JP4986853B2

JP4986853B2 - プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するベンゾイミダゾール化合物

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Publication number: JP4986853B2
Application number: JP2007524671A
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Inventors: 良博裏出; 由起田中; 敬子山根; 三千紀土河
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Priority date: 2005-07-13
Filing date: 2006-07-12
Publication date: 2012-07-25
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Description

本発明は、ベンゾイミダゾール化合物又はその塩を有効成分とする医薬、特にプロスタグランジンＤ合成酵素阻害作用によるアレルギー疾患、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤、アルツハイマー病あるいは脳損傷の増悪抑制薬として有用な新規ベンゾイミダゾール化合物又はその塩を有効成分とする医薬に関する。

プロスタグランジンやロイコトリエンなどエイコサノイドと総称される一連の脂質メディエーターは、膜のリン脂質から種々の刺激に応じて切り出されたアラキドン酸を出発としたアラキドン酸カスケードにより合成される。特に、プロスタノイドはアラキドン酸カスケードにおいてシクロオキシゲナーゼによって生成されるプロスタグランジンＨ２を中間体として合成されるアラキドン酸代謝物の一種で、このような生合成経路によりプロスタグランジンＤ２の他にプロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２α、プロスタグランジンＩ２、トロンボキサンＡ２などが合成されることが知られている。

プロスタノイドは局所活性ホルモン様化学伝達物質として作用し、一般的に、局所的組織損傷、ホルモン・細菌性ペプチド・抗原による刺激、サイトカインなどの炎症性メディエーターによる刺激に応答して合成される。産生されたプロスタノイドは、細胞表面上に発現している特異的受容体に結合することで、多くの組織で多種多様な効果を発現し、胃酸分泌、血流などの生体内機能調節作用の他に、多くの炎症性応答並びに免疫系機能に影響を及ぼすことが知られている。

プロスタグランジンＤ２を生成する合成酵素はプロスタグランジンＤ合成酵素と呼ばれ、造血器型酵素とリポカリン型酵素の２種類の存在が知られている。

ヒトにおける造血器型酵素は、主に胎盤、肺、胎生期肝臓、リンパ節、脳、心臓、胸腺、骨髄及び脾臓に分布している。また、細胞レベルでは、脳内のマイクログリア細胞、骨髄巨核球、皮膚のランゲルハンス細胞；肝臓のクッパー細胞；マクロファージ；樹状細胞などの多くの抗原提示細胞、肥満細胞及びＴｈ２細胞に発現していることが報告されている。

一方、リポカリン型酵素は、脳や脊髄の中枢神経系、心臓、精巣上皮、精巣に主に多く分布し、リポカリン型酵素により産生されたプロスタグランジンＤ２は睡眠の液性調節物質としての機能、くも膜による脳神経系調節機能、アロディニアに代表される痛覚調節機能、精子形成調節機能を有するだけでなく、リポカリン型酵素自体が脂溶性低分子化合物の輸送タンパクとして機能することも知られている。

プロスタグランジンＤ２の特異的受容体にはＤＰ１とＤＰ２（ＣＲＴＨ２と呼称されることもある）の２種類が知られており、ＤＰ１は骨髄、脳、網膜、消化器などの組織、気道上皮細胞、血管平滑筋、血小板、好塩基球などの細胞に、ＤＰ２は骨髄、脳、胸腺、心臓などの組織、Ｔｈ２細胞、好酸球、好塩基球、単球などの細胞に発現していることが報告されている。種々の刺激で主に、造血器型酵素により局所に産生されたプロスタグランジンＤ２はこれら受容体に結合することで、血小板凝集阻害作用、血管拡張、血管透過性亢進作用、粘液産生亢進作用、気道平滑筋収縮、抗原提示細胞；Ｔｈ２細胞；好酸球などの遊走・活性化作用などを示し、特に、アレルギー疾患、炎症性疾患の発症・増悪に関与するものと考えられている。

気管支喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患では、主に、抗原と免疫グロブリンＥの複合体が結合して活性化された肥満細胞において、アラキドン酸カスケードが活性化されて種々の炎症性メディエーターが放出され、アレルギー症状の惹起に重要な役割を果たしているものと考えられている。中でもプロスタグランジンＤ２は最も多量に産生、放出される炎症性メディエーターであり、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に高濃度で検出されている (非特許文献１及び２)。さらに、喘息患者では健常人に比較して、プロスタグランジンＤ２吸入により気道収縮が認められることが報告されている（非特許文献３）。また、アレルギー性鼻炎患者の鼻粘膜下あるいは慢性副鼻腔炎患者の鼻茸中で、肥満細胞や炎症性細胞における造血器型酵素の発現が高いこと、ＤＰ１とＤＰ２が浸潤してきた好酸球に、ＤＰ２がＴ細胞に発現していること（非特許文献４）、アトピー性皮膚炎患者の重症度に応じて、皮膚リンパ球ホーミング抗原陽性細胞（ＣＬＡ）のＤＰ２陽性率が高いことから（非特許文献５）、アレルギー疾患の発症・増悪には造血器型酵素に由来するプロスタグランジンＤ２が重要な役割を演じているものと考えられる(非特許文献６〜８)。

また近年、プロスタグランジンＤ合成酵素を過剰発現させたマウスではアレルギー反応が促進されるのに対して (非特許文献９)、プロスタグランジンＤ２受容体のノックアウトマウスではアレルギー反応を示さないことも報告されている (非特許文献１０)。また、造血器型酵素欠損マウスでは筋壊死や外傷性脳損傷の拡大が軽微であることも報告されている。

従って、造血器型酵素とリポカリン型酵素の２種類の酵素により産生されるプロスタグランジンＤ２は、アレルギー疾患を始めとする様々な疾患の発症や増悪因子としての機能と、生体内調節機構に関与しており、その産生異常を改善することは種々の疾患に対する医薬品として極めて有効であるものと考えられる。

例えば、造血器型酵素阻害薬については、ＨＱＬ−７９（４−ベンズヒドリルオキシ−１−｛３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル｝ピペリジン）が報告されている(非特許文献１１及び１２)。ＨＱＬ−７９はヒスタミンＨ１拮抗作用を併せ持つ化合物であり、喘息病態モデルにおいて気道への好酸球浸潤及び遅発性喘息反応といった気道炎症性病態を抑制することが報告されているが、その活性は充分とはいえない。また、他にもプロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤の提供に関する開示がある（特許文献８及び９）が、酵素阻害活性はＨＱＬ−７９を上回ってはいるが、なお、その活性は充分とは言えない。

現在、アレルギー疾患を予防もしくは治療する目的で使用されている抗アレルギー剤には、抗ヒスタミン剤、ケミカルメディエーター遊離抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロンボキサンＡ２合成阻害剤及び受容体拮抗剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、免疫抑制剤などが用いられている (非特許文献１３)。しかしこれらの抗アレルギー剤は薬効が充分でなかったり、眠気や鎮静症状等の中枢性副作用、下痢などの消化器症状や免疫抑制等の副作用のあるものなど、問題があり使いやすい薬剤とはいえない。また、ステロイド剤は強力な抗炎症作用からアレルギー疾患のみならず多くの炎症性疾患の治療に使われる薬剤であるが、易感染性、骨に対する影響や成長障害などの副作用あるいは投与中止後のリバウンド現象などにより使いやすい薬剤とは言えない。

一方、プロスタグランジンＤ合成酵素の阻害剤は、造血器型酵素により産生されるプロスタグランジンＤ２又はその代謝物が関与する、アレルギー疾患あるいは炎症性疾患の予防及び／又は治療薬として有用な医薬品となることが期待できる。

従来、ベンゾイミダゾール化合物は、医薬等に有用な化合物として広く研究されている。

例えば、特許文献１（国際公開WO2004017963号公報）には、血液凝固因子Ｘａ阻害剤として5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物を含む広範なベンゾイミダゾール化合物が記載されている。

特許文献２（特開2004-067629号公報）には、ミトコンドリア機能活性化剤として5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物、5-ベンゾイルベンゾイミダゾール化合物が記載されている。

特許文献３（国際公開WO2003035065号公報）には、プロテインキナーゼ阻害剤として5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物、5-ベンゾイルベンゾイミダゾール化合物を含む広範なベンゾイミダゾール化合物が記載されている。

特許文献４（特表2001-515482号公報）には、FBPアーゼインヒビターとして5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物、5-ベンゾイルベンゾイミダゾール化合物が記載されている。

特許文献５（国際公開WO2002076454号公報）には、抗腫瘍剤の医薬用途特許として5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物、5-ベンゾイルベンゾイミダゾール化合物が記載されている。

特許文献６（特開2000-026430号公報）には、5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物が記載され、ベンゾイミダゾール２位の置換基として、ピリジル基、フリル基、チエニル基が記載されている。

特許文献７（国際公開WO9965886号公報）には、昆虫・ダニ忌避剤として5-ベンゾイルベンゾイミダゾール化合物が記載されており、ベンゾイミダゾール２位の置換基の複素環としてはチアゾリル基が開示されている。
国際公開WO2004017963号公報特開2004-067629号公報国際公開WO2003035065号公報特表2001-515482号公報国際公開WO2002076454号公報特開2000-026430号公報国際公開WO9965886号公報特開2004-2248号公報特開2004-51600号公報 J. Immumol., 129, 1627-1631 (1982) N. Eng. J. Med., 315, 800-804 (1986) N.Eng., J.Med., 311, 209-213 (1984) Prostaglandins & other Lipid Med. 73, 87-101(2004) J. Invest. Dermatol. 119, 609-616（2002） J. Immunol., 143, 2982-2989 (1989) J. Biol. Chem., 265, 371-375 (1990) J. Biol. Chem., 270, 3239-3246 (1995)) J. Immunol., 168, 443-449 (2002) Science, 287, 2013-2017 (2000) Jpn. J. Pharmacol., 78, 1-10 (1998) Jpn. J. Pharmacol., 78, 11-22 (1998) 「臨床と研究」７９巻２号 30-33 頁(平成14年２月)

本発明の主たる課題は、低用量でプロスタグランジンＤ合成酵素、特に造血器型のプロスタグランジンＤ合成酵素を阻害する効果が高い、新規な化合物を提供することである。

また、本発明の他の課題は、プロスタグランジンＤ合成酵素阻害作用に基づき、該酵素に由来するプロスタグランジンＤ２又はその代謝物介在性の疾患の予防・治療に有効で、副作用の少なく安全性の高い医薬を提供することである。

本発明者らは、プロスタグランジンＤ合成酵素阻害作用を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、下記一般式（Ｉ）で表される新規ベンゾイミダゾール化合物又はその塩がプロスタグランジンＤ合成酵素に対して極めて優れた阻害作用を有することを見出し、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表される新規ベンゾイミダゾール化合物又はその塩、それを有効成分とするプロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤、プロスタグランジンＤ２又はその代謝物が関与する疾病の予防又は治療方法等が提供される。

項１下記一般式（Ｉ）

[式中 X¹ は酸素原子又はカルボニル基を表し、R¹ は置換基を１〜３個有するフラン環又は置換基を１〜３個有していてもよいピロール環を表す。

但し、該置換基がリン酸基又はリン酸エステル基である一般式（Ｉ）で表される化合物を除く。]
で表されるベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

項２ X¹ がカルボニル基を表す、上記項１記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

項３ X¹は酸素原子又はカルボニル基を表し、
R¹ は置換基を１〜３個有するフラン環又は置換基を１〜３個有していてもよいピロール環を表し、
該ピロール環又はフラン環上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基及び-(C=O)-R²基からなる群から選ばれ、
R²は、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基又は-NR³R⁴基を示し、
R³及びR⁴は、それぞれ同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、又は置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基を示すか、又は、
R³及びR⁴は、隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよく、該環状アミノ基は置換基を有していてもよい、上記項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

項４ X¹はカルボニル基を表し、
R¹ は置換基を１〜３個有するフラン環又は置換基を１〜３個有していてもよいピロール環を表し、
該ピロール環又はフラン環上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基及び-NR^3’R^4’基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基としてシアノ基、カルボキシル基及び(C1-C6アルコキシ)カルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、又は-(C=O)-R²基であり、
R²は、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R^3’及びR^4’は、それぞれ同一又は相異なって、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示すか、又は、
R^3’及びR^4’は、隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよく、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、他方が水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、又は置換基を有していてもよい単環もしくは２環の飽和又は不飽和複素環基を表すか、又は、
R³及びR⁴は隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成してもよく、該環状アミノ基は、置換基として、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していてもよい(C1-C6アルコキシ)カルボニル基及び置換基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノカルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい、上記項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

項５ X¹ はカルボニル基を表し、
R¹は１〜３個の置換基を有するフラン環であるか、又は窒素原子に水素原子が結合していると共に１〜３個の置換基を有するピロール環を表し、
該ピロール環及びフラン環に結合している該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基、ジメチルアミノ基及びピロリジニル基からなる群から選ばれる基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基としてシアノ基、カルボキシル基及び(C1-C6アルコキシ)カルボニル基からなる群から選ばれる１個の基を有していてもよいエテニル基及び-(C=O)-R²基からなる群から選ばれ、
R²は、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、他方が水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、又はモルホリノ基、イソキサゾリル基、インドリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基及びベンゾチアゾリル基からなる群から選ばれる複素環基［該複素環基は置換基を有していてもよい］を示すか、又は、
R³及びR⁴は隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子及び酸素原子から選ばれる１個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよい、上記項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

項６ X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は２個又は３個の置換基を有するフラン環であるか、又は、窒素原子に水素原子が結合していると共に２個又は３個の置換基を有するピロール環であって、該フラン環及び該ピロール環を構成する２つの炭素原子上の置換基は炭素数１〜６のアルキル基であり、残る１個の炭素原子には水素原子が結合しているか、又は置換基としてシアノ基又は-(C=O)-R²基が結合しており、
R²は、ヒドロキシル基、炭素数１〜3のアルコキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、置換基としてハロゲン原子、シアノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいフェニル基、モルホリノ基、イソキサゾリル基、インドリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はベンゾチアゾリル基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基、チアゾリジニル基、ピラゾリニル基、モルホリノ基又はピペラジニル基を表す、上記項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

項７ X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するフラン環であるか、又は、窒素原子に水素原子が結合していると共に３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するピロール環を表し、
該フラン環及び該ピロール環上の置換基のうち、３位と５位の置換基は炭素数１〜３のアルキル基であり、２位の置換基がシアノ基又は-(C=O)-R²基を表し、
R²がヒドロキシル基、エトキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、又は置換基としてハロゲン原子、シアノ基及び炭素数１〜３のアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基、ピラゾリニル基又はモルホリノ基を表す上記項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

項８ X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は窒素原子に水素原子が結合していると共に、３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するピロール環を表し、
該ピロール環上の置換基のうち、３位と５位の置換基はメチル基を表し、２位の置換基が-(C=O)-R²基を表し、
R²はヒドロキシル基、エトキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のアルコキシ基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基、又はモルホリノ基を表す上記項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

項９
・ (4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチル-2-フラニルカルボニル)ピロリジン、
・ 4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸、
・ 2-(2-シアノ-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール、
・ N-(メトキシ)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ (N-メトキシ-N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ N-(３-ジメチルアミノプロピル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ N-(2-(2-ピリジル)エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ ((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)モルホリン、
・ ((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピラゾリン、又は
・ (N,N-ジメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド
である上記項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

項１０上記項１〜９のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

項１１上記項１〜９のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体を含有するプロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤。

項１２上記項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とする、プロスタグランジンＤ２又はその代謝物が関与する疾病の予防剤及び／又は治療剤。

項１３プロスタグランジンＤ２又はその代謝物が関与する疾病が、アレルギー疾患、炎症性疾患、アルツハイマー病又は脳損傷のいずれかである上記項１２に記載の予防剤及び／又は治療剤。

項１４上記項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とするアレルギー疾患の予防剤及び／又は治療剤。

項１５上記項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とする炎症性疾患の予防剤及び／又は治療剤。

項１６上記項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とするアルツハイマー病又は脳損傷の予防剤及び／又は治療剤。

項１７上記項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを特徴とするプロスタグランジンＤ２又はその代謝物が関与する疾病の予防又は治療方法。

項１８プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤を製造するための上記項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

本発明によれば、プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤、特に造血器型酵素阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規ベンゾイミダゾール化合物又はその塩が提供される。

本発明のベンゾイミダゾール化合物又はその塩は、優れたプロスタグランジンＤ合成酵素阻害活性を有しており、例えば、従来から造血器型酵素阻害剤として知られているＨＱＬ−７９よりも、優れた造血器型のプロスタグランジンＤ合成酵素阻害活性を有する（後述の実験例１参照）。

従って、本発明の該ベンゾイミダゾール化合物又はその塩は、その優れたプロスタグランジンＤ合成酵素阻害活性に基づいて、プロスタグランジンＤ２又はその代謝物が関与する疾病、例えば、アレルギー疾患あるいは炎症性疾患の予防及び／又は治療剤、アルツハイマー病や脳損傷の増悪抑制薬として有用であり、その他有用な薬効が期待できる。

本発明のベンゾイミダゾール化合物
本発明のベンゾイミダゾール化合物は、下記の一般式(I)で表される化合物である。

[式中 X¹ は酸素原子又はカルボニル基を表し、R¹ は置換基を有するフラン環、又は置換基を有していてもよいピロール環を表す。特に、R¹は、置換基を１〜３個有するフラン環、又は置換基を１〜３個有していてもよいピロール環を表す。

但し、該置換基がリン酸基又はリン酸エステル基である一般式（Ｉ）で表される化合物を除く。]
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾイミダゾール化合物は、新規化合物であり、前記従来技術文献に具体的に開示されていない化合物である。

例えば、特許文献１（国際公開WO2004017963号公報）には、血液凝固因子Ｘａ阻害剤として5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物を含む広範なベンゾイミダゾール化合物が記載されている。しかしながら、ベンゾイミダゾール２位の置換基としてピロール環、フラン環を有する本発明ベンゾイミダゾール化合物の具体的な開示はされていない。

また、特許文献２（特開2004-067629号公報）には、ミトコンドリア機能活性化剤として5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物、5-ベンゾイルベンゾイミダゾール化合物が記載されている。しかしながら、該特許化合物はベンゾイミダゾール２位の置換基としては、フェニル基、ピリジル基等が開示されており、本発明化合物がベンゾイミダゾール２位の置換基であるピロール環、フラン環を有する点で相違する。

特許文献３（国際公開WO2003035065号公報）には、プロテインキナーゼ阻害剤として5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物、5-ベンゾイルベンゾイミダゾール化合物を含む広範なベンゾイミダゾール化合物が記載されている。しかしながら、ベンゾイミダゾール２位の置換基としてピロール環、フラン環を有する本発明ベンゾイミダゾール化合物の具体的な開示はされていない。

特許文献４（特表2001-515482号公報）には、FBPアーゼインヒビターとして5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物、5-ベンゾイルベンゾイミダゾール化合物が記載されている。しかしながら、該特許化合物はベンゾイミダゾール２位のフラニル基に、置換基としてリン酸基又はリン酸エステル基を有する点で、本発明化合物と相違する。

特許文献５（国際公開WO2002076454号公報）には、抗腫瘍剤の医薬用途特許として5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物、5-ベンゾイルベンゾイミダゾール化合物が記載されている。しかしながら、ベンゾイミダゾール２位の置換基としてピロール環、フラン環を有する本発明ベンゾイミダゾール化合物の具体的な開示はされていない。

特許文献６（特開2000-026430号公報）には、5-フェノキシベンゾイミダゾール化合物が記載され、ベンゾイミダゾール２位の置換基として、ピリジル基、フリル基、チエニル基がクレームされている。しかしながら、該特許化合物はベンゾイミダゾール６位に置換基を有する点で、同６位に置換基を有しない本発明化合物と相違する。

特許文献７（国際公開WO9965886号公報）には、昆虫・ダニ忌避剤として5-ベンゾイルベンゾイミダゾール化合物が記載されており、ベンゾイミダゾール２位の置換基の複素環としてはチアゾリル基が開示されており、本発明化合物がベンゾイミダゾール２位の置換基であるピロール環、フラン環を有する点で相違する。

一般式（Ｉ）で示される化合物について更に説明すると以下の通りである。

本発明化合物において、X¹ がカルボニル基である化合物（Ｉ）が好ましい。

また、本発明の化合物は、典型的には、
X¹は酸素原子又はカルボニル基を表し、
R¹ は置換基を１〜３個有するフラン環、又は置換基を１〜３個有していてもよいピロール環を表し、
該フラン環又は該ピロール環上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基及び-(C=O)-R²基からなる群から選ばれ、
R²は、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基又は-NR³R⁴基を示し、
R³及びR⁴は、それぞれ同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、又は置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基を示すか、又は、
R³及びR⁴は隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよく、該環状アミノ基は置換基を有していてもよい、一般式（Ｉ）で表されるベンゾイミダゾール化合物である。

特に、本発明の一実施形態に係る化合物としては、
X¹ は、カルボニル基を表し、
R¹ は、置換基を１〜３個有するフラン環、又は置換基を１〜３個有していてもよいピロール環を表し、
該フラン環又は該ピロール環上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基及び-NR^3’R^4’基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基としてシアノ基、カルボキシル基及び(C1-C6アルコキシ)カルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、又は-(C=O)-R²基であり、
R²は、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R^3’及びR^4’は、それぞれ同一又は相異なって、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を示すか、又は、
R^3’及びR^4’は隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよく、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、他方が水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、又は置換基を有していてもよい単環もしくは２環の飽和又は不飽和複素環基を表すか、又は、
R³及びR⁴は隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成してもよく、該環状アミノ基は置換基として、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基及び置換基を有していてもよいモノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい、
一般式（Ｉ）で表されるベンゾイミダゾール化合物を挙げることができる。

本明細書において、ある構造について「置換基を有していてもよい」という場合には、当該構造上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。また、本明細書において、ある構造について「置換基を有する」という場合には、当該構造上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有することを意味する。

当該構造に存在する（又は存在していてもよい）置換基の種類、置換基の個数、置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、-(C=O)-R²基、-NR³R⁴基、-NR^3’R^4’基、オキソ基、飽和又は不飽和複素環、炭素数６〜１４のアリール基等が例示され、上記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。

「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

「炭素数１〜６のアルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基等が挙げられる。

「炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。

「炭素数２〜６のアルケニル基」としては、例えばエテニル基、アリル基、ブテニル基、ブタジエニル基、ヘキサトリエニル基等が挙げられる。

「炭素数１〜６のアルコキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

「-(C=O)-R²基」のR²としては、例えば水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、-NR³R⁴基、飽和又は不飽和複素環基、炭素数６〜１４のアリール基等が挙げられる。

「-NR³R⁴基」及び「-NR^3’R^4’基」のR³、R⁴、R^3’及びR^4’としては、それぞれ同一又は相異なって、例えば水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、モノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基、(C1-C6アルコキシ)カルボニル基、モノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノカルボニル基、飽和又は不飽和複素環基、炭素数６〜１４のアリール基等が挙げられる。

また「-NR³R⁴基」及び「-NR^3’R^4’基」は、それぞれ、飽和又は不飽和の環状アミノ基（特に、隣接する窒素原子と共に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい５員又は６員の飽和又は不飽和の環状アミノ基）を形成していてもよく、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、イミダゾリル基、ピロリル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。

「飽和又は不飽和複素環」としては、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-3-オキソ−ピリダジン-6-イル基等が挙げられる。

「炭素数６〜１４のアリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラセン基等が挙げられる。

「モノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を１個又は２個置換基として有するアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、n-ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、エチルイソブチルアミノ基等が挙げられる。

「(C1-C6アルキル)カルボニル基」としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基等が挙げられる。

「(C1-C6アルコキシ)カルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。

「モノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノカルボニル基」としては、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ-プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ-ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、sec-ブチルアミノカルボニル基、tert-ブチルアミノカルボニル基、n-ペンチルアミノカルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ネオペンチルアミノカルボニル基、n-ヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、エチルイソブチルアミノカルボニル基等が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、R¹で表されるフラン環が有する置換基又はピロール環が有していてもよい置換基としては、上述の置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は-(C=O)-R²基であり[該アルキル基、該シクロアルキル基及び該アルケニル基は、さらに上述の置換基を有していてもよく]、より好ましくはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は-(C=O)-R²基であり[該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基及び-NR^3’R^4’基から選ばれる置換基を有していてもよく、該アルケニル基は、シアノ基、カルボキシル基及び(C1-C6アルコキシ)カルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよく]、R¹で表されるピロール環が有していてもよい又はフラン環が有する置換基としては、特に好ましくはシアノ基、炭素数１〜６のアルキル基又は-(C=O)-R²基である。

一般式（Ｉ）中、R¹で表されるフラン環が有する置換基又はピロール環が有していてもよい置換基である「ハロゲン原子」としては、上述のハロゲン原子が例示され、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、該ハロゲン原子の個数は典型的には１個である。

一般式（Ｉ）中、R¹で表されるフラン環が有する置換基又はピロール環が有していてもよい置換基である「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「炭素数１〜６のアルキル基」としては、上述のアルキル基が例示され、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。また、「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ジ（C1-C6アルキル）アミノ基、又は飽和又は不飽和複素環であり、より好ましくはジ（C1-C6アルキル）アミノ基、ピロリジニル基等の窒素原子１個を複素原子として環構造中に有する５員又は６員の複素環であり、該置換基の個数は典型的には１個である。

一般式（Ｉ）中、R¹で表されるフラン環が有する置換基又はピロール環が有していてもよい置換基である「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」の「炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、上述のシクロアルキル基が例示され、好ましくはシクロペンチル基、又はシクロヘキシル基である。また、「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、該置換基の個数は典型的には１個である。

一般式（Ｉ）中、フラン環が有する置換基又はピロール環が有していてもよい置換基である「置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基」の「炭素数２〜６のアルケニル基」としては、上述のアルケニル基が例示され、好ましくはエテニル基である。また、「置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、好ましくはシアノ基、カルボキシル基及び(C1-C6アルコキシ)カルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の基が挙げられ、より好ましくはシアノ基であり、該置換基の個数は典型的には１個である。

一般式（Ｉ）中、R²で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「炭素数１〜６のアルキル基」としては、上述のアルキル基が例示され、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。また、「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、該置換基の個数は典型的には１個である。

一般式（Ｉ）中、R²で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基」の「炭素数１〜６のアルコキシ基」としては、上述のアルコキシ基が例示され、好ましくは炭素数１〜３のアルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基であり、特に好ましくはエトキシ基である。また、「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、該置換基の個数は典型的には１個である。

一般式（Ｉ）中、R^3’及びR^4’で表される「炭素数１〜６のアルキル基」の「炭素数１〜６のアルキル基」としては、上述のアルキル基が例示され、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であり、より好ましくはメチル基である。

一般式（Ｉ）中、-NR^3’R^4’基で表される「環構造中に、隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基」としては、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ヘキサメチレンイミノ基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられ、好ましくはピロリジニル基である。

一般式（Ｉ）中、R³及びR⁴で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「炭素数１〜６のアルキル基」としては、上述のアルキル基が例示され、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、又はｎ-プロピル基である。また、この「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、(C1-C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C1-C6アルコキシ)カルボニル基、カルボキシル基、飽和又は不飽和複素環（特に、環構造中に窒素原子を１個又は２個有する飽和又は不飽和の５員又は６員の複素環基であり、該複素環基はオキソ基を１個有していてもよい）、置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基及びメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる１個又は２個の置換基を有するフェニル基であり、より好ましくはメトキシ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基、メチレンジオキシフェニル基、ジクロロフェニル基、ジメトキシフェニル基、又は2,3,4,5-テトラヒドロ-3-オキソ−ピリダジン-6-イル基であり、これら置換基の個数は典型的には１個である。

一般式（Ｉ）中、R³及びR⁴で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基」の「炭素数１〜６のアルコキシ基」としては、上述のアルコキシ基が例示され、好ましくは炭素数１〜３のアルコキシ基である。「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、その個数は典型的には１個である。

一般式（Ｉ）中、R³及びR⁴で表される「置換基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基」の「モノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基」としては、上述のモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基が例示される。また、「置換基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、その個数は典型的には１個である。

一般式（Ｉ）中、R³及びR⁴で表される「置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基」の「炭素数６〜１４のアリール基」としては、上述のアリール基が例示され、好ましくはフェニル基である。「置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であり、より好ましくはシアノ基であり、その個数は典型的には１〜３個、特に１個である。

一般式（Ｉ）中、R³及びR⁴で表される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環」の「飽和又は不飽和複素環」としては、上述の飽和又は不飽和複素環が例示され、好ましくは単環又は２環性の飽和又は不飽和複素環であり、より好ましくはモルホリノ基、イソオキサゾリル基、インドリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、又はベンゾチアゾリル基である。また、「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環」の置換基としては、上述の置換基が例示され、その個数は典型的には１〜３個である。

一般式（Ｉ）中、-NR³R⁴基で表される「隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基」としては、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ヘキサメチレンイミノ基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられ、好ましくは隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個の複素原子を有していてもよい５員又は６員の飽和又は不飽和環状アミノ基であり、より好ましくはピロリジニル基、チアゾリジニル基、ピラゾリニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジニル基であり、さらに好ましくはピロリジニル基、ピラゾリニル基、又はモルホリノ基であり、特に好ましくはピロリジニル基、又はモルホリノ基である。

一般式（Ｉ）中、-NR³R⁴基で表される「隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基」が有していてもよい置換基としては、上述の置換基が例示され、好ましくは(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシル基、(c)シアノ基、(d)ニトロ基、(e)ホルミル基、（f)カルボキシル基、(g)炭素数１〜６のアルキル基、(h)炭素数６〜１４のアリール基、(i)(C1-C6アルコキシ)カルボニル基、又は(j)モノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノカルボニル基であり、該アルキル基(g)、該アリール基(h)、該(C1-C6アルコキシ)カルボニル基(i)、及び該モノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノカルボニル基(j)は、さらに上述の置換基を有していてもよい。上記飽和又は不飽和複素環が有していてもよい置換基（特に上記(a)〜(j)の置換基）の個数は１〜２個、特に１個である。

上記(a)の「ハロゲン原子」としては上述のハロゲン原子が例示される。

上記(g)の「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「炭素数１〜６のアルキル基」としては、上述のアルキル基が例示される。「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、その個数は典型的には１〜３個である。

上記(h)の「置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基」の「アリール基」としては、上述のアリール基が例示され、好ましくはフェニル基である。「置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、その個数は典型的には１〜３個である。

上記(i)の「置換基を有していてもよい(C1-C6アルコキシ)カルボニル基」の「炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基」とは、上述のアルコキシカルボニル基が例示され、好ましくはエトキシカルボニル基である。「置換基を有していてもよい(C1-C6アルコキシ)カルボニル基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、その個数は典型的には１〜３個である。

上記（j)の「置換基を有していてもよいモノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノカルボニル基」としては、上述のモノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノカルボニル基が例示される。「置換基を有していてもよいモノ又はジ（C1-C6アルキル）アミノカルボニル基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、好ましくはジ(C1-C6アルキル）アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、より好ましくはジメチルアミノ基、メトキシ基、又はシクロヘキシル基であり、その個数は典型的には１個である。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうちでも、次に挙げる化合物がより好ましい。

(A)一般式（Ｉ）において、
X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は２又は３個の置換基を有するフラン環であるか、又は、窒素原子に水素原子が結合していると共に２又は３個の置換基を有するピロール環であって、該フラン環及び該ピロール環を構成する２つの炭素原子上の置換基は炭素数１〜６のアルキル基であり、残る１個の炭素原子には水素原子が結合しているか、又は置換基としてシアノ基又は-(C=O)-R²基が結合しており、
R²は、ヒドロキシル基、炭素数１〜3のアルコキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、置換基としてハロゲン原子、シアノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいフェニル基、モルホリノ基、イソキサゾリル基、インドリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はベンゾチアゾリル基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基、チアゾリジニル基、ピラゾリニル基、モルホリノ基又はピペラジニル基を表すベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

(B)一般式（Ｉ）において、
X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するフラン環であるか、又は、窒素原子に水素原子が結合していると共に３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するピロール環を表し、
該フラン環及び該ピロール環上の置換基のうち、３位と５位の置換基は炭素数１〜３のアルキル基であり、２位の置換基がシアノ基又は-(C=O)-R²基であり、
R²がヒドロキシル基、エトキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、又は置換基としてハロゲン原子、シアノ基及び炭素数１〜３のアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基、ピラゾリニル基又はモルホリノ基を表すベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

(C)一般式（Ｉ）において、
X¹ は、カルボニル基を表し、
R¹ は窒素原子に水素原子が結合していると共に３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するピロール環を表し、
該ピロール環上の置換基のうち、３位と５位の置換基はメチル基を表し、２位の置換基が-(C=O)-R²基を表し、
R²がヒドロキシル基、エトキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴の一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のアルコキシ基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基又はモルホリノ基を表すベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

上記(A)〜(C)において、「置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基」の置換基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、アセトアミド基、（C1-C6アルコキシ）カルボニル基、カルボキシル基、飽和又は不飽和複素環基［好ましくは、環構造中に窒素原子を１個又は２個有する飽和又は不飽和の５員又は６員の複素環（該複素環はオキソ基を１個有していてもよい）、より好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-3-オキソ-ピリダジン-6-イル基］、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子、及び炭素数１〜６のアルコキシ基のいずれかを１又は２個有するフェニル基を例示でき、その個数は１個である。

また、上記(A)〜(B)において、「置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基」の置換基としては、上述の置換基が例示され、その個数は典型的には１個である。

上記(A)〜(C)の化合物の中でも、特に、次の(A’)〜(C’)の化合物を挙げることができる。

(A’)一般式（Ｉ）において、
X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は２又は３個の置換基を有するフラン環であるか、又は、窒素原子に水素原子が結合していると共に２又は３個の置換基を有するピロール環であって、該フラン環及び該ピロール環を構成する２つの炭素原子上の置換基は炭素数１〜６のアルキル基であり、残る１個の炭素原子には水素原子が結合しているか、又は置換基としてシアノ基又は-(C=O)-R²基が結合しており、
R²は、ヒドロキシル基、炭素数１〜3のアルコキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基の置換基は、炭素数１〜６のアルコキシ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、アセトアミド基、（C1-C6アルコキシ）カルボニル基、カルボキシル基、環構造中に窒素原子を１個又は２個有する飽和又は不飽和の５員又は６員の複素環（該複素環はオキソ基を１個有していてもよい）、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は、置換基としてハロゲン原子及び炭素数１〜６のアルコキシ基のいずれかを１又は２個有するフェニル基である）、炭素数１〜３のアルコキシ基、置換基としてハロゲン原子、シアノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいフェニル基、モルホリノ基、イソキサゾリル基、インドリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はベンゾチアゾリル基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基、チアゾリジニル基、ピラゾリニル基、モルホリノ基又はピペラジニル基を表すベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

(B’)一般式（Ｉ）において、
X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するフラン環であるか、又は、窒素原子に水素原子が結合していると共に３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するピロール環を表し、
該フラン環及び該ピロール環上の置換基のうち、３位と５位の置換基は炭素数１〜３のアルキル基であり、２位の置換基がシアノ基又は-(C=O)-R²基であり、
R²がヒドロキシル基、エトキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基の置換基は、炭素数１〜６のアルコキシ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、アセトアミド基、（C1-C6アルコキシ）カルボニル基、カルボキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-3-オキソ-ピリダジン-6-イル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子及び炭素数１〜６のアルコキシ基のいずれかを１又は２個有するフェニル基である）、炭素数１〜３のアルコキシ基、又は置換基としてハロゲン原子、シアノ基、及び炭素数１〜３のアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基、ピラゾリニル基又はモルホリノ基を表すベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

(C’)一般式（Ｉ）において、
X¹ は、カルボニル基を表し、
R¹ は窒素原子に水素原子が結合していると共に３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するピロール環を表し、
該ピロール環上の置換基のうち、３位と５位の置換基はメチル基を表し、２位の置換基が-(C=O)-R²基を表し、
R²がヒドロキシル基、エトキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴の一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基の置換基は、炭素数１〜６のアルコキシ基、ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、アセトアミド基、（C1-C6アルコキシ）カルボニル基、カルボキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-3-オキソ-ピリダジン-6-イル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子及び炭素数１〜６のアルコキシ基のいずれかを１又は２個有するフェニル基である）、又は炭素数１〜３のアルコキシ基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基又はモルホリノ基を表すベンゾイミダゾール化合物又はその塩。

(D)上記一般式（I)で表される化合物のうちでも、特に、次の具体的化合物を挙げることができる。なお、下記の化合物名の後の括弧内の数字は、後述の実施例で得られた化合物の番号を示している。

4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルフラン-2-カルボキサミド (2)、
(4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチル-2-フラニルカルボニル)ピロリジン (3)、
N-(3,4-メチレンジオキシフェニル)メチル-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルフラン-2-カルボキサミド (4)、
2-(2-ホルミル-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール(8)、
2-(2-アクリロニトリル-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール(9)、
4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸(10)、
N-メチル-N-(2-ジメチルアミノエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (11)、
4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (12)、
2-(2-シアノ-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール (13)、
N-(メトキシ)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（14）、
(N-メトキシ-N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（15）、
N-(3-メトキシプロピル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（16）、
N-(３-ジメチルアミノプロピル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（17）、
N-(2-アセトアミドエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（18）、
N-(2-エトキシカルボニルエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（19）、
N-(1-メトキシカルボニルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(20)、
N-(2-カルボキシエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（21）、
N-(1-カルボキシメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（22）、
N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (23)、
N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (24)、
N-(シクロヘキシルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（25）、
N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（26）、
N-(4-シアノフェニル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（27）、
N-(インドール-5-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（28）、
N-(3,4-メチレンジオキシフェニル-1-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（29）、
N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（30）、
N-(ベンゾチアゾール-6-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（31）、
N-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（32）、
N-(2-ピリジルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（33）、
N-(2-(2-ピリジル)エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (34)、
N-(3,4-ジクロロベンジル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（35）、
N-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(36)、
N-(3,4-メチレンジオキシフェニルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (37)、
N-(2,3,4,5-テトラヒドロ-3-オキソ-ピリダジン-6-イル-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (38)、
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピロリジン（39）、
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)モルホリン（40）、
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)-4-フェニルピペラジン（41）、
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピラゾリン（42）、
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン（43）、
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)-4-エトキシカルボニルピペリジン (44)、
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（45）、
N-ジメチルアミノエチル-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（46）、
N-メチル-N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（47）、
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（48）、
N-(3-メトキシプロピル)-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（49）、
N-シクロヘキシルメチル-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド (50)、
(N,N-ジメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (64)、
(N-ヒドロキシ-N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (65)、
(N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (66)、
(N-ヒドロキシメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (67)、
4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸エチルエステル (68)、
4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸 (69)、
((4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-2-カルボニル)ピロリジン (70)、
((4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-2-カルボニル)モルホリン (71)、
N-(2-(2-ピリジル)エチル)-4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (72)、
N−(メトキシ)−4−(5−フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (73)、
(N−メトキシ-N-メチル)−4−(5−フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (74)、
2-(2-シアノ-3,5-ジメチルピロール-4-イル)-5-フェノキシベンゾイミダゾール(75)、
4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルフラン-2-カルボキサミド (76)、
又はこれらの塩。

(E)一般式（Ｉ）で表される化合物のうちでも、次の化合物が特に好ましい。
・ (4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチル-2-フラニルカルボニル)ピロリジン、
・ 4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸、
・ 2-(2-シアノ-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール、
・ N-(メトキシ)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ (N-メトキシ-N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ N-(３-ジメチルアミノプロピル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ N-(2-(2-ピリジル)エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ ((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)モルホリン、
・ ((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピラゾリン、
・ (N,N-ジメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
又はそれらの塩。

また、本発明化合物（Ｉ）には、ベンゾイミダゾール環に由来する互変異性体、不斉炭素が存在する場合には不斉炭素に由来する光学異性体、その他の異性体が存在する場合があるが、本発明はそれら異性体を分離したものあるいはそれらの混合物をも全て包含する。

また、本発明化合物（Ｉ）には、薬理学的に許容されるプロドラッグも包含される。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解等の化学的条件下又は生理学的条件下で本発明の医薬の有効成分である化合物（Ｉ）のアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基などの官能基に変換できる官能基を有する化合物である。プロドラッグを形成する代表的官能基としては、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻163-198に記載されている基などが挙げられる。

さらに、本発明化合物（Ｉ）は酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩、特に製薬学的に許容される塩も本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基やメチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。

さらに本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。

本発明化合物の製造法
一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。

[方法１]

上記反応工程式１において、R⁵は前述のR¹ を、 X² は前述の X¹ を示す（以下同じ）。

本製法は、式 (1a) で示されるジアミノベンゼン誘導体又はその塩と、式 (1b) で示されるアルデヒド誘導体とを常法により環化反応させることにより一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。

反応は、式 (1a) で示されるジアミノベンゼン誘導体１モルに対し、0.5〜10モル、好ましくは0.8〜2モルの式 (1b) で示されるアルデヒド誘導体を用い、0.5〜10モル、好ましくは0.8〜３モルの亜硫酸水素ナトリウム、フェリシアン化カリウム、塩化鉄-酸素などの存在下、通常、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、N, N-ジメチルホルムアミド、N, N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、0 ℃〜180 ℃、好ましくは50 ℃〜 150 ℃で行うことができる。

また、該反応は、式 (1a) で示されるジアミノベンゼン誘導体１モルに対し、0.5〜10モル、好ましくは1〜5モルの蟻酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸などの鉱酸存在下で、アルコール類、ニトロベンゼン、ポリ燐酸などの溶媒中0 ℃〜200 ℃、好ましくは50 ℃〜180 ℃で行うことも可能である。

上記式(1a)で表されるジアミノベンゼン誘導体は、公知であるか又は公知方法に従って製造できる。また、上記式(1b)で表されるアルデヒド誘導体は、公知であるか又は公知方法に従って製造できる。

[方法２]

本製法は、式 (1a) で示されるジアミノベンゼン誘導体又はその塩と、式 (2b) で示されるカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体とを常法によりアミド化して、式 (1d) で示されるアシルアミノベンゼン誘導体を得る第一工程、及び、該式(1d)で示されるアシルアミノベンゼン誘導体を脱水反応に供することにより一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する第二工程を備えた方法である。

＜第一工程＞
第一工程において、化合物 (2b) の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステル等の通常の炭素数１〜６のアルキルエステル、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド、酸アジド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシイミド、p-ニトロフェノール等との活性エステル、対称型酸無水物、アルキル炭酸、p-トルエンスルホン酸等との混合酸無水物が挙げられる。

また化合物 (2b) を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルや酸ハライドを単離せずに反応させるときは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルアジド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム等の縮合剤を使用するのが好適である。

反応は、式 (1a) で示されるジアミノベンゼン誘導体１モルに対し、0.5〜10モル、好ましくは0.8〜2モルの式 (2b) で示されるカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体を用い、上記縮合剤を使用する場合、その使用量は式 (1a) で示されるジアミノベンゼン誘導体１モルに対し、0.5〜20モル、好ましくは0.8〜3モルであり、使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、N, N-ジメチルホルムアミド、N, N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、-20 ℃〜150 ℃、好ましくは0 ℃〜100 ℃で行うことができる。

反応に際し、式 (1a) で示されるジアミノベンゼン誘導体１モルに対し、0.5〜20モル、好ましくは0.8〜５モルのトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N, N-ジメチルアニリン、N, N-ジエチルアニリン、４-(N, N-ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピコリン、ルチジン等の塩基存在下反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。

＜第二工程＞
第二工程の脱水反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類などの反応に不活性な有機溶媒中又は無溶媒下、触媒量ないし溶媒量の酸を用い、-20 ℃から200 ℃、好ましくは20 ℃から 180 ℃で行うことができる。用いられる酸としては塩酸、硫酸、りん酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。

尚、上記式(2b)で表されるカルボン酸誘導体は、公知であるか又は公知方法に従って製造できる。

[方法３]

本製法は、式 (2a) で示されるアミノニトロベンゼン誘導体又はその塩と、式 (2b) で示されるカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体とを常法によりアミド化し、式 (1c) で示されるアシルアミノニトロベンゼン誘導体とする第一工程、得られた式 (1c) で示されるアシルアミノニトロベンゼン誘導体を還元反応によりアシルアミノベンゼン誘導体 (1d) とする第二工程、及び、脱水反応により一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する第三工程を備えた方法である。

第一工程のアミド化反応は方法２の第一工程に準じて行うことができる。

第二工程の還元反応は、ニトロ基を還元してアミノ基に変換する反応であればいずれの反応条件を用いることができるが、アシルアミノニトロベンゼン誘導体 (1c) の他の官能基の性質を考慮して、反応条件を選択する必要がある。好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、又はそれらの混合溶媒中、式 (1c) で示されるアシルアミノニトロベンゼン誘導体１モルに対し、1〜30モル、好ましくは3〜10モルの塩化アンモニウム塩等のアンモニウム塩、ヒドラジン水和物などの存在下、0.01〜5モル、好ましくは0.05〜1モルの還元鉄、塩化スズ、塩化鉄などの還元性を有する金属を0 ℃〜150 ℃、好ましくは20 ℃〜120 ℃で作用させる方法や、アルコール類、エーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、蟻酸、酢酸等の有機酸又はそれらの混合溶媒中、式 (1c) で示されるアシルアミノニトロベンゼン誘導体１モルに対し、0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.3モルの炭素担持パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなどの還元性を有する金属存在下、0 ℃〜120 ℃、好ましくは20 ℃〜100 ℃で水素ガスを常圧ないし加圧下作用させるか、蟻酸や蟻酸アンモニウム、シクロヘキセンなどを水素源として用いる方法などが挙げられる。

第三工程の脱水反応は方法２の第二工程に準じて行うことができる。

なお、上記式(2a) で表されるアミノニトロベンゼン誘導体又はその塩は、公知であるか又は公知方法に従って製造できる。

［方法４］
本発明化合物のうち、ある種の官能基を有するものは、下記反応工程式４に示すように、その官能基を化学修飾することにより、他の本発明化合物に変換することもできる。

上記反応工程式４において、Y¹ は酸素原子又は窒素原子を、R⁶はカルボン酸の保護基であればいずれでもよいが、例えば炭素数１〜６のアルキル基を、NR⁷R⁸は前述のNR³R⁴ を、X²は前述のX¹を示す（以下同じ）。

式 (I-1a, I-1b) で示される(C1-C6アルコキシ）カルボニル基を有する誘導体（前記反応工程式１〜３のいずれかの方法により製造できる）においては、エステル基を脱保護することにより、式 (I-2a, I-2b) で示されるカルボン酸誘導体とした後、式 (5) で示されるアミン化合物と常法により縮合させることにより、アミド誘導体 (I-3a, I-3b) へ誘導することができる。

即ち、第一工程において、式(I-1a, I-1b)で示される誘導体のエステル基の脱保護による式（I-2a, I-2b）で示されるカルボン酸誘導体への変換は、R⁶の種類によっても異なるが、例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基などの炭素数１〜６のアルキル基の場合、適当な溶媒中、(I-1a, I-1b)で示される誘導体のエステル基１モルに対し、0.5〜10モル、好ましくは1〜5モルの水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、-20 ℃から150 ℃、好ましくは0 ℃から 100 ℃で反応させることによって得ることができる。適当な溶媒とは反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えば水、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独であるいは混合して用いることができる。

第二工程において、式 (5) で示されるアミン誘導体又はその塩と、式 (I-2a, I-2b) で示されるカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体とを常法により縮合させることにより一般式（I-3a, I-3b）で示されるアミド化合物を得ることができる。

化合物 (I-2a, I-2b) の反応性誘導体としては、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド、酸アジド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシイミド、p-ニトロフェノール等との活性エステル、対称型酸無水物、アルキル炭酸、p-トルエンスルホン酸等との混合酸無水物が挙げられる。

また、式 (I-2a, I-2b) で示されるカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルや酸ハライドを単離せずに反応させるときは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルアジド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム等の縮合剤を使用するのが好適である。

反応は、式 (I-2a, I-2b) で示されるカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体１モルに対し、0.5〜10モル、好ましくは0.8〜5モルの式 (5) で示されるアミン誘導体又はその塩を用い、縮合剤を使用する場合、その使用量は式 (I-2a, I-2b) で示されるカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体１モルに対し、0.5〜20モル、好ましくは0.8〜3モルであり、使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、N, N-ジメチルホルムアミド、N, N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、-20 ℃から150 ℃、好ましくは0 ℃から 100 ℃で行うことができる。

反応に際し、式 (I-2a, I-2b) で示されるカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体１モルに対し、0.5〜20モル、好ましくは0.8〜５モルのトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N, N-ジメチルアニリン、N, N-ジエチルアニリン、４-(N, N-ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピコリン、ルチジン等の塩基存在下で反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。

なお、式 (5) で示されるアミン化合物は、公知であるか又は公知方法に従って製造できる。

かくして得られた製造中間体及び本発明化合物は抽出、沈殿、懸濁洗浄、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の合成化学上通常の分離手段で精製可能である。

医薬組成物
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、プロスタグランジンＤ合成酵素、特に造血器型酵素を阻害できるので、プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤、特に造血器型のプロスタグランジンＤ合成酵素の阻害剤として有用である。

従って、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物を提供するものである。

また、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩のプロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤、特に造血器型のプロスタグランジンＤ合成酵素の阻害剤としての使用を提供するものでもある。

このように一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、プロスタグランジンＤ合成酵素阻害作用を有することから、該酵素に由来するプロスタグランジンＤ２又はその代謝物によって引き起こされる望ましくない症状を予防又は改善する上で有用である。特に、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、造血器型酵素阻害作用を有するので、該化合物又はその塩を含む医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、気管支喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、食物アレルギーなどのアレルギー疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用である。

一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、皮膚の障害（乾癬、湿疹、紅斑、かゆみ症、及びニキビなど）、筋肉炎、筋ジストロフィー、ＰＴＣＡ後再狭窄、再灌流傷害、移植片拒絶反応などこれらに限定されるものではないが、炎症性疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用である。

一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、アルツハイマー病あるいは脳損傷の増悪の予防作用、及び／又は脳損傷の予後の改善作用が期待できる。

さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、粘液分泌障害、生殖障害、血液凝固障害、痛み、視覚の問題、肥満ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患を治療、予防又は改善する上で有用である。また、細胞悪性形質転換及び転移腫瘍成長を阻害できることから、癌治療において用いることができ、線維芽細胞増殖、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管新生で生じるものなどプロスタグランジンＤ２又はその代謝物介在性の増殖障害の治療及び／又は予防においても有用である。さらに、プロスタグランジンＤ２誘発平滑筋収縮も抑制できることから、不妊症、月経困難症、早産及び好酸球関連障害の治療及び／又は予防に用いることもできる。

本発明化合物又はその塩を、ヒトを含む哺乳動物の上記疾患の治療又は予防に適用するには、その投与量は、当然のことながら、治療対象となる疾患の状態や重症度、ならびに一般式（I）で示される化合物の種類、その投与経路等に応じて変動する。また、個々の患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、薬剤併用及び応答に応じて変動する。一般に、経口又は非経口で投与される。投与量は、一般に、上記疾病の治療に有効な量であり、例えば、ヒトを含む哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋgの１日用量とする。他方、場合によっては、これらの範囲外の用量を用いる場合がある。

本発明化合物又はその塩は、その有効量を、薬学的に許容される担体と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤、シロップ剤、注射剤などの液状製剤、軟膏、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤などの外用製剤等、として経口又は非経口的（外用、吸入、皮下注射、動・静脈注射、筋肉内注射、膀胱内注入、脳内注入、点鼻、点眼、ズポ）に投与することができる。

薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、Ｄ-マンニト-ル、デンプン、結晶セルロ-ス、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロールナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリンサングリセリンなどの界面活性剤、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢類、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。

以下に実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

なお、¹H-NMRスペクトルは、TMS（テトラメチルシラン）を内部標準として測定し、δ値（ppm）で化学シフトを示した。化学シフトは、かっこ内に吸収パターン、カップリング定数(J値)、プロトン数を示した。

また、吸収パターンに関して、次の記号を使用する。s＝シングレット、d＝ダブレット、t＝トリプレット、q＝クワルテット、dd＝ダブルダブレット、m＝マルチプレット、br＝ブロード、brs=ブロードシングレット。

また、化合物の構造式に関して、次の記号を使用する。Me＝メチル、Et＝エチル、Ph=フェニル。

実施例1
5-ベンゾイル-2-(2,4-ジメチルフラン-3-イル)-ベンゾイミダゾール (1)

3,4-ジアミノベンゾフェノン（43 mg, 0.19 mmol）のメタノール（3 ml）溶液に2,4-ジメチルフラン-3-カルボン酸（30 mg, 0.21mmol）と塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホニウム（65 mg, 0.23 mmol）を加え、終夜攪拌した後溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム／メタノール（7:1）と飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、30分攪拌した後に、同比率のクロロホルム／メタノール溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1）を用いて精製した。得られた縮合体を酢酸（4 ml）に溶解し、80 ℃で終夜攪拌をした後、室温まで放冷し、溶媒を留去して得られた残渣を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1）を用いて精製することにより、5-ベンゾイル-2-(2,4-ジメチルフラン-3-イル)-ベンゾイミダゾール（22 mg, 35％）を茶色固体として得た。
融点 203-208 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.22 (s, 3H)、 2.55 (s, 3H)、 7.34-7.93 (m, 9H)、 8.05 (br, 1H)。

実施例2
4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルフラン-2-カルボキサミド (2)
実施例2(1)
3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニルフラン-2-カルボン酸 (2の原料)

文献既知である2,4-ジメチル-5-ホルミルフラン-3-カルボン酸エチルエステル（1.78 g, 9.1 mmol）を酢酸（32 ml）と水（8 ml）の混合液に溶解させ、アミド硫酸（1.19 g, 12.2 mmol）を加え氷浴にて０℃まで冷却した。亜塩素酸ナトリウムを添加し2時間攪拌後、系内に水を添加することによって析出した固体を濾取し、3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニルフラン-2-カルボン酸 (1.01 g, 52 %）を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) : δ(ppm) 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3H)、 2.56 (s, 3H)、 2.64 (s, 3H)、 4.33 (q, J=7.3 Hz, 2H)。

実施例2(2)
3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニルフラン-2-カルボキサミド (2の原料)

実施例2(1) で得られた 3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニルフラン-2-カルボン酸 (250 mg, 1.18 mmol) のピリジン（4 ml）溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（248 mg, 1.30 mmol）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(199 mg, 1.30 mmol)を加え、続いて28 ％アンモニア水（0.19 ml, 11.8 mmol）を加えて80 ℃に加熱し4時間攪拌をした。室温まで冷却攪拌した後、系内に水を添加することによって析出した固体を濾取し、3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニルフラン-2-カルボキサミド(176 mg, 71 %）を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) : δ(ppm) 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H)、 2.56 (s, 3H)、 2.59 (s, 3H)、 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H)。

実施例2(3)
4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルフラン-2-カルボキサミド (2)

実施例2(2)で得られた 3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニルフラン-2-カルボキサミド（176 mg, 0.83 mmol）をエタノール（4 ml）に溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液 0.13 ml を加えて75 ℃で4時間攪拌した。室温下１規定塩酸で中和し、溶媒留去後に析出した固体（粗のカルボン酸）を濾取し、そのまま次の反応に用いた。

3,4-ジアミノベンゾフェノン（43 mg, 0.19 mmol）のメタノール（3 ml）溶液に、上記粗のカルボン酸（39 mg, 0.21 mmol）と塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホニウム（65 mg, 0.23 mmol）を加え、終夜攪拌した後溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム／メタノール（7:1）と飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、30分攪拌した後に、同比率のクロロホルム／メタノール溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1）を用いて精製した。得られた縮合体を酢酸（4 ml）に溶解し、80℃で終夜攪拌をした。室温まで放冷攪拌を行った後に、溶媒を留去して中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1）を用いて精製し、4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルフラン-2-カルボキサミド(42 mg, 62％)を黄色固体として得た。
融点： 143-146 ℃
¹H-NMR (CDCl₃) :δ(ppm) 2.67 (s, 3H)、 2.72 (s, 3H)、 5.76-6.22 (br, 2H)、 7.85-7.47 (m, 9H)。

実施例3
(4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチル-2-フラニルカルボニル)ピロリジン (3)
実施例3(1)
(3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニル-2-フラニルカルボニル)ピロリジン (３の原料)

実施例2(2)に準じ、28%アンモニア水の代わりにピロリジンを用いることにより、(3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニル-2-フラニルカルボニル)ピロリジン(89%) を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) :δ(ppm) 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3H)、 1.92 (br, 4H)、 2.49 (s, 3H)、 2.57 (s, 3H)、 3.62-3.73 (m, 4H)、 4.31 (q, J=7.3 Hz, 2H)。

実施例3(2)
(4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチル-2-フラニルカルボニル)ピロリジン (3)

実施例2(3)に準じ、3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニルフラン-2-カルボキサミドの代わりに(3,5-ジメチル-4-エトキシカルボニル-2-フラニルカルボニル)ピロリジンを用いることにより、(4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチル-2-フラニルカルボニル)ピロリジン (59%) を淡黄色固体として得た。
融点： 112-114 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 1.85 (br, 4H)、 2.44、2.46 (s and s, total 3H)、 2.58、2.60 (s and s, total 3H)、 3.46 (br, 2H)、 3.74 (br, 2H)、 7.42-7.99 (m, 8H)、 12.56、12.67 (s and s, total 1H)。

実施例4
N-(3,4-メチレンジオキシフェニル)メチル-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルフラン-2-カルボキサミド (４)

実施例3に準じ、ピロリジンの代わりにピペロニルアミンを用いることにより、N-(3,4-メチレンジオキシフェニル)メチル-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルフラン-2-カルボキサミド (87 mg, 87%)を淡黄色固体として得た。
融点： 122-125 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.51、2.53 (s and s, total 3H)、 2.58、2.61 (s and s, total 3H)、 4.28-4.32 (m, 2H)、 5.97 (s, 2H)、 6.75-6.89 (m, 3H)、 7.42-7.99 (m, 8H)、 8.71 (brs, 1H)、 12.57、12.68 (s and s, total 1H)。

実施例5
4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロール-2-カルボン酸 (5)

ピロール-2-カルボン酸エチルエステル（3.0 g）にエタノール（45 ml）、ニトロメタン（45 ml）、塩化アルミニウム（7.2 g）を加え、氷冷下α,α-ジクロロメチルメチルエーテル（3.2 g）をゆっくり滴下し、−20 ℃で終夜静置した。原料消失後、ジエチルエーテル、水を加えて抽出し、得られた有機層を減圧濃縮した後、減圧下加熱乾燥した。得られた固体をN,N-ジメチルホルムアミド（20 ml）に溶解し、130 ℃に加熱された3,4-ジアミノベンゾフェノン（4.6 g）、亜硫酸水素ナトリウム（2.9 g）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(30 ml)の中へゆっくりと滴下した。バス温130 ℃で５時間加熱した後に、反応液を室温まで冷却して水に加えて攪拌し、析出した固体を濾取し、減圧下加熱乾燥した。

得られた固体をテトラヒドロフラン（10 ml）、エタノール（10 ml）に溶解させ、４規定水酸化ナトリウム水溶液(15 ml)を加えて４時間加熱還流した。原料消失後、反応溶液を室温まで冷却した後に塩酸水を加えて中和し、析出した固体を濾取して減圧下加熱乾燥することにより、4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロール-2-カルボン酸 (5.3 g, 75 %）を淡黄色固体として得た。
融点：239-241 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm): 7.40(d, J=1.6Hz, 1H)、 7.55-7.77(m, 8H)、 7.87(s, 1H)、 12.3(br, 1H)。

実施例6
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロール-2-イル)-カルボニル)ピロリジン (6)

実施例5で得られた4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロール-2-カルボン酸(130 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)、ピリジン(2 ml)に溶解し、ピロリジン(56 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（112 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(80 mg)を加えて、バス温80 ℃で一晩加熱攪拌した。原料消失後に室温まで放冷し、水の中へ反応液を滴下し、析出した固体を濾取後に減圧下加熱乾燥して((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロール-2-イル)-カルボニル)ピロリジン(118 mg, 78 ％）を赤色固体として得た。
融点：160-162 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 1.86-2.04 (m, 4H)、3.48-3.92 (m, 4H)、7.28 (s, 1H)、 7.55-7.77 (m, 9H)、 12.0 (br, 1H)、 12.8 (br, 1H)。

実施例7
2-(2,4-ジメチル-ピロール-3-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール（7）

N,N-ジメチルアセトアミド（5 ml）を130 ℃に加熱し、3.4-ジアミノベンゾフェノン（1.48 g）と亜硫酸水素ナトリウム(0.87 g)を加え5分間攪拌したのち,2,4ジメチル-3-ホルミル-ピロール (1.03 g)を加え、130 ℃で８時間攪拌した。室温まで放冷攪拌を行い、系内に水を添加することにより析出した固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより2-(2,4-ジメチル-ピロール-3-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール(1.78 g, 81％)を茶色固体として得た。
融点：207-214 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.22 (s, 3H)、 2.37 (s, 3H)、 5.79 (s, 1H)、 7.55-7.88 (m, 8H)、 11.15 (s, 1H)、 12.97 (s, 1H)。

実施例8
2-(2-ホルミル-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール(8)

N,N-ジメチルホルムアミド(15.9 g)に室温で塩化ホスホリル(2.43 g)をゆっくり滴下し、室温で30分間攪拌した。そこへ実施例7で得られた2-(2,4-ジメチル-ピロール-3-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール(2.5 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液をゆっくり滴下した。2時間攪拌した後に、1規定水酸化ナトリウム水溶液50 mlを加えて80 ℃に加熱して2時間攪拌した。原料消失後、精製水の中へ反応液を滴下して析出した固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより2-(2-ホルミル-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール(1.63 g, 60%）を茶色固体として得た。
融点：253-255 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.53 (s, 3H)、 2.57 (s, 3H)、 7.54-7.80 (m, 7H)、 7.93 (s, 1H)、 9.66 (s, 1H)、 12.30 (br, 1H)。

実施例9
2-(2-アクリロニトリル-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール(9)

実施例8で得られた2-(2-ホルミル-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール（105 mg）をテトラヒドロフラン（2 ml）に溶解し、ジエチルシアノメチルフォスフォネート（54 mg）、ナトリウムメトキシド（33 mg）を加えて、室温で1時間攪拌した。ジエチルシアノメチルフォスフォネート（54 mg）を追加して、バス温60 ℃で4時間加熱した後に0.1規定塩酸水で反応を中和し、クロロホルム（5 ml）、水（2 ml）を加えて抽出洗浄をした後に、有機層を濃縮して、残渣を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１:１）にて精製し、減圧下加熱乾燥することにより2-(2-アクリロニトリル-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾゾイミダゾール(61.6 mg, 55 ％）を淡黄色固体として得た。
融点：201-203 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.36 (s, 3H)、 2.54 (s, 3H)、 5.79 (d, J=16.0 Hz, 1H)、 7.48-7.98 (m, 10H)、 11.85 (s, 1H)。

実施例10
4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸(10)

3,4-ジアミノベンゾフェノン(1.6 g)のN,N-ジメチルアセトアミド(20 ml)溶液に、亜硫酸水素ナトリウム(1.0 g)と 3,5-ジメチル-4-ホルミルピロール-2-カルボン酸エチルエステル (1.5 g)を加え、120 ℃に加熱して10時間攪拌した。室温まで放冷後、5%炭酸ナトリウム水溶液(60 g)を加えて室温で攪拌し、析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体をエタノール(15 ml)、テトラヒドロフラン(15 ml)に溶解し、4規定水酸化ナトリウム水溶液(20 ml)を加えて12時間加熱還流した。原料消失後に室温まで放冷し１規定塩酸水で中和し、析出した固体を濾取することにより、4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸(2.3 g, 90 %)を淡黄色固体として得た。
融点：192-194 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.49 (s, 3H)、 2.55 (s, 3H)、 7.49-8.01 (m, 8H)、 11.63 (brs, 1H)、 11.68-12.57 (br, 1H)。

実施例11
N-メチル-N-(2-ジメチルアミノエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (11)

実施例10で得られた4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸（150 mg, 0.42 mmol）のピリジン（2 ml）溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（88 mg, 0.46 mmol）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(70 mg, 0.46 mmol)を加え、続いてN,N,N’-トリメチルエチレンジアミン（43 mg, 0.42 mmol）を加えて加熱した。内温60 ℃で5時間攪拌し、その後室温まで放冷攪拌した。溶媒を留去して中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル；クロロホルム：メタノール＝98:2）を用いて精製し、N-メチル-N-(2-ジメチルアミノエチル-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(112 mg, 61％)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.17 (s, 6H)、 2.30 (s, 3H)、 2.45、2.47 (s and s, total 3H)、 2.95-2.99 (m, 2H)、 2.99 (s, 3H)、 3.51 (t, J=4.3 Hz, 2H)、 7.56-7.89 (m, 8H)、 7.89 (brs, 1H)、 12.00、12,14 (brs and brs, total 1H)。

実施例12
4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (12)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに7規定アンモニアのメタノール溶液を用いて、4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（55%）を茶褐色固体として得た。
融点：188-190 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.47 (s, 3H)、 2.49 (s, 3H)、 6.99 (br, 2H)、 7.54-7.77 (m, 7H)、 7.91 (s, 1H)、 11.4 (s, 1H)、 12.02-12.39 (br 1H)。

実施例13
2-(2-シアノ-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール (13)
実施例13(1)
5-シアノ-2,4-ジメチルピロール-3-カルボキシアルデヒド

N,N-ジメチルホルムアミド (8.04 g, 110 mmol) にオキシ塩化リン (10.2 ml, 110 mmol) を滴下し１時間攪拌した後、文献 (Synthesis, 1999, 46) 既知の2-シアノ-3,5-ジメチルピロール (12.0 g, 100 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (25 ml) 溶液を30分間かけて滴下した。３時間攪拌後、氷水（約 500 g）にあけ、固体の炭酸水素ナトリウムで中和した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム = 1:20〜1:5）にて精製することにより、5-シアノ-2,4-ジメチルピロール-3-カルボキシアルデヒド(7.96 g, 54%) を淡黄色固体として得た。
融点：208-210 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 2.46 (s, 3H)、 2.57 (s, 3H)、 9.10 (brs, 1H)、 9.97 (s, 1H)。

実施例13(2)
2-(2-シアノ-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール (13)

3,4-ジアミノベンゾフェノン (6.37 g, 30 mmol) をN,N-ジメチルアセトアミド (90 ml) に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム (3.43 g, 33 mmol)を加え、130 ℃に加熱攪拌下、実施例13(1)で得られた5-シアノ-2,4-ジメチルピロール-3-カルボキシアルデヒド(4.89 g, 33 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド (20 ml) 溶液を滴下した。同温にて反応液を12時間攪拌した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、析出した固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗晶を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:50〜1:15）にて精製することにより、2-(2-シアノ-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール(7.85 g, 77%) を淡黄色固体として得た。
融点： 159-163 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.41 (s, 3H)、 2.52 (s, 3H)、 7.52-7.98 (m, 8H)、 12.12-12.48 (br, 2H)。

実施例14
N-(メトキシ)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（14）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、N-(メトキシ)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（60%）を茶色固体として得た。
融点：203-205 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.45、2.45、2.47、2.48 (s and s and s and s, total 6H)、 3.71 (s, 3H)、 7.56-7.95 (m, 8H)、 10.75、10.77 (s and s, total 1H)、 11.46、11.50 (s and s, total 1H)、 12.14、12.28 (s and s, total 1H)。

実施例15
(N-メトキシ-N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（15）
実施例15(1)
3,5-ジメチル-4-ホルミルピロール-2-カルボン酸

文献既知の 3,5-ジメチル-4-ホルミルピロール-2-カルボン酸エチルエステル (19.52 g, 100 mmol) をエタノール (100 ml) 及び２規定水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 200 mmol) に懸濁し、加熱還流下４時間攪拌した。反応終了後、氷冷下水200 ml、２規定塩酸水溶液 100 ml を加え、析出した固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、3,5-ジメチル-4-ホルミルピロール-2-カルボン酸 (16.18 g, 97%) を淡褐色固体として得た。
融点： 233-237 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.45 (s, 3H)、 2.48 (s, 3H)、 9.90 (s, 1H)、 11.95 (brs, 1H)、 12.58 (br, 1H)。

実施例15(2)
(N-メトキシ-N-メチル)-3,5-ジメチル-4-ホルミルピロール-2-カルボキサミド

実施例15(1)で得られた 3,5-ジメチル-4-ホルミルピロール-2-カルボン酸 (10.0 g, 60 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (120 ml) に懸濁し、氷冷下 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 (9.65 g, 63 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (12.65 g, 66 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (7.02 g, 72 mmol)、トリエチルアミン (12.6 ml, 90 mmol) を加え、室温下16時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム = 1:10〜1:3）にて精製することにより、(N-メトキシ-N-メチル)-3,5-ジメチル-4-ホルミルピロール-2-カルボキサミド(6.32 g, 50%) を淡黄色の固体として得た。
融点： 129-131 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 2.55 (s, 3H)、 2.57 (s, 3H)、 3.34 (s, 3H)、 3.70 (s, 3H)、 9.43 (brs, 1H)、 10.04 (s, 1H)。

実施例15(3)
(N-メトキシ-N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（15）

3,4-ジアミノベンゾフェノン (5.31 g, 25 mmol) をN,N-ジメチルアセトアミド (70 ml) に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム (2.86 g, 27.5 mmol)を加え、130 ℃に加熱攪拌下、実施例15(2) で得られた(N-メトキシ-N-メチル)-3,5-ジメチル-4-ホルミルピロール-2-カルボキサミド(5.78 g, 27.5 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド (15 ml) 溶液を滴下した。同温にて反応液を１６時間攪拌した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、析出した固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗晶を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:100〜1:20）にて精製することにより、(N-メトキシ-N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(7.25 g, 72%) を淡黄色固体として得た。
融点：127-132 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.43 (s, 3H)、 2.50 (s, 3H)、 3.26 (s, 3H)、 3.63 (s, 3H)、 7.50-8.00 (m, 8H)、 11.31 (brs, 1H)、 12.20 (br, 1H)。

実施例16
N-(3-メトキシプロピル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（16）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに3-メトキシプロピルアミンを用いることにより、N-(3-メトキシプロピル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (61%)を白色固体として得た。
融点： 256-258 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.73-1.79 (m, 2H)、 2.48 (s,3H)、 2.50 (s, 3H)、 3.26 (s, 3H)、 3.28-3.33 (m, 2H)、 3.41 (t, J=6.5 Hz, 2H)、 7.42 (br, 1H)、 7.59-7.93 (m, 8H)、 11.37 (brs, 1H)、 12.09、12.24 (brs and brs, total 1H)。

実施例17
N-(３-ジメチルアミノプロピル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（17）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンを用いることによりN-(３-ジメチルアミノプロピル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (51%)を白色固体として得た。
融点：238-248 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.63-1.69 (m, 2H)、 2.16 (s, 6H)、 2.31 (t, J=7.1 Hz, 2H)、 2.45 (s, 3H)、 2.47 (s, 3H)、 3.27-3.32 (m, 2H)、 7.54-7.93 (m, 9 H)、 11.38 (s, 1H)、 12.10、12.24 (s and s, total 1H)。

実施例18
N-(2-アセトアミドエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（18）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにN-アセチルエチレンジアミンを用いることにより、N-(2-アセトアミドエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(67%)を白色固体として得た。
融点：272-273 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.82 (s, 3H)、 2.45 (s, 3H)、 2.50 (s, 3H)、 3.20-3.23 (m, 2H)、 3.29-3.32 (m, 2H)、 7.46-7.98 (m, 10 H)、 11.35、11.39 (brs and brs, total 1H)、 12.10、12.25 (s and s, total 1H)。

実施例19
N-(2-エトキシカルボニルエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（19）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにβ-アラニンエチルエステル塩酸塩を用いることにより、N-(2-エトキシカルボニルエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（65 %）を紫色固体として得た。
融点：135-137 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3H)、 2.47 (s, 3H)、 2.50 (s, 3H)、 2.58 (t, J=6.8 Hz, 2H)、 3.48-3.50 (m, 2H)、 4.09 (q, J=7.0 Hz, 2H)、 7.36-7.98 (m, 10H)、 11.4 (br, 1H)。

実施例20
N-(1-メトキシカルボニルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(20)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにグリシンメチルエステル塩酸塩を用いることにより、N-(1-メトキシカルボニルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（65%）を紫色固体として得た。
融点：149-151 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.48 (s, 3H)、 2.51 (s, 3H)、 3.67 (s, 3H)、 4.03 (d, J=5.9 Hz, 2H)、 7.37-8.02 (m, 9H)、 11.55 (br, 1H)。

実施例21
N-(2-カルボキシエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（21）

実施例19で得られたN-(2-エトキシカルボニルエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（300 mg）をテトラヒドロフラン（5 ml）、エタノール（5 ml）に溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（10 ml）を加えて１時間室温で攪拌した。４規定塩酸水で反応液を中和した後に、析出する固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することによりN-(2-カルボキシエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(211 mg, 75%）を紫色固体として得た。
融点：256-258 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.40-2.50 (m, 2H)、 2.47 (s, 3H)、 2.50 (s, 3H)、 3.38-3.53 (m, 2H)、 7.54-7.95 (m, 10H)、 11.60 (br, 1H)。

実施例22
N-(1-カルボキシメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（22）

実施例21に準じ、N-(2-エトキシカルボニルエチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミドの代わりにN-(1-メトキシカルボニルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミドを用いることにより、N-(1-カルボキシメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（67%）を紫色固体として得た。
融点：274-276 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.47 (s, 3H)、 2.54 (s, 3H)、 3.79 (brs, 2H)、 7.55-7.97 (m, 10H)、 11.9 (br, 1H)。

実施例23
N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (23)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに1-(2-アミノエチル)-ピロリジンを用いることによりN-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(43%)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.70 (br, 4H)、 2.23 (s, 3H)、 2.29 (s, 3H)、 2.57 (br, 4H)、 2.71 (br, 2H)、 3.48 (br, 2H)、 6.96 (br, 1H)、 7.46-8.19 (m, 9H)、 10.36 (s, 1H)。

実施例24
N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (24)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに1-(2-アミノエチル)-ピぺリジンを用いることによりN-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(71%)を白色固体として得た。
融点：230-237 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.39 (br, 2H)、 1.51 (br, 4H)、 2.40-2.50 (m, 5H)、 2.97-3.00 (m, 1H)、 3.32-3.37 (m, 2H)、 7.27 (br, 1H)、 7.56-7.93 (m, 8H)、 11.45 (br, 1H)、 12.1、12.25 (s and s, total 1H)。

実施例25
N-(シクロヘキシルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（25）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを用いることにより、N-(シクロヘキシルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(73 %)を白色固体として得た。
融点： 254-255 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 0.91-0.97 (m, 2H)、 1.17-1.22 (m, 3H)、 1.51 (br, 1H)、 1.63-1.75 (m, 5H)、 2.46 (s, 3H)、 2.49 (s, 3H)、 3.10 (t, J=6.1 Hz, 2H)、 7.38-7.41 (m, 1H)、 7.55-7.90 (m, 9H)、 11.36 (s, 1H)。

実施例26
N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（26）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに3-アミノ-5-メチルイソキサゾールを用いることによりN-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（45 %）を淡黄色固体として得た。
融点：271-273 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.41 (s, 3H)、 2.57 (s, 3H)、 2.59 (s, 3H)、 6.73 (s, 1H)、 7.59-7.99 (m, 8H)、 8.11 (s, 1H)、 10.77 (s, 1H)、 12.56 (s, 1H)。

実施例27
N-(4-シアノフェニル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（27）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに4-シアノアニリンを用いることにより、N-(4-シアノフェニル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（38 %）を淡黄色固体として得た。
融点：252-254 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.51 (s, 3H)、 2.58 (s, 3H)、 7.58-8.07 (m, 12H)、 10.6 (br, 1H)。

実施例28
N-(インドール-5-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（28）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに5-アミノインドールを用いることにより、N-(インドール-5-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（63 %）を淡黄色固体として得た。
融点：167-169 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.53、2.55 (s and s, 3H)、 2.58、2.59 (s and s, 3H)、 6.40 (t, J=2.2 Hz, 1H)、 7.29-7.38 (m, 3H)、 7.56-7.95 (m, 9H)、 9.30 (d, J=4.9 Hz, 1H)、 11.00 (brs, 1H)、 11.56、11.60 (s and s, total 1H)、 12.14、12.29 (s and s, total 1H)。

実施例29
N-(3,4-メチレンジオキシフェニル-1-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（29）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに3,4-メチレンジオキシアニリンを用いることにより、N-(3,4-メチレンジオキシフェニル-5-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（55 %）を淡黄色固体として得た。
融点：160-162 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.52 (s, 3H)、 2.55 (s, 3H)、 6.00 (s, 2H)、 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H)、 7.07 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H)、 7.39 (d, J=2.1 Hz, 1H)、 7.55-7.77 (m, 8H)、 7.91 (brs, 1H)、 9.41 (s, 1H)。

実施例30
N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（30）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに2,3-ジヒドロ-5-アミノベンゾフランを用いることにより、N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（63 %）を淡黄色固体として得た。
融点：170-172 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.50 (s, 3H)、 2.55 (s, 3H)、 3.19 (t, J=8.4 Hz, 2H)、 4.52 (t, J=8.4 Hz, 2H)、 6.73 (d, J=8.6Hz, 1H)、 7.30 (s, 1H)、 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H)、 7.55-7.91 (m, 9H)、 11.56 (br, 1H)、 12.14、12.28 (s and s, total 1H)。

実施例31
N-(ベンゾチアゾール-6-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（31）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに6-アミノベンゾチアゾールを用いることにより、N-(ベンゾチアゾール-6-イル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（75%）を淡黄色固体として得た。
融点：155-157 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.55 (s, 3H)、 2.56 (s, 3H)、 7.55-8.08 (m, 11H)、 8.62 (s, 1H)、 9.27 (s, 1H)、 9.79 (s, 1H)、 11.71 (s, 1H)。

実施例32
N-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（32）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに3,4-エチレンジオキシアニリンを用いることにより、N-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（63 %）を淡黄色固体として得た。
融点：145-147 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.53 (s, 3H)、 2.55 (s, 3H)、 4.13-4.30 (m, 4H)、 6.81 (d, J=9.0 Hz, 1H)、 7.09 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H)、 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H)、 7.55-7.98 (m, 8H)、 9.32、9.34 (s and s, total 1H)、 11.55、11.59 (s and s, total 1H)、 12.14、12.29 (s and s, total 1H)。

実施例33
N-(2-ピリジルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（33）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに2-アミノメチルピリジンを用いることにより、N-(2-ピリジルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(87 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.48、2.50 (s and s, total 3H)、 2.55、2.57 (s and s, total 3H)、 4.59 (br, 2H)、 7.28-8.05 (m, 12H)、 8.53 (s, 1H)、 11.51 (br, 1H)、 12.14、12.28 (s and s, total 1H)。

実施例34
N-(2-(2-ピリジル)エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (34)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに2-(2-アミノエチル)ピリジンを用いることにより、N-(2-(2-ピリジル)エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(54 %）を白色固体として得た。
融点：237.5-243.9 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.44 (s, 3H)、 2.46 (s, 3H)、 2.99-3.03 (m, 2H)、 3.62-3.64 (m, 2H)、 7.23-7.92 (m, 12H)、 8.53 (br, 1H)、 11.4 (s, 1H)、 12.1 (s, 1H)。

実施例35
N-(3,4-ジクロロベンジル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（35）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに3,4-ジクロロベンジルアミンを用いることにより、N-(3,4-ジクロロベンジル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（63 %）を紫色固体として得た。
融点：141-143 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.48 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 4.46 (d, J=5.4 Hz, 2H)、 7.27-8.15 (m, 12H)、 11.51 (s, 1H)。

実施例36
N-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(36)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに3,4-ジメトキシベンジルアミンを用いることにより、N-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（68 %）を紫色固体として得た。
融点：120-122 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.47 (s, 3H)、 2.54 (s, 3H)、 3.73 (s, 3H)、 3.75 (s, 3H)、 4.41 (d, J=5.4 Hz, 2H)、 6.85-6.98 (m, 3H)、 7.55-7.95 (m, 8H)、 11.44 (brs, 1H)。

実施例37
N-(3,4-メチレンジオキシフェニルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (37)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにピペロニルアミンを用いる事により、N-(3,4-メチレンジオキシフェニルメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド（56 %）を淡黄色固体として得た。
融点：165-167 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.47 (s, 3H)、 2.50 (s, 3H)、 4.38 (d, J=5.6 Hz, 2H)、 5.99 (s, 2H)、 6.81-6.93 (m, 3H)、 7.55-7.77 (m, 7H)、 7.90 (brs, 1H)。

実施例38
N-(2,3,4,5-テトラヒドロ-3-オキソ-ピリダジン-6-イル-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (38)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに6-アミノメチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンを用いることでN-(2,3,4,5-テトラヒドロ-3-オキソ-ピリダジン-6-イル-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド(14 %)を淡赤色固体として得た。
融点： 287 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.29-2.33 (m, 2H)、 2.46-2.50 (m, 2H)、 2.50 (s, 6H)、 4.10 (s, 2H)、 7.56-7.93 (m, 8H)、 10.60 (s, 1H)、 11.48 (br, 1H)、 12.13、12.28 (s and s, total 1H)。

実施例39
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピロリジン（39）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにピロリジンを用いることにより、((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピロリジン（73 %）を淡黄色固体として得た。
融点：155-157 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.85 (br, 4H)、 2.48 (s, 3H)、 2.50 (s, 3H)、 3.48 (br, 4H)、 7.55-7.77 (m, 8H)、 7.89 (s, 1H)、 11.3 (s, 1H)。

実施例40
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)モルホリン（40）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにモルホリンを用いることにより、((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)モルホリン（65 %）を淡黄色固体として得た。
融点：201-203 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.30 (s, 3H)、 2.48 (s, 3H)、 3.54 (brs, 4H)、 3.61 (brs, 4H)、 7.55-7.76 (m, 8H)、 7.91 (s, 1H)、 11.51 (brs, 1H)。

実施例4１
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)-4-フェニルピペラジン（41）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに1-フェニルピペラジンを用いることにより、((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)-4-フェニルピペラジン（70 %）を黄土色固体として得た。
融点：145-147 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.33 (s, 3H)、 2.23-2.57 (m, 2H)、 2.50 (s, 3H)、 3.01-3.54 (m, 4H)、 3.70 (br, 2H)、 6.82 (t, J=7.3 Hz, 1H)、 6.98 (d, J=8.1 Hz, 2H)、 7.15-7.28 (m, 2H)、 7.55-8.08 (m, 8H)、 11.43 (brs, 1H)。

実施例42
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピラゾリン(42)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにピラゾリンを用いることにより、((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピラゾリン（73 %）を淡黄色固体として得た。
融点：148-150 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.47 (s, 3H)、 2.49 (s, 3H)、 2.85-3.00 (m, 2H)、 3.79-3.93 (m, 2H)、 7.29 (s, 1H)、 7.54-7.80 (m, 7H)、 7.91 (s, 1H)、 11.20 (s, 1H)、 12.23 (br, 1H)。

実施例43
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン（43）

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに4-ヒドロキシピペリジンを用いることにより、((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン（55 %）を淡黄色固体として得た。
融点：288-290 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.27-1.48 (m, 2H)、 1.69-1.87 (m, 2H)、 2.28 (s, 3H)、 2.47 (s, 3H)、 3.14-3.35 (m, 2H)、 3.65-3.97 (m, 3H)、 4.78 (s, 1H)、 7.52-7.96 (m, 8H)、 11.43 (s, 1H)、 11.85-12.33 (br, 1H)。

実施例44
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)-4-エトキシカルボニルピペリジン (44)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにイソニペコチン酸エチルエステルを用いることにより、((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)-4-エトキシカルボニルピペリジン（72%）を茶色固体として得た。
融点： 272-274 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H)、 1.74 (br, 2H)、 1.97 (br, 2H)、 2.35 (brs, 3H)、 2.54 (br, 3H)、 2.58-2.59 (m, 1H)、 3.06-3.11 (br, 2H)、 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H)、 4.22 (br, 2H)、 7.47-8.15 (m, 8H)、 10.52 (br, 1H)、 11.53、11.60 (s and s, total 1H)。

実施例45
((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（45）

実施例44で得られた((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)-4-エトキシカルボニルピペリジン（4.19 g, 10.8 mmol）のエタノール（15 ml）に溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（16.2 ml, 16.2 mmol）を加え、100 ℃で４時間攪拌した。室温まで放冷攪拌した後、６規定塩酸（12 ml, 16.2 mmol）で中和した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥させて((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(3.02 g, 78 %)を白色結晶として得た。
融点：267-271 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 1.74 (m, 2H)、 1.98 (d, J=10 Hz, 2H)、 2.35 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.58-2.59 (m, 1H)、 3.14 (dd, J=10, 10 Hz, 2H)、 4.20 (d, J=10 Hz, 2H)、 7.49-8.11 (m, 8H)、 10.39 (br, 1H)、 11.50 (br, 1H)。

実施例46
N-ジメチルアミノエチル-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（46）

実施例45で得られた((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（70 mg, 0.15 mmol）のピリジン（4 ml）溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（31 mg, 0.16 mmol）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(25 mg, 0.16 mmol)を加え、続いてN,N-ジメチルエチレンジアミン（13 mg, 0.15 mmol）を加えて加熱した。内温60 ℃で10時間攪拌し、その後室温まで放冷攪拌した。溶媒を留去して中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル；クロロホルム：メタノール＝98:2）を用いて精製し、N-ジメチルアミノエチル-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(44 mg, 55％)を白色結晶として得た。
融点 258-260 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.48-1.72 (m, 4H)、 2.13 (s, 6H)、2.26 (brs, 3H)、 2.42、2.46 (brs and brs, total 3H)、 2.94-3.18 (m, 3H)、 3.32 (br 4H)、 4.09 (br, 2H)、 7.55-7.90 (m, 8H)、11.42、11.46 (s and s, total 1H)、 12.02、12.17 (s and s, total 1H)。

実施例47
N-メチル-N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（47）

実施例46に準じ、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりにN,N,N’-トリメチルエチレンジアミンを用いることにより、N-メチル-N-(2-ジメチルアミノエチル)-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(68％)を白色結晶として得た。
融点：264-266 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 1.75 (br, 4H)、 2.22 (s, 3H)、 2.27 (s, 3H)、 2.32、2.34 (s and s, total 3H)、 2.40 (t, J=4.6 Hz, 1H)、 2.47 (t, J=4.6 Hz, 1H)、 2.52、2.54 (s and s, total 3H)、 2.85 (br, 1H)、 2.98-3.08 (m, 2H)、 3.11 (s, 3H)、 3.42-3.44 (m, 2H)、 4.30 (m, 2H)、 7.51-8.07 (m, 8H)、 11.14 (s, 1H)、 11.80 (s, 1H)。

実施例48
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（48）

実施例46に準じ、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりにN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンを用いることにより、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（41 %）を白色固体として得た。
融点：247-251 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.49-1.73 (m, 6H)、 2.10 (s, 6H)、 2.18 (t, J=7.3 Hz, 2H)、 2.27、2.28 (s and s,total 3H)、 2.39、2.50 (s and s, total 3H)、 2.95-3.12 (m, 5H)、 4.11 (br, 2H)、 7.56-7.91 (m, 8H)、 11.42、11.46 (brs and brs, total 1H)、 12.02、12.17 (s and s, total 1H)。

実施例49
N-(3-メトキシプロピル)-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（49）

実施例46に準じ、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに3-メトキシプロピルアミンを用いることにより、N-(3-メトキシプロピル)-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（98%）を白色固体として得た。
融点：289-291 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 1.72-1.87 (m, 6H)、 2.34、2.36 (s and s, total 3H)、 2.37 (m, 1H)、 2.53、2.55 (s and s, total 3H)、 3.03 (dd, J=12.7, 12.7 Hz, 2H)、 3.25-3.38 (m, 2H)、 3.34 (s, 3H)、 3.46 (t, J=5.7Hz, 2H)、 4.32 (d, J=12.7 Hz, 2H)、 6.82 (brs, 1H)、 7.48-7.82 (m, 7H)、 8.00、8.16 (s and s, total 1H)、 10.41、10.46 (brs and brs, total 1H)、 11.50、11.56 (brs and brs, total 1H)。

実施例50
N-シクロヘキシルメチル-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド (50)

実施例46 に準じ、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを用いることにより、N-シクロヘキシルメチル-1-((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミドを（64%）を白色固体として得た。
融点：274-276 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 1.71-1.86 (m, 4H)、 1.95 (br, 5H)、 2.33、2.34 (s and s, total 3H)、 2.53、2.54 (s and s, total 3H)、 2.59 (br, 2H)、 2.99 (br, 5H)、 3.30 (br, 4H)、 4.29 (d, J=12.0 Hz, 2H)、 7.47-7.80 (m, 8H)、 7.98、8.12 (s and s, total 1H)、 10.78、10.82 (brs and brs, total 1H)、 11.67、11.75 (br and br, total 1H)。

実施例51
5-ベンゾイル-2-(ピロール-2-イル)-ベンゾイミダゾール (51)

N,N-ジメチルアセトアミド（5 ml）を130 ℃に加熱し、3,4-ジアミノベンゾフェノン（150 mg, 0.71 mol）と亜硫酸水素ナトリウム(89 mg, 0.85 mol)を加え5分間攪拌したのち、2-ホルミル-ピロール (81 mg, 0.85 mol)を加え、130 ℃で1.5時間攪拌した。室温まで放冷攪拌を行い、系内に水を添加することにより析出した結晶を濾取し、5-ベンゾイル-2-(ピロール-2-イル)-ベンゾイミダゾール（129 mg, 63％）を薄黄固体として得た。
融点：128-133 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 6.26 (s, 1H)、 6.96 (s, 1H)、 7.04 (s, 1H)、 7.55-7.77 (m, 8H)、 7.89 (s, 1H)、 11.92 (s, 1H)。

実施例52
5-ベンゾイル-2-(3,5-ジメチルピロール-2-イル)-ベンゾイミダゾール (52)

3,4-ジアミノベンゾフェノン（150 mg, 0.71 mmol）のピリジン（3 ml）溶液に3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸（99 mg, 0.71 mmol）を加え、更に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（149 mg, 0.78 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(119 mg, 0.78 mmol)を加えて70 ℃に加熱し終夜攪拌をした。室温まで放冷攪拌した後に溶媒留去し、そのまま中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル；クロロホルム：メタノール＝98:2）を用いて精製し、得られた油状物質を酢酸（3 ml）に溶解して100 ℃で８時間加熱攪拌を行った。室温まで放冷攪拌した後に、溶媒留去し、中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル；クロロホルム：メタノール＝98:2）を用いて精製し、5-ベンゾイル-2-(3,5 -ジメチルピロール-2-イル)-ベンゾイミダゾール（34 mg, 15% / 2 steps）を黄色固体として得た。
融点：225-229 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.23 (s, 3H)、 2.37 (s, 3H)、 5.79 (s, 1H)、 7.55-7.88 (m, 8H)、 11.09、11.21 (s and s, total 1H)、 11.90、12.06 (s and s, total 1H)。

実施例53
5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル（53）
実施例53(1)
5-ホルミル-2,4-ジメチル-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル (53原料)

2,4-ジエトキシカルボニル-3,5-ジメチルピロール（2.0 g）をエタノール（20 ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（20 ml）を加えて、バス温80 ℃で一晩加熱攪拌した。室温まで冷却後、塩酸で反応液を中和し、析出した固体を濾取して減圧下加熱乾燥した。得られた固体をトリフルオロ酢酸（20 ml）に溶解し、バス温40 ℃で１時間加熱攪拌した後に氷冷下オルトギ酸トリエチル（2.5 ml）をゆっくりと滴下し、室温まで昇温した後に２時間攪拌した。減圧下濃縮して溶媒を留去した後に残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の中へ加えて攪拌し析出した固体を濾取した。得られた固体を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５:１〜１:１）で精製し、減圧下加熱乾燥することにより5-ホルミル-2,4-ジメチル-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル（1.21 g, 74 %）を淡黄色固体として得た。

実施例53(2)
5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル（53）

3,4-ジアミノベンゾフェノン(160 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)溶液に、亜硫酸水素ナトリウム(101 mg)と実施例53(1)で得られた5-ホルミル-2,4-ジメチル-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル(146 mg)を加え、120 ℃に加熱して10時間攪拌した。室温まで放冷後、5%炭酸ナトリウム水溶液(6 ml)を加えて室温で攪拌し、析出した固体を濾取しすることにより5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル（248 mg, 85%）を淡黄色固体として得た。
融点：185-187 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H)、 2.50 (s, 3H)、 2.52 (s, 3H) 、 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2H)、 7.55-7.77 (m, 7H)、 7.95 (s, 1H)、 11.8 (brs, 1H)。

実施例54
5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルピロール-3-カルボン酸(54)

実施例53(2)にて得られた5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル（200 mg）をエタノール(5 ml)、テトラヒドロフラン(5 ml)に溶解し、4規定水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加えて12時間加熱還流した。原料消失後に室温まで放冷し１規定塩酸水で中和し、析出した固体を濾取することにより5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルピロール-3-カルボン酸(139 mg, 75%)を淡黄色固体として得た。
融点：>300 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.50 (s, 3H)、 2.63 (s, 3H)、 7.55-7.77 (m, 8H)、 7.90 (s, 1H)、 12.20(br, 1H)。

実施例55
2-(5-ピロリジン-1-イル-メチル-フラン-2-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール (55)
実施例55(1)
5-ピロリジン-1-イル-メチル-フラン-2-カルボン酸エチルエステル (55原料)

5-クロロメチルフラン-2-カルボン酸エチルエステル（1.0 g, 5.3 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（15 ml）溶液にピロリジン（0.75 g, 10.6 mmol）を加え、室温下24時間攪拌した。溶媒を留去した後に中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル；クロロホルム：メタノール＝98:2）を用いて精製し、5-ピロリジン-1-イル-メチル-フラン-2-カルボン酸エチルエステル（793 mg, 67 %）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 1.70 (br, 3H)、 2.54 (br, 4H)、 3.17 (br, 4H)、 3.70 (s, 2H)、 4.29 (br, 2H)、 6.59 (s, 1H)、 6.75 (br, 1H)。

実施例55(2)
5-ピロリジン-1-イル-メチル-フラン-2-カルボン酸 (55原料)

実施例55(1)で得られた5-ピロリジン-1-イル-メチル-フラン-2-カルボン酸エチルエステル（770 mg, 3.45 mmol）をエタノール（4 ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.17 ml）を滴下して終夜攪拌した。１規定塩酸水（5.17 ml）で中和した後エタノールを留去し、乾燥させて塩化ナトリウムが混在した5-ピロリジン-1-イル-メチル-フラン-2-カルボン酸（1.08 g, 38%重量塩化ナトリウム含有, quant.）を白色固体として得て、そのまま次の反応に用いた。

実施例55(3)
2-(5-ピロリジン-1-イル-メチル-フラン-2-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール (55)

3,4-ジアミノベンゾフェノン（150 mg,0.71 mmol）のピリジン（3 ml）溶液に5-ピロリジン-1-イル-メチル-フラン-2-カルボン酸（62 %純度, 223 mg, 0.71 mmol）を加え、更に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（149 mg, 0.78 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(119 mg, 0.78 mmol)を加えて70 ℃に加熱し終夜攪拌をした。室温まで放冷攪拌した後に溶媒留去し、そのまま中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル；クロロホルム：メタノール＝98:2）を用いて精製し、得られた油状物質を酢酸（3 ml）に溶解して100 ℃で８時間加熱攪拌を行った。室温まで放冷攪拌した後に、溶媒留去し、中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル；クロロホルム：メタノール＝98:2）を用いて精製し、2-(5-ピロリジン-1-イル-メチル-フラン-2-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾールを(143 mg, 55% / 2 steps)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 1.90 (br, 4H)、 2.81 (br, 4H)、 3.88 (s, 2H)、 6.45 (d, J=3.5 Hz, 1H)、 7.19 (d, J=3.5 Hz, 1H)、 7.44-7.84 (m, 8H)、 8.10 (s, 1H)。

実施例56
2-(5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール (56)

実施例55に準じ、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いることにより、2-(5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール（203 mg, 83 %）を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 2.21 (s, 6H)、 3.59 (s, 2H)、 6.56 (d, J=3.2 Hz, 1H)、 7.22(d, J=3.2 Hz, 1H)、 7.54-7.92 (m, 8H)、 13.23 (br, 1H)。

実施例57
5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-フラン-2-カルボン酸 (57)

N,N-ジメチルアセトアミド（5 ml）を130 ℃に加熱し、3,4-ジアミノベンゾフェノン（63 mg, 0.30 mmol）と亜硫酸水素ナトリウム(37 mg, 0.36 mmol)を加え5分間攪拌したのち、5-ホルミル-フラン-2-カルボン酸 (50 mg, 0.36 mmol)を加え、130 ℃で1.5時間攪拌した。室温まで放冷攪拌を行い、系内に水を添加することにより析出した固体を濾取し、5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-フラン-2-カルボン酸（63 mg, 64 ％）を薄黄固体として得た。
融点： 170 ℃
¹H-NMR (DMSO-d₆)：δ (ppm) 7.39-8.01 (m, 10H)、 13.61 (s, 1H)。

実施例58
2-(5-ブロモ-フラン-2-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール (58)

実施例１に準じ、2,4-ジメチルフラン-3-カルボン酸の代わりに5-ブロモフラン-2-カルボン酸を用いることにより2-(5-ブロモ-フラン-2-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール（92%）を黄色固体として得た。
融点：167-172 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 6.59 (d, J=3.4 Hz, 1H)、 7.23 (d, J=3.4 Hz, 1H)、 7.41-7.81 (m, 8H)、 8.06 (s, 1H)。

実施例59
(4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フラニルカルボニル)ピロリジン(59)

実施例57で得られた5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-フラン-2-カルボン酸（100 mg, 0.30 mmol）のピリジン（4 ml）溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（63 mg, 0.33 mmol）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(51 mg, 0.33 mmol)を加え、続いてピロリジン（21 mg, 0.30 mmol）を加えて加熱した。70℃で6時間攪拌し、その後室温まで放冷攪拌した。溶媒を留去して中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル；クロロホルム：メタノール＝98:2）を用いて精製し、(4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フラニルカルボニル)ピロリジン（102 mg, 88 ％）を褐色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 1.95-2.10 (m, 4H)、 3.68 (t, J=6.8 Hz, 2H)、 3.82 (t, J=6.8 Hz, 2H)、 7.04 (d, J=3.7 Hz, 1H)、 7.32 (d, J=3.7 Hz, 1H)、 7.45-7.83 (m, 8H)、 8.12 (s, 1H)。

実施例60
5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-フラン-2-カルボキサミド (60)

実施例59に準じ、ピロリジンの代わりに28% アンモニア水を用いることにより、5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-フラン-2-カルボキサミドを（96 %）を褐色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 6.58-8.19 (m, 12H)、 12.76 (s, 1H)。

実施例61
N-(2-ジメチルアミノエチル)-5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-フラン-2-カルボキサミド (61)

実施例59に準じ、ピロリジンの代わりにN,N-ジメチルエチレンジアミンを用いることにより、(N-(2-ジメチルアミノエチル)-5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-フラン-2-カルボキサミド（64%）を褐色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 2.32 (s, 6H)、 3.22 (br, 2H)、 3.56 (br, 2H)、 5.51 (br, 1H)、 7.19-8.09 (m, 11H)。

実施例62
N-(3,4-メチレンジオキシフェニルメチル)-5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-フラン-2-カルボキサミド (62)

実施例59に準じ、ピロリジンの代わりにピペロニルアミンを用いる事により、N-(3,4-メチレンジオキシフェニルメチル)-5-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-フラン-2-カルボキサミド（77 %）を褐色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 4.42 (s, 2H)、 5.85 (s, 2H)、 6.63-7.96 (m, 15 H)。

実施例63
(4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フラニルカルボニル)チアゾリジン(63)

実施例59に準じ、ピロリジンの代わりにチアゾリジンを用いることにより(4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フラニルカルボニル)チアゾリジン（64%）を褐色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ (ppm) 2.25 (s, 2H)、 3.12-3.26 (m, 4H)、 7.28 (d, J=3.6 Hz, 1H)、 7.34 (d, J=3.6 Hz, 1H)、 7.48-7.82 (m, 8H)、 8.08 (s, 1H)。

実施例64
(N,N-ジメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (64)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに40%ジメチルアミン水溶液を用いることにより、(N,N-ジメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (95%) を淡黄色固体として得た。
融点： 165-170 ℃.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.28, 2.30 (s and s, total 3H), 2.50, 2.51 (s and s, total 3H), 3.01 (s, 6H), 7.53-7.98 (m, 8H), 11.38, 11.42 (brs and brs, total 1H), 12.03, 12.17 (brs and brs, total 1H)。

実施例65
(N-ヒドロキシ-N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (65)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりにN-メチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いることにより、(N-ヒドロキシ-N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (41%) を淡黄色固体として得た。
融点： 227-229 ℃ (分解).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.38-2.57 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 7.54-8.00 (m, 8H), 9.92 (s, 1H), 11.19, 11.23 (brs and brs, total 1H), 12.11, 12.25 (s and s, total 1H)。

実施例66
(N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (66)

実施例11に準じ、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンの代わりに40%メチルアミン水溶液を用いることにより、(N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (81%) を淡黄色固体として得た。
融点： 188-190 ℃.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.41-2.53 (m, 6H), 2.78, 2.79 (s and s, total 3H), 7.33-7.47 (br, 1H), 7.52-7.99 (m, 8H), 11.36, 11.40 (brs and brs, total 1H), 12.11, 12.26 (s and s, total 1H)。

実施例67
(N-ヒドロキシメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (67)

実施例12で得られた4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (358 mg, 1.0 mmol) のジメチルスルホキシド（3 ml）溶液に37%ホルムアルデヒド水溶液 (0.17 ml) と１規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.02 ml) を加え、室温にて２日間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄し減圧下乾燥した。得られた粗晶を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロロホルム = 1 : 15〜1:10) にて精製することにより、(N-ヒドロキシメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (76%) を淡黄色固体として得た。
融点： 196-210 ℃.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.72 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H), 5.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53-7.78 (m, 7H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 11.44 (brs, 1H), 12.10-12.18 (br, 1H)。

実施例68
4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸エチルエステル (68)

文献既知の4-フェノキシ-1,2-フェニレンジアミン (1.60 g, 8.0 mmol) のN,N-アセトアミド (25 ml) 溶液に、亜硫酸水素ナトリウム (0.87 g, 8.4 mmol) と3,5-ジメチル-4-ホルミルピロール-2-カルボン酸エチルエステル (1.64 g, 8.4 mmol) を加え、110 ℃に加熱して18時間攪拌した。得られた反応液を室温まで放冷し５％炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロロホルム = 1 : 100〜1:30) にて精製することにより、4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸エチルエステル (2.27 g, 76%) を淡黄色固体として得た。
融点： 239-242 ℃.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 6H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.96-7.82 (m, 8H), 8.94 (brs, 1H), 9.17 (br, 1H)。

実施例69
4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸 (69)

実施例68で得られた4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸エチルエステル (1.88 g, 5.0 mmol) をエタノール (10 ml)とテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液 (6 ml, 24 mmol) を加え、80 ℃にて６時間攪拌した。得られた反応液を0 ℃に冷却し、１規定塩酸水で中和し、析出した固体を濾取し、水で洗浄し減圧下乾燥することにより、4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸 (1.70 g, 98%) を淡黄色固体として得た。
融点： 167-172 ℃ (分解).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.85-7.16 (m, 5H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 11.44 (brs, 1H), 11.50-12.38 (br, 3H)。

実施例70
((4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-2-カルボニル)ピロリジン (70)

実施例69で得られた4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸 (174 mg, 0.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 ml) 溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 (84 mg, 0.55 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (115 mg, 0.6 mmol)、ピロリジン (0.06 ml, 0.75 mmol) を加え、60 ℃にて19時間攪拌した。得られた反応液を室温まで放冷し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた粗晶を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロロホルム = 1 : 20〜1:10) にて精製することにより、((4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-2-カルボニル)ピロリジン (116 mg, 58%) を淡黄色固体として得た。
融点： 251-254 ℃.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.90 (br, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.55 (br, 4H), 6.91-7.72 (m, 8H), 9.44 (s, 1H), 10.30 (brs, 1H)。

実施例71
((4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-2-カルボニル)モルホリン (71)

実施例70に準じ、ピロリジンの代わりにモルホリンを用いることにより、((4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-2-カルボニル)モルホリン (67%) を淡黄色固体として得た。
融点： 268-270 ℃.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2.24 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.38-3.82 (m, 8H), 6.91-7.12 (m, 4H), 7.21-7.73 (m, 4H), 9.43 (s, 1H), 10.00 (brs, 1H)。

実施例72
N-(2-(2-ピリジル)エチル)-4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (72)

実施例70に準じ、ピロリジンの代わりに2-(2-アミノエチル)ピリジンを用いることにより、N-(2-(2-ピリジル)エチル)-4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (76%) を淡黄色固体として得た。
融点： 290-293 ℃.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.42 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 6.83-7.84 (m, 12H), 8.43-8.65 (m, 1H), 11.31 (s, 1H), 11.81, 11.92 （s and s, total 1H）。

実施例73
N−(メトキシ)−4−(5−フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (73)

実施例70に準じ、ピロリジンの代わりにO-メチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いることにより、N−(メトキシ)−4−(5−フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (71%) を淡黄色固体として得た。
融点： 166-168 ℃.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2.43 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 6.83-7.64 (m, 8H), 10.71 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 11.83, 11.94 (s and s, total 1H)。

実施例74
(N−メトキシ-N-メチル)−4−(5−フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (74)

実施例15(3)に準じ、3,4-ジアミノベンゾフェノンの代わりに4-フェノキシ-1,2-フェニレンジアミンを用いることにより、(N−メトキシ-N-メチル)−4−(5−フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド (74%) を淡黄色固体として得た。
融点： 130-134 ℃.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2.57 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.92-7.85 (m, 8H), 9.14-9.43 (br, 2H).
実施例75
2-(2-シアノ-3,5-ジメチルピロール-4-イル)-5-フェノキシベンゾイミダゾール(75)

実施例13(2)に準じ、3,4-ジアミノベンゾフェノンの代わりに4-フェノキシ-1,2-フェニレンジアミンを用いることにより、(2-(2-シアノ-3,5-ジメチルピロール-4-イル)-5-フェノキシベンゾイミダゾール (77%) を淡黄色固体として得た。
融点： 278-280 ℃.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.90-7.77 (m, 8H), 10.61 (brs, 1H), 11.31 (s, 1H)。

実施例76
4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルフラン-2-カルボキサミド (76)

実施例2(3)に準じ、3,4-ジアミノベンゾフェノンの代わりに4-フェノキシ-1,2-フェニレンジアミンを用いることにより、4-(5-フェノキシベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルフラン-2-カルボキサミド (59%) を淡黄色固体として得た。
融点： 248-251 ℃.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2.49 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.89-7.86 (m, 10H), 12.27 (brs, 1H)。

比較例１
４−（５−（４−ピリジルスルフェニル）−６−フェノキシベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルピロール−２−カルボン酸エチルエステル

文献（特開2000-026430号公報）記載の方法に準じて合成した４−フェノキシ−２−ニトロ−５−（４−ピリジルスルフェニル）アニリン2.75 ｇ（8.10 mmol）に鉄粉2.0 ｇ（35.8 mmol）を加えて混合物とし、１規定塩化アンモニウム水溶液10 ｍｌ（10.0 mmol）を加え、８５℃で３時間撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、酢酸エチル60 ｍｌを加え不溶物をセライト濾去した。得られた濾液を分液し、酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、その後減圧下乾燥させ粗のジアミン体（2.0g）を得た。

得られた粗のジアミン体1.0 g（3.23 mmol）をジメチルアセトアミド15 mlに溶解し、亜硫酸水素ナトリウム0.37 g（3.55 mmol）と３，５−ジメチル−４−ホルミルピロール−２−カルボン酸エチルエステル0.69 g（3.53 mmol）を加え、130℃に加熱して16時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗晶を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:50〜1:10）にて精製することにより、４−（５−（４−ピリジルスルフェニル）−６−フェノキシベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルピロール−２−カルボン酸エチルエステル（0.75 g, 48%）をアモルファスとして得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm) : 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.46(s, 3H), 2.55(s, 3H), 4.29(q, J = 7.2 Hz), 7.10-7.80(m, 9H), 8.23-8.36(m, 2H), 11.61(br, 1H), 12.20(br, 1H)。

比較例２
（N,N−ジメチル）−４−（５−（４−ピリジルスルフェニル）−６−フェノキシベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルピロール−２−カルボキサミド

比較例１で得られた４−（５−（４−ピリジルスルフェニル）−６−フェノキシベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルピロール−２−カルボン酸エチルエステル 0.48 g (1.0 mmol) にエタノール５mlと１規定水酸化ナトリウム水溶液 3.5 ml (3.5 mmol) を加え、６0 ℃にて17時間撹拌した。放冷後反応液濃縮し、水を加えて不溶物を濾別した。濾液を２規定塩酸水で中和し、析出した固体を濾取し、水で洗浄し減圧下乾燥することにより、粗のカルボン酸(0.22 g)を得た。粗のカルボン酸0.2 g (0.4 mmol) をN,N−ジメチルホルムアミド 3 ml に溶解し、1−エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 92 mg (0.5 mmol)、40%ジメチルアミン水溶液 0.25 ml (2.2 mmol) を加え、60 ℃にて18時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロロホルム = 1 : 100〜1:10) にて精製することにより、（N,N−ジメチル）−４−（５−（４−ピリジルスルフェニル）−６−フェノキシベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルピロール−２−カルボキサミド( 83 mg, 43%) をアモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2.44-2.55 (m, 6H), 3.02 (s, 6H), 7.08-7.81(m, 9H), 8.33-8.47(m, 2H), 11.56(br, 1H), 12.18(br, 1H)。

比較例３
比較例３（１）
2-フルアルデヒド-5-ジエチルホスホネート

2-フルアルデヒドジエチルアセタール (13.6 g, 80 mmol) のテトラヒドロフラン (30 ml) 溶液を -78 ℃に冷却し、1.6 M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液 (50 ml, 80 mmol) を滴下し、同温にて１時間攪拌した。得られた反応液にクロロジエチルホスホネート (12.7 ml, 88 mmol) を滴下し、同温にて30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。析出した固体をろ去し、濾液を減圧下溶媒留去し得られた残留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物に80%酢酸 (100 ml) を加え、90 ℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去し得られた残留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン = 1 : 1〜5 : 1) にて精製することにより、2-フルアルデヒド-5-ジエチルホスホネート (1.65 g, 9%) を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.30-1.50 (m, 6H), 4.02-4.35 (m, 4H), 7.18-7.32 (m, 2H), 9.80 (s, 1H)。

比較例３（２）
5-ベンゾフェノン-2-(2-ジエチルホスホノ-5-フラニル)ベンゾイミダゾール

3,4-ジアミノベンゾフェノン (0.85 g, 4.0 mmol) のN,N-ホルムアミド (10 ml) 溶液に、亜硫酸水素ナトリウム (0.46 g, 4.4 mmol) を加え、100 ℃に加熱した。比較例３（１）で得られた2-フルアルデヒド-5-ジエチルホスホネート (1.16 g, 5.0 mmol) のN,N-ホルムアミド (5 ml)を滴下し、同温にて3時間攪拌した。得られた反応液を室温まで放冷し５％炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：クロロホルム = 1 : 5〜1 : 1) にて精製することにより、5-ベンゾフェノン-2-(2-ジエチルホスホノ-5-フラニル)ベンゾイミダゾール (1.05 g, 62%) を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 4.13-4.35 (m, 4H), 7.20-8.28 (m, 10H), 10.65-11.38 (br, 1H)。

比較例３（３）
5-ベンゾフェノン-2-(2-ホスホノ-5-フラニル)ベンゾイミダゾール2水和物

比較例３（２）で得られた5-ベンゾフェノン-2-(2-ジエチルホスホノ-5-フラニル)ベンゾイミダゾール (424 mg, 1.0 mmol) に47% 臭化水素酸 (6.0 ml) と水 (4.0 ml) を加え、100 ℃ にて８時間攪拌した。得られた反応液を室温まで放冷し、減圧下溶媒留去して得られた残留物に水を加えることにより析出した固体を濾取し、水で洗浄し減圧下乾燥することにより、5-ベンゾフェノン-2-(2-ホスホノ-5-フラニル)ベンゾイミダゾール2水和物(359 mg, 89%) を淡黄色固体として得た。
融点： 224-229 ℃.
Anal. Cald. for C₁₈H₁₃N₂O₅P + 2H₂O: C: 53.47%; H: 4.24%; N: 6.93%. Found: C: 53.74%; H: 4.19%; N: 6.92%.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 7.08-7.17 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.53-7.87 (m, 9H), 7.97 (s, 1H)。

実験例１：造血器型酵素阻害作用
Urade、Y.らの方法（J. Biol. Chem. 262, 3820-3825 (1987)）に準拠して実施した。すなわち、反応液(49μL)；100mM Tris-HCl (pH 8.0)、1mM 還元型グルタチオン、 0.1mg/mLγ−グロブリン、ヒト造血器型酵素（適量）及び供試化合物（終濃度：0.01〜100μM）を25℃で5分間プレインキュベーションした。なお、溶媒対照群（Control群）には終濃度1% DMSO溶液を添加した。次いで、[¹⁴C]プロスタグランジンH2(終濃度：10μM) 1μLを添加することで反応を開始した。反応開始１分後に-20℃の反応停止液（ジエチルエーテル/メタノール/1M クエン酸(30/4/1) 250μLを添加することで反応を停止させた。

反応停止後の上層部（有機溶媒相）の50μLをＴＬＣプレートにアプライし、-20℃で４５分間展開した（展開剤：ジエチルエーテル/メタノール/ 酢酸(容量比＝90/2/1)）。プレートを乾燥後、イメージングプレートに１時間から一昼夜露光し、プロスタグランジンＤ２に相当する放射活性をイメージアナライザー（富士フイルム）で解析した。プロスタグランジンＤ２のバンドの１レーン当たりに占める割合（％）を算出し、各実験で設けたControl群に対する抑制率から、造血器型酵素に対する供試化合物の５０％阻害濃度(IC50値)を算出した。この結果を表１〜表３に示す。

以上の結果より、本発明化合物は、造血器型酵素阻害剤として知られているＨＱＬ−７９よりも、優れた造血器型酵素阻害活性を有することが明らかとなった。

実験例２：ラット肺胞洗浄液中プロスタグランジンD２産生抑制作用
７週齢雄性Brawn Norwayラットに1mgの卵白アルブミンとアラム４mgを含む生理食塩溶液１ｍＬ／ｂｏｄｙを背部皮下注射し、さらに百日咳毒素死菌0.06mgを腹腔内投与することで能動感作した。感作14日後に2% 卵白アルブミンを10分間吸入し、吸入1時間後に肺胞洗浄液を回収した。肺胞洗浄液中のPGD2量をEIA kitを用いて測定した。供試化合物（10mg/kg）は抗原吸入2時間前に経口投与した。その結果を表４に示す。

以上の結果より、本発明化合物は、10mg/kgの経口投与により肺胞洗浄液中のPGD2量を強く抑制することが明らかとなった。

実験例３：モルモット抗原誘発鼻閉改善作用
５週齢雄性Std：Hartley系モルモットに1mg/mLの卵白アルブミン生理食塩溶液1mL/bodyを背部皮下注射して能動感作した（初回感作）。初回感作１週間後および２週間後、マイクロピペットを用いて10mg/mL卵白アルブミン生理食塩溶液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与した（点鼻感作）。初回感作３週間後、マイクロピペットを用いて20mg/mL卵白アルブミン生理食塩溶液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与して鼻炎反応を惹起した。

総合呼吸機能測定システム（Pulmos-Ｉ，M.I.P.S.社）を用い、卵白アルブミン点鼻前、１０分後、２、３、４、５、６および７時間後に１回、それぞれ１００呼吸分の鼻腔抵抗（nasal airway resistance，nRaw）を測定し、その平均値を各測定時間におけるnRawとした。nPawの増加率を算出する計算式を以下に示す。

各測定時間のnRawの増加率（％）＝
（各測定時間のnRaw − 誘発前のnRaw）÷誘発前のnRaw×100
鼻閉の評価は、誘発３〜７時間後におけるnRawの増加率の曲線下面積 (AUC_3-7hr) を算出することにより行った。尚、I_3〜7hrは誘発3〜7時間後におけるnRawの増加率を示す。

AUC_3-7hr＝1/2 (I_3hr+2×I_4hr+2×I_5hr+2×I_6hr+I_7hr)
PGD2産生抑制による鼻閉効果の確認のため、代表的な化合物として化合物15を選択し、初回感作１週間後の点鼻感作より初回感作３週間後の誘発日まで、１日１回１５日間の反復経口投与した。なお、点鼻感作日（初回感作１週間後および２週間後）と誘発日は卵白アルブミン鼻腔内投与１時間前に経口投与した。

陽性対照物質としては鼻閉の改善作用が強いロイコトリエン拮抗薬であるPranlukastとトロンボキサン拮抗薬のRamatorobanを用いた。結果を下記表５に示す。

化合物15の3,10,30mg/kgの反復経口投与は、抗原で誘発した鼻閉（鼻腔抵抗の上昇：AUC_3-7h)を用量依存的に抑制し、その抑制率はそれぞれ60.8%、76.5%、92.8%であった。化合物15の10mg/kgの鼻閉改善作用はPranlukastあるいはRamatrobanの30mg/kg投与時の効果に匹敵し、同一投与量の30mg/kgではこれら陽性対照物質より強い改善作用を示した。

以下に、本発明化合物を活性成分とする製剤の例を掲げる。

製剤例１錠剤
実施例15の化合物５０ｍｇ
トウモロコシデンプン５０ｍｇ
微結晶セルロース５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース１５ｍｇ
乳糖４７ｍｇ
タルク２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
エチルセルロース３０ｍｇ
不飽和グリセリド２ｍｇ
二酸化チタン２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調製した。

製剤例２顆粒剤
実施例19の化合物３００ｍｇ
乳糖５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン１００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース５０ｍｇ
タルク１０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。

製剤例３カプセル剤
実施例20の化合物１００ｍｇ
乳糖３０ｍｇ
トウモロコシデンプン５０ｍｇ
微結晶セルロース１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。

製剤例４注射剤
実施例21の化合物１００ｍｇ
塩化ナトリウム３．５ｍｇ
注射用蒸留水適量
（１アンプル当たり２ｍｌ）
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。

製剤例５シロップ剤
実施例27の化合物２００ｍｇ
精製白糖６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル５ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸ブチル５ｍｇ
香料適量
着色料適量
精製水適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。

製剤例６坐剤
実施例35の化合物３００ｍｇ
ウィテップゾールＷ−３５１４００ｍｇ
（登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製）
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。

本発明によれば、プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾイミダゾール化合物又はその塩が提供される。

本発明のベンゾイミダゾール化合物又はその塩は、優れたプロスタグランジンＤ合成酵素阻害活性を有している。

Claims

下記一般式（Ｉ）

[式中 X¹ は酸素原子又はカルボニル基を表し、R¹ は置換基を１〜３個有するフラン環又は置換基を１〜３個有していてもよいピロール環を表す。
但し、該置換基がリン酸基又はリン酸エステル基である一般式（Ｉ）で表される化合物を除く。]
で表されるベンゾイミダゾール化合物又はその塩。
X¹ がカルボニル基を表す、請求項１記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。
X¹ は酸素原子又はカルボニル基を表し、
R¹ は置換基を１〜３個有するフラン環又は置換基を１〜３個有していてもよいピロール環を表し、
該ピロール環又はフラン環上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基及び-(C=O)-R²基からなる群から選ばれ、
R²は、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基又は-NR³R⁴基を示し、
R³及びR⁴は、それぞれ同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、又は置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基を示すか、又は、
R³及びR⁴は、隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよく、該環状アミノ基は置換基を有していてもよい、請求項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。
X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は置換基を１〜３個有するフラン環又は置換基を１〜３個有していてもよいピロール環を表し、
該ピロール環又はフラン環上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基及び-NR³’R⁴’基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基としてシアノ基、カルボキシル基及び(C1-C6アルコキシ)カルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、又は-(C=O)-R²基であり、
R²は、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³’及びR⁴’は、それぞれ同一又は相異なって、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示すか、又は、
R³’及びR⁴’は、隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよく、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、他方が水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、又は置換基を有していてもよい単環もしくは２環の飽和又は不飽和複素環基を表すか、又は、
R³及びR⁴は隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成してもよく、該環状アミノ基は、置換基として、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していてもよい(C1-C6アルコキシ)カルボニル基及び置換基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノカルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい、請求項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。
X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は１〜３個の置換基を有するフラン環であるか、又は窒素原子に水素原子が結合していると共に１〜３個の置換基を有するピロール環を表し、
該ピロール環及びフラン環に結合している該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基、ジメチルアミノ基及びピロリジニル基からなる群から選ばれる基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基としてシアノ基、カルボキシル基及び(C1-C6アルコキシ)カルボニル基からなる群から選ばれる１個の基を有していてもよいエテニル基、及び-(C=O)-R²基からなる群から選ばれ、
R²は、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、他方が水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、又はモルホリノ基、イソキサゾリル基、インドリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基及びベンゾチアゾリル基からなる群から選ばれる複素環基［該複素環基は置換基を有していてもよい］を示すか、又は、
R³及びR⁴は隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子及び酸素原子から選ばれる１個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよい、請求項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。
X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は２個又は３個の置換基を有するフラン環であるか、又は、窒素原子に水素原子が結合していると共に２個又は３個の置換基を有するピロール環であって、該フラン環及び該ピロール環を構成する２つの炭素原子上の置換基は炭素数１〜６のアルキル基であり、残る１個の炭素原子には水素原子が結合しているか、又は置換基としてシアノ基又は-(C=O)-R²基が結合しており、
R²は、ヒドロキシル基、炭素数１〜3のアルコキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、置換基としてハロゲン原子、シアノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいフェニル基、モルホリノ基、イソキサゾリル基、インドリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はベンゾチアゾリル基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基、チアゾリジニル基、ピラゾリニル基、モルホリノ基又はピペラジニル基を表す、請求項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。
X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するフラン環であるか、又は、窒素原子に水素原子が結合していると共に３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するピロール環を表し、
該フラン環及び該ピロール環上の置換基のうち、３位と５位の置換基は炭素数１〜３のアルキル基であり、２位の置換基がシアノ基又は-(C=O)-R²基を表し、
R²がヒドロキシル基、エトキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、又は置換基としてハロゲン原子、シアノ基及び炭素数１〜３のアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基、ピラゾリニル基又はモルホリノ基を表す請求項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。
X¹ はカルボニル基を表し、
R¹ は窒素原子に水素原子が結合していると共に、３個の置換基を有し、４位でベンゾイミダゾール環と結合するピロール環を表し、
該ピロール環上の置換基のうち、３位と５位の置換基はメチル基を表し、２位の置換基が-(C=O)-R²基を表し、
R²はヒドロキシル基、エトキシ基、又は-NR³R⁴基を表し、
R³及びR⁴はその一方が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、他方が置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のアルコキシ基を表すか、又は、
-NR³R⁴基が、ピロリジニル基、又はモルホリノ基を表す請求項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。
・ (4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチル-2-フラニルカルボニル)ピロリジン、
・ 4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸、
・ 2-(2-シアノ-3,5-ジメチル-ピロール-4-イル)-5-ベンゾイルベンゾイミダゾール、
・ N-(メトキシ)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ (N-メトキシ-N-メチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ N-(３-ジメチルアミノプロピル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ N-(2-(2-ピリジル)エチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド、
・ ((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)モルホリン、
・ ((4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-イル)-カルボニル)ピラゾリン、又は
・ (N,N-ジメチル)-4-(5-ベンゾイルベンゾイミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキサミド
である請求項１に記載のベンゾイミダゾール化合物又はその塩。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体を含有するプロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とする、プロスタグランジンＤ２又はその代謝物が関与する疾病の予防剤及び／又は治療剤。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とするアレルギー疾患の予防剤及び／又は治療剤。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とする炎症性疾患の予防剤及び／又は治療剤。
プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤を製造するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。