JP5023546B2

JP5023546B2 - 経口固形製剤

Info

Publication number: JP5023546B2
Application number: JP2006125383A
Authority: JP
Inventors: 裕介望月; 宗広根岸; 浩児武村
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-04-28
Filing date: 2006-04-28
Publication date: 2012-09-12
Anticipated expiration: 2026-04-28
Also published as: JP2007297309A

Description

本発明は、ムコ多糖、ビタミンＢ_１２並びにケイ酸類及び／または酸化マグネシウムからなる固形製剤に関する。特に含まれるビタミンＢ_１２の安定性の良い固形製剤に関する。

シアノコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキソコバラミンなどのビタミンＢ_１２類は、抗貧血薬として有用であり、種々の悪性貧血と、それに伴う神経障害から引き起こされる手足の痺れ、膝や腰の痛み、顔面神経痛、目や脳の疲れなどを認めた際に投与される。

しかしながら、ビタミンＢ_１２類は、光、水分、ｐＨ、熱などの外部環境の影響により、それ自身の含量が低下し、不安定なビタミンとして知られている。また、他の薬物（例えば、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_６、ビタミンＣ、ニコチン酸アミドの異種ビタミン類）などと共存するときも、含量の低下が起こり、事実、他のビタミンを同時に配合した従来の処方・製法においてビタミンＢ_１２は不安定となった（比較例６）。

このような不安定なビタミンＢ_１２類を医薬品や食品として利用するためには、ビタミンＢ_１２類を安定化することが必須であり、現に、製剤的工夫によるビタミンＢ_１２の安定化した技術がいくつか開示されている。
例えば、ビタミンＢ_１２類をデンプン及びデキストリンの混合物中に分散して粉末とし、プレミックス製剤原料とする技術が開示されている（特許文献１）。しかしながら、この開示技術では、患者が服用できる具体的な錠剤、顆粒剤等の製剤については言及されておらず、吸湿性の高い薬物や、酸性又は塩基性薬物を配合して製剤化した場合に生じる諸問題を克服するためには、更なる工夫が必要であった。
一方、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどのムコ多糖は、高分子多糖類の一種であり、生体内の細胞間に存在し、水分及び栄養の細胞への補給や細胞の水分保持の働きをする。更に、この働きにより、骨と骨をつなぐ細胞組織が潤滑になり、柔軟性が保持される。ムコ多糖の減少により、骨同士がぶつかり合って関節痛を招くことになる。そのため、関節痛疾患などの緩和に、ムコ多糖は服用され、医薬品、食品などの分野で広く使われている。

従って、ビタミンＢ_１２類とムコ多糖であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に服用した場合、関節痛、神経痛の緩和などの効果が期待できる。
しかしながら、一般的な製造方法において、ムコ多糖を同時に配合した場合、ビタミンＢ_１２は、不安定になり、製剤化することが困難である（比較例１〜５、７）。

製品化するための従来技術では、低水分化することによりビタミンＢ_１２類を安定化させる糖衣錠（特許文献２）や、フィルムコート錠（特許文献３）が開示されている。現に、フィルムコート錠の製品が市販されている（非特許文献１）。しかしながら、特許文献２では、高湿度下に保存すると錠剤にひび割れが起き、製剤として問題があった。また、特許文献３では、当然の事ながらフィルムコート工程が必須となり、工程管理も煩雑で、即ちコスト高の製造方法の選択が余儀なくされていた。

ビタミンＢ_１２の安定性の課題を解決したムコ多糖配合の経口製剤の開発は、製造方法のコストが高いものとなった。従って、これら従来の製剤は、製造コストの観点で必ずしも満足されるものではなかった。

つまり、ムコ多糖とビタミンＢ_１２を同時に配合した製剤において、ビタミンＢ_１２が安定で、かつ簡便な製造方法は知られていなかった。
特開平３−１７３８２３号公報特開２００２−１７９５５９号公報特開２００３−３００８８３号公報「アクテージAN錠添付文書」特徴の項武田薬品工業株式会社

本発明は、元々、安定性に問題のあるビタミンＢ_１２とムコ多糖を同時に配合、更に異種ビタミン類と配合しても、簡便な工程で製造可能な固形製剤を得ることを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために添加剤を種々検討した結果、ビタミンＢ_１２及びムコ多糖に、ケイ酸類及び／または酸化マグネシウムを同時に配合し製造すると、ビタミンＢ_１２が安定で、かつ簡便な工程で製造可能な優れた固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、（１）ムコ多糖、ビタミンＢ_１２並びにケイ酸類及び／または酸化マグネシウムからなる組成混合物、（２）ムコ多糖、ビタミンＢ_１２、異種ビタミン並びにケイ酸類及び／または酸化マグネシウムからなる組成混合物、（３）ケイ酸類及び／または酸化マグネシウムとムコ多糖の重量比が１：１〜１：２０である（１）〜（２）記載の組成混合物、（４）ムコ多糖がヒアルロン酸、コンドロイチン、グリコサミドグリカンまたはこれらの塩から１以上選ばれる（１）〜（３）記載の組成混合物、（５）ケイ酸類が合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質酸化アルミニウムから１以上選ばれる（１）〜（４）記載の組成混合物、（６）異種ビタミンが塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセル硫酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸システイン、アスパラギン酸から１以上選ばれる（１）〜（５）記載の組成混合物、（１）〜（６）からなる固形製剤、（８）ムコ多糖がコンドロイチンの塩であり、ケイ酸類がケイ酸マグネシウムであり、異種ビタミンがリン酸ピリドキサール、コハク酸トコフェロールカルシウム、ビスベンチアミンである（２）または（３）からなる固形製剤に関する。

本発明により、ムコ多糖との配合により不安定化するビタミンＢ_１２を安定化し、ムコ多糖配合剤を提供することが可能になった。

ビタミンＢ_１２、異種ビタミン類及びムコ多糖に、ケイ酸類及び／または酸化マグネシウムを配合することにより、ビタミンＢ_１２が安定で、かつ簡便な工程で製造可能な優れた固形製剤は、例えば以下のとおりである。
本発明において使用される有効成分としては、ビタミンＢ_１２類（シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン）、が挙げられる。このうちビタミンＢ_１２類に関しては、安定性や使用原料の供給性を勘案し、シアノコバラミン及びメチルコバラミンが好ましく、更に好ましくはメチルコバラミンである。

本発明においてケイ酸類とは、粉末状の多孔質の無機物質を意味し、二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムまたは酸化マグネシウムから選ばれる１種以上であり、好ましくはケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。これらのケイ酸類、酸化マグネシウムを製剤に配合する場合は、ケイ酸類・酸化マグネシウムとムコ多糖の重量比が１：１〜１：２０であることが好ましく、より好ましくは１：２〜１：２０、更に好ましくは１：４〜１：２０であるが、本発明を達成する重量比であれば良く、これに限定されるものではない。

本発明において異種ビタミンとは、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセル硫酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸システイン、アスパラギン酸である。
更に本発明で用いるムコ多糖とはヒアルロン酸、コンドロイチン、グリコサミドグリカン類及びこれらの塩である。ムコ多糖としては、例えば、日本薬局方外医薬品成分規格収載のコンドロイチン硫酸ナトリウム又は紀文フードケミファ株式会社などから販売されている経口用食品グレードのヒアルロン酸ナトリウムの１種以上を使用することができるが、これに限定されるものではない。このうち、医薬品としてはコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用する事が好ましい。

本発明の製剤の製造に使用するその他の添加剤としては、結晶セルロース、乳糖、デンプン、マンニトールなどの賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどの滑沢剤があり、この他必要に応じて流動促進剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤などを使用することができる。

本発明における固形製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などが挙げられる。

本発明における経口固形製剤の製造方法としては、例えば、製剤機械技術ハンドブック（製剤機械技術研究会設立１０周年記念出版編集委員会、地人書館）、粉体の圧縮成形性技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている直接粉末圧縮法や湿式造粒法を用いることができる。

本発明は更に下記の実施例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

以下、実施例などにより本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

＜実施例１＞
メチルコバラミン３ｇと結晶セルロース５４０ｇをポリ袋にて混合し倍散末を調製した。その後、コンドロイチン硫酸ナトリウム１８００ｇ、コハク酸トコフェロールカルシウム１００ｇ、ベンフォチアミン１００ｇ、ニコチン酸アミド１２０ｇ、ケイ酸カルシウム１０８ｇ、乳糖６４ｇ、カルメロースカルシウム１５０ｇ及び倍散末を、Ｖ型混合機（株式会社ダルトン製、「ＶＭ―１０」）にて１５分間混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム１５ｇを加えＶ型混合機で１分間混合し、打錠末を調製した。得られた打錠末についてロータリー式打錠機（株式会社畑鐵工所製、「ＨＴ-ＡＰ１５ＳＳII」）にて製錠し９ｍｍ径の錠剤を得た。
以下、実施例２〜１３及び比較例１〜７は、表１、２に示した処方で、実施例１に示した製造方法に準拠し、各錠剤を得た。

＜試験方法＞
各実施例及び比較例をガラス瓶中（密栓系）で５０℃において８週間放置した後、ビタミンＢ_１２の試験開始時に対する残存率（％）を測定した。なお、ビタミンＢ_１２の残存率の測定は液体クロマトグラフィー法により行った。

＜試験結果＞
表１中、ビタミンＢ_１２類の残存率（％）は、実施例は開始時に対する割合で８割を越え、比較例に較べ高く、安定性に優れていた。

本発明は、ムコ多糖、ビタミンＢ_１２並びにケイ酸類及び／または酸化マグネシウムからなる組成混合物、更にはムコ多糖、ビタミンＢ_１２、異種ビタミン並びにケイ酸類及び／または酸化マグネシウムからなる組成混合物を用い、錠剤などを簡便な製造方法で製造可能であり、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品などで応用可能である。

Claims

（Ａ）コンドロイチン硫酸又はその塩、（Ｂ）メチルコバラミン、（Ｃ）塩酸チアミン、硝酸チアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ニコチン酸アミドおよびコハク酸トコフェロールカルシウムから選ばれるビタミン、並びに（Ｄ）二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウム及び酸化マグネシウムから選ばれる成分を含有する固形製剤。
成分（Ｄ）と成分（Ａ）の重量比が１：２〜１：２０である請求項１記載の固形製剤。