hz, 1H), 7.93-7.97(m, 1H)
融点：175.0-178.0 ℃

対応する原料を用い、実施例１〜２８に示した方法と同様の方法を用い、適宜塩の形成を行い表１に示す化合物を得た。

なお、上記実施例で得られた化合物も他の化合物と併せて表１に示した。
試験例１（S1P₁結合試験）
ヒトEdg-1（S1P₁）遺伝子導入HEK-293細胞株膜画分を用い、文献記載（Science. 2002, 296: 346）の方法に準拠して本発明の化合物のEdg-1(S1P₁)結合阻害作用の検討を行った（[³³P]-S1Pに対してKd＝0.15ｎM、Bmax＝2.5fmol/μgの結合を示した）。膜画分は可溶化バッファー(1 mM Tris/HCl, pH7.2)で１０分間氷上にて処理し、１０００×g, ５分間遠心で不溶化画分を除去した後、４００００×g, ３０分間 4℃で膜画分を得た。得られた膜画分は結合バッファー（20mM Tris-HCl, pH7.4、100mM NaCl、15mM NaF、2mMデオキシピリドキシン、4mg/mL 脂肪酸フリーBSA）へ溶解後、[³³P]-S1P（ARC製、終濃度0.1nM）と被検化合物のDMSO溶液（化合物終濃度10^-5M、DMSO終濃度0.1％）を添加し、攪拌後３０℃で1時間処理した。ハーベスターを用いてunifilter-96 GF/Cフィルター（パーキンエルマー社製）へ膜画分を回収し、結合バッファーで４回洗浄後、フィルター乾燥させた。25μLのMicroscint 0（パーキンエルマー社製）を加え、Top Count NXT（パッカード社製）を用いて放射活性を測定することによって、化合物添加時の膜画分への[³³P]-S1Pの結合量（Ａ）を算出した。

同様の操作を被検化合物の非存在下に実施して[³³P]-S1P結合量（Ｂ）を算出した。また、Edg-1（S1P₁）遺伝子を導入していないHEK-293細胞を用いて被検化合物の非存在下に同様の操作を実施して[³³P]-S1Pバックグラウンド結合量（Ｃ）を算出した。

下記式によって算出した、化合物のEdg-1(S1P₁)結合抑制率も表１に示した。
抑制率（％）= ［１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］×１００
また、被検化合物非存在化の結合を50％抑制する際の濃度（IC₅₀）を算出した。種々の濃度の被検化合物存在化で上記膜系結合試験を行い、上記式によりEdg-1（S1P1）結合抑制率を算出したのち、データ分析ソフトウェアであるOrigin（株式会社ライトストーン）を用いて、IC₅₀値を算出した。

その結果、以下の化合物は、３５ｎＭ以下のＩＣ₅₀値であり、特に強い活性を
示した。

化合物５、１３、１６、１８、２１、２３、２５、２６、３２、３５、３７、４３、６４、６９、７６、１０１、１０２、１０９、１２２、１２３、１２５、１３１、１３４、１４１、１４２、１４５、６６５
また、以下の化合物は、１０ｎＭ以下のＩＣ₅₀値であり、さらに強い活性を示した。

化合物２４、３９、４０、７０、７５、８７、９３、９４、１０７、１１１、１１２、１２１、１３２、１３３、１３７、１３８、１３９、１４０、１４７、１５１、６６３、６６６、６６７、６６９、６７１、６８１、６８３、６９０

以下に具体的なＩＣ₅₀値を個別に示す（単位：ｎＭ）。
化合物３：４．２。化合物７：３５．５。化合物８：１８．５。化合物１０：１７．５。化合物１１：８．９。化合物１２：２０．０。化合物１４：６．４。化合物１５：３２．５。化合物２２：１４．０。化合物２８：３．１。化合物３４：２．０。化合物３６：１７．５。化合物３８：１１．７。化合物４２：２２．０。化合物４５：４．２。化合物４６：２８．５。化合物４９：６．０。化合物６１：３９．０。化合物７３：２．２。化合物７４：１５．０。化合物８３：８．１。化合物８８：５．４。化合物９９：２５．０。化合物１００：１８．５。化合物１０５：２．９。化合物１０８：１８．０。化合物１２０：１．７。化合物１２９：２０．０。化合物１３０：２．９。化合物１３６：８．１。化合物１４３：７．３。化合物１４４：７．９。化合物１４６：１２．０。化合物１４８：１．９。化合物１４９：７．８。化合物６７０：５．２。化合物６７８：１０．２。化合物６８０：１．４。化合物６８８：１．５。化合物６９１：２．６。化合物６９２：５．１。化合物６９４：２．９。化合物６９８：２．３。

表１中、APCI MS (M-H)-及びAPCI MS (M+H)+のデータにおいて、２つのデータが記載されている化合物が存在するが、それらは塩素原子又は臭素原子の同位体によって２つのピークが検出されたことによる。
以下の化合物については、¹Ｈ−ＮＭＲデータを示す。

化合物１００：(600MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 3.22 (s, 6 H) 3.40-3.50 (m, 8 H) 3.77-3.93 (m, 2 H) 4.68 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 6.34 (dd, J=7.3, 2.29 Hz, 1H) 6.52 (dd, J=8.3, 2.29 Hz, 1H) 6.56 (t, J=2.3 Hz, 1H) 7.12 (t, J=8.3 Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H)。

化合物１１９：(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1 .34(t,J=7.3Hz,3H), 1.50(d,J=7.3Hz,3H), 3.89-3.98(m,2H), 4.59-4.65(m,1H), 5.06(s,2H) 6.37-6.42(m,1H), 6.80-6.95(m,2H), 7.01-7.04(m,1H), 7.24-7.36(m,2H), 7.36-7.44(m,4H), 7.49-7.53(m,1H), 7.67-7.73(m,1H), 7.93-7.96(m,1H)。

化合物１２７： (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.38(t,J=7.1Hz,3H), 1.49(d,J=6.9Hz,3H), 2.41(s,3H), 3.93-4.02(m,2H), 4.59-4.65(m,1H), 5.47(d,J=9.6Hz,1H), 7.05-7.10(m,2H), 7.31-7.37(m,3H), 7.61-7.64(m,1H), 7.80-7.82(m,1H)。

化合物１２９： (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.21-1.29(m,6H), 2.29(s,6H), 3.83-4.01(m,2H), 4.61(q,J=6.4Hz,1H), 6.43-6.47(m,1H), 6.89-6.93(m,1H), 7.34-7.40(m,3H), 7.52-7.60(m,3H), 8.24(s,1H), 11.18(s,1H)。

化合物１３０： (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22(d,J=6.8Hz,3H), 1.26(t,J=7.1Hz,3H), 3.87-4.02(m,2H), 4.70(q,J=6.8Hz,1H), 6.43-6.45(m,1H), 6.77-6.80(m,1H), 7.28-7.30(m,1H), 7.36-7.38(m,1H), 7.50-7.53(m,1H), 7.67-7.75(m,2H), 7.83-7.86(m,1H), 8.04-8.07(m,1H), 8.12-8.19(m,2H), 8.45-8.47(m,1H), 8.52(s,1H), 11.16(s,1H)。

化合物１３１： (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28(t,J=7.1Hz,3H), 1.35(d,J=6.9Hz,3H), 2.36(s,3H), 3.89-4.03(m,2H), 4.64-4.72(m,1H), 6.44-6.46(m,1H), 6.87-6.90(m,1H), 7.36-7.38(m,2H), 7.53-7.57(m,1H), 7.82-7.84(m,1H), 7.88-7.91(m,1H), 8.77(s,1H), 11.18(s,1H)。

化合物１３２： (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.23-1.31(m,6H), 2.39(s,3H), 3.85-4.02(m,2H), 4.69(q,J=6.9Hz,1H), 6.43-6.47(m,1H), 6.88-6.92(m,1H), 7.36-7.39(m,2H), 7.53-7.60(m,2H), 7.64-7.68(m,1H), 7.77-7.80(m,1H), 8.51(s,1H), 11.18(s,1H)。

化合物１３４： (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.29(t,J=7.3Hz,3H), 1.36(d,J=6.9Hz,3H), 3.89-4.05(m,2H), 4.67-4.73(m,1H), 6.44-6.46(m,1H), 6.86-6.90(m,1H), 7.35-7.39(m,2H), 7.54-7.57(m,1H), 7.83-7.88(m,1H), 7.91-7.94(m,1H), 9.01(s,1H), 11.17(s,1H)。

化合物１３６： (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.23-1.31(m,6H), 3.85-4.02(m,2H), 4.72(q,J=6.9Hz,1H), 6.44-6.47(m,1H), 6.87-6.91(m,1H), 7.34-7.39(m,2H), 7.52-7.57(m,1H), 7.97-8.05(m,4H), 8.74(s,1H), 11.17(s,1H)。

化合物１５０：(200MHz, CDCl3) δ ppm: 0.94(d,J=6.4Hz,3H), 0.97(d,J=6.4Hz,3H), 1.30(t,J=7.3Hz,3H), 2.00-2.20(m,1H), 2.37(s,3H), 3.70-3.88(m,2H), 4.10(dd,J=6.9, 9.4Hz,1H), 6.71(d,J=9.4Hz,2H), 7.12-7.22(m,4H), 7.40(d,J=8.4Hz,1H), 7.65(dd,J=2.2, 8.4Hz,1H), 7.84(d,J=2.2Hz,1H)。

化合物６６８：(600 MHz, DMSO-d6) ppm: 1.19-1.25(m,6H), 2.22(s,3H), 2.41-2.46(m,4H), 2.49-2.54(m,3H), 3.11-3.17(m,4H), 3.83-3.99(m,2H), 4.65-4.71(m,1H), 6.47-6.51(m,1H), 6.77-6.82(m,2H), 7.17-7.22(m,1H), 7.51-7.55(m,1H), 7.77-7.84(m,2H), 8.01-8.10(m,2H), 8.38-8.51(m,2H)。

化合物６７１：(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89(t,J=7.5Hz,3H), 1.23(t,J=7.3Hz,3H,), 1.70-2.06(m,2H), 2.42(s,3H), 2.66(bs,4H), 3.29(t,J=5.1Hz,4H), 3.68-3.92(m,2H), 4.38(dd,J=7.0, 15.4Hz,1H), 6.50(bs,1H), 6.56(dd,J=2.0, 8.1Hz,1H), 6.72(dd,J=2.0, 8.4Hz,1H), 6.89(t,J=2.0Hz,1H), 7.20(t,J=8.4Hz,1H), 7.46(t,J=8.1Hz,1H), 7.69(d,J=8.0Hz,1H), 7.80(d,J=8.0Hz,1H), 7.94(d,J=2.0, 9.0Hz,1H), 8.28(d,J=9.0Hz,1H), 8.4(d,J=2.0Hz,1H)。

化合物６７２：(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.33(t,J=7.3Hz,3H), 1.49(d,J=6.8Hz,3H), 2.41(s,3H), 2.57-2.70(m,4H), 3.16-3.33(m,6H), 3.91(q,J=7.3Hz,2H), 4.52-4.69(m,3H), 5.08(d,J=9.0Hz,1H), 6.73(dd,J=2.2, 8.6Hz,2H), 6.81(d,J=9.0Hz,1H), 6.97(t,J=2.2Hz,1H), 7.23(t,J=8.1Hz,1H), 7.62-7.68(m,2H)。

化合物６７３：(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.31(t,J=7.0Hz,3H), 1.33(s,6H), 1.49(d,J=7.0Hz,3H), 1.80(t,J=6.6Hz,2H), 2.39(s,3H), 2.59(t,J=5.0Hz,4H), 2.79(t,J=7.0Hz,2H), 3.25(t,J=5.0Hz,4H), 3.90(q,J=7.0Hz,2H), 4.48-4.65(m,1H), 5.07(d,J=9.5Hz,1H), 6.73(dd,J=2.4, 8.1Hz,2H), 6.82(d,J=9.2Hz,1H), 6.97(t,J=2.4Hz,1H), 7.23(t,J=8.1Hz,1H), 7.51-7.57(m,2H)。

化合物６７４：(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.34(t,J=7.3Hz,3H), 1.49(d,J=6.8Hz,3H), 2.21(quint,J=6.0Hz,2H), 2.37(s,3H), 2.59(t,J=4.6Hz,4H), 3.25(t,J=4.6Hz,4H), 3.93(q,J=7.3Hz,2H), 4.27(dd,J=6.0, 11.6Hz,4H)4.51-4.66(m,1H), 5.15(d,J=9.5Hz,1H), 6.74(dd,J=2.2, 8.4Hz,1H), 7.07-7.13(m,2H), 7.23(t,J=8.1Hz,1H), 7.38(dd,J=2.4, 8.1Hz,1H), 7.43(d,J=2.0Hz,1H)。

化合物６７５：(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.36(t,J=7.3Hz,3H), 1.49(d,J=6.8Hz,3H), 2.39(s,3H), 2.59(t,J=5.0Hz,4H), 3.26(t,J=5.0Hz,4H), 3.95(q,J=7.3Hz,2H), 4.50-4.68(m,1H), 5.18(d,J=9.5Hz,1H), 6.05(s,2H), 6.74(dd,J=2.4, 8.1Hz,2H), 6.86(d,J=8.4Hz,1H), 6.98(t,J=2.4Hz,1H), 7.19-7.27(m,2H), 7.42(dd,J=1.8, 8.1Hz,1H)。

化合物６７６：(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.27-1.33(m,15H), 1.47(d,J=6.8Hz,3H), 2.43(s,3H), 2.61-2.72(m,4H), 3.25-3.33(m,4H), 3.90(q,J=7.5Hz,2H), 4.57(dd,J=6.8, 9.2Hz,1H), 5.13(d,J=9.2Hz,1H), 6.70-6.79(m,2H), 6.99(t,J=2.2Hz,1H), 7.22(t,J=8.1Hz,1H), 7.41(d,J=8.6Hz,1H), 7.57(dd,J=2.0, 8.1Hz,1H), 7.79(d,J=2.0Hz,1H)。

化合物６７７：(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.32(t,J=7.3Hz,3H), 1.49(d,J=6.8Hz,3H), 2.22(s,3H), 2.38(s,3H), 2.56-2.63(m,4H), 3.14-3.30(m,6H), 3.84-4.10(m,4H), 4.53-4.64(m,1H), 5.25(d,J=9.5Hz,1H), 6.71-6.79(m,2H), 7.01(t,J=2.4Hz,1H), 7.22(t,J=8.4Hz,1H), 7.57(s,1H), 7.69(dd,J=2.0, 8.4Hz,1H), 8.27(d,J=8.4Hz,1H)。

化合物６７８：(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.32(t,J=7.3Hz,3H), 1.46(d,J=6.8Hz,3H), 2.11(quint, J=7.5Hz,2H), 2.36(s,3H), 2.58(t,J=5.0Hz,4H), 2.94(t,J=7.5Hz,4H), 3.25(t,J=5.0Hz,4H), 3.92(q,J=7.3Hz,2H), 4.52-4.67(m,1H), 5.15(d,J=10.0Hz,1H), 6.73(dd,J=2.2, 8.1Hz,2H), 6.98(t,J=2.2Hz,1H), 7.22(t,J=7.9Hz,1H), 7.31(d,J=8.1Hz,1H), 7.62(dd,J=2.2, 7.9Hz,1H), 7.67(s,1H)。

化合物６７９：(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.24(t,J=7.1Hz,3H), 1.29(d,J=6.9Hz,3H), 2.22(s,3H), 2.40-2.46(m,4H), 3.12-3.16(m,4H), 3.81-3.97(m,2H), 4.64-4.72 (m,1H), 6.53-6.58(m,1H), 6.60-6.65 (m,1H), 6.77-6.82(m,2H), 7.20(t,J=8.3Hz,1H), 7.60(d,J=8.7Hz,1H), 7.94-7.99(m,1H), 8.17-8.23(m,2H), 8.54-8.61(m,1H)。

化合物６９８：(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.33(t,J=7.1Hz,3H), 1.43(d,J=6.9Hz,3H), 2.11(s,3H), 3.10-3.20(m,4H), 3.53-3.59(m,2H), 3.67-3.74(m,2H), 3.89-4.00(m,2H), 4.67(q,J=7.1Hz,1H), 6.65-6.75(m,2H), 6.94-6.97(m,1H), 7.21-7.25(m,1H), 7.46-7.50(m,1H), 7.69-7.73(m,1H), 7.80-7.84(m,1H), 7.95-7.99 (m,1H), 8.29-8.34(m,1H), 8.45-8.47(m,1H)。

本願化合物の製造において用いる出発物質の製造例を以下に示す。

参考例１〜３
実施例７-（１）の1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカンの変わりに、対応するアミンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
参考例１
3-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-フェノール

褐色油状物；収率71％
¹H NMR(600 MHz, CDCl₃) δppm: 1.24 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.36 - 2.45 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 2H), 3.73 - 3.83 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.28 - 6.33 (m, 1H), 6.36 - 6.38 (m, 1H), 6.46 - 6.51 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H)
参考例２
3-[4-(2-ジメチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール

黄色油状物；収率12％
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δppm: 2.29 (s, 6H), 2.48 - 2.57 (m, 4H), 2.57 - 2.64 (m, 4H), 3.11 - 3.16 (m, 4H), 6.24 - 6.30 (m, 1H), 6.32 - 6.37 (m, 1H), 6.42 - 6.49 (m, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 1H)
参考例３
3-[(2-ジメチルアミノエチル)-メチル-アミノ]-フェノール

褐色油状物；収率42％
¹H NMR(600 MHz, CDCl₃) δppm: 2.27 (s, 6H), 2.44 - 2.50 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 6.09 - 6.16 (m, 2H), 6.19 - 6.24 (m, 1H), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 1H)
参考例４
3-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェノール

３−ピペラジン−１−イル−フェノール（２．００ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、アセトン（１．９５ｇ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（７．１２ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濾過し，標記化合物（１．４８ｇ、無色粉末）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δppm: 1.11 (d, J=6.4 Hz, 6H), 2.68 - 2.72 (m, 4H), 2.71 - 2.78 (m, 1H), 3.15 - 3.23 (m, 4H), 6.28 - 6.32 (m, 1H), 6.36 (t, J=2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.3 Hz, 1H)
参考例５
3-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-フェノール

参考例４の3-ピペラジン-1-イル-フェノールの変わりに3-ピペリジン-4-イル-フェノールを用いて同様の操作を行い標記化合物（収率31％；無色粉末）を得た。
¹H NMR(600 MHz, CDCl₃) δppm: 1.16 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.76 - 1.86 (m, 2H), 1.91 - 2.01 (m, 2H), 2.31 - 2.50 (m, 3H), 2.92 - 3.02 (m, 1H), 3.08 - 3.19 (m, 2H), 6.66 - 6.72 (m, 2H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 7.11 (t, J=7.8 Hz, 1H)
参考例６
4-フルオロ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノール

4-ベンジルオキシ-2-クロロ-1-フルオロベンゼン

（１）3-クロロ-４-フルオロフェノール(2.00ｇ)、ベンジルクロリド（1.88ｍｌ）、炭酸カリウム（2.82ｇ）のジメチルホルムアミド(10ml)懸濁液を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（MgSO₄）、ろ過し、濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィー(OH型SiO₂、AcOEt/ヘキサン＝0〜10％)で精製し、標記化合物(2.00g)を薄黄色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δppm: 5.01(s,2H), 6.77-6.86(m,1H), 6.96-7.09(m,2H), 7.30-7.46(m,5 H)
1-(5-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル)-4-メチル-ピペラジン

（２）アルゴン雰囲気下室温で、トリスジベンジリデンジパラジウム(１.４５g)とt-ブトキシナトリウム（4.26ｇ）に参考例６−（１）で得られた化合物(７.５g)と、２,８,９-トリイソブチル-２,５,８,９-テトラアザ-１-１ホスフィノ-ビシクロ[３,３,３]-ウンデカン(１.１g)のトルエン(320ｍｌ)溶液を室温で順次加えた。次にN-メチルピペラジン(1.02ｇ)のトルエン(20ml)溶液を室温で加え、その後１００℃で６０時間攪拌した。反応混合物を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型 SiO₂、AcOEt/ヘキサン＝０〜３０％)で精製し、標記化合物(2.27g)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δppm: 2.35(s,3H), 2.55-2.63(m,4H), 3.06-3.15(m,4H), 5.00(s,2H), 6.46-6.51(m,1H), 6.56-6.59(m,1H), 6.89-6.95(m,1H), 7.29-7.45(m,5H)

４-フルオロ-３-(４-メチルピペラジン-１-イル)-フェノール

（３）参考例６−（２）で得られた化合物(2.48ｇ)と水酸化パラジウム(10％、250ｍｇ)のメタノール(30ｍｌ)懸濁液を水素雰囲気下、６５℃で２時間半攪拌し、その後室温で終夜攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH型SiO₂、AcOEt/ヘキサン＝０〜９９％、メタノール/クロロホルム＝０〜１０％)で精製後、さらに得られた化合物を再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(OH型SiO₂、メタノール/クロロホルム=０〜１０％)で精製し、標記化合物(877ｍｇ)を黄土色の固体として得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm: 2.21(s,3H), 2.39-2.48(m,4H), 2.89-2.99(m,4H), 6.26-6.31(m,1H), 6.35-6.39(m,1H), 6.84-6.91(m,1H), 9.20(s,1H)
本願の式（ＩＩ）に示す中間体の製造例を以下に示す。

対応する原料を用い、実施例１-（１）〜（７）、実施例２−（１）、（２）、実施例７-（１）、（２）、実施例１７（１）、（２）、実施例１８-（１）、実施例２１-（１）、実施例２２−（１）、実施例２３−（１）および実施例２６−（１）〜（８）に示した方法と同様の方法を用い、適宜塩の形成を行い、本願の式（Ｉ）化合物を製造する際の有用な中間体である化合物またはその塩を得た。上記実施例で得られた中間体と併せて表２に示す。

本発明の化合物は、優れたEdg-1（S1P₁）リガンドであることから、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢性黄斑変性症などの疾患の治療剤、予防剤として有用である。

Claims

式（I）

｛式中、Ａは酸素原子、硫黄原子、式−ＳＯ−で示される基、式−ＳＯ₂−で示される基、式−ＣＨ₂−で示される基、または式−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す）で示される基を示し、
Ｒ¹は水素原子、下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基[該群は、水酸基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい）及びフェニル基（該フェニル基はハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる]、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、またはフェニル基を示し、
Ｒ^1Aは水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ¹及びＲ^1Aは、結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を形成してもよい、
Ｒ²は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示し、
Ｒ³は置換されても良いアリール基を示し、
Ｒ⁴は水素原子、またはカルボキシル基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ⁵は(i)炭素原子数１〜１０個のアルキル基、(ii) 炭素原子数１〜１０個のアルキル基であって、下記群から選ばれる１〜２個の基で置換されている（該群は、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ピリジル基、並びにハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい、フェニル基、フェノキシ基若しくはナフチル基からなる）(iii)炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、(iv)炭素原子数２〜８個のアルケニル基、(v)フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、(vi)炭素原子数２〜８個のアルキニル基、(vii)フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または(viii)置換されてもよいアリール基を示す。｝で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
式（I）において、
Ｒ¹は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、またはフェニル基を示し、
Ｒ^1Aは水素原子を示し、
Ｒ²は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示し、
Ｒ⁴は水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ⁵は(i)炭素原子数１〜１０個のアルキル基、(ii) 炭素原子数１〜１０個のアルキル基であって、下記群から選ばれる１〜２個の基で置換されている（該群は、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、並びにハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基からなる）、(iii)炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、(iv)炭素原子数２〜８個のアルケニル基、(v)フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、(vi)炭素原子数２〜８個のアルキニル基、(vii)フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または(viii)置換されてもよいアリール基を示す、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ａが酸素原子または式−ＮＲ⁶−で示される基である請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ａが酸素原子である請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ａが式−ＮH−で示される基である請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ¹が下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基[該群は、水酸基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい）及びフェニル基（該フェニル基はハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる]を示し、
Ｒ^1Aは水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ¹及びＲ^1Aは、結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を形成してもよい、
請求項１及び３〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ¹がハロゲン原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、またはハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいベンジル基であり、Ｒ^1Aが水素原子である請求項１及び３〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ¹がメチル基またはエチル基であり、Ｒ^1Aが水素原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ⁴が水素原子である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ²が炭素原子数１〜６個のアルキル基または炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ²がエチル基またはシクロプロピル基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ⁵が (i)炭素原子数１〜１０個のアルキル基、(ii) 炭素原子数１〜１０個のアルキル基であって、下記群から選ばれる１〜２個の基で置換されている（該群は、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ピリジル基、並びにハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい、フェニル基、フェノキシ基若しくはナフチル基からなる）、(iii)フェニル基で置換されてもよい炭素原子数２〜８個のアルケニル基、あるいは、(iv) フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、フラニル基、ベンゾチエニル基、イソキノリニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インダニル基、ウラシル基、クマリル基、クロマニル基、ジヒドロインドリル基、テトラヒドロナフチル基、またはテトラヒドロイソキノリニル基であって、これらの基の各々は、下記群から選ばれる１〜５個の基で置換されてもよい
[該群は、フッ素原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、Ｘ群から選択される置換基で置換されてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基若しくはピリミジニル基（Ｘ群は、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子及びメチルスルファニル基からなる）、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、モルホリノスルホニル基、モルホリノカルボニルアミノ基、アミノスルホニル基、炭素原子数２〜１０個のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いモルホリノ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基、フェノキシ基、ピリジンカルボニル基、ピリジンオキシ基、シアノ基、フッ素原子で置換されてもよい炭素原子数２〜７個のアルカノイル基および炭素原子数２〜７個のアルカノイルアミノ基からなる]、請求項１及び３〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ⁵が炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜１０個のアルキル基、ナフチル基で置換された炭素原子数１〜１０個のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、次の群から選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基若しくはナフチル基（該群は、炭素原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、炭素原子数２〜７個のアルコキシカルボニル基、及びシアノ基からなる）、炭素原子数１〜６個のアルキル基およびメトキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいピロリル基、次の群から選択される置換基で置換されてもよいフラニル基（該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基およびハロゲン原子からなる）、次の群から選択される置換基で置換されてもよいチエニル基（該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基およびハロゲン原子からなる）、または、炭素原子数１〜６個のアルキル基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、チアジアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、若しくは、ベンゾチアジアゾリル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ⁵がナフチル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜６個のアルケニル基、無置換フェニル基、メチル基、メトキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル基、以下の群から選択される１〜３個の置換基で置換され、３位及び４位の少なくとも１つが置換されたフェニル基（該群は、炭素原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６のアルケニル基、メチルスルホニル基、アセチル基、メトキシカルボニル基及びシアノ基からなる）、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、シアノ基及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいナフチル基、または、炭素原子数１〜６個のアルキル基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい、ベンゾチエニル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インダニル基、若しくは、ベンゾチアジアゾリル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ⁵が、３位及び４位がハロゲン原子で置換されたフェニル基、または下記群から選択される置換基で置換されてもよいナフチル基（該群は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基及びシアノ基からなる）、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ³が、フェニル基、ナフチル基、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾチエニル基またはジヒドロキノリノニル基であって、これらの基の各々は、下記群から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい[該群は、次の置換基からなる：フッ素原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、フッ素原子、フェニル基、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、フェノキシ基、フェニル基、カルボキシル基、炭素原子数２〜１０個のアルコキシカルボニル基、水酸基、環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）、窒素含有単環式不飽和炭化水素基、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いモルホリニル基、下記群から選択される置換基で置換されてもよいピペラジノ基（該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、ホルミル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基からなる）、及び、式
−ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい］請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ³が、２−ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、３−ピラゾリル基（該ピラゾリル基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、または炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい、５−ベンゾチアゾリル基、５−ベンゾチアジアゾリル基、７−ジヒドロキノリノニル基、７−イソキノリニル基、７−キノリニル基、３−ピリジル基、若しくはインドリル基、無置換フェニル基または以下の（Ａ）〜（Ｃ）に示す置換されたフェニル基である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、
（Ａ）４位が、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基、モルホリノ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、ハロゲン原子、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、フェニル基、１−ピロリル基、並びに−ＮＲ^AＲ^B（Ｒ^A及びＲ^Bは、炭素原子数１〜６個のアルキル基であるか、又は、Ｒ^A及びＲ^Bが結合する窒素原子と一緒になって、３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい）からなる群より選択された置換基により置換されており、さらに、３位が、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群から選択された置換基で置換されてもよいフェニル基、
（Ｂ）３位が、水酸基、炭素原子数１〜６個のアルキル基及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基、モルホリノ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる群より選択された置換基により置換されており、さらに、１〜２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基若しくは４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、
（Ｃ）３位が、以下の（i）〜（v）に示す窒素含有基からなる群から選択される置換基で置換されており、さらに４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基：
（i）環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）、
（ii）窒素含有単環式不飽和炭化水素基、
（iii）炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいモルホリニル基、
（iv）ピペラジノ基[該ピペラジノ基は、下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基（該群は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる）または炭素原子数２〜７個のアルカノイル基で置換されてもよい]、及び
（v）式 −ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。
Ｒ³が、３位が、以下の（i）〜（v）に示す窒素含有基からなる群から選択される置換基で置換されており、さらに４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
（i）環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）、
（ii）窒素含有単環式不飽和炭化水素基、
（iii）炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいモルホリニル基、
（iv）ピペラジノ基[該ピペラジノ基は、下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基（該群は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる）または炭素原子数２〜７個のアルカノイル基で置換されてもよい]、及び
（v）式 −ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。
Ｒ³が４位がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ³が、６−インドリル基である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬。
クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症または加齢性黄斑変性症の治療薬である請求項２１記載の医薬。
式（ＩＩ）

（式中、Ｒ¹，Ｒ^1A，Ｒ²，Ｒ³は請求項１と同義であり、A’は、酸素原子またはNHを示す）で示される化合物またはその塩。
式（ＩＩ）において
A’は、酸素原子を示し、
Ｒ¹は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、またはフェニル基を示し、
Ｒ^1Aは水素原子を示し、
Ｒ²は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示す、
請求項２３に記載の化合物またはその塩。
式（ＩＩ）において
A’は、NHを示し、
Ｒ¹は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、またはフェニル基を示し、
Ｒ^1Aは水素原子を示し、
Ｒ²は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、または炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示す、
請求項２３に記載の化合物またはその塩。
Ｒ¹が下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基[該群は、水酸基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい）及びフェニル基（該フェニル基はハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる]を示し、
Ｒ^1Aは水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ¹及びＲ^1Aは、結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を形成してもよい、
請求項２３に記載の化合物またはその塩。
Ｒ¹がハロゲン原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、またはハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよいベンジル基であり、Ｒ^1Aが水素原子である、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
Ｒ¹がメチル基またはエチル基であり、Ｒ^1Aが水素原子である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
Ｒ²が炭素原子数１〜６個のアルキル基または炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基である請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
Ｒ²がエチル基またはシクロプロピル基である請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
Ｒ³が、フェニル基、ナフチル基、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾチエニル基またはジヒドロキノリノニル基であって、これらの基の各々は、下記群から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい[該群は、次の置換基からなる：フッ素原子で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、フッ素原子、フェニル基、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、フェノキシ基、フェニル基、カルボキシル基、炭素原子数２〜１０個のアルコキシカルボニル基、水酸基、環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）、窒素含有単環式不飽和炭化水素基、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いモルホリニル基、下記群から選択される置換基で置換されてもよいピペラジノ基[該群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、ホルミル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基からなる]、並びに式
−ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい］
、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
Ｒ³が、２−ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、３−ピラゾリル基（該ピラゾリル基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、または炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい、５−ベンゾチアゾリル基、５−ベンゾチアジアゾリル基、７−ジヒドロキノリノニル基、７−イソキノリニル基、７−キノリニル基、３−ピリジル基、若しくはインドリル基、無置換フェニル基または以下の（Ａ）〜（Ｃ）に示す置換されたフェニル基である、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、
（Ａ）４位が、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基、モルホリノ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、ハロゲン原子、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、フェニル基、１−ピロリル基、並びに−ＮＲ^AＲ^B（Ｒ^A及びＲ^Bは、炭素原子数１〜６個のアルキル基であるか、又は、Ｒ^A及びＲ^Bが結合する窒素原子と一緒になって、３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよい）からなる群より選択された置換基により置換されており、さらに、３位が、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ハロゲン原子及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基からなる群から選択された置換基で置換されてもよいフェニル基、
（Ｂ）３位が、水酸基、炭素原子数１〜６個のアルキル基及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基、モルホリノ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）からなる群より選択された置換基により置換されており、さらに、１〜２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基若しくは４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、
及び
（Ｃ）３位が、以下の（i）〜（v）に示す窒素含有基からなる群から選択される置換基で置換されており、さらに４位がハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基である：
（i）環原子として窒素原子を含有する炭素原子数２〜７個の単環式飽和炭化水素基（該飽和炭化水素基は、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよい）、
（ii）窒素含有単環式不飽和炭化水素基、
（iii）炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいモルホリニル基、
（iv）ピペラジノ基[該ピペラジノ基は、下記群から選択される置換基で置換されてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基（該群は、炭素原子数１〜４個のアルキル基２個で置換されたアミノ基及びモルホリノ基からなる）または炭素原子数２〜７個のアルカノイル基で置換されてもよい]、
（v）式 −ＮＲ⁷Ｒ⁸
式中Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基（該アルキル基は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、水酸基、または炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換されてもよい）、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されてもよいアミノスルホニル基、若しくは炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示すか、または、Ｒ⁷とＲ⁸が結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和炭化水素環を形成し、該環は、ジメチレンジオキシ基、オキソ基及び水酸基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい。