JP4956942B2 - Stabilized aqueous solution for injection - Google Patents
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Description
本発明は、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする安定化された注射用水溶液製剤に関する。 The present invention relates to a stabilized aqueous solution preparation for injection containing 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
本発明で有効成分として使用される５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸は、別名（６Ｓ）−Ｎ−［４−［［（２−アミノ−５−ホルミル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸として知られる化合物である。
この化合物は、別名、６Ｓ−ホリニン酸（6S-folinic acid）で、還元型葉酸の誘導体であって、胃ガン、結腸・直腸ガンに対するフルオロウラシルの抗腫瘍効果の増強剤としてそのカルシウム塩である、レボホリナートカルシウム（calcium levofolinate）が販売されている〔商品名、アイソボリン（ワイス−武田薬品）〕。５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸は、６位の炭素原子の立体配置により、Ｄ体（６Ｒ−体）、Ｌ体（６Ｓ−体）の光学異性体が存在し、薬効的にはＬ体（６Ｓ−体）が活性体として知られるが、ラセミ体もＬ体も既に上市されている〔ラセミ体の商品名：ロイコボリン（ワイス−武田薬品）〕。
ラセミ体は、一般的に安定であるが、Ｌ体は、水溶液中で不安定で加水分解及び酸化分解することが知られている。そのため現在まで上市されているＬ体製剤は凍結乾燥固形製剤である。
5-Formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid used as an active ingredient in the present invention is also known as (6S) -N- [4-[[(2-amino-5-formyl-1,4,5,6, 7,8-hexahydro-4-oxo-6-pteridinyl) methyl] amino] benzoyl] -L-glutamic acid.
This compound is also known as 6S-folinic acid, a derivative of reduced folic acid, and its calcium salt as an enhancer of the antitumor effect of fluorouracil on gastric cancer and colorectal cancer. Revoholinate calcium (calcium levofolinate) is marketed [trade name, Isobolin (Wyeth-Takeda)]. 5-Formyl-tetrahydrofolic acid has optical isomers of D-form (6R-form) and L-form (6S-form) due to the configuration of the 6-position carbon atom. Is known as an active form, but both racemic and L forms have already been marketed (trade name of racemic form: leucovorin (Wyeth-Takeda Pharmaceutical)).
The racemate is generally stable, but the L form is known to be unstable and hydrolyze and oxidatively decompose in an aqueous solution. Therefore, the L-form preparation marketed to date is a lyophilized solid preparation.
５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸関連製剤の安定化に関する報告は既に公表されているが、いずれも不満足な結果しか得られていない。
以下に先行技術文献を列挙する。
特許文献１：ロイコボリンの塩、トロメタミン及びモノチオグリセロールからなる注射液として使用する混合物であって、大陽光に対しても長期間安定な製剤を開示する。トロメタミン、即ち（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパネジオール）は緩衝剤、モノチオグリセロールは酸化防止剤として用いられている。しかし、開示されたロイコボリン製剤は、ＤＬ混合型のラセミ体であり、その性状は、Ｌ体とは全く異なるものである。
非特許文献１：ロイコボリンは、還元型葉酸製剤であり、中性または弱アルカリｐＨでより安定であることが開示されている。レボホリナートカルシウムは、Ｌ型であり、（６Ｓ）−ホリナートカルシウムであることが開示されている。
特許文献２：５−ホルミル−テトラヒドロホレートカルシウムの(６Ｓ)−ジアステレオマーの９５重量％以上と５−ホルミル−テトラヒドロホレートカルシウムの(６Ｒ)−ジアステレオマーの５重量％以下との混合物を２００〜２０００ｍｇ及びヒト治療用アクセプタブル担体からなる組成物（ラセミ体）が開示されている。
特許文献３：５−ホルミル−(６Ｓ)−テトラヒドロ葉酸、食品製剤または必須栄養素製剤を含む組成物が開示されている。
特許文献４：５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸−シクロデキストリン−包接化合物が開示されている。
特許文献５：安定な結晶性テトラヒドロ葉酸またはその塩が開示されている。
特許文献６：冷蔵庫温度で安定なホリニン酸水溶液及びその製造法が開示されている。
特許文献７：葉酸誘導体の安定化方法が開示されている。
The prior art documents are listed below.
Patent Document 1: Disclosed is a mixture used as an injection solution comprising a salt of leucovorin, tromethamine and monothioglycerol, which is stable for a long period of time against great sunlight. Tromethamine, that is, (2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol) is used as a buffer, and monothioglycerol is used as an antioxidant. However, the disclosed leucovorin preparation is a DL mixed racemate, and its properties are completely different from the L form.
Non-Patent Document 1: Leucovorin is a reduced folic acid formulation and is disclosed to be more stable at neutral or weak alkaline pH. Levoholinate calcium is L-type and is disclosed to be (6S) -folinate calcium.
Patent Document 2: Mixture of 95% by weight or more of (6S) -diastereomer of 5-formyl-tetrahydrofolate calcium and 5% by weight or less of (6R) -diastereomer of 5-formyl-tetrahydrofolate calcium A composition (racemate) comprising 200 to 2000 mg and an acceptable carrier for human therapy is disclosed.
Patent Document 3: Disclosed is a composition containing 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid, a food preparation or an essential nutrient preparation.
Patent Document 4: 5,10-methylenetetrahydrofolic acid-cyclodextrin-inclusion compound is disclosed.
Patent Document 5: A stable crystalline tetrahydrofolic acid or a salt thereof is disclosed.
Patent Document 6: An aqueous solution of folinic acid that is stable at refrigerator temperature and a method for producing the same are disclosed.
Patent Document 7: A method for stabilizing a folic acid derivative is disclosed.
胃ガン、結腸・直腸ガンに対するフルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強する、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩は、水溶液にすると、不安定で長期の保存ができなかった。そのため、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩の製剤は、固体製剤としてのみ開発され販売されていた。臨床の場面で、直ちに投与できる５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩を含有する安定した注射用水溶液製剤の開発が望まれていた。 5-Formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof, which enhances the antitumor effect of fluorouracil against gastric cancer and colorectal cancer, is unstable and long-term storage can be achieved in aqueous solution. could not. Therefore, a preparation of 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof has been developed and sold only as a solid preparation. In the clinical setting, it has been desired to develop a stable injectable aqueous solution preparation containing 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof that can be administered immediately.
本発明者等は、上記事情を考慮して、種々検討していたところ、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする水溶液製剤中に、ｐＨ調整剤と抗酸化剤を添加することにより、保存安定性が極めて向上した水溶液製剤が得られることを見いだした。さらに５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液製剤には、安定である選択的ｐＨ値領域が存在することを見いだし、加えて水溶液製剤の包装形態を工夫することにより、一層安定な５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩含有水溶液製剤を製造することに成功した。これらの知見に基づき、さらに検討を続けた結果、本発明を完成するに至った。 The present inventors have made various studies in view of the above circumstances, and in an aqueous solution preparation containing 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, It has been found that an aqueous solution preparation with extremely improved storage stability can be obtained by adding a pH adjuster and an antioxidant. Further, it has been found that an aqueous solution preparation containing 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof has a stable selective pH value region, and in addition, packaging of the aqueous solution preparation. By devising the form, the present inventors succeeded in producing a more stable 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt-containing aqueous solution thereof. As a result of further investigation based on these findings, the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、
１．５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする注射用水溶液製剤、
２．５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の薬理学的に許容される塩が、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である前項１に記載の製剤、
３．５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の薬理学的に許容される塩が、カルシウム塩である前項１または２に記載の製剤、
４．ｐＨ調整剤と抗酸化剤とが配合された前項１〜３のいずれか一に記載の製剤、
５．抗酸化剤が、アスコルビン酸またはその塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、及びチオグリコール酸またはその塩から選ばれる前項４に記載の製剤、
６．抗酸化剤が、アスコルビン酸またはその塩である前項４に記載の製剤、
７．抗酸化剤が、アスコルビン酸またはその塩とその他の抗酸化剤との組み合わせである前項４に記載の製剤、
８．その他の抗酸化剤が、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、及びチオグリコール酸またはその塩から選ばれる前項７に記載の製剤、
９．抗酸化剤の配合量が、０．００５〜１ｗ/ｖ％である前項４に記載の製剤、
１０．ｐＨ調整剤が、トロメタミンである前項４に記載の製剤、
１１．ｐＨ調整剤の配合量が、０．０１〜１ｗ/ｖ％である前項４に記載の製剤、
１２．水溶液のｐＨ値が、６〜７に調整された前項１〜１１のいずれか一に記載の製剤、
１３．水溶液のｐＨ値が、８．５〜９．０に調整された前項１〜１１のいずれか一に記載の製剤、
１４．包装形態が、以下から選ばれる少なくとも１を採用する前項１〜１３のいずれか一に記載の製剤：
１）ガラス製またはプラスチック製容器への封入；
２）内容器と外袋からなる２重包装で、内容器と外袋の間に脱酸素剤を装填した包装形態からなる内容器への封入；
３）容器内が不活性ガスで置換されている容器への封入；
４）ガラス製またはプラスチック製のプレフィルドシリンジへの封入；
５）内容器のプレフィルドシリンジと外袋からなる２重包装で、内容器と外袋の間に脱酸素剤を装填した包装形態からなる内容器への封入；
６）容器のプレフィルドシリンジ内が不活性ガスで置換されている容器への封入、
１５．５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする水溶液製剤に、抗酸化剤を添加することを特徴とする５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩含有注射用水溶液製剤の安定化方法、
１６．さらにｐＨ調整剤を添加する前項１５に記載の安定化方法、及び
１７．レボホリナートカルシウムを有効成分とし、アスコルビン酸またはその塩とｐＨ調整剤とを含む注射用医薬水溶液製剤に関する。
That is, the present invention
1.5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for injection,
2. The preparation according to item 1, wherein the pharmacologically acceptable salt of 2.5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt;
3. The preparation according to item 1 or 2, wherein the pharmacologically acceptable salt of 3.5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is a calcium salt;
4). The preparation according to any one of items 1 to 3, wherein a pH adjuster and an antioxidant are blended,
5. 5. The preparation according to item 4 above, wherein the antioxidant is selected from ascorbic acid or a salt thereof, sodium pyrosulfite, cysteine hydrochloride, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, thioglycerol, and thioglycolic acid or a salt thereof.
6). 5. The preparation according to item 4 above, wherein the antioxidant is ascorbic acid or a salt thereof.
7). 5. The preparation according to item 4 above, wherein the antioxidant is a combination of ascorbic acid or a salt thereof and another antioxidant;
8). The preparation according to item 7, wherein the other antioxidant is selected from sodium pyrosulfite, cysteine hydrochloride, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, thioglycerol, and thioglycolic acid or a salt thereof,
9. The preparation according to item 4 above, wherein the amount of the antioxidant is 0.005 to 1 w / v%,
10. The preparation according to item 4, wherein the pH adjuster is tromethamine;
11. The preparation according to item 4, wherein the blending amount of the pH adjuster is 0.01 to 1 w / v%,
12 The preparation according to any one of 1 to 11 above, wherein the pH value of the aqueous solution is adjusted to 6 to 7,
13. The preparation according to any one of 1 to 11 above, wherein the pH value of the aqueous solution is adjusted to 8.5 to 9.0,
14 The preparation according to any one of the preceding items 1 to 13, wherein the packaging form employs at least one selected from the following:
1) Encapsulation in glass or plastic containers;
2) Double packaging consisting of an inner container and an outer bag, enclosed in an inner container consisting of a packaging form in which an oxygen scavenger is loaded between the inner container and the outer bag;
3) Enclosing in a container where the inside of the container is replaced with an inert gas;
4) Encapsulation in a prefilled syringe made of glass or plastic;
5) Double packaging consisting of a prefilled syringe and an outer bag of the inner container, and sealing in the inner container consisting of a packaging form in which an oxygen scavenger is loaded between the inner container and the outer bag;
6) Enclosing in a container where the inside of the prefilled syringe of the container is replaced with an inert gas,
15.5-formyl- (6S)-, characterized in that an antioxidant is added to an aqueous solution formulation containing 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A method for stabilizing tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt-containing aqueous solution for injection,
16. 16. The stabilization method according to 15 above, further comprising adding a pH adjusting agent, and The present invention relates to a pharmaceutical aqueous solution preparation for injection containing levofolinate calcium as an active ingredient and containing ascorbic acid or a salt thereof and a pH adjuster.
５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする注射用水溶液製剤（以下、本発明製剤と略記することがある）は、保存安定性が極めて優れ、臨床に用いる際にも、時間をかけてあらためて固形製剤を溶解する必要がなく、患者に直ちに投与でき、或いは希釈液で適当な濃度に希釈するだけで投与が可能となる。また保存時の水溶液のｐＨ値の低下と透過度の低下が抑制される。これらの性質は、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩の有用性をより一層高めるものである。 An aqueous solution for injection containing 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is extremely excellent in storage stability. Even when used clinically, it is not necessary to dissolve the solid preparation again over time, and it can be immediately administered to a patient, or can be administered only by diluting to an appropriate concentration with a diluent. Moreover, the fall of the pH value of the aqueous solution at the time of storage and the fall of the permeability are suppressed. These properties further enhance the usefulness of 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明製剤において有効成分として使用される５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸は、本発明ではその薬理学的に許容される塩の形態で使用することが好ましい。そのような塩は、慣用の無毒性の塩であって、塩基との塩、例えば無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）などを挙げることができる。特に好ましくは、カルシウム塩である。またこれらの薬理学的に許容される塩には、無水物である無水塩、水和物である含水塩をともに包含する。本発明製剤の有効成分である５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸は、Ｌ体の光学活性化合物である。これはまた（６Ｓ）体とも呼ばれる。本発明製剤では、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩の含量は通常０．０１〜５ｗ/ｖ％が用いられる。 5-Formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid used as an active ingredient in the preparation of the present invention is preferably used in the form of a pharmacologically acceptable salt in the present invention. Such salts are conventional non-toxic salts, such as salts with bases, such as salts with inorganic bases, such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, , Calcium salt, magnesium salt, etc.). Particularly preferred is a calcium salt. These pharmacologically acceptable salts include both anhydrous salts that are anhydrides and hydrated salts that are hydrates. 5-Formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid, which is an active ingredient of the preparation of the present invention, is an L-form optically active compound. This is also called (6S) body. In the preparation of the present invention, the content of 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof is usually 0.01 to 5 w / v%.
本発明製剤は、好適にはｐＨ調整剤と抗酸化剤とが配合される。ｐＨ調整剤や抗酸化剤は、公知の物質であり、広く公知のｐＨ調整剤と抗酸化剤が利用できる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩基性化物質、緩衝化物質等が用いられる。塩基性化物質としては、無機塩基、有機塩基、塩基性の有機酸、金属酸化物などが用いられる。無機塩基としては、アルカリ金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）が例示される。有機塩基としては、トロメタミン（トロメタモール）、コハク酸アミド、アダマンチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシエチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等が例示される。塩基性の有機酸としては、塩基性アミノ酸（例、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン等）並びに、３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸、２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸、３−〔シクロヘキシルアミノ〕−１−プロパンスルホン酸、２−〔シクロヘキシルアミノ〕−１−プロパンスルホン酸または２−〔シクロヘキシルアミノ〕−１−エタンスルホン酸のアルカリ金属塩等が例示される。金属酸化物としては、酸化マグネシウム、酸化アルミニウムが例示される。
緩衝化物質としては、例えば、無機酸の塩、有機酸の塩、有機塩基の塩、アミノ酸等が用いられる。
無機酸の塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、第二リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム等が例示される。
有機酸の塩としては、酢酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ラウリル硫酸等のカリウム塩やナトリウム塩が例示される。有機塩基の塩としては、アミノグアニジン、グアニジン、アダマンチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の炭酸塩や炭酸水素塩等が例示される。アミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、セリン、トレオニン等が例示される。
ｐＨ調整剤としてはグリシン、トロメタミンが好ましく、このうちトロメタミンが特に好ましい。
ｐＨ調整剤の添加量は、目的とするｐＨ値とその溶液量によって決定される。本発明の水溶液製剤は、ｐＨ５．５〜７．５またはｐＨ８．３〜９．０、好ましくはｐＨ６.０〜７．０またはｐＨ８．５〜９．０、より好ましくはｐＨ６．０〜７．０であり、ｐＨ調整剤は０．０１〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０２〜０．５ｗ/ｖ％になるように配合する。溶液のｐＨ値は、酸（例えば塩酸）及び塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液）を適宜用いて調節することが可能である。
The preparation of the present invention preferably contains a pH adjuster and an antioxidant. The pH adjusting agent and the antioxidant are known substances, and widely known pH adjusting agents and antioxidants can be used.
As the pH adjuster, for example, a basifying substance, a buffering substance or the like is used. As the basifying substance, an inorganic base, an organic base, a basic organic acid, a metal oxide, or the like is used. Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and alkaline earth metal hydroxides (eg, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.). Organic bases include tromethamine (trometamol), succinic amide, adamantylamine, N, N′-bis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, tris (hydroxyethyl) aminomethane, N-methylglucamine (meglumine), monoethanol Examples include amine, diethanolamine, triethanolamine and the like. Examples of basic organic acids include basic amino acids (eg, lysine, arginine, histidine, ornithine), 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid, 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid, 3- [ Examples include alkali metal salts of cyclohexylamino] -1-propanesulfonic acid, 2- [cyclohexylamino] -1-propanesulfonic acid or 2- [cyclohexylamino] -1-ethanesulfonic acid. Examples of the metal oxide include magnesium oxide and aluminum oxide.
Examples of the buffer substance include inorganic acid salts, organic acid salts, organic base salts, amino acids, and the like.
Inorganic acid salts include sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, dibasic sodium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate And magnesium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, sodium sulfate, potassium sulfate, magnesium sulfate, calcium sulfate and the like.
Examples of the organic acid salt include potassium salts and sodium salts such as acetic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, and lauryl sulfuric acid. Examples of the organic base salt include carbonates and hydrogen carbonates such as aminoguanidine, guanidine, adamantylamine, N, N′-bis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, and tris (hydroxymethyl) aminomethane. Examples of amino acids include glycine, alanine, valine, serine, threonine and the like.
As the pH adjuster, glycine and tromethamine are preferable, and tromethamine is particularly preferable.
The addition amount of the pH adjuster is determined by the target pH value and the amount of the solution. The aqueous solution preparation of the present invention has a pH of 5.5 to 7.5 or pH 8.3 to 9.0, preferably pH 6.0 to 7.0 or pH 8.5 to 9.0, more preferably pH 6.0 to 7. The pH adjusting agent is blended so as to be 0.01 to 1 w / v%, preferably 0.02 to 0.5 w / v%. The pH value of the solution can be adjusted by appropriately using an acid (for example, hydrochloric acid) and a base (for example, an aqueous sodium hydroxide solution).
抗酸化剤としては、アスコルビン酸またはその塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、亜硫酸水素ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはその塩、及び亜硫酸ナトリウム等が例示され、好適には、アスコルビン酸またはその塩が用いられ、その塩としてはその薬学的に許容される塩が例示される。最も好ましくは、アスコルビン酸またはそのナトリウム塩が用いられる。抗酸化剤は、例えばアスコルビン酸またはその塩を単独で用いてもよいが、アスコルビン酸またはその塩とその他の抗酸化剤との組み合わせで用いるのがより好ましい。好ましい具体例としては、アスコルビン酸とピロ亜硫酸ナトリウムの組み合わせが挙げられる。抗酸化剤は、０．００５〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０１〜０．５ｗ/ｖ％になるように配合する。 Examples of the antioxidant include ascorbic acid or a salt thereof, sodium pyrosulfite, cysteine hydrochloride, sodium hydrogen sulfite, thioglycerol, thioglycolic acid or a salt thereof, and sodium sulfite. Preferably, ascorbic acid or a salt thereof The salt is exemplified by a pharmaceutically acceptable salt thereof. Most preferably, ascorbic acid or its sodium salt is used. As the antioxidant, for example, ascorbic acid or a salt thereof may be used alone, but it is more preferable to use ascorbic acid or a salt thereof in combination with another antioxidant. Preferable specific examples include a combination of ascorbic acid and sodium pyrosulfite. An antioxidant is mix | blended so that it may become 0.005-1 w / v%, Preferably 0.01-0.5 w / v%.
本発明製剤は、さらに糖類を含有していてもよい。糖類としては、単糖類（例、グルコース、ガラクトース、リボース、キシロース、マンノース、マルトトリオース、マルトテトラオース等）、二糖類（例、蔗糖、乳糖、セロビオース、麦芽糖等）、三糖類（例、ラフィノース）、糖アルコール（例、ソルビトール、イノシトール、マンニトール等）、多糖類（例、デキストラン、コントロイチン硫酸、ヒアルロン酸、硫酸デキストリン等）、及びその塩、環状糖類（例、シクロデキストリン等）等が例示される。本発明製剤は、さらに必要に応じて、等張化剤（例、グルコース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール等）、無痛化剤（例、グルコース、ベンジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカイン、塩酸プロカイン、塩酸カルボカイン、グリセリン、プロピレングリコール、塩酸リドカイン等）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル、チメロサール、クロロブタノール、ベンジルアルコール等）等を用いることができる。これらの添加量は、当業者が公知の技術に従って容易に設定することができる。 The preparation of the present invention may further contain a saccharide. Examples of sugars include monosaccharides (eg, glucose, galactose, ribose, xylose, mannose, maltotriose, maltotetraose, etc.), disaccharides (eg, sucrose, lactose, cellobiose, maltose, etc.), trisaccharides (eg, raffinose). ), Sugar alcohols (eg, sorbitol, inositol, mannitol, etc.), polysaccharides (eg, dextran, controitin sulfate, hyaluronic acid, dextrin sulfate, etc.), and salts thereof, cyclic saccharides (eg, cyclodextrin, etc.) Is done. The preparation of the present invention may further contain an isotonic agent (eg, glucose, sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, etc.), a soothing agent (eg, glucose, benzyl alcohol, mepivacaine hydrochloride, xylocaine hydrochloride, hydrochloric acid, if necessary) Procaine, carbocaine hydrochloride, glycerin, propylene glycol, lidocaine hydrochloride, etc.), preservatives (eg, paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, thimerosal, chlorobutanol, benzyl alcohol, etc.) Etc. can be used. These addition amounts can be easily set by those skilled in the art according to known techniques.
本発明製剤は、さらに所望により光安定化剤を添加してもよい。薬理学的に許容される光安定化剤は、広く利用できるが、糖類として、例えば、グルコース、ショ糖、フラクトース、マルトース等、糖アルコール類として、例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等、多価アルコール類として、例えば、グリセリン、プロピレングリコール等を挙げることができる。その他ベンゾトリアゾール誘導体、ベンゾフェノン誘導体、サリチル酸誘導体、パラアミノ安息香酸誘導体、桂皮酸誘導体、ウロカニン酸誘導体、リボフラビン、葉酸等も好適な光安定化剤である。本発明製剤には、これらの光安定化剤の一種または二種以上を配合することができる。その添加量は、０．０１〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０５〜０．１ｗ/ｖ％である。 The preparation of the present invention may further contain a light stabilizer if desired. Although pharmacologically acceptable light stabilizers can be widely used, sugars such as glucose, sucrose, fructose, maltose, etc., sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, mannitol, etc., polyhydric alcohols Examples of the class include glycerin and propylene glycol. In addition, benzotriazole derivatives, benzophenone derivatives, salicylic acid derivatives, paraaminobenzoic acid derivatives, cinnamic acid derivatives, urocanic acid derivatives, riboflavin, folic acid, and the like are also suitable light stabilizers. One or more of these light stabilizers can be added to the preparation of the present invention. The addition amount is 0.01 to 1 w / v%, preferably 0.05 to 0.1 w / v%.
本発明製剤において、最も望ましくは、水溶液のｐＨ値が６〜７、抗酸化剤がアスコルビン酸とピロ亜硫酸ナトリウムの組み合わせ、抗酸化剤の濃度が０．１〜０．３ｗ/ｖ％である。但し、ピロ亜硫酸ナトリウムの濃度が０．２％以上になると、沈殿物が生じてくる。この注射用水溶液製剤をシリンジ等の容器に充填し、この容器（内容器）と外袋からなる２重包装で、内容器と外袋の間に脱酸素剤を装填した包装形態で保存するのが最も望ましい。
本発明製剤は、４０℃/４ヶ月間保存（２５℃/２年保存に相当）しても、有効成分である５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの含量は９０％以上あり、医薬として十分に使用できるものである。
５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの水溶液は、最初にｐＨ６．０〜７．０に調整しても、保存状態で溶液のｐＨ値がしだいに酸性側に移行していく。アスコルビン酸単独でも、この酸性側への移行を抑制することができるが、アスコルビン酸とピロ亜硫酸ナトリウムの組み合わせを用いると、溶液のｐＨ値の低下を一段と抑制することができる。
さらに５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウムの水溶液の透過度は、保存状態で低下し、着色していくが、アスコルビン酸はこの透過度の低下を抑制することができる。アスコルビン酸とピロ亜硫酸ナトリウムの組み合わせを用いるとこの透過度の低下をさらに抑制することができる。
これらの抑制効果は、ピロ亜硫酸ナトリウムがアスコルビン酸の安定化に寄与し、これによりアスコルビン酸が長期間にわたって５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム溶液に存在することによって得られる。
内容器と外袋からなる２重包装で、内容器と外袋の間に脱酸素剤を装填した包装形態で保存すると、本発明製剤の透過度の低下をさらに一段と抑制することができる。
In the preparation of the present invention, most desirably, the pH value of the aqueous solution is 6 to 7, the antioxidant is a combination of ascorbic acid and sodium pyrosulfite, and the concentration of the antioxidant is 0.1 to 0.3 w / v%. However, when the concentration of sodium pyrosulfite is 0.2% or more, a precipitate is formed. This aqueous solution for injection is filled into a container such as a syringe and stored in a double package consisting of this container (inner container) and an outer bag, in a packaging form in which an oxygen scavenger is loaded between the inner container and the outer bag. Is most desirable.
Even when the preparation of the present invention is stored at 40 ° C. for 4 months (corresponding to storage at 25 ° C./2 years), the content of 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolate calcium as an active ingredient is 90% or more, Can be used sufficiently.
Even if the aqueous solution of 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolate calcium is first adjusted to pH 6.0 to 7.0, the pH value of the solution gradually shifts to the acidic side in the storage state. Even ascorbic acid alone can suppress the shift to the acidic side, but when a combination of ascorbic acid and sodium pyrosulfite is used, a decrease in the pH value of the solution can be further suppressed.
Furthermore, the permeability of the aqueous solution of 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolate decreases in the storage state and becomes colored, but ascorbic acid can suppress this decrease in permeability. When a combination of ascorbic acid and sodium pyrosulfite is used, this decrease in permeability can be further suppressed.
These inhibitory effects are obtained by the fact that sodium pyrosulfite contributes to the stabilization of ascorbic acid, whereby ascorbic acid is present in the 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolate calcium solution for a long period of time.
When the double packaging consisting of an inner container and an outer bag is stored in a packaging form in which an oxygen scavenger is loaded between the inner container and the outer bag, the decrease in permeability of the preparation of the present invention can be further suppressed.
本発明製剤は、必要に応じて、他の薬物（例、５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシン等の抗悪性腫瘍剤等）を含有していてもよく、また他の薬物を別に包装し、本発明製剤とキット製品としてもよい。
本明細書にて注射用水溶液製剤とは、最終形態での注射剤に限らず、用時に溶解液（希釈液）を用いて最終注射液に調製することができる注射液前駆体〔例えば、液状注射剤（濃厚または濃厚注射剤）〕製剤をも含む意味に用いる。
本発明製剤は、自体公知の方法により製造することができる。例えば、塩化ナトリウム、トロメタミン、アスコルビン酸、レボホリナートカルシウムを含む水溶液のｐＨ値を所定の値に調整後、所定のレボホリナートカルシウム濃度に希釈する。その後無菌条件下にて除菌ろ過し、アンプル、バイアル、シリンジ（プレフィルドシリンジ）等の容器に充填し、密封することにより製造することができる。
The preparation of the present invention may contain other drugs (eg, antineoplastic agents such as 5-fluorouracil, uracil, mitomycin, etc.), if necessary, and the other drugs are packaged separately. It is good also as a formulation and a kit product.
The aqueous solution preparation for injection in the present specification is not limited to the injection in the final form, but an injection solution precursor that can be prepared into a final injection solution by using a solution (diluent) at the time of use [for example, liquid form Injectable (concentrated or concentrated injectable)] It is also used to mean including preparations.
The preparation of the present invention can be produced by a method known per se. For example, the pH value of an aqueous solution containing sodium chloride, tromethamine, ascorbic acid, and levofolinate calcium is adjusted to a predetermined value, and then diluted to a predetermined levofolinate calcium concentration. Thereafter, it can be produced by sterilizing and filtering under aseptic conditions, filling a container such as an ampoule, vial, or syringe (prefilled syringe) and sealing it.
本発明製剤は、その一層の保存安定性の確保のために包装形態が、以下から選ばれる少なくとも１を採用する；
１）ガラス製またはプラスチック製容器への本発明製剤の封入
これは、保存期間中の容器壁を通じての空気の混入を排除し、空気（酸素）による５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩の分解を最小限にするためである。ガラスまたはプラスチックの材質は、空気透過性が排除されたものであれば広く公知の材質が使用できる。プラスチック材質の場合は、空気の透過性の完全排除は困難な場合もあり、以下の他の手段２）、３）とプラスチック容器との併用が好ましい。
２）内容器と外袋からなる２重包装で、内容器と外袋の間の空間に脱酸素剤を装填した包装形態からなる内容器への本発明製剤の封入
これは容器自体の空気不透過性が完全でなくとも２重袋とすることで、一層の空気不透過性を達成し、加えて内容器と外袋からなる２重包装の中空に脱酸素剤〔エージレス、商品名、三菱ガス化学（株）等〕を装填することで空気（酸素）の容器内への通過を防ぐものである。
脱酸素剤としては、例えば、鉄系脱酸素剤：エージレスＺＨ（商品名）、エージレスＺＰ−５０（商品名）、有機化合物系脱酸素剤：エージレスＧ（商品名）、エージレスＧＬ（商品名）〔以上三菱ガス化学(株)製〕、カテコール系脱酸素剤：タモツＡ（商品名）、タモツＤ（商品名）〔以上王子タック(株)製〕等が用いられる。
内容器には、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）等のプラスチック容器を使い、内容器内と外袋の間の空気の移動を可能とし、外袋には一層空気不透過性の高い材質、例えば密度の高い材質あるいは金属材質等を用いる。
３）容器内が不活性ガスで置換されている容器への本発明製剤の封入
本発明製剤が封入される容器内が空気でなく、窒素等の不活性ガスで置換されていることによって、空気中の酸素による分解が防止可能である。
４）ガラス製またはプラスチック製のプレフィルドシリンジへの封入
注射器機能を担持し、また水溶液保持機能をもつ、いわゆるプレフィルドシリンジ内に本発明製剤が封入されうる。プラスチック材質の場合、上記１）と同様、以下の手段５）、６）との併用が好ましい。
５）内容器のプレフィルドシリンジと外袋からなる２重包装で、内容器と外袋の間に脱酸素剤を装填した包装形態からなる内容器への封入
６）容器のプレフィルドシリンジ内が不活性ガスで置換されている容器への封入。
The preparation of the present invention employs at least one packaging form selected from the following in order to ensure further storage stability:
1) Encapsulation of the preparation of the present invention in a glass or plastic container This eliminates air contamination through the container wall during the storage period, and 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or its by air (oxygen) This is to minimize degradation of pharmacologically acceptable salts. As the material of glass or plastic, widely known materials can be used as long as air permeability is excluded. In the case of a plastic material, it may be difficult to completely eliminate air permeability, and the following other means 2) and 3) are preferably used in combination with a plastic container.
2) Encapsulation of the preparation of the present invention in an inner container composed of a packaging form in which a space between the inner container and the outer bag is filled with an oxygen scavenger in a double package comprising an inner container and an outer bag. Even if the permeability is not perfect, a double bag achieves a further air impermeability. In addition, an oxygen scavenger [ageless, trade name, Mitsubishi Gas Chem. Co., Ltd.] is loaded to prevent the passage of air (oxygen) into the container.
Examples of the oxygen scavenger include iron-based oxygen scavengers: AGELESS ZH (trade name), AGELESS ZP-50 (trade names), organic compound-based oxygen scavengers: AGELESS G (trade name), and AGELESS GL (trade names). [Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.], catechol-based oxygen scavengers: Tamotsu A (trade name), Tamotsu D (trade name) [above Oji Tac Co., Ltd.] and the like are used.
The inner container uses a plastic container such as polypropylene (PP), polyethylene (PE), ethylene-vinyl acetate copolymer (EVA), etc., and enables movement of air between the inner container and the outer bag. In the case, a material having higher air impermeability, for example, a material having a high density or a metal material is used.
3) Encapsulation of the preparation of the present invention in a container in which the inside of the container is replaced with an inert gas The inside of the container in which the preparation of the present invention is sealed is not air, but is replaced with an inert gas such as nitrogen. Decomposition by oxygen in the inside can be prevented.
4) Encapsulation in a prefilled syringe made of glass or plastic The preparation of the present invention can be encapsulated in a so-called prefilled syringe that has a syringe function and an aqueous solution holding function. In the case of a plastic material, the combination with the following means 5) and 6) is preferable as in 1) above.
5) Double packaging consisting of a prefilled syringe and an outer bag of the inner container, enclosed in an inner container consisting of a packaging form in which an oxygen scavenger is loaded between the inner container and the outer bag 6) The inside of the prefilled syringe of the container is inert Enclosing in a container that has been replaced with gas.
本発明製剤の投与方法は、非経口投与、特に静脈投与が一般的である。また、その投与量は、従前公知の用法・用量に準じて決定できる。注射剤としての手技を例示すれば、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩を含有する製剤（例えば５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸を１０〜１００ｍｇ、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を５〜１００ｍｇ、ｐＨ調整剤、例えばトロメタミンを１０〜５０ｍｇ含有する２〜３０ｍＬの液状製剤）を、必要に応じて生理食塩水または５％ブドウ糖液または電解質維持液などの溶液で希釈し、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸として０．０１〜０．１ｗ/ｖ％含有する溶液を点滴静注する。その際、１分間に体重１ｋｇあたり０．５〜３０μｇの点滴速度で投与する。投与は、フルオロウラシル療法の抗腫瘍効果増強作用のためにはフルオロウラシル剤の投与と同時に一日１〜３回行う。 The administration method of the preparation of the present invention is generally parenteral administration, particularly intravenous administration. Moreover, the dosage can be determined according to a conventionally known usage / dose. As an example of a procedure as an injection, a preparation containing 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof (for example, 10 to 100 mg of 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid) An antioxidant, such as 5 to 100 mg of ascorbic acid, and a pH adjuster such as 2 to 30 mL of a liquid preparation containing 10 to 50 mg of tromethamine, as necessary, physiological saline or 5% glucose solution or electrolyte maintenance solution The solution containing 0.01 to 0.1 w / v% as 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is instilled intravenously. At that time, it is administered at a drip rate of 0.5 to 30 μg / kg body weight per minute. In order to enhance the antitumor effect of fluorouracil therapy, administration is performed 1 to 3 times a day simultaneously with the administration of the fluorouracil agent.
以下に本発明を、実施例を用いて詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なおＲＨは、相対湿度（％）を示す。 Hereinafter, the present invention will be described in detail using examples, but the present invention is not limited to these examples. Note that RH indicates relative humidity (%).
実施例１ 抗酸化剤の安定化効果
（１）アスコルビン酸含有製剤
塩化ナトリウム０．２２４ｇ及びレボホリナートカルシウム０．５５０ｇに注射用水２５ｍｌを加え、加温（４５〜５０℃）溶解し、窒素ガスをバブリングしながら撹拌下、トロメタミン０．１２ｇ及びアスコルビン酸０．０４ｇを加えた後、注射用水を加えて全量を３０ｍｌとした。この溶液に５％（重量／容量％、以下同様）塩酸を少しずつ滴下してｐＨ値を８．１に調整し、ついで注射用水を加えて全量を４０ｍｌとした。
（２）ピロ亜硫酸ナトリウム含有製剤
塩化ナトリウム０．２２４ｇ及びレボホリナートカルシウム０．５５０ｇに注射用水２５ｍｌを加え、加温（４５〜５０℃）溶解し、窒素ガスをバブリングしながら撹拌下、トロメタミン０．１２ｇ及びピロ亜硫酸ナトリウム０．００８ｇを加えた後、注射用水を加えて全量を３０ｍｌとした。この溶液に５％塩酸を少しずつ滴下してｐＨ値を８．１に調整し、ついで注射用水を加えて全量を４０ｍｌとした。
（３）チオグリセロール含有製剤
塩化ナトリウム０．２２４ｇ及びレボホリナートカルシウム０．５５０ｇに注射用水２５ｍｌを加え、加温（４５〜５０℃）溶解し、窒素ガスをバブリングしながら撹拌下、トロメタミン０．１２ｇ及びチオグリセロール０．０８ｇを加えた後、注射用水を加えて全量を３０ｍｌとした。この溶液に５％塩酸を少しずつ滴下してｐＨ値を８．１に調整し、ついで注射用水を加えて全量を４０ｍｌとした。
（４）塩酸システイン含有製剤
塩化ナトリウム０．４４８ｇ及びレボホリナートカルシウム１．１００ｇに注射用水５０ｍｌを加え、加温（４５〜５０℃）溶解し、窒素ガスをバブリングしながら撹拌下、トロメタミン０．２４ｇを加えた後、注射用水を加えて全量を６０ｍｌとした。この溶液３０ｍｌをとり、塩酸システイン０．０９ｇを加え、５％塩酸を少しずつ滴下してｐＨ値を８．１に調整し、ついで注射用水を加えて全量を４０ｍｌとした。
（５）チオグリコール酸含有製剤
上記（４）の操作において、塩酸システイン０．０９ｇの代わりにチオグリコール酸０．０９ｇを加え、５％塩酸の代わりに１％水酸化ナトリウム溶液を用いた。
（６）亜硫酸水素ナトリウム含有製剤
塩化ナトリウム０．２２４ｇ及びレボホリナートカルシウム０．５５０ｇに注射用水２５ｍｌを加え、加温（４５〜５０℃）溶解し、窒素ガスをバブリングしながら撹拌下、グリシン０．１８ｇを加えた後、５％塩酸でｐＨ値を７．０に調整し、ついで亜硫酸水素ナトリウム０．００８ｇを加えた後、注射用水を加えて全量を３０ｍｌとした。この溶液に１％水酸化ナトリウム溶液を少しずつ滴下してｐＨ値を７．０に調整し、ついで注射用水を加えて全量を４０ｍｌとした。
（７）亜硫酸ナトリウム含有製剤
塩化ナトリウム０．２２４ｇ及びレボホリナートカルシウム０．５５０ｇに注射用水２５ｍｌを加え、加温（４５〜５０℃）溶解し，窒素ガスをバブリングしながら撹拌下、トロメタミン０．１２ｇ及び亜硫酸ナトリウム０．０１２ｇを加え、注射用水を加えて３０ｍｌとした。この溶液に５％塩酸を少しずつ滴下してｐＨ値を７．０に調整し、ついで注射用水を加えて全量を４０ｍｌとした。
Example 1 Antioxidant stabilizing effect (1) Ascorbic acid-containing preparation 25 ml of water for injection was added to 0.224 g of sodium chloride and 0.550 g of levofolinate calcium, dissolved by heating (45-50 ° C.), and nitrogen gas was bubbled While stirring, 0.12 g of tromethamine and 0.04 g of ascorbic acid were added, and water for injection was added to make the total volume 30 ml. To this solution, 5% (weight / volume%, the same applies hereinafter) hydrochloric acid was added dropwise little by little to adjust the pH value to 8.1, and then water for injection was added to make the total volume 40 ml.
(2) Sodium pyrosulfite-containing preparation 25 ml of water for injection is added to 0.224 g of sodium chloride and 0.550 g of levofolinate calcium, dissolved by heating (45-50 ° C.), 0.12 g of tromethamine with stirring while bubbling nitrogen gas. After adding 0.008 g of sodium pyrosulfite, water for injection was added to make the total volume 30 ml. To this solution, 5% hydrochloric acid was added dropwise little by little to adjust the pH value to 8.1, and then water for injection was added to make the total volume 40 ml.
(3) Thioglycerol-containing preparation Add 0.225 g of sodium chloride and 0.550 g of levofolinate calcium to 25 ml of water for injection, dissolve by heating (45-50 ° C.), and under stirring while bubbling nitrogen gas, 0.12 g of tromethamine After adding 0.08 g of thioglycerol, water for injection was added to make the total volume 30 ml. To this solution, 5% hydrochloric acid was added dropwise little by little to adjust the pH value to 8.1, and then water for injection was added to make the total volume 40 ml.
(4) Cysteine hydrochloride-containing preparation 50 ml of water for injection was added to 0.448 g of sodium chloride and 1.100 g of levofolinate calcium, dissolved by heating (45-50 ° C.), and 0.24 g of tromethamine was stirred while bubbling nitrogen gas. After the addition, water for injection was added to make a total volume of 60 ml. 30 ml of this solution was taken, 0.09 g of cysteine hydrochloride was added, 5% hydrochloric acid was added dropwise little by little to adjust the pH value to 8.1, and then water for injection was added to make the total volume 40 ml.
(5) Thioglycolic acid-containing preparation In the above operation (4), 0.09 g of thioglycolic acid was added instead of 0.09 g of cysteine hydrochloride, and 1% sodium hydroxide solution was used instead of 5% hydrochloric acid.
(6) Sodium bisulfite-containing preparation 25 ml of water for injection is added to 0.224 g of sodium chloride and 0.550 g of levofolinate calcium, dissolved by heating (45-50 ° C.), 0.18 g of glycine with stirring while bubbling nitrogen gas After adjusting the pH value to 7.0 with 5% hydrochloric acid, 0.008 g of sodium bisulfite was added, and water for injection was added to make the total volume 30 ml. To this solution, 1% sodium hydroxide solution was added dropwise little by little to adjust the pH value to 7.0, and then water for injection was added to make the total volume 40 ml.
(7) Sodium sulfite-containing preparation 25 ml of water for injection is added to 0.224 g of sodium chloride and 0.550 g of levofolinate calcium, dissolved by heating (45-50 ° C.), 0.12 g of tromethamine with stirring while bubbling nitrogen gas 0.012 g of sodium sulfite was added, and water for injection was added to make 30 ml. To this solution, 5% hydrochloric acid was added dropwise little by little to adjust the pH value to 7.0, and then water for injection was added to make the total volume 40 ml.
上記（１）〜（７）で調製された水溶液製剤をそれぞれろ過フィルター（孔径０．２μｍ、ミリポア（株）製、以下同様）でろ過した後、窒素ガスで置換した５ｍｌガラスアンプルに溶液の５ｍｌずつ充填、溶封して注射用水溶液アンプルを製造した。 The aqueous solution preparations prepared in the above (1) to (7) were each filtered through a filtration filter (pore size 0.2 μm, manufactured by Millipore Corp., the same shall apply hereinafter), and then 5 ml of the solution was added to a 5 ml glass ampoule substituted with nitrogen gas. An ampule for injection was manufactured by filling and sealing each one.
安定性評価試験
上記水溶液製剤（１）〜（３）について、６０℃／３週間の安定性評価試験を行った。
水溶液中に残存するレボホリナートカルシウム含量は、高速液体クロマトグラフ法を用いて下記条件（以下の実験においても同様）にて測定した。
供試製剤の２ｍｌを量り取り、これに下記に記載の内標準溶液（以下の実験においても同様）１０ｍｌを加え、ついで水を加えて全量を５０ｍｌとし試料溶液とした。別にレボホリナートカルシウム６２．５ｍｇを水に溶かして全量を２５ｍｌとした。この溶液１０ｍｌに内標準溶液１０ｍｌを加えた後、水で全量を５０ｍｌとし、標準溶液とした。標準溶液及び試料溶液２０μｌにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法によりレボホリナートカルシウム含量の測定を行った。
１）測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径４．０ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：０．００８ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素二ナトリウム水溶液 / メタノール /
４０％テトラブチルアンモンニウムヒドロキシド水溶液の混合液〔385 : 110 : 1.3（容量比）〕にリン酸を加えてｐＨ値を７．５に調節した。
流量：レボホリナートカルシウムの保持時間が約１０分になるように調整した。
内標準溶液：パラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇに水を加えて全量を１００ｍｌとした溶液。
２）結果
結果を表１−１に示す。表１−１は、レボホリナートカルシウムの初期値（製剤製造直後）を１００としたときの変異を示したものである。抗酸化剤の添加で安定化効果が確認されたが、特にアスコルビン酸の添加の場合に極めて優れた安定化効果が確認された。
各抗酸化剤による安定化効果を高速液体クロマトグラフ法で分析したが、各安定化剤の安定化効果には、有意な特異性が確認された。
Stability evaluation test The aqueous solution preparations (1) to (3) were subjected to a stability evaluation test at 60 ° C for 3 weeks.
The levofolinate calcium content remaining in the aqueous solution was measured under the following conditions (the same applies to the following experiments) using a high performance liquid chromatographic method.
2 ml of the test preparation was weighed, 10 ml of the internal standard solution described below (same in the following experiments) was added, and then water was added to make a total volume of 50 ml to obtain a sample solution. Separately, 62.5 mg of levofolinate calcium was dissolved in water to make a total volume of 25 ml. After adding 10 ml of the internal standard solution to 10 ml of this solution, the total volume was made up to 50 ml with water to obtain a standard solution. With respect to 20 μl of the standard solution and the sample solution, the levofolinate calcium content was measured by the liquid chromatography method under the following conditions.
1) Measurement condition detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 254 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.0 mm and a length of 15 cm was packed with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: constant temperature around 45 ° C. Mobile phase: 0.008 mol / L disodium hydrogen phosphate aqueous solution / methanol /
The pH value was adjusted to 7.5 by adding phosphoric acid to a mixed solution [385: 110: 1.3 (volume ratio)] of 40% tetrabutylammonium hydroxide aqueous solution.
Flow rate: Adjusted so that the retention time of levofolinate calcium was about 10 minutes.
Internal standard solution: a solution in which water was added to 0.04 g of methyl paraoxybenzoate to make a total volume of 100 ml.
2) Results The results are shown in Table 1-1. Table 1-1 shows the mutations when the initial value of levofolinate calcium (immediately after preparation production) is 100. Although the stabilizing effect was confirmed by the addition of the antioxidant, an extremely excellent stabilizing effect was confirmed particularly when the ascorbic acid was added.
The stabilization effect of each antioxidant was analyzed by high performance liquid chromatography, and significant specificity was confirmed for the stabilization effect of each stabilizer.
上記水溶液製剤（４）〜（７）について６０℃／２週間の安定性評価試験を上記と同様に行った。結果を表１−２に示す。各抗酸化剤による安定化効果を高速液体クロマトグラフ法で分析したが、各安定化剤の安定化効果には、有意な特異性が確認された。 About the said aqueous solution formulation (4)-(7), the 60 degreeC / 2 week stability evaluation test was done like the above. The results are shown in Table 1-2. The stabilization effect of each antioxidant was analyzed by high performance liquid chromatography, and significant specificity was confirmed for the stabilization effect of each stabilizer.
実施例２ ｐＨ値の影響の検討
注射用水約８０ｍｌをビーカー（容量２００ｍｌ）にとり、窒素ガスをバブリングしながら、塩化ナトリウム０．５６ｇ、トロメタミン０．３ｇ及びアスコルビン酸０．５ｇを加えて撹拌溶解させた。ついでレボホリナートカルシウム１．３７５ｇ（５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸として１．１ｇ）を加え、加温（４５−５０℃）撹拌溶解後、５％塩酸を少しずつ滴下して溶液のｐＨ値を５．０に調整した。
５％塩酸の代わりに１％水酸化ナトリウム溶液を用いること以外、上記と同様な操作を行い、溶液のｐＨ値をそれぞれ６．０、７．０、８．０及び９．０に調整した溶液を製造した。それぞれの溶液に注射用水をさらに加えて全量を１００ｍｌとした後、窒素ガスのバブリングをやめ、溶液をろ過フィルターでろ過して注射用溶液を得た。窒素ガスで置換した５ｍｌガラスアンプルに得られた注射用溶液の５ｍｌを充填して、溶封した。
Example 2 Examination of influence of pH value About 80 ml of water for injection was placed in a beaker (volume: 200 ml), 0.56 g of sodium chloride, 0.3 g of tromethamine and 0.5 g of ascorbic acid were added and stirred and dissolved while bubbling nitrogen gas. It was. Next, 1.375 g of levofolinate calcium (1.1 g as 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid) was added, dissolved by heating (45-50 ° C.) with stirring, 5% hydrochloric acid was added dropwise little by little, and the pH value of the solution was Was adjusted to 5.0.
A solution in which the pH value of the solution was adjusted to 6.0, 7.0, 8.0, and 9.0, respectively, except that 1% sodium hydroxide solution was used instead of 5% hydrochloric acid. Manufactured. Water for injection was further added to each solution to make a total volume of 100 ml, then bubbling of nitrogen gas was stopped, and the solution was filtered with a filter to obtain an injection solution. A 5 ml glass ampoule substituted with nitrogen gas was filled with 5 ml of the obtained injection solution and sealed.
このようにして調製された各水溶液製剤の６０℃での安定性評価試験を行い、残存するレボホリナートカルシウム含量を高速液体クロマトグラフ法で測定した。
表２は、レボホリナートカルシウムの初期値を１００としたときの変異を示したものである。ｐＨ６．０〜７．０前後の場合に極めて優れた安定化効果が確認された。
Each aqueous preparation thus prepared was subjected to a stability evaluation test at 60 ° C., and the remaining levofolinate calcium content was measured by high performance liquid chromatography.
Table 2 shows the mutations when the initial value of levofolinate calcium is 100. A very excellent stabilizing effect was confirmed when the pH was around 6.0 to 7.0.
実施例３ ｐＨの影響の検討
注射用水約８０ｍｌをビーカー（容量２００ｍｌ）にとり、窒素ガスをバブリングしながら、塩化ナトリウム０．５６ｇ、トロメタミン０．３ｇを加えて加温（４５−５０℃）撹拌溶解させた。ついでレボホリナートカルシウム１．３７５ｇ（５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸として１．１ｇ）を加え、撹拌溶解後、５％塩酸を少しずつ滴下して溶液のｐＨ値を６．０に調整した。上記と同様な操作を行い、溶液のｐＨ値をそれぞれ７．０、７．５、７．９、８．１、８．３、８．７、９．０、９．２及び９．５（５％塩酸の代わりに１％水酸化ナトリウム水溶液を使用）に調整した溶液を製造した。
それぞれの溶液に注射用水をさらに加えて全量を１００ｍｌとした後、窒素ガスのバブリングをやめ、溶液をろ過フィルターでろ過して注射用溶液を得た。窒素ガスで置換した５ｍｌガラスアンプルに得られた注射用溶液の５ｍｌを充填して、溶封した。
Example 3 Examination of pH Effect Approximately 80 ml of water for injection was placed in a beaker (volume: 200 ml), 0.56 g of sodium chloride and 0.3 g of tromethamine were added and heated (45-50 ° C.) with stirring and dissolution while bubbling nitrogen gas. I let you. Next, 1.375 g of levofolinate calcium (1.1 g as 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid) was added and dissolved by stirring, and 5% hydrochloric acid was added dropwise little by little to adjust the pH value of the solution to 6.0. The same operation as above was performed, and the pH values of the solutions were adjusted to 7.0, 7.5, 7.9, 8.1, 8.3, 8.7, 9.0, 9.2, and 9.5 (respectively). A solution adjusted to 1% sodium hydroxide aqueous solution instead of 5% hydrochloric acid was prepared.
Water for injection was further added to each solution to make a total volume of 100 ml, then bubbling of nitrogen gas was stopped, and the solution was filtered with a filter to obtain an injection solution. A 5 ml glass ampoule substituted with nitrogen gas was filled with 5 ml of the obtained injection solution and sealed.
このようにして調製された、各水溶液製剤の６０℃での安定性評価試験を行い、残存するレボホリナートカルシウム含量を高速液体クロマトグラフ法で測定した。表３は、レボホリナートカルシウムの初期値を１００としたときの変異を示したものである。ｐＨ６．０〜７．０、及びｐＨ８．７〜ｐＨ９．０前後の場合に極めて優れた安定化効果が確認された。 Each aqueous preparation thus prepared was subjected to a stability evaluation test at 60 ° C., and the remaining levofolinate calcium content was measured by high performance liquid chromatography. Table 3 shows the mutation when the initial value of levofolinate calcium is 100. In the case of pH 6.0 to 7.0 and pH 8.7 to around 9.0, an extremely excellent stabilizing effect was confirmed.
実施例４ アスコルビン酸添加量の検討
注射用水約８０ｍｌをビーカー（容量２００ｍｌ）にとり、窒素ガスをバブリングしながら、塩化ナトリウム０．５６ｇ、トロメタミン０．３ｇ及びレボホリナートカルシウム１．３７５ｇ（５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸として１．１ｇ）を加え、撹拌溶解させた（本操作を５回行った）。ついで、それぞれの溶液にアスコルビン酸０（無添加）、０．０５ｇ、０．１ｇ、０．３ｇ、０．５ｇ、及び１．０ｇを加えて撹拌溶解させ、６種の溶液を製造した。アスコルビン酸添加量０（無添加）、０．０５ｇ、及び０．１ｇの場合、５％塩酸を、アスコルビン酸添加量０．３ｇ、０．５ｇ、及び１．０ｇの場合、１％水酸化ナトリウム水溶液を少しずつ滴下して溶液のｐＨ値を８．１に調整した。溶液に注射用水をさらに加えて全量を１００ｍｌとした後、窒素ガスのバブリングをやめ、溶液をろ過フィルターでろ過して注射用溶液を得た。窒素ガスで置換した５ｍｌガラスアンプルに得られた注射用溶液の５ｍｌを充填して、溶封した。
このようにして調製された、各水溶液製剤の６０℃での安定性評価試験を行い、残存するレボホリナートカルシウム含量を高速液体クロマトグラフ法で測定した。表４は、レボホリナートカルシウムの初期値を１００としたときの変異を示したものである。
Example 4 Examination of Ascorbic Acid Addition Amount About 80 ml of water for injection was placed in a beaker (capacity 200 ml) and nitrogen gas was bubbled while 0.56 g of sodium chloride, 0.3 g of tromethamine and 1.375 g of levofolinate calcium (5-formyl- ( 1.1 g) as 6S) -tetrahydrofolic acid was added and dissolved by stirring (this operation was performed 5 times). Next, ascorbic acid 0 (no addition), 0.05 g, 0.1 g, 0.3 g, 0.5 g, and 1.0 g were added to each solution and dissolved by stirring to prepare 6 types of solutions. When the ascorbic acid addition amount is 0 (no addition), 0.05 g, and 0.1 g, 5% hydrochloric acid is added. When the ascorbic acid addition amount is 0.3 g, 0.5 g, and 1.0 g, 1% sodium hydroxide is added. The aqueous solution was added dropwise little by little to adjust the pH value of the solution to 8.1. Water for injection was further added to the solution to make a total volume of 100 ml, then bubbling of nitrogen gas was stopped, and the solution was filtered with a filter to obtain an injection solution. A 5 ml glass ampoule substituted with nitrogen gas was filled with 5 ml of the obtained injection solution and sealed.
Each aqueous preparation thus prepared was subjected to a stability evaluation test at 60 ° C., and the remaining levofolinate calcium content was measured by high performance liquid chromatography. Table 4 shows the mutations when the initial value of levofolinate calcium is 100.
実施例５ アスコルビン酸添加量の検討
注射用水約８０ｍｌをビーカー（容量２００ｍｌ）にとり、窒素ガスをバブリングしながら、塩化ナトリウム０．５６ｇ、トロメタミン０．３ｇ及びレボホリナートカルシウム１．３７５ｇ（５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸として１．１ｇ）を加え、撹拌溶解させた（本操作を５回行った）。ついで、それぞれの溶液にアスコルビン酸０．０５ｇ、０．０７５ｇ、０．１ｇ、０．２ｇ及び０．３ｇを加えて撹拌溶解させ、５種の溶液を製造した。アスコルビン酸添加量０．０５ｇ、０．０７５ｇ、及び０．１ｇの場合、５％塩酸を、アスコルビン酸添加量０．２ｇ、及び０．３ｇの場合、１％水酸化ナトリウム水溶液を少しずつ滴下してそれぞれの溶液のｐＨ値を８．７に調整した。溶液に注射用水をさらに加えて全量を１００ｍｌとした後、窒素ガスのバブリングをやめ、溶液をろ過フィルターでろ過して注射用溶液を得た。窒素ガスで置換した５ｍｌガラスアンプルに得られた注射用溶液の５ｍｌを充填して、溶封した。
このようにして調製された、各水溶液製剤の６０℃での安定性評価試験を行い、残存するレボホリナートカルシウム含量を高速液体クロマトグラフ法で測定した。表５は、レボホリナートカルシウムの初期値を１００としたときの変異を示したものである。
Example 5 Examination of Ascorbic Acid Addition Amount About 80 ml of water for injection was placed in a beaker (capacity 200 ml), while bubbling nitrogen gas, 0.56 g of sodium chloride, 0.3 g of tromethamine and 1.375 g of levofolinate calcium (5-formyl- ( 1.1 g) as 6S) -tetrahydrofolic acid was added and dissolved by stirring (this operation was performed 5 times). Subsequently, 0.05 g, 0.075 g, 0.1 g, 0.2 g, and 0.3 g of ascorbic acid were added to each solution and dissolved by stirring to prepare five types of solutions. For ascorbic acid additions of 0.05 g, 0.075 g, and 0.1 g, 5% hydrochloric acid is added dropwise. For ascorbic acid additions of 0.2 g and 0.3 g, 1% aqueous sodium hydroxide solution is added dropwise. The pH value of each solution was adjusted to 8.7. Water for injection was further added to the solution to make a total volume of 100 ml, then bubbling of nitrogen gas was stopped, and the solution was filtered with a filter to obtain an injection solution. A 5 ml glass ampoule substituted with nitrogen gas was filled with 5 ml of the obtained injection solution and sealed.
Each aqueous preparation thus prepared was subjected to a stability evaluation test at 60 ° C., and the remaining levofolinate calcium content was measured by high performance liquid chromatography. Table 5 shows the mutations when the initial value of levofolinate calcium is 100.
実施例６ 複数抗酸化剤の添加
注射用水約１１００ｍｌをビーカーにとり、窒素ガスをバブリングしながら、塩化ナトリウム８．０４ｇ、トロメタミン３．６ｇ、アスコルビン酸３．６ｇ及びピロ亜硫酸ナトリウム１．２ｇを加え、撹拌溶解させた。得られた溶液にレボホリナートカルシウム１５．６２ｇを加え、撹拌溶解させた。５％塩酸を少しずつ滴下して溶液のｐＨ値を６．２に調整した。注射用水をさらに加えて全量を１２００ｍｌとした後、窒素ガスのバブリングをやめ、溶液をろ過フィルターでろ過して注射用溶液を得た。得られた注射用溶液の５ｍｌを窒素ガスで置換したポリプロピレン製シリンジ（容量５ｍｌ）に充填した後、１０５℃で３０分間高圧蒸気滅菌を行った。この滅菌されたシリンジを脱酸素剤、エージレスＺＰ−５０〔商品名、三菱ガス化学(株)製〕とともにバリア性プラスチックフィルムで包装した。
このようにして製造された水溶液製剤の安定性評価試験（６０℃及び４０℃／７５％ＲＨ）を行い、一定期間保存後に残存するレボホリナートカルシウム含量を高速液体クロマトグラフ法で測定し、結果を表６に示した。
表６には、レボホリナートカルシウムの初期値を１００とした時のレボホリナートカルシウムの残存率（％）を示す。
Example 6 Addition of Multiple Antioxidants About 1100 ml of water for injection was placed in a beaker and 8.04 g of sodium chloride, 3.6 g of tromethamine, 3.6 g of ascorbic acid and 1.2 g of sodium pyrosulfite were added while bubbling nitrogen gas. The mixture was dissolved with stirring. 15.62 g of levofolinate calcium was added to the resulting solution and dissolved by stirring. 5% hydrochloric acid was added dropwise little by little to adjust the pH value of the solution to 6.2. Water for injection was further added to make the total volume 1200 ml, and then bubbling of nitrogen gas was stopped, and the solution was filtered with a filter to obtain an injection solution. After filling 5 ml of the obtained solution for injection with a polypropylene syringe (capacity 5 ml) substituted with nitrogen gas, high-pressure steam sterilization was performed at 105 ° C. for 30 minutes. The sterilized syringe was packaged with a barrier plastic film together with an oxygen scavenger, Ageless ZP-50 [trade name, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.].
A stability evaluation test (60 ° C. and 40 ° C./75% RH) of the aqueous solution thus prepared was conducted, and the levofolinate calcium content remaining after storage for a certain period was measured by a high performance liquid chromatograph method. This is shown in FIG.
Table 6 shows the residual rate (%) of levofolinate calcium when the initial value of levofolinate calcium is 100.
実施例７ アスコルビン酸０．１％添加
注射用水約１１００ｍｌをビーカーにとり、窒素ガスをバブリングしながら、塩化ナトリウム８．０４ｇ、トロメタミン３．６ｇ、及びアスコルビン酸１．２ｇを加え、撹拌溶解させた。得られた溶液にレボホリナートカルシウム１５．６２ｇを加え、撹拌溶解させた。５％塩酸を少しずつ滴下して溶液のｐＨ値を６．２に調整した。注射用水をさらに加えて全量を１２００ｍｌとした後、窒素ガスのバブリングをやめ、溶液をろ過フィルターでろ過して注射用溶液を得た。得られた注射用溶液の５ｍｌを窒素ガスで置換したポリプロピレン製シリンジ（容量５ｍｌ）に充填した後、１０５℃で３０分間高圧蒸気滅菌を行った。この滅菌されたシリンジを脱酸素剤、エージレスＺＰ−５０〔商品名、三菱ガス化学(株)製〕とともにバリア性プラスチックフィルムで包装した．
このようにして製造された水溶液製剤の安定性評価試験（６０℃及び４０℃／７５％ＲＨ）を行い、一定期間保存後に残存するレボホリナートカルシウム含量を高速液体クロマトグラフ法で測定し、結果を表７に示した。
表７には、レボホリナートカルシウムの初期値を１００とした時のレボホリナートカルシウムの残存率（％）を示す。
Example 7 Addition of 0.1% Ascorbic Acid About 1100 ml of water for injection was placed in a beaker, and 8.04 g of sodium chloride, 3.6 g of tromethamine, and 1.2 g of ascorbic acid were added and dissolved while stirring while bubbling nitrogen gas. 15.62 g of levofolinate calcium was added to the resulting solution and dissolved by stirring. 5% hydrochloric acid was added dropwise little by little to adjust the pH value of the solution to 6.2. Water for injection was further added to make the total volume 1200 ml, and then bubbling of nitrogen gas was stopped, and the solution was filtered with a filter to obtain an injection solution. After filling 5 ml of the obtained solution for injection with a polypropylene syringe (capacity 5 ml) substituted with nitrogen gas, high-pressure steam sterilization was performed at 105 ° C. for 30 minutes. The sterilized syringe was packaged with a barrier plastic film together with an oxygen scavenger, Ageless ZP-50 [trade name, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.].
A stability evaluation test (60 ° C. and 40 ° C./75% RH) of the aqueous solution thus prepared was conducted, and the levofolinate calcium content remaining after storage for a certain period was measured by a high performance liquid chromatograph method. 7 shows.
Table 7 shows the residual rate (%) of levofolinate calcium when the initial value of levofolinate calcium is 100.
本発明の５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩の注射用水溶液製剤は、極めて安定な製剤であり長期間保存することができる。
本発明製剤は５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸またはその薬理学的に許容される塩の新たな産業上の利用可能性を提供するものである。
The aqueous solution preparation for injection of 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention is a very stable preparation and can be stored for a long period of time.
The preparation of the present invention provides a new industrial applicability of 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Claims (5)
１）ガラス製またはプラスチック製容器への封入；
２）内容器と外袋からなる２重包装で、内容器と外袋の間に脱酸素剤を装填した包装形態からなる内容器への封入；
３）容器内が不活性ガスで置換されている容器への封入；
４）ガラス製またはプラスチック製のプレフィルドシリンジへの封入；
５）内容器のプレフィルドシリンジと外袋からなる２重包装で、内容器と外袋の間に脱酸素剤を装填した包装形態からなる内容器への封入；
６）容器のプレフィルドシリンジ内が不活性ガスで置換されている容器への封入。 The formulation according to any one of claims 1 to 4, wherein the packaging form employs at least one selected from the following:
1) Encapsulation in glass or plastic containers;
2) Double packaging consisting of an inner container and an outer bag, enclosed in an inner container consisting of a packaging form in which an oxygen scavenger is loaded between the inner container and the outer bag;
3) Enclosing in a container where the inside of the container is replaced with an inert gas;
4) Encapsulation in a prefilled syringe made of glass or plastic;
5) Double packaging consisting of a prefilled syringe and an outer bag of the inner container, and sealing in the inner container consisting of a packaging form in which an oxygen scavenger is loaded between the inner container and the outer bag;
6) Sealing in a container in which the inside of the prefilled syringe of the container is replaced with an inert gas.
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