JP5017274B2 - Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物、その製造方法、及びこれを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、改善された光学純度、熱的安定性、水溶解度及び非吸湿性を有するＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物、その製造方法、及びこれを含む薬学組成物に関する。

下記式ＩＩのオメプラゾール、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅまたはプロトンポンプ抑制剤であって、胃酸分泌を抑制して胃腸の細胞を保護する効能を表し（ヨーロッパ特許第０，００５，１２９号参照）、ロセック（登録商標）（Ｌｏｓｅｃ（登録商標））及びプリロセック（登録商標）（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））との商品名で胃酸関連疾患の予防及び治療用薬剤として市販されている。構造的に中性分子であるオメプラゾールは、熱的に、また中性ｐＨ値以下の条件では化学的に不安定であるため、腸溶性コート製剤に剤形化される必要がある。

米国特許第４，７３８，９７４号には、オメプラゾールのリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、チタン、アンモニウム、及びグアニジン塩のような塩及びこれらの水和物が開示されている。前記のようなオメプラゾールの塩は、中性形態のオメプラゾールに比べて一層安定している。

オメプラゾールは、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体の同量で構成されたラセミ混合物である。Ｒ−異性体は、不活性代謝物に代謝される傾向があり、個体間の偏差もより大きいため、式（III）のＳ−オメプラゾールがＲ−異性体に比べて胃腸の潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流性疾患などの治療により好適である。従って、Ｒ−オメプラゾールが実質的に存在しない純粋なＳ−オメプラゾールを製造する方法を開発するために様々な試みがなされてきた。

例えば、高速液体クロマトグラフィーによってラセミ体のオメプラゾールを光学分割する方法が文献［Ｅｒｌａｎｄｓｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，５３５，３０５〜３１９（１９９０）］に開示されており、国際公開特許ＷＯ１９９２／０８７１６号にはオメプラゾールの各鏡像異性体を製造する方法が開示されている。しかし、光学的に分離されたＳ−オメプラゾール生成物は、薬学的に求められる純度を有する安定した固形とは認められない。米国特許第６，１６２，８１６号にＳ−オメプラゾールの結晶形が開示されているが、これも十分に安定していない。

米国特許第５，７１４，５０４号及び第５，６９３，８１８号には、Ｓ−オメプラゾールのリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウム塩のような塩及びこれらの水和物が開示されている。米国特許第６，３６９，０８５号及び第６，５１１，９９６号には、Ｓ−オメプラゾールの結晶性カリウム塩のみならず、マグネシウム塩の二水和物及び三水和物、及びこれらの結晶多形が開示されている。前記のようなＳ−オメプラゾールの塩は、Ｓ−オメプラゾール自体に比べて優れた安定性を有する。
現在、Ｓ−オメプラゾールのナトリウム、カリウム及びマグネシウム塩、またはこれらの水和物は、ネキシウム（登録商標）（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標）、アストラゼネカ・アクチエボラーグ社製）との商品名で潰瘍の予防及び治療用薬剤として市販されている。ナトリウム及びカリウム塩は、水溶解度が良いため注射剤としては好適であるが、吸湿性があるため、経口投与には不向きである。一方、非吸湿性のＳ−オメプラゾールマグネシウム塩の三水和物は、オメプラゾール固形の経口投与の面では好ましいのであるが、薬学的に求められる光学純度を達成することは困難である。従って、満足できる治療効能を達成するために、Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩の三水和物を予め製造された光学的に純粋なナトリウムまたはカリウム塩と塩交換させる（文献［Ｈ．Ｃｏｔｔｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１１，３８１９〜３８２５（２０００）］参照）。
国際公開特許ＷＯ２００４／０９９１８２号、ＷＯ２００５／０１１６９２号、ＷＯ２００３／０７４５１４号、ＷＯ２００５／０２３７９６号及びＷＯ２００５／０２３７９７号には、Ｓ−オメプラゾールのバリウム塩、亜鉛塩、ｔ−ブチルアミン（ｔ−ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ）塩、アダマンタンアミン（ａｄａｍａｎｔａｎｅａｍｉｎｅ）塩及びα−メチルシクロヘキサンメタンアミン（α−ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｍｅｔｈａｎｅ ａｍｉｎｅ）塩などが開示されているが、これらの塩は前記した水溶解度、結晶性、非吸湿性、安定性及び光学純度の面でＳ−オメプラゾールマグネシウム塩の三水和物より優れていない。

従って、このような従来の技術に鑑みて、経口投与及び注射投与のいずれにも好適なＳ−オメプラゾールの改善された塩の開発が求められてきた。

ストロンチウムは、ＩＩＡ族のアルカリ土類金属であって、自然で８８Ｓｒ（８２．５８％）、８７Ｓｒ（７．００％）、８６Ｓｒ（９．８６％）及び８４Ｓｒ（０．５６％）の４つの同位元素の形態で存在する。また、ストロンチウムは、ラットに６３３mg／kg／日の用量で投与される時も安定性には問題がないと報告されている（文献［Ｐ．Ｊ．Ｍａｒｉｅら、Ｍｉｎｅｒａｌ ＆ Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１１，５〜１３（１９８５）］参照）。ヒトは体重７０kgの成人を基準にして一日平均約３．３mgのストロンチウムを摂取していると知られている（文献［Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｆｏｒ Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，２００４］参照）。また、ストロンチウムは骨組職でカルシウムと相補的に機能して骨の形成を促進し、骨組職の再吸収を抑制する性質を有する（文献［Ｓ．Ｐ．Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｂｏｎｅ，３５，５８３〜５８８（２００４）］参照）。薬学的に用いられてきたストロンチウム塩の典型的な例としてストロンチウムとラネリック酸（ｒａｎｅｌｉｃ ａｃｉｄ）との塩であるラネリック酸ストロンチウム（ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ ｒａｎｅｌａｔｅ）が知られている。しかし、オメプラゾールを含む弱酸性のベンゾイミダゾール誘導体とストロンチウム塩は今まで全くなかった。

そこで、本発明者らはＳ−オメプラゾールの新規の塩を開発するために鋭意研究した結果、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物が既存のＳ−オメプラゾール塩に比べてより改善された光学純度、熱的安定性、非吸湿性及び水溶解度を有することを見出し、本発明を達成するに至った。

ヨーロッパ特許第０，００５，１２９号 米国特許第４，７３８，９７４号 国際公開特許ＷＯ １９９２／０８７１６号 米国特許第６，１６２，８１６号 米国特許第５，７１４，５０４号 米国特許第５，６９３，８１８号 米国特許第６，３６９，０８５号 米国特許第６，５１１，９９６号 国際公開特許ＷＯ ２００４／０９９１８２号 国際公開特許ＷＯ ２００５／０１１６９２号 国際公開特許ＷＯ ２００３／０７４５１４号 国際公開特許ＷＯ ２００５／０２３７９６号 国際公開特許ＷＯ ２００５／０２３７９７号 Ｅｒｌａｎｄｓｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，５３５，３０５〜３１９（１９９０） Ｈ．Ｃｏｔｔｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１１，３８１９〜３８２５（２０００） Ｐ．Ｊ．Ｍａｒｉｅら、Ｍｉｎｅｒａｌ ＆ Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１１，５〜１３（１９８５） Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｆｏｒ Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，２００４ Ｓ．Ｐ．Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｂｏｎｅ，３５，５８３〜５８８（２００４）

それで、本発明は上記のような従来の問題点に鑑みてなされたもので、その目的はＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物及びその製造方法を提供することである。

本発明の目的を達成するために、本発明の一実施態様によれば、下記式（Ｉ）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物を提供する：

本発明の他の実施態様によれば、Ｓ−オメプラゾールが含まれた中性または塩基性溶液に水酸化ストロンチウムまたは他のストロンチウム塩を加え、得られた混合物を攪拌することを含む、式（Ｉ）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物の製造方法を提供する。
本発明のまた他の実施態様によれば、有効成分として式（Ｉ）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、胃酸関連疾患の予防または治療用医薬組成物を提供する。

本発明による式（Ｉ）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物は、Ｓ−オメプラゾールの新規の塩であって、既存のマグネシウム塩に比べ、光学的により純粋で、熱により安定的であり、また、より非吸湿性でありながらも水溶解度が増加されたものである。

本発明のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩は、２価のストロンチウムイオンに２分子のＳ−オメプラゾールが結合されたものであって、ここに一つ以上の水分子が結合され得る。このようなＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物は、非晶形（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｆｏｒｍ）または結晶形（ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ）に存在することができ、好ましくは結晶形であり、これらは粉末Ｘ線回折分析または示差走査熱量計を用いて確認することができる。

本発明の好ましい実施態様によれば、下記式（IV）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物を提供する：

前記Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて３％以上のＩ／Ｉｏ値（Ｉ：各ピークの強度、Ｉｏ：最も大きいピークの強度）を有するピークが５．６、１１．１、１３．５、１４．８、１６．２、１７．５、１８．０、２０．１、２０．４、２１．２、２２．２、２４．５、２５．２、２６．３、２７．５、２９．８、３１．１、３２．８及び３６．５の回折角（２θ±０．２）で表れる（図１参照）。また、前記結晶性四水和物は、示差走査熱量計による分析（５℃／分）において約１００℃を開始点にして最高点が約１１８℃である吸熱ピーク（約１７９Ｊ／ｇ）と、約２０３℃を開始点にして最高点が約２１１℃である発熱ピーク（約４５１Ｊ／ｇ）とを示す（図２参照）。実際、前記結晶性四水和物の融点は約２０２℃であると観測され、乾燥減量（ｌｏｓｓ−ｏｎ−ｄｒｙｉｎｇ）測定器による含水量の測定値は８．０〜９．５％であり、これは理論値の８．４９％と実験誤差の範囲内におさまる。

また、本発明は、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物の部分または混成（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｉｃ）結晶形に関する。

従って、本発明の他の実施態様によれば、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて１００％のＩ／Ｉｏ値を有するピークが５．８の回折角（２θ±０．２）で表れるＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の部分または混成結晶形を提供する（図３参照）。前記結晶性無水物は、示差走査熱量計による分析（５℃／分）では吸熱ピークはないが、約１８６℃を開始点にして最高点が約１９７℃である発熱ピークを示す（図４参照）。前記結晶性無水物は約１９６℃以上の温度で分解されることが観察された。

また、本発明のまた他の態様によれば粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて１００％のＩ／Ｉｏ値を有するピークが、２５．２の回折角（２θ±０．２）で表れるＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の部分または混成結晶形を提供する（図５参照）。前記結晶性水和物は示差走査熱量計による分析（５℃／分）では約３７℃を開始点にして最高点が約６８℃である吸熱ピークと、約１６１℃を開始点にして最高点が約１８９℃である発熱ピークとを示す（図６参照）。前記結晶性水和物は、約１６０℃以上の温度で分解されることが観察された。

本発明のまた他の態様によれば式（Ｉ）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の非晶形を提供し、これは粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて著しく特徴的なピークを有しない（図７参照）。前記非晶形は、示差走査熱量計による分析（５℃／分）においても約２９℃を開始点にして最高点が約５６℃である吸熱ピークと、約１８３℃を開始点にして最高点が約２０８℃である発熱ピークとを示す（図８参照）。この時、約１９６℃で相転移が起きることが分かる。また、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の非晶形は、約１８０℃以上の温度で分解されることが観察された。

本発明による式ＩのＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物は、長期保存条件（２５℃の温度及び６０％の相対湿度）、加速条件（４０℃の温度及び７５％の相対湿度）、及び苛酷条件（６０℃の温度及び７５％の相対湿度）の下で、閉鎖状態で４週以上放置した後にも初期の含水量、純度及び結晶性を維持する。特に、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物（結晶形Ａ）は非吸湿性であり、２５℃〜４０℃の温度及び４０％〜９０％の相対湿度に２週以上露出させた後にも初期の含水量を維持する。

また、式（Ｉ）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物は、水溶解度の面でＳ−オメプラゾールの他の塩に比べて薬学的に有利である。例えば、本発明のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の水溶解度は約１７．６mg／mlであり、これはＳ−オメプラゾールマグネシウム塩の三水和物の水分解度に比べて約１０倍以上である。
本発明によれば、式（Ｉ）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物は、Ｓ−オメプラゾールを含む中性または塩基性溶液に水酸化ストロンチウムまたは他のストロンチウム塩を加え、必要な場合は結晶構造を変換させることによって製造される。
具体的に、式（IV）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物は、下記式（III）のＳ−オメプラゾールが含まれた中性溶液に水酸化ストロンチウムを加え、結晶形が形成されるまで得られた混合物を攪拌した後、生成された結晶を通常の方法でろ過し、乾燥して製造することができる：

この時、中性溶液はメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びアセトン、好ましくはメタノール及びアセトンから選択された有機溶媒に、または前記有機溶媒のいずれか一つと水との混合溶媒にＳ−オメプラゾールを溶解または懸濁させて製造された溶液を意味し、この時、混合溶媒の混合比は体積比で９９：１〜５０：５０が好ましい。本発明において、水酸化ストロンチウムは式（III）のＳ−オメプラゾール１モル当量に対して０．５〜０．７５モル当量で用いることが好ましい。また、前記攪拌工程は、０℃ないし溶媒の沸点の温度範囲内で３０分〜２４時間行われる。

また、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物は式（III）のＳ−オメプラゾールと塩基とが含まれた塩基性溶液に反応性ストロンチウム塩を加え、結晶が形成されるまで得られた混合物を攪拌した後、生成された結晶を通常の方法でろ過し、乾燥して製造することができる。前記反応性ストロンチウム塩は、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、 硫酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、過塩素酸ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、及びシュウ酸ストロンチウム、好ましくは塩化ストロンチウム及び酢酸ストロンチウムから選択される。この時、前記塩基性溶液はメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びアセトン、好ましくはメタノール及びアセトンから選択された有機溶媒に、または前記有機溶媒のいずれか一つと水との混合溶媒にＳ−オメプラゾールを溶解または懸濁させて製造された溶液を意味し、この時、混合溶媒の混合比は体積比で９９：１〜５０：５０が好ましい。前記塩基は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミン、好ましくは水酸化ナトリウムと水酸化カリウムから選択される。 本実施態様で、前記塩基は式（III）のＳ−オメプラゾール１モル当量に対して１〜３モル当量で用いられることが好ましく、前記反応性ストロンチウム塩は前記塩基１モル当量に対して０．５〜０．７５モル当量で用いることが好ましい。また、前記攪拌工程は０℃ないし溶媒の沸点の温度範囲内で３０分〜２４時間行われる。
前記中性または塩基性溶液は、式（III）のＳ−オメプラゾール１ｇ重量に対して１〜２０mlの体積比、好ましくは３〜１０mlの体積比で用いることが好ましい。

本発明の前記方法によれば、光学的に純粋でないＳ−オメプラゾールを出発物質として用いた場合にも高い光学純度を有するＳ−オメプラゾールの塩を製造することができる。
一方、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の部分または混成結晶性無水物は、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物を８０〜１３０℃で３０分〜２４時間乾燥させることによって製造することができ、必要によってこの乾燥過程は減圧下でも行うことができる。

また、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の部分または混成結晶性水和物は、前記Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性無水物を水に懸濁させ、室温で１〜２４時間攪拌した後、生成物を通常の条件でろ過し、乾燥することによって製造することができる。

また、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の非晶形は、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物をアセトンのような有機溶媒に溶解させた後、得られた溶液を減圧蒸発や、或いは噴霧乾燥によって有機溶媒を除去させることによって製造することができる。

前記のように製造された本発明の式（Ｉ）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物は、９９％ｅｅ以上の高い光学純度、非吸湿性、水分及び熱に対して優れた安定性を有するため、胃酸過多による胃食道逆流性疾患、胃腸の炎症または胃腸の潰瘍のような胃酸関連疾患の予防及び治療用として薬学的に用いることができる。

従って、本発明は有効成分として式（Ｉ）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物を含む医薬組成物を提供する。

本発明による医薬組成物は経口用、直腸用及び注射用などの様々な形態で投与可能であり、最も好ましい形態は経口投与である。

本発明の医薬組成物は、経口投与用として錠剤、カプセル剤、丸薬などの形態で剤形化することができ、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤などと混合することができる。好適な担体、希釈剤及び賦形剤としては、例えば、澱粉、糖、及びマンニトルのような賦形剤；リン酸カルシウム及びシリカ誘導体のような充填剤または増量剤；カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、及びポリビニルピロリドンのような結合剤；滑石、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、水素化ヒマシ油、及び固相ポリエチレングリコールのような潤滑剤；ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンのような崩壊剤；及びポリソルベート、セチルアルコール、及びグリセロールモノステアレートなどのような界面活性剤などが挙げられる。また、前記担体、希釈剤または賦形剤のような添加剤なしに、または添加剤とともに特定量の有効成分を含む様々な医薬組成物は、公知された通常の方法によって製造することができる（文献［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５］参照）。

また、本発明の滅菌注射用組成物は、無菌状態で製造した本発明のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物と薬学的に許容可能な担体を直接バイアル瓶に充填して製造するか、或いは滅菌水に本発明のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物及び薬学的に許容可能な担体を溶解させた後、凍結乾燥させることにより、得られた非晶質粉末をバイアル瓶に充填することで製造することができ、これは投与直前に滅菌水を加えて溶解させる。

本発明の好ましい実施態様において、経口投与用医薬組成物は式ＩのＳ−オメプラゾールストロンチウム塩を組成物の全重量に対し０．１〜９５重量％、好ましくは１〜７０重量％の量で含有することができる。

式（Ｉ）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物は、ヒトを含む哺乳類に対して一日に約０．５〜５００mg／kg体重、好ましくは５〜１００mg／kg体重の量で一回または数回に分けて投与できる。

以下、下記の実施例により本発明をより詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

下記実施例で用いられた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析条件は、それぞれ次の通りであり、下記に記載する単位「％ｅｅ」は鏡像異性体過剰率（ｅｅ，ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）を意味する。
条件Ａ：オメプラゾールの含量測定用
−カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ８ ＸＤＢ，５μｍ（１５０mm×４．６mm）
−検出波長：２８１nm
−流速：１．０ml／分
−溶離条件：Ｎａ２ＨＰＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４緩衝溶液／ＣＨ３ＣＮ＝７５／２５（ｖ／ｖ）
条件Ｂ：Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の光学純度測定用
−カラム：Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ，５μm（１５０mm×４mm）
−検出波長：２８０nm
−流速：０．８ml／分
−溶離条件：ＮａＨ２ＰＯ４緩衝溶液（ｐＨ６．５）／ＣＨ３ＣＮ＝１０／９０（ｖ／ｖ）

＜Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物の製造＞
実施例１〜８：Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物（結晶形Ａ）の製造
実施例１
光学純度９５％ｅｅのＳ−オメプラゾール（３０．０ｇ，８６．９ｍｍｏｌ）をメタノール２００mlに溶解させ、水酸化ストロンチウム八水和物（１３．８ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）をメタノール１００mlに溶解させた溶液を徐々に添加した後、室温で３時間攪拌した。生成された固体をろ過し、メタノール１００mlで洗滌した後、４５℃で１２時間乾燥して標題化合物３３．８ｇ（収率：９２％）を白色結晶性粉末として得た。
融点：２０１〜２０３℃
含水率（乾燥減量試験）：９．０％（四水和物の理論値：８．４９％）
ストロンチウム含量（ＥＤＴＡ滴定）：１１．１％（無水物の理論値：１１．３％）
オメプラゾール含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：８８．５％（無水物の理論値：８８．７％）
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．９％ｅｅ
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−３１．１゜（ｃ＝１．０、アセトン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｂｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３），４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４２２，２９９１，２８３１，２３６４，１６３８，１６１１，１５６９，１５６１，１４７６，１４４４．４，１３９０，１３６５，１２７１，１２０４，１１５６，１０７７，１０２７，１０００，８５５，８４４，７９８，６３７，４８７

得られたＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の四水和物の結晶状態を粉末Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）を用いて分析した結果、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物は、著しく特徴的な回折パターンを有する結晶であることが分かった（図１参照）。３％以上のＩ／Ｉｏ値を有する主要ピークを次の表１に示した。
[表１]

また、図２に示すように、本発明によるＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物は、示差走査熱量計によるＤＳＣ分析（５℃／分）で１００．０４℃を開始点にして最高点が１１８．３３℃である吸熱ピーク（１７８．９Ｊ／ｇ）と、２０３．０６℃を開始点にして最高点が２１０．６８℃である発熱ピーク（４５１．３Ｊ／ｇ）とを示した。

実施例２
光学純度９０％ｅｅのＳ−オメプラゾール（１０．４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をメタノール１００mlに溶解させ、水酸化ストロンチウム八水和物（４．６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をメタノール５０mlに溶解させた溶液を徐々に添加した後、室温で３時間攪拌した。生成された固体をろ過し、メタノール５０mlで洗滌した後、４５℃で１２時間乾燥して標題化合物１０．７ｇ（収率：８４％）を白色結晶性粉末として得た。
融点：２０１〜２０３℃
含水率（乾燥減量試験）：８．９％（四水和物の理論値：８．４９％）
ストロンチウム含量（ＥＤＴＡ滴定）：１１．２％（無水物の理論値：１１．３％）
オメプラゾール含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：８８．４％（無水物の理論値：８８．７％）
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．９％ｅｅ

実施例３
光学純度８０％ｅｅのＳ−オメプラゾール（１０．４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をメタノール１００mlに溶解させ、水酸化ストロンチウム八水和物（４．６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をメタノール５０mlに溶解させた溶液を徐々に添加した後、室温で３時間攪拌した。生成された固体をろ過しメタノール５０mlで洗滌した後、４５℃で１２時間乾燥して標題化合物９．３ｇ（収率：７３％）を白色結晶性粉末として得た。
融点：２０１〜２０３℃
含水率（乾燥減量試験）：８．７％（四水和物の理論値：８．４９％）
ストロンチウム含量（ＥＤＴＡ滴定）：１１．２％（無水物の理論値：１１．３％）
オメプラゾール含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：８８．５％（無水物の理論値：８８．７％）
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．７％ｅｅ

実施例４
水１５０mlに水酸化ナトリウム（３．８ｇ，９５．０ｍｍｏｌ）を溶解させた後、光学純度９０％ｅｅのＳ−オメプラゾール（２７．５ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。塩化ストロンチウム六水和物（１２．７ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）をメタノール１５０mlに溶解した溶液を徐々に添加した後、室温で３時間攪拌した。生成された固体をろ過し、水２０mlとメタノール８０mlとの混合溶媒で洗滌した後、４５℃で１２時間乾燥して標題化合物２９．７ｇ（収率：８８％）を白色結晶性粉末として得た。
融点：２０１〜２０３℃
含水率（乾燥減量試験）：８．９％（四水和物の理論値：８．４９％）
ストロンチウム含量（ＥＤＴＡ滴定）：１１．３５％（無水物の理論値：１１．３％）
オメプラゾール含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：８８．６％（無水物の理論値：８８．７％）
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．８％ｅｅ

実施例５
水１５０mlに水酸化カリウム（５．３ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）を溶解させた後、光学純度９５％ｅｅのＳ−オメプラゾール（２７．５ｇ，７９．６ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。塩化ストロンチウム六水和物（１２．７ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）をメタノール１５０mlに溶解した溶液を徐々に添加した後、室温で３時間攪拌した。生成された固体をろ過し、水２０mlとメタノール８０mlとの混合溶媒で洗滌した後、４５℃で１２時間乾燥して標題化合物２８．７ｇ（収率：８５％）を白色結晶性粉末で得た。
融点：２０１〜２０３℃
含水率（乾燥減量試験）：９．０％（四水和物の理論値：８．４９％）
ストロンチウム含量（ＥＤＴＡ滴定）：１１．３％（無水物の理論値：１１．３％）
オメプラゾール含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：８８．５％（無水物の理論値：８８．７％）
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．８％ｅｅ

実施例６
水１５０mlに水酸化カリウム（５．３ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）を溶解させた後、光学純度９５％ｅｅのＳ−オメプラゾール（２７．５ｇ，７９．６ｍｍｏｌ）を溶解させた。メタノール１５０mlを加えた後、酢酸ストロンチウム（１２．７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を水５０mlに溶解した溶液を徐々に添加し、室温で３時間攪拌した。生成された固体をろ過し、水２０mlとメタノール８０mlとの混合溶媒で洗滌した後、４５℃で１２時間乾燥して標題化合物２８．０ｇ（収率：８３％）を白色結晶性粉末で得た。
融点：２０１〜２０３℃
含水率（乾燥減量試験）：８．９％（四水和物の理論値：８．４９％）
ストロンチウム含量（ＥＤＴＡ滴定）：１１．２％（無水物の理論値：１１．３％）
オメプラゾール含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：８８．５％（無水物の理論値：８８．７％）
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．９％ｅｅ

実施例７
（Ｓ）−（−）−バイノール（２５．０ｇ，８７．３ｍｍｏｌ）をエタノール４００mlと水１００mlとの混合溶液に添加し、６０℃以上に加温してすべて溶解させた後、５０℃〜５５℃を維持しながら、前記溶液にトリエチルアミン５．０ml（３５．９ｍｍｏｌ）とオメプラゾール（５０．０ｇ、１４４．８ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合液を室温に徐々に冷却して室温で１２時間攪拌した。生成された固体をろ過し、エタノール８５mlと水１５mlとの混合溶媒及びｎ−ヘキサン１００mlで順次洗滌し、４０℃で乾燥して（Ｓ）−（−）−バイノールとＳ−オメプラゾールとの包接複合体を得た（光学純度：９７．０％ｅｅ）。

前記で得られた（Ｓ）−（−）−バイノールとＳ−オメプラゾールとの包接複合体８０ｇ（Ｓ−オメプラゾールの光学純度：９７．０％ｅｅ）をメタノール４００mlに溶解させ、水酸化ストロンチウム八水和物（２０ｇ，７５．３ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３時間攪拌した。生成された白色の固体をろ過しメタノール１５０mlで洗滌した後、４５℃で１２時間乾燥して標題化合物４９．０ｇ（収率：９１％）を白色結晶性粉末で得た。
融点：２０１〜２０３℃
含水率（乾燥減量試験）：９．０％（四水和物の理論値：８．４９％）
ストロンチウム含量（ＥＤＴＡ滴定）：１１．２％（無水物の理論値：１１．３％）
オメプラゾール含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：８８．５％（無水物の理論値：８８．７％）
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．９％ｅｅ

実施例８
実施例７で得た（Ｓ）−（−）−バイノールとＳ−オメプラゾールとの包接複合体５０ｇ（Ｓ−オメプラゾールの光学純度：９７．０％ｅｅ）をイソプロピルアセテート５００mlに溶解させ、水酸化ナトリウム３．８ｇ（９５．０ｍｍｏｌ）を水１５０mlに溶解させた溶液を添加した。その後、室温で３時間攪拌し、イソプロピルアセテートを分離して除去した後、水層をイソプロピルアセテート２００mlで洗滌した。Ｓ−オメプラゾールが含まれた塩基性水層溶液に塩化ストロンチウム六水和物（１２．６ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）をメタノール１５０mlに溶解した溶液を徐々に滴加した。この懸濁液を３時間攪拌した後、生成物をろ過した。次いで水２０mlとメタノール８０mlとの混合溶液で洗滌した後、４５℃で１２時間乾燥して標題化合物２８．５ｇ（収率：８５％）を白色結晶性粉末で得た。
融点：２０１〜２０３℃
含水率（乾燥減量試験）：８．８％（四水和物の理論値：８．４９％）
ストロンチウム含量（ＥＤＴＡ滴定）：１１．３％（無水物の理論値：１１．３％）
オメプラゾール含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：８８．６％（無水物の理論値：８８．７％）
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．７％ｅｅ

実施例９：
Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の部分または混成結晶性無水物（結晶形Ｂ）の製造
実施例１で得たＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物（結晶形Ａ）３０．０ｇを１００℃で５時間乾燥して標題化合物２７．０ｇを得た。
融点：１９６℃以上で分解
含水率（乾燥減量試験）：０．９％
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．９％ｅｅ
条件Ｂ：Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の光学純度測定用

得られたＳ−オメプラゾールストロンチウム塩は、粉末Ｘ線回折装置による分析において１００％のＩ／Ｉｏ値を有するピークが５．８の回折角（２θ±０．２）で表れ（図３参照）、示差走査熱量計によるＤＳＣ分析（５℃／分）では実質的な吸熱ピークがなく、１８６．０９℃を開始点にして最高点が１９７．２３℃である発熱ピークを示したが（図４参照）、これは部分または混成結晶性無水物の形態である。

実施例１０：
Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の部分または混成結晶性水和物（結晶形Ｃ）の製造
実施例９で得られたＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性無水物（結晶形Ｂ）２０．０ｇを水１５０mlに懸濁させ、室温で１２時間攪拌した。固体をろ過し、４５℃で１２時間乾燥して標題化合物１６．５ｇを得た。
融点：１０５〜１０７℃の範囲で相転移、１６０℃以上で分解
含水率（乾燥減量試験）：８．５％
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．９％ｅｅ

得られたＳ−オメプラゾールストロンチウム塩は、粉末Ｘ線回折装置による分析において１００％のＩ／Ｉｏ値を有するピークが２５．２の回折角（２θ±０．２）で表れ（図５参照）、示差走査熱量計によるＤＳＣ分析（５℃／分）では３７．１１℃を開始点にして最高点が６８．０９℃である吸熱ピークを有し、１６１．３℃を開始点にして最高点が１８８．８１℃である発熱ピークが表れており（図６参照）、これは部分または混成結晶性水和物の形態である。

実施例１１：
Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の非晶形の製造
実施例１で得られたＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物（結晶形Ａ）２５．０ｇをアセトン２５０mlに溶解させた後、真空回転蒸発器によって減圧下で溶媒を留去して標題化合物２１．０ｇを得た。
融点：１８０℃以上で分解
含水率（乾燥減量試験）：６．０％
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｂ）：９９．８％ｅｅ
条件Ｂ：Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の光学純度測定用

図７に示したように、得られたＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の非晶形は、粉末Ｘ線回折装置による分析で特徴的なピークを有しないことが分かる。
また、図８に示したように示差走査熱量計によるＤＳＣ分析（５℃／分）において約２９．１６℃を開始点にして最高点が５５．８８℃である吸熱ピークを有し、１９５．１３℃で相変異が起きながら１８２．８５℃を開始点にして最高点が２０７．７８℃である発熱ピークを示した。

＜Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩の三水和物の製造＞
比較例１
米国特許第６，３６９，０８５号の実施例７によってＳ−オメプラゾールマグネシウム塩の三水和物を製造した。
具体的に、水酸化カリウム（１．２６ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を水３０mlに溶解させ、９５％ｅｅの光学純度を有するＳ−オメプラゾール（５．１８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。水１０mlに硫酸マグネシウム（１．８１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を徐々に添加した後、室温で３時間攪拌した。生成された固体をろ過し、水１５mlで洗滌した後、４５℃で１２時間温風乾燥して白色結晶性粉末の標題化合物を９５％の収率で得た。

比較例２〜３
それぞれ９０％ｅｅ及び８０％ｅｅの光学純度を有するＳ−オメプラゾールを用いたことを除いて比較例１の過程と同様に行った。

試験例１：光学純度試験
実施例１〜３で製造されたＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の四水和物、及び比較例１〜３で製造されたＳ−オメプラゾールマグネシウム塩の三水和物をそれぞれ前記条件Ｂ下で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析して光学純度を測定した。その結果を下記表２に示した。
[表２]

前記表２に示したように、本発明のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の四水和物の光学純度は、出発物質及びＳ−オメプラゾールマグネシウム塩の三水和物に比べて顕著に向上した。

試験例２：水溶解度試験
本発明によるＳ−オメプラゾールストロンチウム塩またはこの水和物と、Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩の三水和物とのそれぞれを脱イオン水に飽和状態に達するように溶解させた。それぞれの飽和溶液を前記条件Ａによって高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析して溶解された量を測定した。その結果を下記表３に示す。
[表３]

前記表３に示したように、Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物は、公知のＳ−オメプラゾールマグネシウム塩の三水和物に比べて１０倍以上に水分解度が向上しており、これによって、本発明によるＳ−オメプラゾールストロンチウム塩及びその水和物が注射剤に好適であることが分かる。

試験例３：非吸湿性試験
本発明によって製造された結晶形Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の四水和物を２５℃〜４０℃の温度及び４０％〜９０％の相対湿度の条件下で１５日間露出させた。本発明による塩の含水量を乾燥減量試験を行うことで測定した。保存期間０、３、７、１５日目に当たる含水量は下記表４に示した通りである。
[表４]

前記表４から分かるように、本発明のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の四水和物が高い湿度条件下でもほとんど吸湿せず、低い湿度条件で初期含水量を維持した。

試験例４：熱安定性試験
本発明によって製造されたＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の四水和物は、６０℃の温度、７５％相対湿度の苛酷条件で閉鎖状態に保存されながら、それぞれ７、１４、２１、２８日が経った後の試料に対して活性オメプラゾールの残量を前記条件Ａによって高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。その結果を表５に示す。
[表５]

前記表５から明らかなように、本発明のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の四水和物は苛酷条件下で非常に安定した。

本発明は前記の特定の実施態様により説明したが、添付された請求の範囲で定義された本発明の範囲内で当業者により様々な変形及び変化が可能である。

本発明の好ましい実施例１に係るＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物（結晶形Ａ）の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）である； 本発明の好ましい実施例１に係るＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物（結晶形Ａ）の示差走査熱量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）によるＤＳＣ曲線である； 本発明の好ましい実施例９に係るＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性無水物（結晶形Ｂ）の粉末Ｘ線回折スペクトルである； 本発明の好ましい実施例９に係るＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性無水物（結晶形Ｂ）の示差走査熱量計によるＤＳＣ曲線である； 本発明の好ましい実施例１０に係るＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性水和物（結晶形Ｃ）の粉末Ｘ線回折スペクトルである； 本発明の好ましい実施例１０に係るＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性水和物（結晶形Ｃ）の示差走査熱量計によるＤＳＣ曲線である； 本発明の好ましい実施例１１に係るＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の非晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルである；及び 本発明の好ましい実施例１１に係るＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の非晶形の示差走査熱量計によるＤＳＣ曲線である。

Claims (18)

1. 下記式（IV）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物：
   

   
2. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて３％以上のＩ／Ｉｏ値を有するピークが、５．６、１１．１、１３．５、１４．８、１６．２、１７．５、１８．０、２０．１、２０．４、２１．２、２２．２、２４．５、２５．２、２６．３、２７．５、２９．８、３１．１、３２．８及び３６．５の２θ±０．２の回折角で表される結晶形であることを特徴とする請求項１に記載のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物。
3. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて１００％のＩ／Ｉｏ値を有するピークが２５．２±０．２の２θ回折角で表れる結晶形であることを特徴とする、請求項１に記載のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物。
4. 下記式（III）のＳ−オメプラゾールが含まれた中性溶液に水酸化ストロンチウムを加え、得られた混合物を攪拌することを含む、下記式（IV）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物の製造方法：
   

   
5. 前記水酸化ストロンチウムがＳ−オメプラゾール１モル当量に対して０．５〜０．７５モル当量で用いられることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
6. 前記中性溶液がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン及びこれらの混合物からなる群より選択された有機溶媒、または前記有機溶媒と水との混合溶媒にＳ−オメプラゾールを溶解または懸濁させて製造されたものであることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
7. 前記有機溶媒がメタノール、アセトン及びこれらの混合物の中で選択されることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
8. 下記式（III）のＳ−オメプラゾール及び塩基が含まれた塩基性溶液に反応性ストロンチウム塩を加え、得られた混合物を攪拌することを含む、下記式（IV）のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物の製造方法：
   

   
9. 前記塩基がＳ−オメプラゾール１モル当量に対して１〜３モル当量で用いられることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
10. 前記反応性ストロンチウム塩が塩基１モル当量に対して０．５〜０．７５モル当量で用いられることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
11. 前記塩基性溶液がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン及びこれらの混合物からなる群より選択された有機溶媒、または前記有機溶媒と水との混合溶媒にＳ−オメプラゾール及び塩基を溶解または懸濁させて製造されたものであることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
12. 前記塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びこれらの混合物からなる群より選択されるものであることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
13. 前記反応性ストロンチウム塩が塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、過塩素酸ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウム及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
14. 有効成分として請求項１に記載のＳ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物と、薬学的に許容可能な担体とを含むことを特徴とする、胃食道逆流性疾患、胃腸の腸炎または胃腸の潰瘍の予防または治療用医薬組成物。
15. 経口投与用製剤であることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
16. 前記Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物が組成物の全重量に対し０．１〜９５重量％の量で含まれることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
17. 前記Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩の結晶性四水和物が組成物の全重量に対し １〜７０重量％の量で含まれることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
18. 滅菌注射用製剤であることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。

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