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JP4973190B2 - オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 - Google Patents

オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 Download PDF

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Description

【技術分野】
本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には、オーロラＡ選択的阻害作用に基づいて腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規アミノピリジン誘導体、及びそれを含むオーロラＡ選択的阻害剤並びに抗がん剤に関する。
【背景技術】
オーロラキナーゼは細胞分裂に関与するセリン／スレオニンキナーゼである。オーロラキナーゼには現在、Ａ、Ｂ、Ｃの３種類のサブタイプが知られており、互いに、極めて高い類似性（ホモロジー）を有している。オーロラＡは中心体の成熟および分配、また紡錘体の形成に関与する。一方、オーロラＢは染色体の凝集、対合、紡錘体チェックポイントおよび細胞質分裂に関与していると考えられている［ネイチャー レビューズ モレキュラー セル バイオロジー（Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ）、第４号、８４２−８５４］。また、オーロラＣはオーロラＢと相互作用して同様に働くと考えられている［ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．）、Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ （２００４）］。これまでにオーロラＡの高発現が多くの癌細胞で確認されていること、及び、正常細胞にオーロラＡを高発現させるとげっ歯類の正常細胞株を形質転換することなどから、オーロラＡががん遺伝子の一つとして、抗がん剤の好適なターゲットと認識されている［ザ エンボジャーナル（ＥＭＢＯ Ｊ．）、第１７号、３０５２−３０６５ページ、（１９９８）］。
また、オーロラＡの高発現したがん細胞が、パクリタキセルに対する耐性があるとの報告もある［キャンサー セル（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ）、第３巻、５１−６２頁、（２００３）］。一方、オーロラキナーゼ阻害剤については、サブタイプ間の高い類似性や蛋白構造解析などから、サブタイプ選択的な薬剤開発が困難と考えられており、これまでＺＭ４４７４３９などのオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤に関する報告は知られているが［ジャーナル オブ セルラー バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、第１６１号、２６７−２８０頁、（２００３）；ジャーナル オブ セルラーバイオロジー（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）； ネイチャー メディシン（Ｎａｔ． Ｍｅｄ．）、第１０号、２６２−２６７頁、（２００４）］、オーロラＡ選択的な薬剤に関する報告は知られていない。即ち、これらの報告ではオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤を単剤で投与した場合の抗がん効果のみが開示されているに過ぎない。しかも、オーロラＡ及びオーロラＢを同時に阻害する薬剤ではオーロラキナーゼ阻害作用がパクリタキセルの作用を減弱させている様な結果も同時に報告されている［ジャーナル オブ セルラー バイオロジー（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）］。
ここで、過去にオーロラキナーゼ阻害作用を有する化合物に関する特許出願はなされており（国際公開第０２／０５７２５９号パンフレット、米国特許第６６６４２４７号明細書など）、また、アミノピリジン誘導体に関する特許出願もなされている（米国特許第６５８６４２４号明細書など）。しかしながら、優れたオーロラＡ選択的阻害作用を有するアミノピリジン誘導体については、今まで報告されていない。
【発明の開示】
優れたオーロラＡ選択的阻害作用を示し、また、それに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏する、新規アミノピリジン誘導体を創製することが本発明の解決課題である。
本発明者等は、上記課題を解決すべく、新規アミノピリジン誘導体を広く合成し、下記一般式［Ｉ］で表される化合物が、優れたオーロラＡ選択阻害作用、及びそれに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏することを見いだして本発明を完成した。これまで、パクリタキセルなどの既存の抗がん剤において、その副作用や薬剤耐性などから十分な量を使用できずに完治できなかった癌に対し、本発明に係る化合物を投与することにより、又は、本発明に係る化合物と他の抗がん剤の併用投与することにより、優れた抗がん効果（当該他の抗がん剤の作用の増強を含む）、及び副作用の軽減効果が期待される。
即ち、本発明は、
一般式［Ｉ］：
Figure 0004973190
［式中、
ｍ１は、１、２又は３であり；
ｍ２は、１、２又は３であり；
ｎ１は、０又は１であり；
ｎ２は、０又は１であり；
ｉは、１からｍ１のいずれかの整数であり；
ｊは、１からｍ２のいずれかの整数であり；
Ｒは、置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロアルキル基であり；
Ｒａｉ及びＲａｉ’は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒｂｊ及びＲｂｊ’は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、ここで、
ｍ１が２又は３で、かつ、ｉがｉ０であり（ｉ０は、１からｍ１のいずれかの整数である。）、さらに、ｍ２が２又は３で、かつ、ｊがｊ０のとき（ｊ０は、１からｍ２のいずれかの整数である。）、Ｒａｉ０及びＲａｉ０’のいずれか一方とＲｂｊ０及びＲｂｊ０’の一方が一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２である。）を形成してもよく；
Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり；
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１ａ又はＮであり（ここで、Ｘ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル基である。）；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ又はＮであり（ここで、
Ｘ２ａは、低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子； シアノ基； ヒドロキシ基； 低級アルキルアミノ基； ジ低級アルキルアミノ基； ヒドロキシ基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルコキシ基； 低級アルキルチオ基； 及び低級アルキルスルホニル基、である。）；或いは、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ４Ｒ５、又はＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であるか（ここで、
Ｒ１は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
Ｒ４及びＲ５は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、
Ｘ２ａは、置換基を有してもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する２個の水素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接炭素原子が２重結合であってもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、置換基を有してもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であり；
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３ａ又はＮであり（ここで、Ｘ３ａは、置換されていてもよい低級アルキル基である。）；
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、Ｎであるものの数は１個ないし２個であり；
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、同一若しくは異なって、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ１が、ＣＨであり、Ｒｅが水素原子であるとき、当該２個の水素原子は、オキソ基で置換されてもよく；
Ｚ１及びＺ２は、同一若しくは異なって、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、次の基：
Figure 0004973190
であり、ここで、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、炭素数３個ないし５個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち２個が、同時にＯ及びＳであることはない。］で示される化合物（但し、ｍ１が１であり、ｍ２が１であり、Ｚ１及びＺ２が共にＮである化合物は除く。）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、に関する。
別の実施態様では、本発明は、
一般式［Ｉ］：
Figure 0004973190
［式中、
ｍ１は、１、２又は３であり；
ｍ２は、１、２又は３であり；
ｎ１は、０又は１であり；
ｎ２は、０又は１であり；
ｉは、１からｍ１のいずれかの整数であり；
ｊは、１からｍ２のいずれかの整数であり；
Ｒは、置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロアルキル基であり；
Ｒａｉ及びＲａｉ’は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒｂｊ及びＲｂｊ’は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、ここで、
ｍ１が２又は３で、かつ、ｉがｉ０であり（ｉ０は、１からｍ１のいずれかの整数である。）、さらに、ｍ２が２又は３で、かつ、ｊがｊ０のとき（ｊ０は、１からｍ２のいずれかの整数である。）、Ｒａｉ０及びＲａｉ０’のいずれか一方とＲｂｊ０及びＲｂｊ０’の一方が一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２である。）を形成してもよく；
Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり；
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１ａ又はＮであり（ここで、Ｘ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル基である。）；
Ｘ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３ａ又はＮであり（ここで、Ｘ３ａは、置換されていてもよい低級アルキル基である。）；
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、Ｎであるものの数は１個ないし２個であり；
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、同一若しくは異なって、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ１が、ＣＨであり、Ｒｅが水素原子であるとき、当該２個の水素原子は、オキソ基で置換されてもよく；
Ｚ１及びＺ２は、同一若しくは異なって、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、次の基：
Figure 0004973190
であり、ここで、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂ、は、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、炭素数３個ないし５個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち２個が、同時にＯ及びＳであることはない。
］で示される化合物（但し、ｍ１が１であり、ｍ２が１であり、Ｚ１及びＺ２が共にＮである化合物は除き、また、Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＣＨ又はＣＷ２ａであり、そして、Ｗ３がＮであるとき、Ｘ１はＣＨ又はＸ１ａであり、Ｘ２はＮであり、かつ、Ｘ３ａはＣＨ又はＣＸ３ａである。）、に関する。
また、本発明は、がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
＊ 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
＊ 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン マスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。）：
からなる組み合わせ製剤、に関する。
さらに、本発明は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同義である。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物、に関する。
また、本発明は、治療上有効量の上記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルと組み合わせて、同時に、別々に、又は順次に投与することを特徴とするがん治療方法、に関する。
さらに、本発明は、がん治療のための医薬を製造するための、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、及び、がん治療のための医薬を製造するための、抗がん剤と組み合わせた、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、に関し、また、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、及び、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、治療上の有効量の抗がん剤と組み合わせて、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、に関する。
また、本発明は、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、及び、抗がん剤と一緒に、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、に関する。
次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、中でも好ましくはメチル基である。
上記式（Ｉ）中の「アリール基」とは、炭素数６ないし１４個の単環式、二環式、又は三環式の芳香族炭化水素基などをいい、具体的には、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アントラニル基などが挙げられ、中でも例えばフェニル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「ヘテロアリール基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくも１個の原子を含む、芳香族複素環基をいい、例えば、５員ないし７員の単環式複素環基、及び、これに３員ないし８員の環が縮合した縮環式複素環基などであり、具体的には、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノルル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基などが挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「シクロアルキル基」とは、３員ないし８員の脂肪族環状基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくも１個の原子を含み、５員若しくは６員の脂肪族環状基をいい、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基等が挙げられる。また、脂肪族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接炭素原子が２重結合であってもよい。
上記式（Ｉ）中の「５員環若しくは６員環の芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくも１個の原子を含む、５員若しくは６員の芳香族環状基をいい、例えばチエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも例えばフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルチオ基」とは、硫黄原子に上記「低級アルキル」が結合した置換基をいい、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ブチルチオ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基に上記「低級アルキル」が結合した置換基をいい、例えばメチルスルホニル基、エチルスホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ−置換した置換基をいい、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ−ジ置換した置換基をいい、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルカノイル基」が結合した基をいい、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基に上記「低級アルキル基」がＮ−置換した置換基をいい、例えばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−イソブチルカルバモイル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−ペンチルカルバモイル基、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
本明細書で用いる「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、オーロラＢに比べてオーロラＡを選択的に阻害する化合物ないし薬剤である。「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１０倍強く阻害する化合物ないし薬剤であり、さらに好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１００倍強く阻害する化合物ないし薬剤である。
本明細書で用いる「その薬学的に許容し得る塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」の説明は後述する。
本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。さらに好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
本明細書で用いる「がん」という用語は、固形がん及び造血器がんである。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などである。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫などである。
本明細書で用いる「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤又は静脈内点滴剤であり、さらに好ましくは静脈内点滴剤である。
本明細書で用いる「組み合わせ製剤」という用語は、治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための２個以上の製剤からなるものをいい、それらが、いわゆるキット型の製剤又は医薬組成物になっていてもよい。上述したような、がん治療において用いる２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、さらに１個以上の製剤を組み合わせたものも、上記「組み合わせ製剤」に含まれる。
上述した２個の別個の製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせることもできる。この場合、さらに加えられた１個以上の製剤は、上記２つの別個の製剤と、同時に、別個に、又は順次に投与されてもよい。例えば、３つの製剤からなる組み合わせ製剤としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を含む製剤、５−フルオロウラシルを含む製剤、及びロイコボリンを含む製剤が挙げられる。
ここで、上記の組み合わせ製剤において、２個の別個の製剤のいずれか一方又は両方が、非経口製剤であってもよく、好ましくは、注射剤又は点滴剤であってもよく、さらに好ましくは、静脈内点滴剤であってもよい。
本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。
本明細書で用いる「投与」という用語は、本発明に係る組み合わせ製剤を用いる場合、非経口投与及び／又は経口投与を意味し、好ましくは、非経口投与である。即ち、組み合わせ製剤を投与する場合、両方とも非経口投与でもよく、一方が非経口投与でもう一方が経口投与でもよく、また、両方とも経口投与でもよい。好ましくは、組み合わせ製剤の両方が非経口投与される。ここで、「非経口投与」は、例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与などであり、好ましくは、静脈内投与である。また、３個以上の製剤が組み合わされて投与される場合でも、少なくとも１個の製剤は、非経口投与されてもよく、好ましくは、静脈内投与されてもよく、さらに好ましくは静脈内点滴又は静脈内注射されてもよい。
なお、本発明の実施において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、他の抗がん剤と同時に投与してもよい。また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してから連続して他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与してから上記一般式（Ｉ）で示される化合物を連続して投与してもよい。さらに、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与し、時間をおいて別々に他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与し、時間を置いて別々に上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してもよい。かかる投与順序及び投与間隔は、用いられる上記一般式（Ｉ）で示される化合物を含む製剤、及びそれと併用される抗がん剤を含む製剤、治療すべきがん細胞の種類、患者の状態などに応じて、当業者が適宜選択することができる。例えば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物とパクリタキセルを投与するときは、好ましくは、まずパクリタキセルを投与してから、連続して又は時間をおいて上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与する。
また、本明細書で用いる「同時に」とは、ほぼ同じ時間に治療に使用することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々に治療に使用することをいい、例えば、１日目に１つの薬剤、２日目にもう１つの薬剤を治療に使用するような場合をいう。「順次に」とは、順番に従って使用することをいい、例えば、最初に１つの薬剤を使用し、次いで、決められた時間後に、他の薬剤を治療に使用するような場合をいう。
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムなどであり、好ましくは、５−フルオロウラシル、Ｓ−１、ゲムシタビンなどである。
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどである。
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、ドセタキセル及びパクリタキセルである。
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシン、トポテカン、及びイリノテカンである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田 他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はオキザリプラチンである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ； ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、 ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに； ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに； オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に； ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に； カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に； イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に； トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に； テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に； リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから； シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から； イホスファサミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から；メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから； ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から； ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から； カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から； チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から； ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから；及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から； テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから； 及びカルムスチンは、グリアデル ウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から； ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから； メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から； ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から； テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から； ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから； カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から； シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から； シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から； エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から； Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から； ゲムシタビンは、ゲザール（商品名）としてリリーから； フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから； 及びペメトレクスド ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から； ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から； ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から； ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から； ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から； ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から； マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から； アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から； ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から； エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから； ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から； イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから；及びシロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから； バルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラ ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から； ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から； ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から； エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から； ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から； ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから； パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから； 及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から； カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから； ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから； トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから； イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから； 及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイ ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから； ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから； リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから； アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから； 及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から； インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から； インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから； インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から； インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から； 及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から； レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから； シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から； ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から； 及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから； Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から； プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから； ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から； ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから； ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から； 及びトレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから； アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから； ダルベポエチン アルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから； アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから； エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから； ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから； リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から； フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから； フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから； ペガプタニブ オクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから； デニリューキン ジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから； アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから； チロトロピン アルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから； アルセニック トリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセル セラピューティクスから； ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから； カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから； 及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
本明細書で用いる「抗がん剤」とは、上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」から選ばれる抗がん剤をいう。
本明細書で用いる「アミノピリジン誘導体」とは、アミノ基を有するピリジンを含む化合物をいい、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物などであり、好ましくは、以下で示される（ａ）ないし（ｃｃ）の化合物をいう。
上記式（Ｉ）で示される化合物の実施の形態についてさらに詳しく説明する。
ｍ１は、１、２又は３であり； 好ましくは、ｍ１は、２又は３であり； さらに好ましくは、ｍ１は、２である。
ｍ２は、１、２又は３であり； 好ましくは、ｍ２は、２である。
ｎ１は、０又は１であり； 好ましくは、ｎ１は、０である。
ｎ２は、０又は１であり； 好ましくは、ｎ２は、０である。
ｉは、１からｍ１のいずれかの整数であり、また、ｊは、１からｍ２のいずれかの整数である。
Ｒは、置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロアルキル基である。
Ｒが、好ましくは、フェニル基又はＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の芳香族複素環基であり（ここで、当該フェニル基又は芳香族複素環基は、下記：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群Ａ２＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群Ａ２＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個又は２個以上置換されていてもよい。）であり；
＜置換基群Ａ２＞は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、及び低級アルキルスルホニル基、である。ここで、Ｒが、５員環の芳香族複素環基であるとき、例えば、適宜置換されていてもよい、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基などが好ましい。
Ｒは、さらに好ましくは、その２位、３位が同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されるフェニル基であるか、又は、その２位、３位がそれぞれハロゲン原子、１個ないし３個のハロゲン原子で置換されるメチル基で置換されるフェニル基である。
Ｒａｉ及びＲａｉ’（ｉは、１ないしｍ１の整数）は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒｂｊ及びＲｂｊ’（ｊは、１ないしｍ２の整数）は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基である。ここで、ｍ１が２又は３であり、かつ、ｉがｉ０であり（ｉ０は、１からｍ１のいずれかの整数である。）、さらに、ｍ２が２又は３であり、かつ、ｊがｊ０のとき（ｊ０は、１からｍ２のいずれかの整数である。）、Ｒａｉ０及びＲａｉ０’のいずれか一方とＲｂｊ０及びＲｂｊ０’の一方が一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２である。）を形成してもよい。例えば、Ｒａｉ及びＲａｉ’（ｉは、１ないしｍ１の整数）、並びにＲｂｊ及びＲｂｊ’（ｊは、１ないしｍ２の整数）に関して、ｍ１が、２であり、かつ、ｍ２が、２であるとき、好ましくは、Ｒａ２及びＲａ２’のいずれか一方と、Ｒｂ１及びＲｂ１’のいずれか一方が一緒になって、−ＣＨ２−を形成する。
Ｒａｉ及びＲａｉ’（ｉは、１ないしｍ１の整数）、並びにＲｂｊ及びＲｂｊ’（ｊは、１ないしｍ２の整数）に関して、ｍ１が、２又は３であり、かつ、ｍ２が、２であるとき、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、及びＲｂｊ’は、好ましくは、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、及びＲｂｊ’のすべてが水素原子であるか、或いは、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、及びＲｂｊ’のいずれか１個がメチル基であり、残りは水素原子であり、さらに好ましくは、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、及びＲｂｊ’のすべてが水素原子である。例えば、ｍ１が、２であり、かつ、ｍ２が、２であるとき、Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、及びＲｂ２’は、好ましくは、すべて水素原子である。
Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基である。
Ｒｅは、好ましくは、水素原子である。
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１ａ又はＮであり、ここで、Ｘ１ａは、置換されていてもよい低級アルキル基である。Ｘ１は、好ましくは、ＣＨである。
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ又はＮであり（ここで、
Ｘ２ａは、低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子； シアノ基； ヒドロキシ基； 低級アルキルアミノ基； ジ低級アルキルアミノ基； ヒドロキシ基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルコキシ基； 低級アルキルチオ基；及び低級アルキルスルホニル基、である。）；或いは、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ４Ｒ５、又はＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であるか（ここで、
Ｒ１は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
Ｒ４及びＲ５は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、
Ｘ２ａは、置換基を有してもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する２個の水素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接炭素原子が２重結合であってもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、置換基を有してもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であり；
Ｘ２は、好ましくは、ＣＨ、ＣＸ２ａ又はＮであり（ここで、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ４Ｒ５、又はＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり（ここで、
Ｒ１は、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、
Ｘ２ａは、低級アルキル基で置換されてもよい、＜置換基群Ａ３＞から選択される５員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、低級アルキル基で置換されてもよい、＜置換基群Ａ４＞から選択される５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であり；
ここで、＜置換基群Ａ３＞が、下記であり、
Figure 0004973190
＜置換基群Ａ４＞は、下記である。
Figure 0004973190
＜置換基群Ａ４＞は、好ましくは下記である。
Figure 0004973190
Ｘ２は、さらに好ましくは、ＣＨ又はＮである。
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３ａ又はＮであり、ここで、Ｘ３ａは、置換されていてもよい低級アルキル基である。
Ｘ３は、好ましくは、ＣＨである。
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり、好ましくはＮである。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、Ｎであるものの数は１個ないし２個であり； 好ましくは、Ｘ４が、Ｎであり、かつ、Ｘ１ないしＸ３のうちＮであるものは、多くとも１個であり；さらに好ましくは、Ｘ１及びＸ３がＣＨであり、Ｘ２がＣＨ又はＮであり、Ｘ４がＮであり； とりわけ好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がすべてＣＨであり； Ｘ４がＮである。
Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＣＨ又はＣＷ２ａであり、そして、Ｗ３がＮであるとき、Ｘ１は好ましくはＣＨ又はＸ１ａであり、Ｘ２は好ましくはＮであり、かつ、Ｘ３ａは好ましくはＣＨ又はＣＸ３ａである。
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、同一若しくは異なって、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ１が、ＣＨであり、Ｒｅが水素原子であるとき、当該２個の水素原子は、オキソ基で置換されてもよい。
Ｙ１は、好ましくは、ＣＨである。
Ｚ１及びＺ２は、同一若しくは異なって、ＣＨ又はＮである。
Ｚ１及びＺ２は、好ましくは、少なくとも一方がＮである。
さらに好ましくは、Ｚ１が、Ｎであり、Ｚ２が、ＣＨ又はＮである。
Ｚ１及びＺ２は、とりわけ好ましくは、両方がＮである。
Ｗは、次の基：
Figure 0004973190
であり、ここで、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、炭素数３個ないし５個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち２個が、同時にＯ及びＳであることはない。
Ｗは、好ましくは、次のいずれかから選択されるものである。
Figure 0004973190
Ｗは、さらに好ましくは、次のいずれかから選択され、
Figure 0004973190
ここで、Ｗ２ａが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はフッ素原子で１個ないし３個置換されてもよいメチル基である。
Ｗは、とりわけ好ましくは、次のいずれかから選択される。
Figure 0004973190
上記式（Ｉ）で示される化合物の好ましい形態は次のようにも表現できる。即ち、
（１） Ｗが、次のいずれかから選択されるものである、
Figure 0004973190
上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（２） ｍ１が、２又は３であり；
ｍ２が、２であり；
ｎ１が、０であり；
ｎ２が、０であり；
Ｚ１が、Ｎであり；
Ｚ２が、ＣＨ又はＮであり；及び
Ｒが、フェニル基又はＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の芳香族複素環基であり（ここで、当該フェニル基又は芳香族複素環基は、下記：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群Ａ２＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群Ａ２＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個又は２個以上置換されていてもよく、
＜置換基群Ａ２＞は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、及び低級アルキルスルホニル基、である。）である。）である、上記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（３） Ｙ１が、ＣＨであり； 及び、Ｒｅが、水素原子である、上記（２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（４） ｍ１が、２であり； Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、及びＲｂ２’が、水素原子である、上記（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（５） Ｘ４が、Ｎであり、かつ、Ｘ１ないしＸ３のうちＮであるものは、多くとも１個であり； 及び、Ｒが、その２位、３位が同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されるフェニル基であるか、又は、その２位、３位がそれぞれハロゲン原子、１個ないし３個のハロゲン原子で置換されるメチル基で置換されるフェニル基である、上記（４）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（６） Ｘ２が、ＣＨ、ＣＸ２ａ又はＮであり（ここで、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ４Ｒ５、又はＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり（ここで、
Ｒ１は、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、
Ｘ２ａは、低級アルキル基で置換されてもよい、＜置換基群Ａ３＞から選択される５員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、低級アルキル基で置換されてもよい、＜置換基群Ａ４＞から選択される５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であり；
ここで、＜置換基群Ａ３＞が、下記であり、
Figure 0004973190
＜置換基群Ａ４＞が、下記である、
Figure 0004973190
上記（５）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は
（７） Ｗが、次のいずれかから選択され、
Figure 0004973190
Ｗ２ａが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はフッ素原子で１個ないし３個置換されてもよいメチル基である、上記（６）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（８） Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がすべてＣＨであり； 及び、Ｚ１及びＺ２の両方がＮである、上記（７）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、である。
上記式（Ｉ）の化合物は、より好ましくは、
（ａ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｂ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｃ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｄ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｅ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
（ｆ）６−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
（ｇ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｈ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｉ）６−（（４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｊ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
（ｋ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
（ｌ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｍ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｎ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｏ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、
（ｐ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピラジン−２−アミン、
（ｑ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミン、
（ｒ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｓ）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チアゾール−２−イル）アミノ−イソニコチニックアミド、
（ｔ）（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール、
（ｕ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（メトキシメチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｖ）１−（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
（ｗ）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチノニトリル、
（ｘ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｙ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｚ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
（ａａ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｂｂ）６−（（４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、又は、
（ｃｃ）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミド、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルである。である。
別の実施態様では、本発明は、（ａ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｂ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｃ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｄ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｅ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
（ｆ）６−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
（ｇ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｈ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｉ）６−（（４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｊ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
（ｋ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
（ｌ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｍ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｎ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｏ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、
（ｐ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピラジン−２−アミン、
（ｑ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミン、
（ｒ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｓ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、又は
（ｔ）６−（（４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、
である化合物、又はその医薬上許容される塩若しくはエステル、に関する。
また、本発明に係る２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤において、好ましくは、２つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、非経口製剤であり、さらに好ましくは、２つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、注射剤又は点滴剤である。
本発明に係る２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤は、好ましくは、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
（ａ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｂ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｃ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｄ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｅ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
（ｆ）６−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
（ｇ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｈ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｉ）６−（（４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｊ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
（ｋ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
（ｌ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｍ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｎ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｏ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、
（ｐ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピラジン−２−アミン、
（ｑ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミン、
（ｒ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｓ）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チアゾール−２−イル）アミノ−イソニコチニックアミド、
（ｔ）（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール、
（ｕ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（メトキシメチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｖ）１−（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
（ｗ）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチノニトリル、
（ｘ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｙ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｚ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
（ａａ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｂｂ）６−（（４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、又は、
（ｃｃ）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミド、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤であり； 及び
もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、パクリタキセル若しくはドセタキセル又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤である。
別の実施態様では、本発明に係る２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤は、さらに好ましくは、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
（ａ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｂ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｃ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｄ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｅ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
（ｆ）６−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
（ｇ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｈ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｉ）６−（（４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｊ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
（ｋ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
（ｌ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｍ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｎ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｏ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、
（ｐ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピラジン−２−アミン、
（ｑ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミン、
（ｒ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｓ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、又は、
（ｔ）６−（（４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、
或いは、その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤であり； 及び
もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、パクリタキセル若しくはドセタキセル又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤である。
さらに、本発明に係る２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせてもよい。
また、本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
（ａ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｂ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｃ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｄ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｅ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
（ｆ）６−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
（ｇ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｈ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｉ）６−（（４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｊ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
（ｋ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
（ｌ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｍ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｎ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
（ｏ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、
（ｐ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピラジン−２−アミン、
（ｑ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミン、
（ｒ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｓ）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チアゾール−２−イル）アミノ−イソニコチニックアミド、
（ｔ）（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール、
（ｕ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（メトキシメチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｖ）１−（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
（ｗ）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチノニトリル、
（ｘ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｙ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
（ｚ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、
（ａａ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
（ｂｂ）６−（（４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、又は、
（ｃｃ）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミド、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びにパクリタキセル若しくはドセタキセル又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む。
一般式（Ｉ）の化合物の製法の記載
本発明に係る一般式（Ｉ）：
Figure 0004973190
（式中、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記と同義である。）で表される化合物のうち、Ｙ１がＣＨであり、Ｚ１がＮである式（Ｉ−１）：
Figure 0004973190
（式中の記号は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）は、例えば、以下の方法により製造することができる。以下、「前記式（Ｉ）の記号と同義」というときの「前記式（Ｉ）の記号」とは「本明細書で最初に記載された一般式（Ｉ）に記載された各記号」のことをいうものとする。
Figure 0004973190
（工程１）本工程は、化合物（ＩＩ）（ここで、ＬＧ１は、ハロゲンなどの脱離基を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＲｅは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の保護基ＰＧ１を導入し、化合物（ＩＩＩ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ１は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＲｅは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる前記化合物（ＩＩ）としては、例えば、（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール、（３−ヨードフェニル）メタノール等が挙げられる。前記化合物（ＩＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
保護基ＰＧ１は、その種類により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って導入することができる。例えば、前記化合物（ＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、イミダゾール等の塩基存在下、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等を用いて合成することができる。保護反応に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを用いる場合には、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用い、塩基を１〜２０モル、好ましくは１〜５モル用いる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２）本工程は、前記工程１で得られた化合物（ＩＩＩ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ１は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＲｅは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＩＶ）（ここで、ＰＧ２は、存在しなくてもよく、存在する場合は、又は４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などであり、好ましくは、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の保護基であり、また、Ｗは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）をアミノ化反応に付して、化合物（Ｖ）（式中、ＰＧ１及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｅ、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる前記化合物（ＩＶ）としては、例えば、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル、２−アミノチアゾール、２−アミノ−５−メチルチアゾール、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール、５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン等が挙げられる。前記化合物（ＩＶ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ホスホラス サルファアンド シリコン アンドザ リレイティド エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）２００２年、第１７７巻１１号、２６５１−２６５９頁．及びジャーナル オブ ケミカル リサーチ、シナプシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ）１９７９年、第６巻、１９８頁）に従い製造することができる。
本工程において用いられるアミノ化反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられるアミノ化反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＩＩＩ）と前記化合物（ＩＶ）を１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等の配位子、及び、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用いて反応させることにより合成できる。当該反応では、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＩＶ）を０．５〜３モル、好ましくは１モル用い、パラジウム触媒を０．００１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モル用い、配位子を０．００２〜２モル、好ましくは、０．１〜１．０モル用い、塩基を１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、５０度から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３）本工程は、前記工程２で得られた化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧ１及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｅ、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の保護基ＰＧ１を脱保護し、化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｅ及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる保護基ＰＧ１の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。例えば、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である前記化合物（Ｖ）をテトラヒドロフラン等の溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム等を用いて脱保護することができる。脱保護反応に、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いる場合には、フッ化テトラブチルアンモニウムの量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）本工程は、前記工程３で得られた化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｅ、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のヒドロキシ基をメタンスルホニルオキシ基、クロロ基等の脱離基に変換し、化合物（ＶＩＩ）（ここで、ＬＧ２は、メタンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子などの脱離基を示し、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｅ、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＶＩ）をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、ＬＧ２がメタンスルホニルオキシ基である前記化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。この場合において、化合物（ＶＩ）１モルに対して、塩化メタンスルホニルを１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用い、塩基を１〜２０モル、好ましくは１〜６モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温である。また、反応は、通常、１０分〜２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）本工程は、前記工程４で得られた化合物（ＶＩＩ）（ここで、ＬＧ２及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｅ、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ２、Ｙ３、及びＺ２は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）とのアミノ化反応により、化合物（ＩＸ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｅ、及びＷ、並びにｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ２、Ｙ３、及びＺ２は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる前記化合物（ＶＩＩＩ）としては、例えば、１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン、１−（３−（トリフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン、１−（（６−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル）ピペラジン、フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン、２−ベンゾイル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１−ベンゾイル−１，４−ジアゼパン等が挙げられる。前記化合物（ＶＩＩＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９８６年、第２９巻５号、６３０−６３４頁．）に従い製造することができる。
本工程において用いられるアミノ化反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられるアミノ化反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＶＩＩ）と前記化合物（ＶＩＩＩ）をテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム等を塩基として用い、合成することができる。この場合において、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、化合物（ＶＩＩＩ）を１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用い、塩基を１〜２０モル、好ましくは１〜５モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
なお、前記化合物（ＩＸ）において、脱保護を必要としないならば、以後の工程６を行うことなく、前記化合物（ＩＸ）が本発明に係る化合物となる。
（工程６）本工程は、前記工程５で得られた化合物（ＩＸ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｅ、及びＷ、並びにｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ２、Ｙ３、及びＺ２は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の脱保護反応により、化合物（Ｉ−１）（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｅ、及びＷ、並びにｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ２、Ｙ３、及びＺ２は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
ＰＧ２の脱保護反応は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸を用いる加溶媒分解により行うことができる。
例えば、具体的には、前記化合物（ＩＸ）（ここで、Ｗは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基であり、ＰＧ２は、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基であり、Ｗのピラゾールの１位にＰＧ２が置換し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＲｅ、並びにｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ２、Ｙ３、及びＺ２は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）は、トリフルオロ酢酸と水の混合溶媒を用いた加溶媒分解により脱保護反応し、対応する化合物（Ｉ−１）（ここで、Ｗは、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＲｅ、並びにｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ２、Ｙ３、及びＺ２は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる本発明に係る前記化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ２、Ｙ３、及びＺ２は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のうち、化合物（ＶＩＩＩ−１）（ここで、Ｚ２がＮであり、ｎ１が０であり、ｍ１、ｍ２、ｎ２、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｄ、及びＹ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
Figure 0004973190
（工程７）本工程は、化合物（Ｘ）（ここで、ＰＧ３は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等の保護基であり、ｍ１、ｍ２、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、及びＲｂｊ’は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＸＩ）（ここで、ｎ２、Ｒ、Ｒｄ、及びＹ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）とのアミド化反応により、化合物（ＸＩＩ）（ここで、ＰＧ３は、前記と同義であり、ｍ１、ｍ２、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、及びＲｂｊ’、並びに、ｎ２、Ｒ、Ｒｄ、及びＹ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる前記化合物（Ｘ）としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボン酸エステル、ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルピペラジン−１−カルボン酸エステル、ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エステル、ｔｅｒｔ−ブチル １，４−ジアゼパン−１−カルボン酸エステル等が挙げられる。前記化合物（Ｘ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９８６年、第２９巻５号、６３０−６３４頁．）に従い製造することができる。
本工程において用いられる前記化合物（ＸＩ）としては、例えば、６−フルオロピリジン−２−カルボン酸、チオフェン−２−カルボン酸、２，３−ジクロロ安息香酸、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸、３−（トリフルオロメチル）−２−フルオロ安息香酸、フラン−３−カルボン酸、２−フルオロピリジン−３−カルボン酸等が挙げられる。前記化合物（ＸＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
本工程において用いられるアミド化反応は、前記化合物（ＸＩ）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、前記化合物（Ｘ）を用いて行うことができる。前記化合物（ＸＩ）の「反応性誘導体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができ、これらは例えば国際公開ＷＯ９８／０５６４１号公報記載の方法によって得ることができる。具体的には、例えば、前記化合物（Ｘ）と前記化合物（ＸＩ）をテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤、及び、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用い、縮合させて合成することができる。この場合において、化合物（Ｘ）１モルに対して、化合物（ＸＩ）を１〜３モル、好ましくは１モル用い、縮合剤を１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程８）本工程は、前記工程７で得られた化合物（ＸＩＩ）（ここで、ＰＧ３は、前記と同義であり、ｍ１、ｍ２、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、及びＲｂｊ’、並びに、ｎ２、Ｒ、Ｒｄ、及びＹ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の保護基ＰＧ３を脱保護し、（ＶＩＩＩ−１）（ここで、ｍ１、ｍ２、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、及びＲｂｊ’、並びに、ｎ２、Ｒ、Ｒｄ、及びＹ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）で示される化合物を製造する方法である。
本工程において用いられる脱保護反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において前記化合物（ＸＩＩ）の保護基の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。例えば、（ＸＩＩ）で示される化合物（ここで、ＰＧ３は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。）の脱保護反応は、酸を用いる加溶媒分解により行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＶＩＩＩ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
本発明に係る化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のうち、化合物（ＶＩ−１）（ここで、Ｒｅが水素原子であり、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 0004973190
（工程９）本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）（ここで、ＬＧ３及びＬＧ４は、ハロゲン原子などの脱離基を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＩＶ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｗは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）とのアミノ化反応により、化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２及びＬＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる前記化合物（ＩＶ）としては、例えば、２−アミノチアゾール、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール、５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン等が挙げられる。前記化合物（ＩＶ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ホスホラス サルファ アンド シリコン アンドザ リレイティド エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）２００２年、第１７７巻１１号、２６５１−２６５９頁．及びジャーナル オブ ケミカル リサーチ、シナプシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ）１９７９年、第６巻、１９８頁）に従い製造することができる。
本工程において用いられる前記化合物（ＸＩＩＩ）としては、例えば、２，６−ジクロロピリジン、２，４−ジクロロピリミジン、２，６−ジクロロピラジン等が挙げられる。化合物（ＸＩＩＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２及びＬＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１０）本工程は、前記工程９で得られた化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２及びＬＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のカルボニル化反応により、化合物（ＸＶ）（ここで、Ｒｆは、低級アルキル基であり、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられるカルボニル化反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられるカルボニル化反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＸＩＶ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒にメタノール、エタノール等のアルコール類を加えた混合溶媒中で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の配位子と酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒と炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、一酸化炭素と反応させることにより、前記化合物（ＸＶ）を合成することができる。この場合において、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、パラジウム触媒を０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モル用い、配位子を０．０２〜１モル、好ましくは０．１〜１モル用い、塩基を１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、５０度から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１１−１）本工程は、前記工程１０で得られた化合物（ＸＶ）（ここで、Ｒｆ及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の加水分解反応により、化合物（ＸＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる加水分解反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる加水分解反応としては、具体的には、例えば、化合物（ＸＶ）を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液等を塩基として用いて、前記化合物（ＸＶＩ）を合成することができる。この場合において、化合物（ＸＶ）１モルに対して、塩基を１〜１０００モル用い、好ましくは１〜１００モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１１−２）本工程は、前記工程１１−１で得られた化合物（ＸＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の還元反応により、化合物（ＶＩ−１）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる還元反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＸＶＩ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと室温で１２〜２４時間反応させた後、水素化ホウ素ナトリム等の還元剤と反応させることにより、前記化合物（ＶＩ−１）を合成することができる。この場合において、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用い、還元剤を１〜２０モル、好ましくは１〜５モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温である。また、反応は、通常、１０分〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＶＩ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１２）本工程は、前記工程１０で得られた化合物（ＸＶ）（ここで、Ｒｆ及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の還元反応により、化合物（ＶＩ−１）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本反応において用いられる還元反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＸＶ）をテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中で、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤と反応させることにより、前記化合物（ＶＩ−１）を合成することができる。この場合において、化合物（ＸＶ）１モルに対して、還元剤を１〜２０モル、好ましくは１〜５モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常１０分〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＶＩ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
本発明に係る化合物（ＸＶ）（ここで、Ｒｆは、低級アルキル基であり、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 0004973190
（工程１３）本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）（ここで、Ｒｆは、低級アルキル基であり、ＬＧ５は、ハロゲン原子などの脱離基を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＩＶ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｗは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）とのアミノ化反応により、化合物（ＸＶ）（ここで、Ｒｆは、低級アルキル基であり、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる前記化合物（ＩＶ）としては、例えば、２−アミノチアゾール、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール、５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン等が挙げられる。前記化合物（ＩＶ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ホスホラス サルファ アンド シリコン アンドザ リレイティド エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）２００２年、第１７７巻１１号、２６５１−２６５９頁．及びジャーナル オブ ケミカル リサーチ、シナプシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ）１９７９年、第６巻、１９８頁）に従い製造することができる。
本工程において用いられる前記化合物（ＸＶＩＩ）としては、例えば、６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル、６−クロロ−４−メトキシー２−ピリジンカルボン酸メチルエステル等が挙げられる。化合物（ＸＶＩＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＶ）（ここで、Ｒｆは、低級アルキル基であり、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
上記化合物への保護基の導入は、必要に応じて上述の合成中間体のいずれかの段階で行うことができる。得られた保護体は、上述の対応する工程と同様の反応を行うことができ、さらに、それらの化合物は、前記工程６と同様の方法あるいは、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、導入された保護基を脱保護することができる。
以下に、前記化合物（ＩＶ）及び前記化合物（ＸＶ）における保護基の導入の例について説明する。なお、当業者は、市販で入手できる公知化合物から、適宜、公知の方法、及び／又は、下記の例示する方法若しくはこれに準ずる方法を用いることで、上述の合成中間体への保護基の導入を行うことができる。
Figure 0004973190
（工程１４）本工程は、化合物（ＩＶ）（ここで、−Ｗ−ＰＧ２は、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基等である。）への保護基の導入により、化合物（ＸＶＩＩＩ−１）又は化合物（ＸＶＩＩＩ−２）（ここで、ＰＧ４は、メトキシメチル基、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基等の保護基であり、Ｒｇは、水素原子、メチル基、シクロプロピル基などの置換基である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる保護反応は、例えば、前記化合物（ＩＶ）を、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基と、クロロメチルメチルエーテル、クロロメチル−２−（トリメチルシリル）エチルエーテル等を用いて行い、対応する前記化合物（ＸＶＩＩＩ−１）又は前記化合物（ＸＶＩＩＩ−２）を合成することができる。この場合において、化合物（ＩＶ）１モルに対して、塩基を１〜２０モル、好ましくは１〜５モル用い、保護試薬を１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温である。また、反応は、通常、１０分〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＶＩＩＩ−１）又は前記化合物（ＸＶＩＩＩ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure 0004973190
（工程１５）本工程は、化合物（ＸＶ）（ここで、Ｒｆ及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）へ、メトキシメチル基、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基等の保護基ＰＧ５の導入により、化合物（ＸＩＸ−１）又は化合物（ＸＩＸ−２）（ここで、Ｒｆ及びＰＧ５は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる保護反応は、例えば、化合物（ＸＶ）を、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基と、クロロメチルメチルエーテル、クロロメチル−２−（トリメチルシリル）エチルエーテル等を用いて行うことができる。この場合において、化合物（ＸＶ）１モルに対して、塩基を１〜２０モル、好ましくは１〜５モル用い、保護試薬を１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温である。また、反応は、通常、１０分〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＩＸ−１）又は前記化合物（ＸＩＸ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ又はＸ３ａの導入あるいは変換は、適宜保護基を有していてもよい上述の合成中間体のいずれかの段階で行うことができる。以下に、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）；前記化合物（ＸＶ）（ここで、Ｒｆ、ＰＧ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記と同義である。）；並びに前記化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｅ、及びＷは、前記と同義である。）における、Ｘ２ａの置換基の導入あるいは変換の例について説明する。ここで、以下の工程（１６−１）ないし（１６−７）の説明でいう式（Ｉ）の化合物；工程（１７）の説明でいう式（ＸＶ）の化合物；並びに工程（１８−１）及び工程（１８−２）の説明でいう式（Ｖ）の化合物は、保護基を導入することが可能な置換位置に、適宜保護基を有していてもよい。なお、当業者は、市販で入手できる公知化合物から、適宜、公知の方法、及び／又は、下記の例示する方法若しくはこれに準ずる方法を用いることで、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ又はＸ３ａの置換基の導入あるいは変換を行うことができる。
Figure 0004973190
工程１６は、化合物（Ｉ）から化合物（ＸＸ）を合成する方法であり、以下、（工程１６−１）ないし（工程１６−７）において例示する。
（工程１６−１）本工程は、化合物（Ｉ）（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａは臭素原子であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）からカルボニル化反応により、化合物（ＸＸ）（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａは、アルコキシカルボニル基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程は、前記工程１０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１６−２）本工程は、化合物（Ｉ）（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａは、アルコキシカルボニル基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）から加水分解反応により、化合物（ＸＸ）（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａは、カルボキシ基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程は、前記工程１１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１６−３）本工程は、化合物（Ｉ）（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａは、カルボキシ基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）からアミド化反応により、化合物（ＸＸ）（ここで、Ｘ２ａは、カルバモイル基であり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程は、前記工程７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。本工程にて用いられるアミンとしては、ジメチルアミン、メチルアミン、ピロリジン及び２−ヒドロキシエチルアミン等が挙げられる。
このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１６−４）本工程は、化合物（Ｉ）（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａは、カルボキシ基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）から還元反応により、化合物（ＸＸ）（ここで、Ｘ２ａは、ヒドロキシメチル基であり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程は、前記工程１１−２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、倒えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１６−５）本工程は、化合物（Ｉ）（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａは、ヒドロキシメチル基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）からの反応により、化合物（ＸＸ）（ここで、Ｘ２ａは、メタンスルホニルオキシメチル基であり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程は、前記工程４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１６−６）本工程は、化合物（Ｉ）（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａは、メタンスルホニルオキシメチル基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）から置換反応により、化合物（ＸＸ）（ここで、Ｘ２ａは、ＲｉＲｈＮＣＨ２−基（ここで、Ｒｉ及びＲｈは、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基などであるか、又は、Ｒｉ及びＲｈが一緒になって、置換基を有してもよい脂肪族複素環基を形成する。）であり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる置換反応は、例えば、化合物（Ｉ）（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａは、メタンスルホニルオキシメチル基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の塩基存在下、ジメチルアミン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール等のＲｉＲｈＮＨで表される求核剤と反応させることにより、合成することができる。この場合において、化合物（Ｉ）１モルに対して塩基を１〜２０モル、好ましくは１〜５モル用い、求核剤を１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１６−７）本工程は、化合物（Ｉ）（ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａは、臭素原子であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）からカップリング反応により、化合物（ＸＸ）（ここで、Ｘ２ａは、ＲｊＲｋＮ−基（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級アシル基、低級カルバモイル基又は低級アルコキシカルボニル基などであるか、又は、Ｒｊ及びＲｋが一緒になって、置換基を有してもよい複素環基を形成する。）であり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｉ、ｊ、Ｒ、Ｒａｉ、Ｒａｉ’、Ｒｂｊ、Ｒｂｊ’、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。本工程にて用いられる求核剤としては、１−メチル−２−イミダゾリジノン、２−ピロリドン、２−オキサゾリドン、ピペラジン又はモルホリン等のＲｊＲｋＮＨで表されるアミン、アミド、ウレア又はカーバメイトなどが挙げられる。
このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
Figure 0004973190
（工程１７）本工程は、化合物（ＸＶ）（ここで、Ｒｆは、低級アルキル基であり、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａはベンジルオキシ基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、Ｗは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のヒドロキシの保護基であるベンジル基を除去して、化合物（ＸＸＩ）（ここで、Ｒｆ、ＰＧ２及びＷは、前記と同義である。）を製造する方法である。
本工程における保護基の除去は、文献記載の方法（例えばプロテクティブグループスイン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに凖じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、水酸化パラジウムー炭素触媒を用いる接触水素添加等を用いることができる。
ベンジル基の除去に水酸化パラジウムー炭素触媒を用いる場合には、触媒の量は、通常０．０１及至１０００当量、好ましくは０．１及至１０当量である。
本反応に用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、得に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。
このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ＸＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
Figure 0004973190
工程１８は、化合物（Ｖ）から化合物（ＸＸＩＩ）を合成する方法であり、以下、（工程１８−１）及び（工程１８−２）において例示する。
（工程１８−１）本工程は、化合物（Ｖ）（式中、Ｒｅ、Ｗ、ＰＧ１及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａはヒドロキシ基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮである。）から、化合物（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒｅ、Ｗ、ＰＧ１及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ２ａはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（Ｖ）をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒中、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより、化合物（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒｅ、Ｗ、ＰＧ１及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ２ａはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。）を得ることができる。この場合において、化合物（Ｖ）１モルに対して、無水トリフルオロメタンスルホン酸を１〜１０モル、好ましくは１〜３モル用い、塩基を１〜２０モル、好ましくは１〜６モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温である。また、反応は、通常、１０分〜２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１８−２）本工程は、化合物（Ｖ）（式中、Ｒｅ、Ｗ、ＰＧ１及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＸ２ａであり、Ｘ２ａはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮである。）から、カルボニル化反応により、化合物（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒｅ、Ｗ、ＰＧ１及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ２ａは、アルコキシカルボニル基である。）を製造する方法である。
本工程は、前記工程１０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、Ｗへの置換基の導入あるいは変換は、上述の合成中間体あるいは、その保護体のいずれかの段階で行うことができる。以下に、式（Ｖ）で示される化合物（ここで、Ｗは、チアゾール−２−イル基であり、ＰＧ１及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）におけるＷへの置換基の導入の例について説明する。なお、当業者は、市販で入手できる公知化合物から、適宜、公知の方法、及び／又は、下記の例示する方法若しくはこれに準ずる方法を用いることで、上述の合成中間体あるいは、その保護体のいずれかの段階でＷの置換基の導入あるいは変換を行うことができる。
Figure 0004973190
（工程１９）本工程は、化合物（Ｖ）（ここで、−Ｗ−ＰＧ２は、チアゾール−２−イル基であり、ＰＧ１は、前記と同義であり、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）からハロゲン化反応により、化合物（ＸＸＩＩＩ）（ここで、Ｇは、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子であり、ＰＧ１は、前記と同義であり、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられるハロゲン化反応は、例えば、化合物（Ｖ）（ここで、−Ｗ−ＰＧ２は、チアゾール−２−イル基であり、ＰＧ１は、前記と同義であり、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を、テトラヒドロフラン、水、酢酸、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミト等のハロゲン化試薬と反応させることにより行うことができる。当該反応では、化合物（Ｖ）１モルに対して、ハロゲン化試薬を１〜３モル、好ましくは１モル用いる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、０度から沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離着製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure 0004973190
（工程２０）本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）（ここで、ＰＧ５は、メトキシメチル基、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基等の保護基であり、ＰＧ１は、前記と同義であり、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）からフッ素化反応により、化合物（ＸＸＶ）（ここで、ＰＧ５は、メトキシメチル基、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基等の保護基であり、ＰＧ１は、前記と同義であり、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられるフッ素化反応は、例えば、化合物（ＸＸＩＶ）（ここで、ＰＧ５は、メトキシメチル基、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基等の保護基であり、ＰＧ１は、前記と同義であり、Ｒｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のテトラヒドロフランあるいはトルエン等の溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を滴下後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドのテトラヒドロフラン溶液を滴下することにより行うことができる。当該反応では、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、フッ素化試薬を１〜３モル、好ましくは１モル用いる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、−７８度から−２０度である。また、反応は、通常、１５分から２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物のオーロラＡ及びＢ阻害作用について以下説明する。
オーロラＡ阻害作用
（１）オーロラＡの精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したオーロラＡのｃＤＮＡを発現ベクタ−に組み込み大腸菌ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）−ＲＩＬ株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加オーロラＡタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）オーロラＡの活性測定
オーロラＡの活性測定において、基質は合成ペプチドであるケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ：Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）をシグマ社（ＳＩＧＭＡ）より購入して用いた［Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ ｏｆ ａｎａｌｙｓｉｓ（ｕｐｓｔａｔｅ）］。
反応はアップステート社（ｕｐｓｔａｔｅ）の方法［ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ Ａｓｓａｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ］を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、反応バッファ−（Ｒ２バッファ−）の組成は５０ｍＭトリス−塩酸バッファ−（ｐＨ７．４）／１５ｍＭ酢酸マグネシウム／０．２ｍＭエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）で、そこに精製したオーロラＡと１００μＭの基質ペプチドと２０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および０．５μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ以上）を添加して、３０℃で２０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファ−を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸バッファ−で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
オーロラＢ阻害作用
（１）オーロラＢの精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したオーロラＢのｃＤＮＡを発現ベクタ−に組み込み大腸菌ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）−ＲＩＬ株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加オーロラＢタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）オーロラＢの活性測定
オーロラＢの活性測定において、基質は合成ペプチドであるケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ；Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）をシグマ社より購入して用いた［Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ ｏｆ ａｎａｌｙｓｉｓ（ｕｐｓｔａｔｅ）］。
反応はオーロラＡの活性測定方法を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、反応バッファ−（Ｒ２バッファ−）の組成は５０ｍＭトリス−塩酸バッファ−（ｐＨ７．４）／１５ｍＭ酢酸マグネシウム／０．２ｍＭエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）で、そこに精製したオーロラＢと１００μＭの基質ペプチドと１００μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ以上）を添加して、３０℃で２０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファ−を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸バッファ−で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物は、表１に示されるように優れたオーロラＡ選択的阻害活性作用を示す。
【表１】
Figure 0004973190
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞増殖抑制作用について以下説明する。
細胞を用いた薬剤効果判定方法
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＣＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から入手した。ＷＳＴ−８は、キシダ化学株式会社から購入した。
ｂ）細胞
ヒト子宮頸がん細胞（ＨｅＬａ Ｓ３）は、アメリカン タイプ カルチャ コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ； ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり７５０ 個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴プラスチックプレートに分注した。３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらに１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートに１００マイクロリットルずつ分注した。さらに３日間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。培養後細胞の増殖はＷＳＴ−８法（Ｈ． Ｔｏｍｉｎａｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３６，４７−５０（１９９９））により測定した。ここで、ＷＳＴ−８法とは、各穴に２０マイクロリットルのＷＳＴ−８試薬溶液を加え、４５分間３７℃で培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフォルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。化合物の５０％増殖阻止濃度（ＥＣ５０，μＭ）を求めた。
本発明に係る化合物は、表２に示されるようにヒト由来の癌細胞（ＨｅＬａ Ｓ３）に対し優れた細胞増殖抑制効果を示す。
【表２】
Figure 0004973190
細胞を用いた薬剤併用効果判定方法
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＣＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、パクリタキセル（商品名タキソール）は、シグマ社からそれぞれ入手した。ＷＳＴ−８は、キシダ化学株式会社から購入した。
ｂ）細胞
ヒト子宮頸がん細胞（ＨｅＬａ Ｓ３）は、アメリカン タイプ カルチャ コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ； ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり７５０個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴プラスチックプレート２枚に分注した。３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらにＤＭＳＯまたは２ｎＭパクリタキセルを含む１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレート各１枚に１００マイクロリットルずつ分注した、このときのパクリタキセルの終濃度は１ｎＭである。また、本発明に係る化合物の単独投与の場合の濃度は、０．０３、０．１、０．３、１及び３μＭである。さらに３日間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。培養後細胞の増殖はＷＳＴ−８法（Ｈ． Ｔｏｍｉｎａｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３６，４７−５０（１９９９））により測定した。ここで、ＷＳＴ−８法とは、各穴に２０マイクロリットルのＷＳＴ−８試薬溶液を加え、４５分間３７℃で培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフォルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。ＤＭＳＯ単独処理の際の値を０％としたときのパクリタキセルおよび本発明に係る化合物の増殖阻害効果を求めた。
本発明に係る化合物は、表３に示されるように、ヒト由来の癌細胞（ＨｅＬａ Ｓ３）に対し、優れた細胞増殖抑制効果を示すと共に、パクリタキセルと相乗作用を示す。
【表３】
Figure 0004973190
以上より、本発明に係る化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害活性に基づく細胞増殖抑制作用のみならず、他の抗がん剤との併用により相乗作用を示すので、抗がん剤として有用であると考えられる。即ち、本発明に係る新規アミノピリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む医薬組成物及びオーロラＡ選択的阻害剤、或いは、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。
また、該医薬組成物及び該阻害剤並びに該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕； 水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
次に、上述した「その薬学的に許容し得る塩もしくはエステル」について説明する。
本発明に係る化合物は、技がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等を挙げることができる。前記式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩であり、さらに好ましくは、塩酸塩である。
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類； 例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類； 例えばステアリン酸等の脂肪酸； 例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩； 例えばポリ ビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩； 例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類； 例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体； その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静派内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
本発明に係る組み合わせ製剤中のそれぞれの製剤はまた、常法或いは慣用技術に従っても、当業者が容易に製造することができる。例えば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤を含む製剤は、それが経口製剤の場合、例えば、該抗がん剤適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、該抗がん剤を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、該抗がん剤適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
また、本発明に係る上記一般式（Ｉ）で示される化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法或いは慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の投与形態、使用される上記一般式（Ｉ）で示される化合物の種類、使用される上記一般式（Ｉ）で示される化合物の剤型；併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
本発明に係る方法において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、さらに好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇを隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回であり、患者の状態により適宜増減する。
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬し、これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注し、患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ ｍｇを食後に経口投与する。
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例】
実施例および参考例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００又はＣ−２００（和光純薬）又はＮＨ（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。逆相分取液体クロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８（ＹＭＣ）をカラムに用い、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を移動相に用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））又はＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、ＶＸＲ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、またはＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｑ：クァルテット
ｑｕｉ：クインテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基
ＭＯＭ：メトキシメチル基
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン−２−イル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
実施例１
（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−（６−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル）−アミンの合成
（１）（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミンの合成
Figure 0004973190
２−アミノチアゾール１．３７ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン０．７４ｇ（７．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−（ビスジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル３８７ｍｇ（０．６２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体３２２ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム２．７７ｇ（８．５０ｍｍｏｌ）、トルエン１０ｍｌの混合物を１時間３０分加熱還流し、室温に戻した後、酢酸エチルにて希釈した。不溶物をセライトにて濾別した後、得られた酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物９９０ｍｇ（４．６８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（２）６−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 0004973190
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン１．９４ｇ（９．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム２０６ｍｇ（０．９１８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルフォスフィノフェロセン５０８ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．４０ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を、一酸化炭素加圧下（３気圧）、１００度にて３時間１５分撹拌した後、氷浴にて冷却した。生じた固体を濾取し、エーテルにて洗浄し、表題化合物１．５３ｇ（６．５０ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
（３）６−（３−メトキシメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 0004973190
６−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル４．８５ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７．２０ｍｌ（４１．２ｍｍｏｌ）、クロロホルム１００ｍｌの混合物にクロロメチルメチルエーテル２．３５ｍｌ（３０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍｌにて３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を、総量２０ｍｌ程度まで濃縮し、生じた固体を濾取した。得られた固体をエーテルにて洗浄した後、減圧乾燥し、表題化合物６．３８ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（４）６−（５−ブロモ−３−メトキシメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 0004973190
６−（３−メトキシメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル６．３８ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン６０ｍｌに溶解し、室温にてＮ−ブロモスクシンイミド３．６７ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流した後、室温に戻し、酢酸エチル２００ｍｌにて希釈し、水１５０ｍｌにて３回洗浄した。次いで、飽和食塩水１５０ｍｌにて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物７．１０ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（５）（６−（５−ブロモ−３−メトキシメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミノ）−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成
Figure 0004973190
６−（５−ブロモ−３−メトキシメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル６．５０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素リチウム７９０ｍｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を加え加熱還流した。１時間後、水素化ホウ素リチウム７９０ｍｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間加熱還流した後、反応混合物を室温に戻し、水を加えた。発泡しなくなるまで水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を水１００ｍｌにて２回洗浄し、次いで、飽和食塩水１００ｍｌにて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２．６７ｇ（８．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（６）１−（６−（５−ブロモ−３−メトキシメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミノ）−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジンの合成
Figure 0004973190
（６−（５−ブロモ−３−メトキシメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミノ）−ピリジン−２−イル）−メタノール３３０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３４８ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）、クロロホルム１５ｍｌの混合物に室温にて塩化メタンスルホニル０．１１６ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド４ｍｌに溶解し、ピペラジン８６１ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液２ｍｌに滴下した後、室温にて４時間３０分間撹拌した。反応溶液を濾過後、逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２８１ｍｇ（０．７０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（７）（１−（６−（５−ブロモ−３−メトキシメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミノ）−ピリジン−２−イルメチル）−４−ベンゾイル−ピペラジンの合成
Figure 0004973190
１−（６−（５−ブロモ−３−メトキシメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミノ）−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン７７ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３６３ｍｌ（２．６０ｍｍｏｌ）を加え、塩化ベンゾイル０．１２６ｍｌ（１．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物８１ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（８）（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−（６−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル）−アミンの合成
Figure 0004973190
１−（６−（５−ブロモ−３−メトキシメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミノ）−ピリジン−２−イルメチル）−４−ベンゾイル−ピペラジン８１ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、４ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール−エーテルにて再結晶し、濾取し、得られた白色固体を水（１０ｍｌ）に溶かし、重曹にて中和した。得られた沈殿物を濾取し、表題化合物３２ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８−７．６２（ｍ、１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．２０（ｍ，１０Ｈ）．
ｍａｓｓ：４５８，４６０（Ｍ＋１）＋．
実施例２
（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ピリジン−２−イル）−アミンの合成
（１）２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンの合成
Figure 0004973190
２−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，３８，１７３）１．２６ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５．１ｍＬに溶解し、イミダゾール１．７ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１．８ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１．９ｇを橙色油状物として得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．
ｍａｓｓ：２３９（Ｍ＋１）＋．
（２）Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−オキソブチルアミドの合成
Figure 0004973190
アセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル６．６ｍＬをトルエン１０ｍＬに容解し、１００度で１時間撹拌した。反応液に２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン１．９ｇ（８．１ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに溶かした溶液を加え、同温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物２．２ｇを黄色油状物として得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）．
ｍａｓｓ：３２３（Ｍ＋１）＋．
（３）３−（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）アミノ−５−１Ｈ−メチルピラゾールの合成
Figure 0004973190
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−オキソブチルアミド２．２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン６８ｍＬに溶解し、０℃にてメタンスルホン酸８．９ｍＬ（１４０ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物３．３ｍＬ（６８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１５時間撹拌した後、８０度で６時間撹拌した。氷浴下、反応液に２５％アンモニア水３０ｍＬと水３０ｍＬを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物６３０ｍｇを橙色油状物として得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：２０５（Ｍ＋１）＋．
（４）３−（６−クロロメチルピリジン−２−イル）アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
Figure 0004973190
３−（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール６８ｍｇ（３４０μｍｏｌ）をクロロホルム−ジメチルホルムアミド６：１混合溶媒４ｍＬに溶解し、氷浴下塩化チオニル２５０μＬ（３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し褐色油状物８７ｍｇを得た。この油状物をそのまま次の反応に用いた。
（５）３−（６−（４−ベンゾイル−１Ｈ−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ−５−メチルピラゾールの合成
Figure 0004973190
前述の油状物８７ｍｇをジメチルスルホキシド２ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４０μＬ（１．９５ｍｍｏｌ）とＮ−ベンゾイルピペラジン１３４ｍｇ（７０６μｍｏｌ）を順次加えた。９０度で３０分反応後、反応液を逆相分取カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物５２ｍｇを淡黄色固体として得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０６−３，６０（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７７（Ｍ＋１）＋．
実施例３
（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−（６−（４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−メチル）−ピリジン−２−イル）−アミンの合成
（１）（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル）−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例１−（６）で得られた化合物５０９ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、クロロホルム５ｍｌ、メタノール１４ｍｌの混合物に塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍｌ）を加え、室温にて１０時間撹拌した。反応液に塩酸−１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加え、さらに室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。これを硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、表題化合物３６７ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を白色個体として得た。
（２）（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−（６−（４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル）−アミンの合成
Figure 0004973190
上記（１）で得られた化合物２０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３２．５ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２２．９ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ安息香酸２６．８ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）、クロロホルム１ｍｌの混合物を室温にて４時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した後飽和食塩水にて洗浄した。これを硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１７．０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を無色アモルファスとして得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４９４，４９６（Ｍ＋１）＋
実施例４
（チアゾール−２−イル）−（６−（４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル）−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例３−（２）で得られた化合物８．５ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し、表題化合物４．１ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）を無色アモルファスとして得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４１６（Ｍ＋１）＋
実施例５
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
（１）２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）ピリジンの合成
Figure 0004973190
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール５．００ｇをジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、イミダゾール２．７２ｇを加えた。氷冷下ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５．２１ｇを加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（２）６（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）ピリジン ７．８５ｇ、２−アミノチアゾール３．１２ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン１．５０ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体１．３５ｇ、リン酸カリウム１３．８ｇ，１，４−ジオキサン８０ｍｌの混合物を１００度にて４．５時間撹拌し、室温に戻した後、酢酸エチルにて希釈した。不溶物をセライトにて濾別した後、得ちれた酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（３）（６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 0004973190
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン６．４８ｇを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下テトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、２０．２ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。
（４）６−（クロロメチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
上記操作で得られた（６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メタノール全量をクロロホルム１５０ｍｌに懸濁させ、塩化チオニル７．３７ｍｌを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて希釈した後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（５）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（クロロメチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン２．７０ｇ、及び参考例１で得られた１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン４．００ｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．２５ｍｌ、ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合物を、９０度で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した後、得られた化合物を酢酸エチルに懸濁させた後、濾取し、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８７（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３６（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４３２（Ｍ＋１）＋
以下、実施例６−１５、３２−４３及び６３を上記実施例５と同様の方法で合成した。
実施例６
６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３８（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４４８（Ｍ＋１）＋
実施例７
６−（（４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．４８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．３４（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４１４（Ｍ＋１）＋
実施例８
６−（（４−（２−フルオロ−３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４１２（Ｍ＋１）＋
実施例９
６−（（４−（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８１（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．４０（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４３２（Ｍ＋１）＋
実施例１０
６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．００−３．３６（ｍ，８Ｈ），２．５４−２．１４（ｍ，２Ｈ）．
ｍａｓｓ：４４４（Ｍ＋１）＋
実施例１１
６−（（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．９３−２．８２（ｍ，８Ｈ），２．０５ ａｎｄ １．９９（ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）
ｍａｓｓ：４４４，４４６（Ｍ＋１）＋
実施例１２
６−（（４−（３−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７８（Ｍ＋１）＋
実施例１３
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４６６（Ｍ＋１）＋
実施例１４
６−（（（３Ｒ）−４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００−２．２０（ｍ，９Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４４６，４４８（Ｍ＋１）＋
実施例１５
６−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４４８（Ｍ＋１）＋
実施例１６
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
（１）（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 0004973190
実施例５−（１）で得られた２−ブロモ−６（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）ピリジン及び参考例２で得られた１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用い、実施例５−（２）〜（３）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（２）６−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノール１０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７μｌ、クロロホルム１ｍｌの混合物に室温にて塩化メタンスルホニル７．３μｌを加え、１時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を得た。
（３）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン１０ｍｇ、及び参考例１で得られた１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジンの塩酸塩４０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７μｌ、クロロホルム１ｍｌの混合物を、６０度で５時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物を得た。
（４）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
（６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン１８ｍｇをトリフルオロ酢酸９００μｌと水１００μｌに溶解し、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４１５（Ｍ＋１）＋
以下、実施例１７−３１を上記実施例１６と同様の方法で合成した。
実施例１７
６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４３１（Ｍ＋１）＋
実施例１８
６−（（４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４６５（Ｍ＋１）＋
実施例１９
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４４９（Ｍ＋１）＋
実施例２０
６−（（４−（３−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４５９（Ｍ＋１）＋
実施例２１
６−（（４−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，６Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４４５（Ｍ＋１）＋
実施例２２
６−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４３１（Ｍ＋１）＋
実施例２３
６−（（（１ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．０６−５．９６（ｍ，１Ｈ），４．９５−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ）
ｍａｓｓ：４２７（Ｍ＋１）＋
実施例２４
６−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７２−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４２９（Ｍ＋１）＋
実施例２５
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４２９（Ｍ＋１）＋
実施例２６
６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４４５（Ｍ＋１）＋
実施例２７
６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３６（ｍ，３Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ）
ｍａｓｓ：４４１（Ｍ＋１）＋
実施例２８
６−（（４−（３−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７３（Ｍ＋１）＋
実施例２９
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６３（Ｍ＋１）＋
実施例３０
６−（（４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７９（Ｍ＋１）＋
実施例３１
６−（（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７７（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４０３（Ｍ＋１）＋
実施例３２
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミンの合成
ｍａｓｓ：４３３（Ｍ＋１）＋
実施例３３
６−（（（３Ｒ）−４−ベンゾイル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．１０（ｍ，７Ｈ），４．６０−２．８０（ｍ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３９５（Ｍ＋１）＋
実施例３４
フェニル（１−（（６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタノンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．３９（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．７５（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：３８０（Ｍ＋１）＋
実施例３５
６−（（４−ベンゾイル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミンの合成
ｍａｓｓ：３９５（Ｍ＋１）＋
実施例３６
６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．６０−３．１０（ｍ，１０Ｈ）．
ｍａｓｓ：４４９（Ｍ＋１）＋
実施例３７
６−（（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミンの合成
ｍａｓｓ：４４９（Ｍ＋１）＋
実施例３８
６−（（４−（３−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミンの合成
ｍａｓｓ：４５９，４６１（Ｍ＋１）＋
実施例３９
６−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミンの合成
ｍａｓｓ：４４９（Ｍ＋１）＋
実施例４０
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ）．
ｍａｓｓ：４６７（Ｍ＋１）＋
実施例４１
６−（（４−（２−フルオロ−３−（ジフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．４６（ｍ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：４４９（Ｍ＋１）＋
実施例４２
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２０−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４４６（Ｍ＋１）＋
実施例４３
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．４５（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４５７（Ｍ＋１）＋
実施例４４
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
（１）６−クロロ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
２，６−ジクロロピラジン１．７８ｇ、参考例２で得られた１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン２．８４ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン６９０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体６２０ｍｇ、リン酸カリウム５．０７ｇ，１，４−ジオキサン２５ｍｌの混合物を１００度にて２時間撹拌し、室温に戻した後、酢酸エチルにて希釈した。不溶物をセライトにて濾別した後、得られた酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（２）６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 0004973190
６−クロロ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン２．４１ｇ、酢酸パラジウム３２０ｍｇ、１，１’−ビスジフェニルフォスフィノフェロセン７９０ｍｇ、炭酸水素ナトリウム８９０ｍｇ、メタノール１０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を、一酸化炭素加圧下（３気圧）、１００度にて１５時間撹拌し、室温に戻した後、酢酸エチルにて希釈した。不溶物をセライトにて濾別した後、得られた酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（３）６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0004973190
６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル５２ｍｇ、テトラヒドロフラン０．５ｍｌ、メタノール１ｍｌの混合物に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。得られた反応液を酢酸エチルにて希釈した後、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。
（４）（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 0004973190
６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸２８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール８４ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した後、水素化ほう酸ナトリウム２０ｍｇの水溶液２００μｌを加え、撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（５）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノール２．１４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．３２ｍｌ、クロロホルム４０ｍｌの混合物に室温にて塩化メタンスルホニル６１９μｌを加え、１時間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．３２ｍｌを加えた後、参考例７で得られた１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジンの塩酸塩３．１３ｇを加え、５０度にて２時間撹拌した。得られた反応混合物を重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物を得た。
（６）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン２．４９ｇをトリフルオロ酢酸２５ｍｌと水２．５ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製し、表題化合物を固体として得た。得られた固体にエタノールを加え、８０℃に加熱することによって溶解させた。この溶液にヘプタンを加えた後加熱を止め、室温までゆっくり冷却した。さらにヘプタンを加えた後、固体を濾過し、乾燥することによって表題化合物の結晶を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４５０（Ｍ＋１）＋
融点：１６０−１６３℃
以下、実施例４５−５４、５６−６０及び１１３−１１５を上記実施例４４と同様の方法で合成した。
実施例４５
６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．４３（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４３２（Ｍ＋１）＋
実施例４６
６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．９７−２．７０（ｍ，８Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４２８（Ｍ＋１）＋
実施例４７
６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０８ ａｎｄ ８．０５（ｅａｃｈ ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），８．０２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１ ａｎｄ ７．４８（ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０ ａｎｄ ６．２６（ｅａｃｈ ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），４．９５−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．０７ ａｎｄ ２．０２（ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）
ｍａｓｓ：４６２（Ｍ＋１）＋
実施例４８
６−（（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０８ ａｎｄ ８．０５（ｅａｃｈ ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），８．０２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１ ａｎｄ ７．４８（ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０ ａｎｄ ６．２６（ｅａｃｈ ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），４．９５−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．０７ ａｎｄ ２．０２（ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）
ｍａｓｓ：４６２（Ｍ＋１）＋
実施例４９
６−（（４−（３−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４６０，４６２（Ｍ＋１）＋
実施例５０
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例５１
６−（（４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４６６（Ｍ＋１）＋
実施例５２
６−（（（３Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．００−２．２０（ｍ，９Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６４（Ｍ＋１）＋
実施例５３
６−（（４−（３−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３０−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４２２（Ｍ＋１）＋
実施例５４
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ）
ｍａｓｓ：４６４（Ｍ＋１）＋
実施例５５
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
（１）６−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノール４４．９ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７３μｌ、クロロホルム４ｍｌの混合物に室温にて塩化メタンスルホニル１６μｌを加え、１時間撹拌した。この反応混合物を参考例５で得られた６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，４−ジアゼパンのクロロホルム溶液２ｍｌに滴下し、反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。得られた反応混合物を水、飽和食塩水にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、表題化合物を得た。
（２）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン及び２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用い、実施例３−（２）と同様の方法によりアミド化反応を行った後、トリフルオロ酢酸を用いた実施例１６−（４）と同様の方法により脱保護反応を行う事によりい、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．１７−２．６７（ｍ，１１Ｈ）
ｍａｓｓ：４８０（Ｍ＋１）＋
実施例５６
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４３０（Ｍ＋１）＋
実施例５７
６−（（４−（２−フルオロ−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７８−２．５１（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４６８（Ｍ＋１）＋
実施例５８
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４３３（Ｍ＋１）＋
実施例５９
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリミジン−４−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ．Ｊ＝５，１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４１６（Ｍ＋１）＋
実施例６０
２−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリミジン−４−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４５０（Ｍ＋１）
実施例６１
６−（（４−（３−フロイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
（１）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例５−（２）で得られた６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン２ｇを１，４−ジオキサン２０ｍｌに溶解し、室温にてＮ−クロロスクシンイミド８３２ｍｇを加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後、室温に戻し、酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を得た。
（２）６−（クロロメチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例５−（３）及び（４）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（３）６−（（４−（３−フロイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（クロロメチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、及び参考例１同様に、工程（７）−（８）記載の方法に従い合成した１−（３−フロイル）ピペラジンを用い、実施例５−（５）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４０４（Ｍ＋１）＋
以下、実施例６２、及び６４−７７を上記実施例６１と同様の方法で合成した。
実施例６２
６−（（４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル）メチル−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４０４（Ｍ＋１）＋
実施例６３
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．７８（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４４６（Ｍ＋１）＋
実施例６４
６−（（４−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ）．
ｍａｓｓ：４１６（Ｍ＋１）＋
実施例６５
６−（（４−（３−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４１（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４２０（Ｍ＋１）＋
実施例６６
６−（（４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４２０（Ｍ＋１）＋
実施例６７
６−（（４−（チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４２１（Ｍ＋１）＋
実施例６８
６−（（４−（（２−メチル−チアゾール−４−イル）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４３５（Ｍ＋１）＋
実施例６９
６−（（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４１８（Ｍ＋１）＋
実施例７０
６−（（４−（２−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ）．
ｍａｓｓ：４３９（Ｍ＋１）＋
実施例７１
６−（（４−（３−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４７（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３８（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４３９（Ｍ＋１）＋
実施例７２
６−（（４−（３−（アセチルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４７（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４７１（Ｍ＋１）＋
実施例７３
６−（（４−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，４Ｈ）．
実施例７４
６−（（４−（３−（メタンスルホニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．４８−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４０（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４９２（Ｍ＋１）＋
実施例７５
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．３９（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４６６（Ｍ＋１）＋
実施例７６
６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．３７（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４８２（Ｍ＋１）＋
実施例７７
６−（（４−（（４−クロロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．３４（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４６２（Ｍ＋１）＋
実施例７８
６−（（４−（（２−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
（１）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例５−（２）で得られた６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン及びＮ−ブロモスクシンイミドを用い、実施例６１−（１）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（２）６−（クロロメチル）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例５−（３）及び（４）と同様な方法で合成した。
（３）６−（（４−（（２−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、及び参考例１同様に、工程（７）−（８）記載の方法に従い合成した１−（（２−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル）ピペラジンを用い、実施例５−（５）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７７，４７９（Ｍ＋１）＋
以下、実施例７９及び８０を上記実施例７８と同様の方法で合成した。
実施例７９
６−（（４−（２−フルオロイソニコチノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７７，４７９（Ｍ＋１）＋
実施例８０
６−（（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７７，４７９（Ｍ＋１）＋
実施例８１
４−ブロモ−６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
（１）４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステルの合成
Figure 0004973190
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．， ４２（２９），４８４９（２００１）．の方法によって合成した４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸７．３８ｇ、塩酸−メタノール試薬１０ｍｌ、メタノール１００ｍｌの混合物を室温にて１５時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水−飽和重曹水（１：１）の混合液にて３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。
（２）４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸モノメチルエステルの合成
Figure 0004973190
４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル６．０９ｇ、水酸化カリウム１．０８ｇ、メタノール２００ｍｌ、ジクロロメタン２０ｍｌの混合物を室温度にて３時間撹拌し、エーテル２００ｍｌを加えた。生じた白色固体を濾取後、エーテルにて洗浄した。得られた白色固体を水に溶解した後、塩酸（２Ｍ）１２ｍｌを加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。
（３）４−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 0004973190
４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸モノメチルエステル４．６２ｇ、トリエチルアミン２．９７ｍｌ、ｔ−ブタノール２５ｍｌ、１，４−ジオキサン７０ｍｌの混合物に室温にてジフェニルホスホリルアジド４．５９ｍｌを加えた。反応混合物を３時間加熱還流した後、室温に戻し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。
（４）６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 0004973190
４−ブロモ−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル７．２３ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解した後、トリフルオロ酢酸１５ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝２０／１）によって精製し、表題化合物を得た。
（５）６−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004973190
６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２．７４ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、イソチオシアン酸ベンゾイル１．６３ｍｌを加え、室温にて１３時間撹拌した。反応混合物にヘキサン４０ｍｌを加え、生じた固体を濾取し、ヘキサンにて洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、表題化合物を得た。
（６）４−ブロモ−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 0004973190
６−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２．３７ｇ、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、メタノール４０ｍｌの混合物に水酸化カリウム６７３ｍｇを加えた。反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した後、塩酸メタノール溶液を加えて酸性とし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン６０ｍｌに溶解し、４０％クロロアセトアルデヒド水溶液３．５３ｍｌを加えた。反応混合物を１時間加熱還流した後、室温にて塩酸メタノール溶液４０ｍｌ、メタノール６０ｍｌを加え、終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテルにて再結晶し、表題化合物を得た。
（７）（４−ブロモ−６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 0004973190
４−ブロモ−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１−（３）及び（５）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（８）４−ブロモ−６−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
（４−ブロモ−６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノールを用い、実施例１６−（２）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（９）４−ブロモ−６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
４−ブロモ−６−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１６−（３）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（１０）４−ブロモ−６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
４−ブロモ−６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル） メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１−（８）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５１０，５１２（Ｍ＋１）＋
実施例８２
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステルの合成
（１）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチン酸メチルエステルの合成
Figure 0004973190
実施例８１−（９）で得られた４−ブロモ−６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル） メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１−（２）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（２）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステルの合成
Figure 0004973190
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチン酸メチルエステルを用い、実施例１−（８）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４９０（Ｍ＋１）＋
実施例８３
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸の合成
（１）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチン酸の合成
Figure 0004973190
実施例８２−（１）で得られた２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチン酸メチルエステルを用い、実施例４４−（３）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（２）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸のトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0004973190
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチン酸を用い、実施例１６−（４）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７６（Ｍ＋１）＋
実施例８４
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0004973190
実施例８３−（１）で得られた２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチン酸及びピロリジンを用い、実施例３−（２）と同様の方法によりアミド化反応を行った後、脱保護反応を行い、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４９０（Ｍ＋１）＋
以下、実施例８５−８８を上記実施例８４と同様の方法で合成した。
実施例８５
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチル−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸アミドのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８９（Ｍ＋１）＋
実施例８６
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸アミドのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋
実施例８７
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸アミドのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７５（Ｍ＋１）＋
実施例８８
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸アミドのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５１９（Ｍ＋１）＋
実施例８９
（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノールの合成
（１）（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−４−イル）メタノールの合成
Figure 0004973190
実施例８２−（１）で得られた２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチン酸メチルエステルを用い、実施例１−（５）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（２）（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノールの合成
Figure 0004973190
（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−４−イル）メタノールを用い、実施例１６−（４）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８９−３，８３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４６２（Ｍ＋１）＋
実施例９０
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
（１）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例８９−（１）で得られた（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−４−イル）メタノールを用い、実施例１６−（２）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（２）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン及び６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン−２−アミン２６ｍｇ、及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール５．２μｌ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１４μｌ、クロロホルム０．４７ｍｌの混合物を、室温で１９時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物を得た。
（３）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0004973190
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１６−（４）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５１３（Ｍ＋１）＋
実施例９１
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0004973190
実施例９０−（２）で得られた６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１６−（４）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８０（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５１３（Ｍ＋１）＋
以下、実施例９２−９５を上記実施例９０と同様の方法で合成した。
実施例９２
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５１３（Ｍ＋１）＋
実施例９３
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（（メタンスルホニル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５２４（Ｍ＋１）＋
実施例９４
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７０（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：４８９（Ｍ＋１）＋
実施例９５
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（メトキシメチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７６（Ｍ＋１）＋
実施例９６
１−（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004973190
実施例８１で得られた４−ブロモ−６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン２５．５ｍｇの１，４−ジオキサン１ｍＬ溶液に、ピロリジン−２−オン０．０１１ｍＬ、リン酸カリウム３２ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン８．７ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体７．８ｍｇを順次加え、反応液を１００度にて３時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製した。得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｓ，１Ｈ），７，５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５１５，５１７（Ｍ＋１）＋
以下、実施例９７−１０３を上記実施例９６と同様の方法で合成した。
実施例９７
３−（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４１（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：５１７，５１９（Ｍ＋１）＋
実施例９８
３−（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４０（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：５３０（Ｍ＋１）＋
実施例９９
３−（２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−２−オンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：５２９，５３１（Ｍ＋１）＋
実施例１００
６−（（４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ２−チアゾール−２−イルピリジン−２，４−ジアミンの合成
ｍａｓｓ：４９５（Ｍ＋１）＋
実施例１０１
６−（（４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−ピペラジン−１−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
ｍａｓｓ：５００（Ｍ＋１）＋
実施例１０２
１−（２−（（４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンの合成
ｍａｓｓ：４９７（Ｍ＋１）＋
実施例１０３
６−（（４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
ｍａｓｓ：５０１（Ｍ＋１）＋
実施例１０４
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチノニトリルの合成
（１）４−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例８１−（７）で得られた（４−ブロモ−６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノールを用い、実施例５−（１）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（２）２（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチノニトリルの合成
Figure 0004973190
４−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ピリジン−２−アミン２．０４ｇ、シアン化亜鉛３７９ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン２６６ｍｇ、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）１３３ｍｇ、亜鉛９２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド９．２ｍｌの混合物を１４０度にて３時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、不溶物をセライト濾過にて濾別した。濾液を水および飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（３）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチノニトリルの合成
Figure 0004973190
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチノニトリルを用い、実施例５−（３）と同様の工程に付して、続いて、実施例１６−（２）から（４）と同様の工程に付すことにより、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４５７（Ｍ＋１）＋
実施例１０５
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例１０４で得られた２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチノニトリル２５．２ｍｇ、アジ化ナトリウム１７．９ｍｇ、トリエチルアミン塩酸塩３８．０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌの混合物を１１０度にて１３時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）にて精製し、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．４９（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：５００（Ｍ＋１）＋
実施例１０６
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
（１）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例１０４−（２）で得られた２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチノニトリルを用い、実施例１０５と同様の方法により、表題化合物を得た。
（２）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンおよび６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン１９４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、炭酸セシウム１９０ｍｇを加えた。６０度にて１．５時間撹拌し、室温まで戻した後、ヨウ化メチル２９．３μｌを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物をそれぞれ得た。
（３）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１６と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４５（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：５１４（Ｍ＋１）＋
実施例１０７
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例１０６−（２）で得られた６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１０６と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．２．５１（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：５１４（Ｍ＋１）＋
実施例１０８
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例１０４で得られた２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチノニトリル２５．２ｍｇ、メタノール１ｍｌの混合物に２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．３ｍｌを加え、室温にて５時間撹拌した。反応液にホルモヒドラジド３．３ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液を加え、室温にて１７時間撹拌した後、２４時間加熱還流した。反応液にホルモヒドラジド１６．６ｍｇのメタノール１．５ｍｌ溶液を加え、さらに２２時間加熱還流した。室温に戻した後反応液を濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝７／１）にて精製し、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４９９（Ｍ＋１）＋
実施例１０９
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
（１）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例１０４−（３）で得られた２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチノニトリル３１．１ｍｇ、塩化ヒドロキシルアンモニウム１３．０ｍｇ、炭酸カリウム１７．２ｍｇ、エタノール３ｍｌの混合物を１８時間加熱還流した。室温に戻し反応液を濃縮した後、残渣に無水酢酸３．０ｍｌを加え、４時間加熱還流した。室温に戻してから反応液を濃縮し、クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（２）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１６−（４）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．５０（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：５１４（Ｍ＋１）＋
実施例１１０
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
（１）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
Ｎ−ヒドロキシアセタミジン９．４ｍｇ、モレキュラーシーブス４Ａ、テトラヒドロフラン１ｍｌの混合物に水素化ナトリウムを加え、６５度にて１時間撹拌した。反応液に２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）６−（（３−（メトキシメチル）−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）イソニコチン酸メチルエステル２２．６ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を加え、６時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（２）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１６−（４）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５１４（Ｍ＋１）＋
実施例１１１
（２−（（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノールの合成
（１）（２，６−ジブロモピリジン−３−イル）メタノールの合成
Figure 0004973190
２，６−ジブロモニコチン酸（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７６，５９，２２９）１．５１ｇ、トリエチルアミン０．７２ｍｌ、テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物に０度にてクロロギ酸エチル０．５７ｍｌを加えた。室温にて３０分撹拌した後、不溶物を濾過した。濾液にテトラヒドロフラン３０ｍｌを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム７１７ｍｇを加えた。この混合物に５度にてメタノール１３ｍｌを加え、１５分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。
（２）２，６−ジブロモ−３（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）ピリジンの合成
Figure 0004973190
（２，６−ジブロモピリジン−３−イル）メタノールを用い、実施例５−（１）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（３）６−ブロモ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
２，６−ジブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）ピリジン及び１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを用い、実施例５−（２）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（４）６−（メタンスルホニルオキシメチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−ブロモ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１−（２）、（５）及び実施例１６−（２）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（５）（２−（（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノールの合成
Figure 0004973190
６−（メタンスルホニルオキシメチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン及び参考例１と同様の方法により得られた１−ベンゾイルピペラジンの塩酸塩を用い、実施例１６−（３）と同様の方法によりアミノ化した後、実施例５−（３）と同様の脱保護反応を行い、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３３（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４１１（Ｍ＋１）＋
実施例１１２
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
（１）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
実施例５−（２）で得られた６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンを用い、実施例１−（３）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（２）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
テトラヒドロフラン５ｍｌを−７８度に冷却した後、ブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキサン溶液）１．０５ｍｌを滴下した。得られた反応溶液に、６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ピリジン−２−アミン２８０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを滴下し、−７８度にて３０分間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを滴下した。得られた反応溶液を−３０度とした後、酢酸２３０μｌを滴下した。得られた反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（３）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0004973190
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−３−（メトキシメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ピリジン−２−アミンを用い、実施例５−（３）と同様の工程に付し、続いて、実施例１６−（２）から（４）と同様の工程に付すことにより、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４５０（Ｍ＋１）＋
実施例１１３
４−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリミジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４３３（Ｍ＋１）＋
実施例１１４
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−アミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４５０（Ｍ＋１）＋
実施例１１５
６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−アミンの合成
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．９４−２．７１（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ）
ｍａｓｓ：４４２（Ｍ＋１）＋
実施例１１６
２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミドのトリフルオロ酢酸塩の合成
（１）ジメチル ４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸エステルの塩酸塩の合成
Figure 0004973190
ケリダム酸を出発原料として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０，３９０８（１９４８）の方法に従い、表題化合物を得た。
（２）ジメチル ４−ベンジルオキシピリジン−２，６−ジカルボン酸エステルの合成
Figure 0004973190
ジメチル ４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸エステルの塩酸塩１００ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌの混合物に室温にて炭酸カリウム１２２ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。得られた反応混合物にベンジルブロミド５２．５ｍｌを加え、５０℃にて終夜攪拌した。得られた反応混合物を水に注いだ後、得られた白色固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物を得た。
（３）モノメチル ４−ベンジルオキシピリジン−２，６−ジカルボン酸エステルの合成
Figure 0004973190
ジメチル ４−ベンジルオキシピリジン−２，６−ジカルボン酸エステル９７ｇのメタノール溶液１．５１に５０℃にて水酸化カリウム１８．０ｇを加え、６０℃にて２時間攪拌した。得られた反応混合物をジエチルエーテル、ヘキサン及び水の混合に注いだ。得られた水層を分離した後、ジエチルエーテルで洗浄後、濃塩酸にて、中和した。得られた白色固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物を得た。
（４）メチル ６−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸エステルの合成
Figure 0004973190
モノメチル ４−ベンジルオキシピリジン−２，６−ジカルボン酸エステルを用い、実施例８１−（３）及び（４）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（５）メチル ４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステルの合成
Figure 0004973190
メチル ６−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸エステル２５８ｍｇのクロロホルム溶液５ｍｌに亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル１７０ｍｇ及び塩化銅（ＩＩ）２１０ｍｇを加えた後、遮光下、６時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
（６）メチル ４−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボン酸エステルの合成
Figure 0004973190
メチル ４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル及び参考例２で得られた１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用い、実施例５−（２）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（７）メチル ４−ヒドロキシ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボン酸エステルの合成
Figure 0004973190
メチル ４−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボン酸エステル１８ｇのメタノール２００ｍｌとテトラヒドロフラン２００ｍｌの混合溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素触媒１．８ｇを加え、水素雰囲気下、常圧、常温で２時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を濃縮することにより表題化合物を得た。
（８）２−（ヒドロキシメチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−オールの合成
Figure 0004973190
メチル ４−ヒドロキシ−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボン酸エステル１６ｇのテトラヒドロフラン溶液２００ｍｌに水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ，３０ｍｌ）を加えた後、６０℃にて１時間攪拌した。得られた反応混合物を０℃とした後、１０％塩酸を加え、ｐＨ４とし、室温にて３０分間攪拌した。得られた反応液を濃縮し、表題化合物を得た。
（９）２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−オールの合成
Figure 0004973190
２−（ヒドロキシメチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−オールを用い、実施例５−（１）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（１０）２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステルの合成
Figure 0004973190
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−オール１２．９ｇ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１４．２ｇ及びクロロホルム２９０ｍｌの混合物に０℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸９．７ｍｌを加えた。得られた反応混合物を室温にて２時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈した。得られた反応液に０℃にて０．１Ｍの塩酸１００ｍｌを加え、得られた有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄後、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（１１）２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イソニコチン酸メチルエステルの合成
Figure 0004973190
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸エステルを用い、実施例１−（２）と同様の方法により、表題化合物を得た。
（１２）２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イソニコチンアミドの合成
Figure 0004973190
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イソニコチン酸メチルエステルを用い、実施例８４と同様の方法により、表題化合物を得た。
（１３）２−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミドの合成
Figure 0004973190
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イソニコチンアミドを用い、実施例１６と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４８６（Ｍ＋１）＋
以下、実施例１１７−１２１を上記実施例１１６と同様の方法で合成した。
実施例１１７
２−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミドの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５２０（Ｍ＋１）＋
実施例１１８
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５７５（Ｍ＋１）＋
実施例１１９
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５６１（Ｍ＋１）＋
実施例１２０
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−４−（（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル）ピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：６３８（Ｍ＋１）＋
実施例１２１
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５６２（Ｍ＋１）＋
実施例１２２
２−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチノニトリルの合成
実施例１１６−（１０）で得られた２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸エステルを用い、実施例１０４−（２）〜（３）と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７４（Ｍ＋１）＋
実施例１２３
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
実施例１２２で得られた２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イソニコチノニトリルを用い、実施例１０６と同様の方法により、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７４（Ｍ＋１）＋
実施例１２４
（チアゾール−２−イル）−（６−（４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル）−アミンの塩酸塩の合成
（チアゾール−２−イル）−（６−（４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル）−アミン（実施例４）２９３ｍｇ、メタノール１ｍｌの混合物に塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、３ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させた後、濾取し、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．２３（ｍ，８Ｈ）
ｍａｓｓ：４１６（Ｍ＋１）＋
実施例１２５
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの塩酸塩の合成
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン（実施例５）５．０９ｇをエタノール１００ｍｌに懸濁させ、室温にて１Ｍ−塩酸１１．８ｍｌを加えた。８０℃で３０分攪拌した後室温まで冷却し、反応液を濃縮した。得られた残渣にエタノール２５０ｍｌを加え、加熱還流を行うことによって溶解させた。攪拌および加熱を止め、室温までゆっくり冷却し、生じた固体を濾過し、乾燥することによって６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの塩酸塩の結晶を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．２０（ｍ，８Ｈ）
ｍａｓｓ：４３２（Ｍ＋１）＋
融点：１４１−１６７℃（エタノール）
実施例１２６
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの塩酸塩の合成
実施例１６の化合物を用い、実施例１２４の方法に準じて表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．３０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４１５（Ｍ＋１）＋
実施例１２７
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの塩酸塩の合成
実施例２５の化合物を用い、実施例１２４の方法に準じて表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｓ，２Ｈ），３．３７−３．１４（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４２９（Ｍ＋１）＋
実施例１２８
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの塩酸塩の合成
６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン（実施例４４）１９．８ｇをエタノール２００ｍｌに懸濁させ、１Ｍ−塩酸４４．１ｍｌを加えた。室温にて１時間攪拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣にヘプタン２００ｍｌを加えて固化させ、溶媒を減圧濃縮した。生じた固体を乾燥することによって６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンの塩酸塩を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．１８（ｍ，８Ｈ）
ｍａｓｓ：４５０（Ｍ＋１）＋
実施例１２９
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミンの塩酸塩の合成
実施例５６の化合物を用い、実施例１２４の方法に準じて表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４３０（Ｍ＋１）＋
実施例１３０
６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの塩酸塩の合成
実施例７５の化合物を用い、実施例１２４の方法に準じて表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．１８（ｍ，８Ｈ）
ｍａｓｓ：４６６（Ｍ＋１）＋
実施例１３１
２−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミドの塩酸塩の合成
実施例１１７の化合物を用い、実施例１２８の方法に準じて表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，５Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，５Ｈ）
ｍａｓｓ：５２０（Ｍ＋１）＋
〔参考例〕
参考例１
１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジンの塩酸塩の合成
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステルの合成
Figure 0004973190
１−Ｂｏｃ−ピペラジン１９．４ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４．０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１９．１ｇ、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸２０．０ｇ、クロロホルム２００ｍｌの混合物を室温にて４時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、不溶物をセライトにて濾別した後、濾液を水、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（２）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジンの塩酸塩の合成
Figure 0004973190
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル３５．１ｇ、メタノール５０ｍｌの混合物に塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１００ｍｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させた後、濾取し、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ，２Ｈ），３．５７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：２４３（Ｍ＋１）＋
参考例２
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成
Figure 0004973190
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１００ｍｌに、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、油性）９．６ｇを加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル クロライド２１．３ｍｌを加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した後、塩化アンモニア水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製し、表題化合物を得た。
参考例３
５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成
Figure 0004973190
参考例２の方法に準じ、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから、表題化合物を得た。
参考例４
５−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−アミンあるいは、３−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
Figure 0004973190
参考例２の方法に準じ、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ），−０．０２（ｓ，９Ｈ）
ｍａｓｓ：２５４（Ｍ＋１）＋
参考例５
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，４−ジアゼパンの合成
（１）２−（２−ブロモ−１−（ブロモメチル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
Figure 0004973190
１，３−ジブロモプロパン−２−オール１０ｇ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン５．０ｍｌ、クロロホルム５０ｍｌの混合物に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、ジエチルエーテルで希釈し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮することにより表題化合物を得た。
（２）１，４−ジベンジル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，４−ジアゼパンの合成
Figure 0004973190
上で得られた２−（２−ブロモ−１−（ブロモメチル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン１０．８ｍｌ、炭酸カリウム１９．０ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合物を１２０度において３時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（３）６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，４−ジアゼパンの合成
Figure 0004973190
１，４−ジベンジル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，４−ジアゼパン３．０６ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素触媒１ｇを加え、水素雰囲気下、常圧、常温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を濃縮することにより表題化合物を得た。
参考例６
１−（２−フルオロ−３−（ジフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジンの塩酸塩の合成
（１）４−（３−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004973190
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸２２０ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９９ｍｇおよびクロロホルム５．０ｍｌの混合物に、氷浴下にてヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１７１ｍｇと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２１５ｍｇを順次加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（２）４−（２−フルオロ−３−ホルミルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004973190
４−（３−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９４ｍｇをテトラヒドロフラン５．０ｍｌに溶解し、−７８度にて塩化イソブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ）１．２５ｍｌを加えた。同温で２時間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３９ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。同温で３０分撹拌した後、０度でさらに３０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（３）４−（３−ジフルオロメチル−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004973190
４−（２−フルオロ−３−ホルミルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３０ｍｇをジクロロメタン４．８ｍｌに溶解し、室温にてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド０．１３ｍｌを加えた。同温で２時間撹拌後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド０．１３ｍｌを加え、同温でさらに２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（４）１−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジンの塩酸塩の合成
Figure 0004973190
参考例１−（２）の方法に準じ、４−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、表題化合物を得た。
参考例７
１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジンの塩酸塩
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステルの合成
Figure 0004973190
１−Ｂｏｃ−ピペラジン３．６６ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４．５３ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．６１ｇ、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸４．５０ｇ、クロロホルム４０ｍｌの混合物を室温にて４時間撹拌した。クロロホルムで希釈した後、水、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（２）１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジンの塩酸塩の合成
Figure 0004973190
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル７．７４ｇ、メタノール１０ｍｌの混合物に塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、２０ｍｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物を得た。
表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：２７７（Ｍ＋１）＋
参考例８
４−（３−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004973190
４−（３−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０７ｍｇのトルエン２．０ｍｌ−水０．１ｍｌ溶液に、シクロプロピルボロン酸７２ｍｇ、酢酸パラジウム３．２ｍｇ、トリシクロヘキシルホスフィン（１５％トルエン溶液）０．０５２ｍｌおよびリン酸カリウム２０７ｍｇを順次加え、反応液をマイクロウエーブ反応装置を用い、１５０度で１０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
【産業上の利用可能性】
本発明の化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害作用に基づく細胞増殖阻害作用及び他の抗がん剤との相乗作用を有することから医薬の分野において有用な抗腫瘍剤として期待される。

Claims (25)

  1. 一般式[Ｉ]：
    Figure 0004973190
    [式中、
    ｍ１は、１、２又は３であり；
    ｍ２は、１、２又は３であり；
    ｎ１は、０又は１であり；
    ｎ２は、０又は１であり；
    ｉは、１からｍ１のいずれかの整数であり；
    ｊは、１からｍ２のいずれかの整数であり；
    Ｒは、置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロアルキル基であり；
    Ｒai及びＲai’は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒbj及びＲbj’は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、ここで、
    ｍ1が２又は３で、かつ、ｉがｉ０であり（ｉ０は、１からｍ1のいずれかの整数である。）、さらに、ｍ2が２又は３で、かつ、ｊがｊ０のとき（ｊ０は、１からｍ２のいずれかの整数である。）、Ｒai0及びＲai0’のいずれか一方とＲbj0及びＲbj0’の一方が一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは、１又は２である。）を形成してもよく；
    Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲeは、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり；
    Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１a又はＮであり（ここで、Ｘ１aは、置換されていてもよい低級アルキル基である。）；
    Ｘ２は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３ａ又はＮであり（ここで、Ｘ３ａは、置換されていてもよい低級アルキル基である。）；
    Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、Ｎであるものの数は１個ないし２個であり；
    Ｙ1、Ｙ2、及びＹ３は、同一若しくは異なって、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ1が、ＣＨであり、Ｒeが水素原子であるとき、当該２個の水素原子は、オキソ基で置換されてもよく；
    Ｚ１及びＺ２は、同一若しくは異なって、ＣＨ又はＮであり；
    Ｗは、次の基：
    Figure 0004973190
    であり、ここで、
    Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
    Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、炭素数３個ないし５個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
    Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；
    Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち２個が、同時にＯ及びＳであることはない。
    ]で示される化合物(但し、ｍ１が１であり、ｍ２が１であり、Ｚ１及びＺ２が共にＮである化合物は除き、また、Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＣＨ又はＣＷ２ａであり、そして、Ｗ３がＮであるとき、Ｘ１はＣＨ又はＸ１ａであり、Ｘ２はＮであり、かつ、Ｘ３ａはＣＨ又はＣＸ３ａである。)、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｗが、次のいずれかから選択されるものである、
    Figure 0004973190
    請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. ｍ１が、２又は３であり；
    ｍ２が、２であり；
    ｎ１が、０であり；
    ｎ２が、０であり；
    Ｚ１が、Ｎであり；
    Ｚ２が、ＣＨ又はＮであり；及び
    Ｒが、フェニル基又はＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の芳香族複素環基（ここで、当該フェニル基又は芳香族複素環基は、下記：
    １）低級アルキル基、
    ２）＜置換基群Ａ２＞から選択される置換基、及び
    ３）＜置換基群Ａ２＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
    から選択される同一若しくは異なる置換基で１個又は２個以上置換されていてもよく、
    ＜置換基群Ａ２＞は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、及び低級アルキルスルホニル基、である。）である、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｙ１が、ＣＨであり； 及び、Ｒｅが、水素原子である、請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. ｍ１が、２であり； Ｒａ１、Ｒａ１’、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒｂ１、Ｒｂ１’、Ｒｂ２、及びＲｂ２’が、水素原子である、請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘ４が、Ｎであり、かつ、Ｘ１ないしＸ３のうちＮであるものは、多くとも１個であり； 及び、Ｒが、その２位、３位が同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されるフェニル基であるか、又は、その２位、３位がそれぞれハロゲン原子、１個ないし３個のハロゲン原子で置換されるメチル基で置換されるフェニル基である、請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｗが、次のいずれかから選択され、
    Figure 0004973190
    Ｗ２ａが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はフッ素原子で１個ないし３個置換されてもよいメチル基である、請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｚ１及びＺ２の両方がＮである、請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。-
  9. （ａ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
    （ｂ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
    （ｃ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
    （ｄ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
    （ｅ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
    （ｆ）６−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−N−１H−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
    （ｇ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
    （ｈ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−N−（５−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
    （ｉ）６−（（４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−N−（５−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
    （ｊ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
    （ｋ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
    （ｌ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
    （ｍ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
    （ｎ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
    （ｏ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、
    （ｐ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピラジン−２−アミン、
    （ｑ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミン、
    （ｒ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
    （ｓ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、又は
    （ｔ）６−（（４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、である化合物、又はその医薬上許容される塩。
  10. ６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−N−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンである、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  11. ６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−N−１H−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンである、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  12. ６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−N−１H−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンである、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  13. ６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−N−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンである、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  14. ６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミンである、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  15. ６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミンである、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  16. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
  17. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、オーロラＡ選択的阻害剤。
  18. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、抗がん剤。
  19. がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
    ＊ 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤、並びに
    ＊ 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤（ここで、
    抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン マスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
    抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
    抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
    植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
    抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
    抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
    抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
    モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
    インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
    生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
    その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。）：
    からなる組み合わせ製剤。
  20. ２つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、非経口製剤である、請求項１９記載の製剤。
  21. ２つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、注射剤又は点滴剤である、請求項２０記載の製剤。
  22. 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１９の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤１個以上を、さらに組み合わせた、請求項２１記載の製剤。
  23. 組み合わせ製剤のうち、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
    （ａ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
    （ｂ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
    （ｃ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン、
    （ｄ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
    （ｅ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
    （ｆ）６−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−N−１H−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン、
    （ｇ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
    （ｈ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−N−（５−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
    （ｉ）６−（（４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−N−（５−メチル−１H−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
    （ｊ）６−（（４−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
    （ｋ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピリジン−２−アミン、
    （ｌ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
    （ｍ）６−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
    （ｎ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−アミン、
    （ｏ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、
    （ｐ）６−（（４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルピラジン−２−アミン、
    （ｑ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−チアゾール−２−イルピラジン−２−アミン、
    （ｒ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、
    （ｓ）６−（（４−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン、又は、
    （ｔ）６−（（４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン、或いは、その薬学的に許容し得る塩を含む製剤であり、もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒にパクリタキセル又はドセタキセルを含む製剤である、請求項１９記載の製剤。
  24. 薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１９の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  25. 請求項１記載の一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及びパクリタキセル又はドセタキセルを含む、請求項２４記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7491720B2 (en) * 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
WO2006129842A1 (ja) * 2005-06-01 2006-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
SG164368A1 (en) 2005-07-18 2010-09-29 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2007244183B2 (en) * 2006-04-27 2012-05-10 Msd K.K. Novel aminopyridine derivative having aurora-a-selective inhibitory activity
WO2007132221A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Cyclacel Limited Combined anticancer pyrimidine-thiazole aurora kinase inhibitors
GB0609619D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Combination
WO2008030891A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
AU2007292387A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
GB0619342D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
EA200970361A1 (ru) 2006-10-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназы
US7732491B2 (en) 2007-11-12 2010-06-08 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
WO2009104802A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
JP5683462B2 (ja) * 2008-07-24 2015-03-11 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ オーロラキナーゼ阻害剤および抗増殖剤を含む治療用組み合わせ
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
JP2012521425A (ja) 2009-03-23 2012-09-13 Ｍｓｄ株式会社 オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
EP2470182B1 (en) 2009-08-24 2014-06-04 Neuralstem, Inc. Synthesis of a neurostimulative piperazine
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
CZ2002861A3 (cs) * 1999-09-10 2002-06-12 Merck & Co., Inc. Inhibitory tyrosinkinázy
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US6653301B2 (en) * 2000-12-21 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
KR20120091275A (ko) * 2004-05-14 2012-08-17 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 아우로라 키나아제의 억제에 의해 유사분열 진행을 억제하기 위한 화합물 및 그 방법
EP1754706A4 (en) * 2004-05-21 2010-08-18 Banyu Pharma Co Ltd SELECTIVE INHIBITORS FOR CDK4 AND CDK6 WITH AMINOTHIAZOLSKELETT
US7491720B2 (en) * 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action

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