JP4955566B2 - 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 - Google Patents

Description

本発明は、縮合複素環誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症等の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤などに用いることができる縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物、及びそれを含有する医薬組成物等に関するものである。

性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gonadotropin Releasing Hormone : GnRH またGnRHは黄体形成ホルモン放出ホルモン Luteinizing Hormone Releasing Hormone : LHRH とも呼ばれる。以下、「GnRH」という。）は視床下部より分泌される１０個のアミノ酸から成るペプチド（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）である。下垂体門脈中に分泌されたGnRHは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体（GnRH受容体）を介して下垂体前葉ホルモンである性腺刺激ホルモン（黄体形成ホルモンLuteinizing Hormone : LH、卵胞刺激ホルモンFollicle Stimulating Hormone : FSH）の産生・分泌を促進する。これら性腺刺激ホルモンは性腺（卵巣、精巣）に作用して卵胞の発育・排卵・黄体化や精子形成を促進する一方、性ホルモン（エストロゲン、プロゲステロン、アンドロゲン）の産生・分泌を促進する（非特許文献１）。したがって、このGnRH受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬はGnRHの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御するため性ホルモン依存性疾患の予防・治療薬として期待される。

GnRH受容体の機能を抑制する薬剤としてGnRH受容体超作動薬が前立腺癌、乳癌及び子宮内膜症等の性ホルモン依存性疾患の治療薬として用いられている。GnRH受容体超作動薬はGnRH受容体に結合し、投与初期に一過性の性腺刺激ホルモン分泌刺激作用（フレアーアップ現象）を呈したあとに性腺刺激ホルモンの枯渇及びGnRH受容体のダウンレギュレーションを引き起こすことによりその機能を抑制する。したがって、GnRH受容体超作動薬には投与初期の性腺刺激ホルモン分泌亢進に基づき、一時的に病勢が悪化するという問題がある。一方、GnRH受容体拮抗薬（以下、「GnRH拮抗薬」という。）はその抑制機序がGnRH受容体への結合阻害であるため、性腺刺激ホルモン分泌を伴うことなく抑制作用を迅速に発現することが期待される。近年、GnRH拮抗薬としてアバレリクス及びセトロレリクス等のペプチド性GnRH拮抗薬が開発され、前立腺癌や不妊症等の治療に使用されている。しかしながら、これらペプチド性GnRH拮抗薬は難経口吸収性であることより皮下あるいは筋肉内への投与を余儀なくされており、注射部位の局所反応性の回避及び柔軟な用量の調節性が期待される経口投与可能な非ペプチド性GnRH拮抗薬の開発が待望される（非特許文献２参照）。

非ペプチド性GnRH拮抗作用を有する縮合ピリミジン誘導体として、特許文献１及び２に記載されている化合物等が知られている。しかしながら特許文献１に記載されている化合物は、いずれもピリミジン環と縮合した５員環へテロ環に、アリール置換基を有しているものである。また、特許文献２に記載されている化合物は、芳香族６員環と縮合したピリミジン誘導体であり、必ずしも経口吸収性が高くない。最近、公開された特許文献３には、５員環へテロ環と縮合した非ペプチド性GnRH拮抗作用を有するピリミジン誘導体が記載されている。しかしながら、スルホンアミド又はアミド基を有する化合物以外の化合物については具体的な記載がなく、更に経口投与における血中動態については何ら具体的な記載はない。

５員環へテロ環と縮合したピリミジン環を有する化合物として、上記のほか、特許文献４にはセリンプロテアーゼ阻害剤として、特許文献５には血液凝固第Ｘａ因子阻害剤として、特許文献６には除草剤等として種々の化合物が挙げられている。しかしながら、これらの文献には、本発明の５員環へテロ環と縮合したピリミジン環を有する化合物が、GnRH拮抗作用を有することは記載も示唆もされていない。
「標準生理学」、第５版、医学書院、ｐｐ．８８２−８９１ 「産科と婦人科」、２００４年、第７１巻、３号、ｐｐ．２８０−２８５、３０１−３０７ 国際公開第１９９６／２４５９７号パンフレット 国際公開第２００５／０１９１８８号パンフレット 国際公開第２００６／０８３００５号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／０００４１６７号明細書 国際公開第００／３９１３１号パンフレット 特表平６−５１０９９２号公報

本発明は、GnRH拮抗作用を有する化合物を提供することを課題とする。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で示される５員環へテロ環と縮合したピリミジン誘導体が、優れたGnRH拮抗作用を有し、芳香族６員環と縮合したピリミジン誘導体に比して経口投与において優れた血中動態を示すことを初めて見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
〔１〕 一般式（Ｉ）：

〔式中、
環Ａは、５員環不飽和炭化水素又は５員環へテロアリール；
Ｒ^Ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ^１、ＳＷ^１、ＣＯＷ^１、ＣＯＯＷ^１、ＮＨＣＯＷ^１、ＮＨＣＯＮＷ^２Ｗ^３、ＮＷ^２Ｗ^３、ＣＯＮＷ^２Ｗ^３又はＳＯ_２ＮＷ^２Ｗ^３（Ｗ^１〜Ｗ^３は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ^２及びＷ^３は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）；
ｍは、０〜３の整数；
環Ｂはアリール又はヘテロアリール；
Ｒ^Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、置換可低級アルキル基、ＯＷ^４、ＣＯＷ^４、ＣＯＯＷ^４又はＣＯＮＷ^５Ｗ^６（Ｗ^４〜Ｗ^６は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ^５及びＷ^６は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）；
ｎは、０〜２の整数；
Ｅ^１は、酸素原子、硫黄原子又はＮ−ＣＮ；
Ｅ^２は、酸素原子又はＮＨ；
Ｕは、単結合又は置換可低級アルキレン基；
Ｘは、Ｙ、−ＣＯ−Ｙ、−ＳＯ_２−Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ_２−Ｌ−Ｙ、−Ｓ−Ｚ、−Ｏ−Ｚ又は−ＣＯＯ−Ｚで表される基
（式中、Ｌは、置換可低級アルキレン基；
Ｙは、Ｚ又は−ＮＷ^７Ｗ^８〔Ｗ^７及びＷ^８は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又はＺであるか（但し、同時に水素原子ではない）、Ｗ^７及びＷ^８は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい〕で表される基；
Ｚは、縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基；である）；である〕
で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔２〕 環Ａが、５員環ヘテロアリール環である、前記〔１〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔３〕 環Ａの５員環ヘテロアリール環が、式

で表されるチオフェン環のいずれかである、前記〔２〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；

〔４〕 環Ａの５員環ヘテロアリール環が、式

で表されるチオフェン環である、前記〔３〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔５〕 Ｒ^Ａが、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、ＣＯＯＷ^１又はＣＯＮＷ^２Ｗ^３（Ｗ^１〜Ｗ^３は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ^２及びＷ^３は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）である、前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；

〔６〕 Ｒ^Ａが、水酸基、カルボキシ基及びカルバモイル基から選択される基で置換された低級アルキル基；カルボキシ基；又はカルバモイル基である、前記〔５〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔７〕 ｍが０又は１である、前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔８〕 ｍが１であり、環Ａが、Ｒ^Ａが環Ａの下記式

に示す位置に結合したチオフェン環である、前記〔７〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔９〕 Ｅ^１が、酸素原子である、前記〔１〕〜〔８〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔１０〕 Ｅ^２が、酸素原子である、前記〔１〕〜〔９〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；

〔１１〕 環Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環である、前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔１２〕 環Ｂが、式

で表される環のいずれかである、前記〔１１〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔１３〕 ｎが１又は２であり、環Ｂが、Ｒ^Ｂが環Ｂの下記式

（式中、Ｒ^Ｂは前記と同じ意味をもち、Ｒ^Ｂが２つある場合、２つのＲ^Ｂは同じでも異なっていてもよい）に示す位置に結合した環のいずれかである、前記〔１２〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔１４〕 環Ｂが、式

で表される環のいずれかである、前記〔１２〕又は〔１３〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔１５〕 Ｒ^Ｂが、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、ＯＷ^４（Ｗ^４は、水素原子又は置換可低級アルキル基である）又はシアノ基である、前記〔１〕〜〔１４〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；

〔１６〕 Ｒ^Ｂが、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又はＯＷ^４（Ｗ^４は、水素原子又は置換可低級アルキル基である）である、前記〔１５〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔１７〕 Ｒ^Ｂが、フッ素原子、塩素原子又はＷ^４が低級アルキル基であるＯＷ^４である、前記〔１６〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔１８〕 Ｕが単結合、メチレン基又はエチレン基である、前記〔１〕〜〔１７〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔１９〕 Ｘが、Ｙ、−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ、−ＳＯ_２−Ｌ−Ｙ、−Ｓ−Ｚ又は−Ｏ−Ｚで表される基（式中、Ｌ、Ｙ、Ｚは上記と同じ意味である）である、前記〔１〕〜〔１８〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔２０〕 Ｕが単結合であり、Ｘが−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ又は−ＳＯ_２−Ｌ−Ｙで表される基（式中、Ｌ、Ｙは上記と同じ意味である）である、前記〔１９〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；

〔２１〕 Ｕがメチレン基であり、ＸがＹ（但し、Ｙは−ＮＷ^７Ｗ^８〔Ｗ^７及びＷ^８は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又はＺであるか（但し、同時に水素原子ではない）、Ｗ^７及びＷ^８は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい〕）、−Ｓ−Ｚ又は−Ｏ−Ｚで表される基（Ｚは上記と同じ意味である）である、前記〔１９〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔２２〕 Ｕがエチレン基であり、ＸがＹ（但し、ＹはＺであり、Ｚは上記と同じ意味である）である、前記〔１９〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔２３〕 Ｌが、Ｃ_１-３アルキレン基である、前記〔１〕〜〔２０〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔２４〕 Ｚが、縮環していてもよい置換可アリール基である、前記〔１〕〜〔２３〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔２５〕 前記〔１〕〜〔２４〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物；

〔２６〕 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、前記〔２５〕記載の医薬組成物；
〔２７〕 性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、前記〔２５〕記載の医薬組成物；
〔２８〕 性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；及び
〔２９〕 経口投与用である、前記〔２５〕記載の医薬組成物；
並びにそれらを有効量投与することからなる、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法、生殖調節方法、避妊方法、排卵誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発予防方法；医薬組成物を製造するためのそれらの使用；性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト、化学療法剤、ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤と組み合せてなる医薬組成物；等に関するものである。

本発明に係る縮合複素環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有するので、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することにより、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。

本明細書における用語の意味は次のとおりである。
「５員環不飽和炭化水素」とは、１又は２の二重結合を有する５員環の炭化水素環を意味する。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択されるヘテロ原子を１又は２以上有する単環式ヘテロアリール（例えば、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等）を意味する。
「置換可」とは、置換基を有していてもよいことを意味する。
「５員環ヘテロアリール」とは、５員単環の上記ヘテロアリールを意味し、例えば、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、フラザン環が挙げられる。

「アリール」とは、フェニルを意味する。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルを意味する。
「低級アルケニル」とは、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチルアリル等の炭素数２〜６の分岐していてもよいアルケニルを意味する。
「低級アルキニル」とは、エチニル、２−プロピニル等の炭素数２〜６の分岐していてもよいアルキニルを意味する。
「低級アルキルスルホニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
「低級アルキルスルフィニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルフィニルを意味する。
「低級アルキレン」とは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ジメチルエチレン、ブチルメチレン、エチルメチルメチレン、ペンタメチレン、ジエチルメチレン、ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ジエチルエチレン等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキレンを意味する。
「Ｃ_１−３アルキレン」とは、炭素数１〜３の上記低級アルキレンを意味する。
「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルコキシを意味する。
「低級アルコキシカルボニル」とは、炭素数２〜７の分岐していてもよいアルコキシカルボニルを意味する。
「低級アルキルチオ」とは、炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルチオを意味する。

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の単環式シクロアルキル）を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択されるヘテロ原子を１又は２以上有し、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等）を意味し、環内に硫黄原子を有する場合には、その硫黄原子は酸化されていてもよい。

「縮環していてもよい」とは、上記シクロアルキル、上記ヘテロシクロアルキル、上記アリール及び上記ヘテロアリールから選択される１個の環と縮合していてもよいことを意味する。「縮環したシクロアルキル」、「縮環したヘテロシクロアルキル」、「縮環したアリール」及び「縮環したヘテロアリール」としては、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インダニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキセピニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、クロマニル等が挙げられ、結合手はいずれの環から出ていても良い。

「環状アミノ」とは、上記の縮環していてもよいヘテロシクロアルキルのうち、環内に結合部位を有する少なくとも１個の窒素原子を有する基を意味し、例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、１−インドリニル、２−イソインドリニル、３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、パーヒドロキノリン−１−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−１（５Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−１（５Ｈ）−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル基等が挙げられる。

「（ジ）低級アルキルアミノ」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたアミノを意味し、ジ置換の２個の低級アルキル基は異なっていてもよく、２個の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。
「（ジ）低級アルキルカルバモイル」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイルを意味し、ジ置換の２個の低級アルキル基は異なっていてもよく、２個の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。
「アシル」とは、炭素数２〜７の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸アシル、シクロアルキルカルボン酸アシル、ヘテロシクロアルキルカルボン酸アシル、アリールカルボン酸アシル、ヘテロアリールカルボン酸アシルを意味する。
「アシルアミノ」とは、上記アシルで置換されたアミノを意味する。

一般式（Ｉ）において、環Ａとしては、５員環ヘテロアリールが好ましく、チオフェン環がより好ましく、下記式

で表されるチオフェン環が特に好ましい。Ｒ^Ａとしては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、ＣＯＯＷ^１、ＣＯＮＷ^２Ｗ^３（Ｗ^１〜Ｗ^３は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ^２及びＷ^３は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）等が好ましく、水酸基、カルボキシ基及びカルバモイル基から選択される基で置換された低級アルキル基；カルボキシ基、カルバモイル基がより好ましく、カルボキシ基が更に好ましい。ｍが２以上である場合、複数のＲ^Ａは同じでも異なっていてもよい。ｍは０又は１が好ましく、ｍが１である場合は、環上にＲ^Ａを有する環Ａが、下記式

で表されるチオフェン環が特に好ましい。この場合、Ｒ^Ａは置換可低級アルキル基、ＣＯＯＷ^１又はＣＯＮＷ^２Ｗ^３（Ｗ^１〜Ｗ^３は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ^２及びＷ^３は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）がより好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｅ^１としては、酸素原子が好ましい。Ｅ^２としては、酸素原子が好ましい。

一般式（Ｉ）において、環Ｂとしては、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環が好ましく、ベンゼン環又はチオフェン環がより好ましい。この場合、環Ｂの結合位置は、下記式

で表されるものが好ましく、下記式

（式中、左側の結合手は縮合ピリミジン環のＮとの結合を、右側の結合手はＵとの結合を示す）で表されるものが特に好ましい。
ｎが１又は２である場合は、環上にＲ^Ｂを有する環Ｂが、下記式

（式中、Ｒ^Ｂが結合していない結合手のうち左側の結合手は縮合ピリミジン環のＮとの結合を、右側の結合手はＵとの結合を示す）で表されるベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環が好ましい。Ｒ^Ｂとしては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、ＯＷ^４（Ｗ^４は水素原子又は置換可低級アルキル基である）、シアノ基等が好ましく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ＯＷ^４がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、Ｗ^４が低級アルキル基であるＯＷ^４が特に好ましい。ｎが２である場合、複数のＲ^Ｂは同じでも異なっていてもよい。更に、環上にＲ^Ｂを有する環Ｂが、下記式

（式中、Ｒ^Ｂ１及びＲ^Ｂ２のいずれも結合していない結合手のうち左側の結合手は縮合ピリミジン環のＮとの結合を、右側の結合手はＵとの結合を示す）で表されるベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環である場合は、Ｒ^Ｂ１としては、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、Ｒ^Ｂ２としては、フッ素原子、メトキシ基又はエトキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｕは単結合、メチレン基又はエチレン基が好ましい。
特に、（ｉ）Ｕが単結合の場合は、Ｘとしては−Ｓ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯ−Ｌ−Ｙ又は−ＳＯ_２−Ｌ−Ｙで表される基（式中、Ｌは、置換可低級アルキレン基；Ｙは、Ｚ又は−ＮＷ^７Ｗ^８〔Ｗ^７及びＷ^８は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又はＺであるか（但し、同時に水素原子ではない）、Ｗ^７及びＷ^８は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい〕で表される基；Ｚは、縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよい置換可アリール基又は縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基である）が、（ｉｉ）Ｕがメチレン基の場合は、ＸとしてはＹ（但し、Ｙは−ＮＷ^７Ｗ^８〔Ｗ^７及びＷ^８は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又はＺ（但し、同時に水素原子ではない。Ｗ^７は好ましくはＺである。）であるか、Ｗ^７及びＷ^８は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい〕）、−Ｓ−Ｚ又は−Ｏ−Ｚで表される基が、（ｉｉｉ）Ｕがエチレン基の場合は、ＸとしてはＹ（但し、ＹはＺであり、Ｚは上記と同じ意味である）が、それぞれ血中動態が良好であり好ましい。
Ｌとしては、Ｃ_１−３低級アルキレン基がより好ましい。
Ｚとしては、縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基又は縮環していてもよい置換可アリール基が好ましく、縮環していてもよい置換可アリール基がより好ましい。Ｚにおいて、置換可ヘテロアリール基又は置換可アリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基又は置換可低級アルコキシ基が好ましく、ハロゲン原子；ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基；又はハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルコキシ基が更に好ましい。

置換可環状アミノ、置換可シクロアルキル又は置換可ヘテロシクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換可低級アルキル基、シクロアルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換可低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、置換可アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、アシルアミノ基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。但し、Ｒ^ＡにおいてＮＷ^２Ｗ^３が形成する置換可環状アミノ基が有していてもよい置換基としては、アリール基を含む基を除く。
置換可アリール又は置換可ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換可低級アルキル基、シクロアルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換可低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、アシルアミノ基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。
縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよい置換可アリール基及び縮環していてもよい置換可ヘテロアリール基においては、上記の置換基が、縮環する同一又は異なった複数の環に置換していてもよい。
Ｚが縮環していてもよい置換可シクロアルキル基又は縮環していてもよい置換可ヘテロシクロアルキル基である場合に、当該基が有していてもよい置換基としては、置換可アリール基又はヘテロアリール基が好ましい。

置換可低級アルキル、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可低級アルキルスルホニル、置換可低級アルキルスルフィニル、置換可低級アルコキシ、置換可低級アルキルチオ又は置換可低級アルコキシカルボニル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。但し、Ｒ^Ａにおいては、アリール基を含む基及びヘテロアリール基を含む基を除く。

本発明に係る一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体の製造方法の一例を以下に示す。

〔製法１〕
本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のうち、Ｅ^１が酸素原子である化合物は、例えば、製法１の方法で製造することができる。

式中のＲ^１は、ニトリル基又は低級アルコキシカルボニル基であり、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、ｍ、ｎ、Ｅ^２、Ｕ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。

工程１−１
アミン化合物（１）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等）中、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等の試薬を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間処理することにより、イソシアナート化合物（２）へ変換することができる。

工程１−２
イソシアナート化合物（２）とアミン化合物（３）とを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間反応させることにより、ウレア化合物（４）又は本発明の縮合複素環誘導体（Ｉａ）を製造することができる。

工程１−３
ウレア化合物（４）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、水等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、５分間〜３日間反応させることにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉａ）を製造することができる。

〔製法２〕
本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のうち、Ｅ^２が酸素原子である化合物は、例えば、製法２の方法で製造することができる。

式中の環Ａ、環Ｂ、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、ｍ、ｎ、Ｕ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。

工程２−１
カルボン酸化合物（５）とアミン化合物（３）とを、一般的な酸クロリド法又は縮合剤法により縮合することにより、アミド化合物（６）を製造することができる。酸クロリド法は、例えば、カルボン酸化合物（５）を、不活性溶媒（ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン）中、塩化チオニル、塩化オキサリル等の試薬を用いて、添加剤（例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間処理することにより、酸クロリドとした後、アミン化合物（３）と、不活性溶媒（ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、水等）中、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間反応させればよい。縮合剤法は、例えば、カルボン酸化合物（５）とアミン化合物（３）とを、不活性溶媒（Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中、縮合剤（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて、添加剤（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させればよい。

工程２−２
アミド化合物（６）のニトロ基を、一般的な接触還元法又は金属水素錯化合物還元法等により還元することにより、アミン化合物（７）を製造することができる。接触還元法は、例えば、アミド化合物（６）を、不活性溶媒（メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸等）中、触媒（パラジウム炭素粉末等）を用いて、通常、室温から還流温度で、１時間から３日間処理すればよい。金属水素錯化合物還元法は、例えば、アミド化合物（６）を、不活性溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、添加剤（臭化ニッケル(II)等）の存在下、通常、氷冷〜室温で、３０分間〜１日間処理すればよい。

工程２−３
アミン化合物（７）を、不活性溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等）中、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール等の試薬を用いて、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間処理することにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉｂ）を製造することができる。

工程２−４
アミン化合物（７）を、不活性溶媒（テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール）中、二硫化炭素等の試薬を用いて、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間処理することにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉｃ）を製造することができる。

工程２−５
アミン化合物（７）を、不活性溶媒（テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等）中、ジフェニルシアノカルボニミデート等の試薬を用いて、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間処理することにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉｄ）を製造することができる。

〔製法３〕
上記製法１又は２において原料化合物として用いられるアミン化合物（３）は、例えば、市販品の、又は文献記載の方法もしくは一般的合成手法を組み合わせた方法等に従い合成したニトロ化合物（８）を、一般的な還元法等により還元して得ることもできる。例えば、以下の製法３の方法で製造することができる。

式中の環Ｂ、Ｒ^Ｂ、ｎ、Ｕ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。

工程３
ニトロ化合物（８）を、一般的な接触還元法又は金属水素錯化合物還元法等により還元することにより、アミン化合物（３）を製造することができる。接触還元法は、例えば、ニトロ化合物（８）を、不活性溶媒（メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸等）中、触媒（パラジウム炭素粉末、ロジウム炭素粉末、プラチナ炭素粉末等）を用いて、通常、室温から還流温度で、１時間から３日間処理すればよい。金属水素錯化合物還元法は、例えば、ニトロ化合物（８）を、不活性溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、添加剤（臭化ニッケル(II)等）の存在下、通常、氷冷〜室温で、３０分間〜１日間処理すればよい。

なお、上述した製造方法で用いる化合物又は生成する化合物が反応条件で変化したり、反応の進行を阻害する官能基を有するとき、これを当業者が慣用する適当な保護基を用いて保護し、適当な段階で除去することは言うまでもない。

本発明に係る一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、常法によりプロドラッグ化試薬を反応させることにより、そのカルボキシル基、水酸基及び／又はアミノ基が変換したプロドラッグとすることができる。また、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のプロドラッグは、「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁（広川書店）に記載の生理条件下で本発明の化合物（Ｉ）に変換されるものであってもよい。

一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体又はそのプロドラッグは、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸及び硝酸等の無機酸塩；酢酸及びメタンスルホン酸等の有機酸塩、並びにナトリウム塩及びカリウム塩；Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン及び２−アミノエタノール等の有機塩基との付加塩が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体又はそのプロドラッグは、その精製又は造塩過程において、水和物又は溶媒和物として得られることがある。本発明に係る医薬組成物には、縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物のいずれも用いることができる。

さらに、一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体又はそのプロドラッグについて、互変異性体、幾何異性体及び／又は光学異性体が存在することがあるが、本発明に係る医薬組成物には、そのいずれの異性体も用いることができ、またその混合物も用いることができる。

本発明に係る縮合複素環誘導体（Ｉ）は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有しており、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することができる。したがって、本発明に係る縮合複素環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物は、例えば、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、下垂体腫瘍等の性ホルモン依存性疾患等の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等として極めて有用である。

本発明に係る縮合複素環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物と慣用されている製剤担体とを混合することにより医薬組成物を調製することができる。

製剤担体は、後述する投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。

本発明に係る医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。

本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物もしくは溶媒和物が、成人1日当たり、経口投与剤では０．１〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜１００ｍｇの範囲で投与されるように、上記製剤を製造するのが好ましい。

また、本発明に係る医薬組成物には、さらに他の薬剤を含有させてもよい。このような薬剤としては、例えば、GnRHアゴニスト（例えば、酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン、レシレリン等）、化学療法剤（例えば、イホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル、ドタキセル等）、ペプチド性GnRH拮抗薬（例えば、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス、テベレリクス等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、デュタステリド等）、αアドレナリン受容体阻害薬（例えば、タムスロシン、シロドシン、ウラピジル等）、アロマターゼ阻害薬（例えば、ファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール、フォルメスタン等）、副腎系アンドロゲン産生阻害薬（例えば、リアロゾール等）、ホルモン療法剤（例えば、抗エストロゲン剤（タモキシフェン、フルベストラント等）、黄体ホルモン剤（メドロキシプロゲステロン等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤（オキセンドロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド等）等）等が挙げられる。

本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

参考例１
２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン

１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．１２ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２．６６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）懸濁液に水（６ｍＬ）及び４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して１−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．０ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、メタノール（４５ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（０．１５ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間、ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（４．３３ｇ）を得た。

参考例２〜１１
対応する原料物質を用いて参考例１と同様の方法で表１〜２に記載の参考例２〜１１の化合物を得た。

参考例１２
２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）アニリン
４−クロロ−３−ニトロベンジルアルコール（１ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（１．１２ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してメシル酸（４−クロロ−３−ニトロベンジル）（１．０８ｇ）を得た。これをアセトニトリル（４ｍＬ）−エタノール（４ｍＬ）に溶解し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．６２ｇ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して１−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．２２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、メタノール（１２ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（４４ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間、ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（０．７９ｇ）を得た。

参考例１３
３−ベンジルオキシ−６−クロロアニリン
４−クロロ−３−ニトロフェノール（０．１３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．３１ｇ）及びベンジルブロミド（０．１４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、メタノール（３ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（８ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間、ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．１５ｇ）を得た。

参考例１４〜１７
対応する原料物質を用いて参考例１３と同様の方法で表２に記載の参考例１４〜１７の化合物を得た。

参考例１８
３−（２−フェニルエチル）アニリン
３−ブロモニトロベンゼン（１ｇ）、スチレン（１．７ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５ｍＬ）の混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して３−（（Ｅ）−２−フェニルビニル）ニトロベンゼン（０．７６ｇ）を得た。得られた３−（（Ｅ）−２−フェニルビニル）ニトロベンゼン（０．２６ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（０．２２ｇ）を得た。

参考例１９
２−アミノチオフェン−３，４−ジカルボン酸ジエチル
硫黄（６．９ｇ）、ピルビン酸エチル（２５ｇ）及びシアノ酢酸エチル（２４．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）混合物に室温下トリエチルアミン（２１．８ｇ）を３０分間かけて加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（１Ｌ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）を加えジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル）で精製して標記化合物（２８．２ｇ）を得た。

参考例２０
１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノール
２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃でメチルリチウム（１．１５ｍｏｌ／Ｌ ジエチルエーテル溶液、３．４ｍＬ）を加え、１時間同温で撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．４５ｇ）を得た。

参考例２１
２−フルオロ−５−［１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エトキシ］アニリン
４−フルオロ−３−ニトロフェノール（国際公開ＷＯ９７／３９０６４記載の方法で合成した）（０．２ｇ）、１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノール（０．２２ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に室温下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、０．８４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製して２−フルオロ−５−［１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エトキシ］−１−ニトロベンゼン（０．１５ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、メタノール（３ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（５ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間、ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（０．１１ｇ）を得た。

参考例２２〜２９
対応する原料物質を用いて参考例１３又は参考例２１と同様の方法で表３〜４に記載の参考例２２〜２９の化合物を得た。

参考例３０
１−［４−フルオロ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノン
濃硫酸（１０ｍＬ）に−２０℃で１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（２．９２ｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。−２０℃で発煙硝酸（１．４ｍＬ）及び濃硫酸（４．２ｍＬ）の混合物を加え、同温で２０分間撹拌した。反応混合物に氷（１００ｇ）を加え、撹拌しながら室温に昇温させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水（３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製して１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（１．８ｇ）を得た。これをエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．３６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８３／１７）で精製して１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（１．４５ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ）及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（３．４９ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製して１−｛４−フルオロ−３−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−１−プロパノン（１．８ｇ）を得た。これをメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．９６ｇ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（１．１４ｇ）を得た。

参考例３１
１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン
１−［４−フルオロ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノン（０．１１ｇ）、２−ブロモ−４−フルオロアニソール（０．０５７ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５ｍｇ）、テトラフルオロホウ酸トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（５．８ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下７０℃で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え１０分間撹拌した後、混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して１−［４−フルオロ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（４５ｍｇ）を得た。これを塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、３ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製して標記化合物（２５ｍｇ）を得た。

参考例３２〜３５
対応する原料物質を用いて参考例３１と同様の方法で表４〜５に記載の参考例３２〜３５の化合物を得た。

参考例３６
３−（１−フェニルエチルチオ）アニリン
３−メルカプトアニリン（１ｇ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物に１−フェニルエチルブロミド（１．２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（１．７８ｇ）を得た。

参考例３７
対応する原料物質を用いて参考例３６と同様の方法で表５に記載の参考例３７の化合物を得た。

参考例３８
３−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリン
水（１．６ｍＬ）−濃硫酸（１．６ｍＬ）混合溶液に３−ニトロチオフェノール（０．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物にα−メチルスチレン（０．３８ｇ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して３−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）ニトロベンゼン（０．８８ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、メタノール（１０ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（３５ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間ついで室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して標記化合物（０．６９ｇ）を得た。

参考例３９
３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）及び塩化オキサリル（６．８６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をＮ−メチルアニリン（１．２２ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して４−フルオロ―３−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（２．９５ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、メタノール（５０ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（０．１２ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（２．３３ｇ）を得た。

参考例４０
対応する原料物質を用いて参考例３９と同様の方法で表５に記載の参考例４０の化合物を得た。

参考例４１〜４２
対応する原料物質を用いて参考例２１と同様の方法で表５に記載の参考例４１〜４２の化合物を得た。

参考例４３
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２．５６ｇ）、炭酸カリウム（４．５ｇ）及びヨウ化メチル（４．６３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。抽出物を水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して３−フルオロ−４−ニトロアニソール（２．５６ｇ）を得た。これを１，２−ジクロロエタン（１３ｍＬ）に溶解し、氷冷下クロロスルホン酸（１．３ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して標記化合物（０．５１ｇ）を得た。

参考例４４〜６９
対応する原料物質を用いて参考例１と同様の方法で表６〜９に記載の参考例４４〜６９の化合物を得た。

参考例７０
４−アミノ−５−メチルチオフェン−２，３−ジカルボン酸ジメチル塩酸塩
メタノール（１５ｍＬ）に氷冷下ナトリウム（０．３８ｇ）を加え、ナトリウムが溶解するまで同温で撹拌した。反応混合物に２−メルカプトプロピオン酸エチル（１．８１ｇ）及びフマル酸ジメチル（２．１７ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を氷冷し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製して５−メチル−４−オキソ−２，３−ビスメトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン（２．６８ｇ）を得た。これをメタノール（８ｍＬ）に溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム（０．９２ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（２４ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（０．７７ｇ）を得た。

参考例７１〜７２
対応する原料物質を用いて参考例３０と同様の方法で表９に記載の参考例７１〜７２の化合物を得た。

参考例７３〜７７
対応する原料物質を用いて参考例３１と同様の方法で表９〜１０に記載の参考例７３〜７７の化合物を得た。

参考例７８
４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロベンゼン
１−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．５６ｇ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（７８ｍｇ）、メタノール（２８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）の混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（８０５ｍｇ）を加え、同温で３０分間及び室温で３０分間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して５−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．３ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ）及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（３．１ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（２１ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．９４ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物に水を加えた後、飽和食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製して標記化合物（１．７２ｇ）を得た。

参考例７９
２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン
１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（０．５８ｇ）、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロベンゼン（０．９４ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ）、テトラフルオロホウ酸トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（４７ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え１０分間撹拌した後、混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製して２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロフェニル］−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（０．９１ｇ）を得た。得られた２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロフェニル］−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（０．３４ｇ）に塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．２２ｇ）を得た。

参考例８０〜８１
対応する原料物質を用いて参考例７９と同様の方法で表１０に記載の参考例８０〜８１の化合物を得た。

参考例８２
４−フルオロ−３−ニトロフェノールの代わりにフェノールを用い、１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノールの代わりに４−クロロ−３−ニトロベンジルアルコールを用いて、参考例２１と同様の方法で表１１に記載の参考例８２の化合物を得た。

参考例８３
２−クロロ−５−（２−フェニルエチル）アニリン
４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ）及びベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．３４ｇ）のトルエン（３５ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（５５％、０．２８ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−フェニルビニル）−１−ニトロベンゼン（０．７９ｇ）を得た。得られた２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−フェニルビニル）−１−ニトロベンゼン（０．１６ｇ）をエタノール（６ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）に溶解し、５％ロジウム炭素粉末（２０ｍｇ）及びモルホリン（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（８７ｍｇ）を得た。

参考例８４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−エチニル−２−フルオロベンゼン
４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロベンゼン（０．５７ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（０．５５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ）及びヨウ化第一銅（７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．７ｍＬ）混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、ジエチルエーテルで希釈した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ−５−トリメチルシリルエチニルベンゼン（０．６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２．４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）で精製して標記化合物（０．３４ｇ）を得た。

参考例８５
２−ブロモ−３，４−ジフルオロアニソール
３，４−ジフルオロアニソール（２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６７ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、６．９５ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に臭素（１．０４ｍＬ）を加え、−７８℃で１５分間及び氷冷下１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n−ヘキサン〜n−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して標記化合物（０．９１ｇ）を得た。

参考例８６
２−フルオロ−５−（２−フェニルエチル）アニリン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−エチニル−２−フルオロベンゼン（０．１１ｇ）、ヨードベンゼン（０．１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ）及びヨウ化第一銅（５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ−５−フェニルエチニルベンゼン（０．１４ｇ）を得た。これを酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ−５−（２−フェニルエチル）ベンゼン（０．１１ｇ）を得た。これに塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜５／１）で精製して標記化合物（５３ｍｇ）を得た。

参考例８７〜９９
対応する原料物質を用いて参考例８６と同様の方法で表１１〜１３に記載の参考例８７〜９９の化合物を得た。

参考例１００
２−フルオロ−４−メトキシ−５−（２−フェニルエチル）アニリン
２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニソール（０．４６ｇ）、フェニルアセチレン（６７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ）、及びヨウ化第一銅（１３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製して、５−フルオロ−４−ニトロ−２−フェニルエチニルアニソール（０．１８ｇ）を得た。これを酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．４５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）で精製して、標記化合物（８７ｍｇ）を得た。

参考例１０１
２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アニリン
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロフェニル］−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）−水（０．７５ｍＬ）混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロフェニル］−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（０．５４ｇ）を得た。これをエタノール（８ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素粉末（０．２７ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムを加え、１０分間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製して、２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロフェニル］−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン（０．１５ｇ）を得た。これに塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。

参考例１０２
４−クロロ−３−ニトロチオフェノール
濃塩酸（３０ｍＬ）に氷冷下、４−クロロ−３−ニトロアニリン（５．１８ｇ）を加え、同温で５分間撹拌した。混合物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム（３．１ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液を加え、５０℃に昇温し、カリウムジチオ炭酸Ｏ−エチル（１４．４ｇ）の水（６０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで２回抽出した。抽出物を合わせ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、ジチオ炭酸Ｏ−エチルＳ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（２．９６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化アルミニウムリチウム（１．６２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水（１．８ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）及び水（５．４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／９）で精製して、標記化合物（１．２８ｇ）を得た。

参考例１０３
５−ベンジルチオ−２−クロロアニリン
４−クロロ−３−ニトロチオフェノール（０．４ｇ）及びベンジルブロミド（０．３ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．４４ｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、１−ベンジルチオ−４−クロロ−３−ニトロベンゼン（０．５４ｇ）を得た。これをメタノール（５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、臭化ニッケル（ＩＩ）（２１ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ）を加え、同温で３０分間及び室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．３８ｇ）を得た。

参考例１０４
２−フルオロ−５−メルカプトアニリン
５−ブロモ−２−フルオロアニリン（４．１５ｇ）、３−メルカプトプロピオン酸メチル（２．６２ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．６３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６４ｇ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜５／１〜２／１）で精製して、２−フルオロ−５−（２−メトキシカルボニルエチルチオ）アニリン（４．６２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、８０．６ｍＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８１ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。

参考例１０５
２−フルオロ−６−メトキシベンジルアルコール
２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水（０．５ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．５８ｇ）を得た。

参考例１０６〜１０７
対応する原料物質を用いて参考例１０５と同様の方法で表１４に記載の参考例１０６〜１０７の化合物を得た。

参考例１０８
２−フルオロ−６−メトキシベンジルブロミド
２−フルオロ−６−メトキシベンジルアルコール（０．７８ｇ）及びトリエチルアミン（０．９１ｍＬ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチル（４ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、臭化リチウム・一水和物（２．６２ｇ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、標記化合物（０．８２ｇ）を得た。

参考例１０９〜１１０
対応する原料物質を用いて参考例１０８と同様の方法で表１４に記載の参考例１０９〜１１０の化合物を得た。

参考例１１１
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−プロパノール
５−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、室温で過マンガン酸カリウム（１．５４ｇ）の水（１６ｍＬ）溶液を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ）を加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで洗浄後、水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（０．６６ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６３ｇ）及びヨウ化メチル（０．２６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸メチル（０．７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下メチルマグネシウムヨージド（３．０ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、３．８２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．６５ｇ）を得た。

参考例１１２〜１１３
対応する原料物質を用いて参考例１１１と同様の方法で表１４に記載の参考例１１２〜１１３の化合物を得た。

参考例１１４
２−フルオロ−５−（２−フルオロベンジルチオ）アニリン
２−フルオロ−５−メルカプトアニリン（０．１３ｇ）及び２−フルオロベンジルブロミド（０．１２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２５ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水（２回）及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して標記化合物（０．１７ｇ）を得た。

参考例１１５〜１２６
対応する原料物質を用いて参考例１１４と同様の方法で表１５〜１６に記載の参考例１１５〜１２６の化合物を得た。

参考例１２７
２−フルオロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリン
水（１０ｍＬ）及び濃硫酸（１０ｍＬ）の混合物に室温で、２−フルオロ−５−メルカプトアニリン（１．８５ｇ）及び２−フェニル−２−プロパノール（１．７６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜３／１）で精製して、標記化合物（１．５５ｇ）を得た。

参考例１２８〜１４１
対応する原料物質を用いて参考例１２７と同様の方法で表１６〜１８に記載の参考例１２８〜１４１の化合物を得た。

参考例１４２
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェノール
４−フルオロ−２−メトキシフェノール（１．４２ｇ）及びトリエチルアミン（１．６７ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、クロロぎ酸エチル（１．０５ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷冷下、濃硫酸（７ｍＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した。氷冷下、発煙硝酸（０．７ｍＬ）及び濃硫酸（１ｍＬ）の混合物を滴下して加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水（２回）及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６７／３３）で精製して、２−エトキシカルボニルオキシ−５−フルオロ−４−ニトロアニソール（０．４８ｇ）を得た。これにメタノール（８ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（０．３１ｇ）を加え、室温で４２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して標記化合物（０．２５ｇ）を得た。

参考例１４３〜１４７
対応する原料物質を用いて参考例１４２と同様の方法で表１８〜１９に記載の参考例１４３〜１４７の化合物を得た。

参考例１４８
２−エトキシ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール
４‘−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（３．０８ｇ）、炭酸セシウム（１３．０ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液にブロモエタン（２．２４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣及び４，４‘−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｏ−クレゾール）（３９ｍｇ）の塩化メチレン（５７．６ｍＬ）溶液に氷冷下、３−クロロ過安息香酸（４．９７ｇ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を氷冷し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水（３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して２−エトキシ−４−フルオロフェノール（３．０ｇ）を得た。４−フルオロ−２−メトキシフェノールの代わりにこれを用いて参考例１４２と同様の方法で標記化合物を得た。

参考例１４９
対応する原料物質を用いて参考例２０と同様の方法で表１９に記載の参考例１４９の化合物を得た。

参考例１５０
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンジルアルコール
２−ヒドロキシベンジルアルコール（０．４ｇ）及び炭酸カリウム（０．６７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）懸濁液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルブロミド（１．０５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（０．３２ｇ）を得た。

参考例１５１
対応する原料物質を用いて参考例１５０と同様の方法で表１９に記載の参考例１５１の化合物を得た。

参考例１５２
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ベンジルアルコール
１，２−ベンゼンジメタノール（２ｇ）及びイミダゾール（１．１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．０８ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、標記化合物（１．４６ｇ）を得た。

参考例１５３〜１５４
対応する原料物質を用いて参考例１５２と同様の方法で表２０に記載の参考例１５３〜１５４の化合物を得た。

参考例１５５
２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ベンジルアルコール
２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６３ｇ）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）懸濁液に、２−メトキシエチルブロミド（０．４５ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）で精製して、２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（０．６２ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、水（０．６ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．６１ｇ）を得た。

参考例１５６〜１５９
対応する原料物質を用いて参考例１５５と同様の方法で表２０に記載の参考例１５６〜１５９の化合物を得た。

参考例１６０
１−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−１−シクロブタノール
３，４−ジフルオロアニソール（２．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、６．５ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物にシクロブタノン（１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、標記化合物（２．６９ｇ）を得た。

参考例１６１
２−クロロ−５−（１−メチル−１−フェニルエトキシ）アニリン
４−クロロ−３−ニトロフェノール（０．５ｇ）、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（０．７２ｍＬ）及び２−フェニル−２−プロパノール（０．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１，１‘−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．５ｇ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、２−クロロ−５−（１−メチル−１−フェニルエトキシ）−１−ニトロベンゼン（０．１９ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）に溶解し、メタノール（３．５ｍＬ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（１１ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）を氷冷下加え、同温で３０分間ついで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（０．１４ｇ）を得た。

参考例１６２〜１６６
対応する原料物質を用いて参考例１６１と同様の方法で表２１に記載の参考例１６２〜１６６の化合物を得た。

参考例１６７〜３０８
対応する原料物質を用いて参考例１３又は参考例２１と同様の方法で表２２〜４１に記載の参考例１６７〜３０８の化合物を得た。

参考例３０９
４−シアノ−２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニリン
５−ブロモ−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニリンを用いて参考例７８と同様の方法で４−ブロモ−２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゼンを合成した。この化合物（０．２４ｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（９０ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）混合物を外温２２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して、標記化合物（５４ｍｇ）を得た。

参考例３１０
４−フルオロ−３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）アニリン
４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（０．１９ｇ）、２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルブロミド（０．６ｇ）及び炭酸カリウム（０．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液を室温で８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、メタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）及び水酸化リチウム・一水和物（０．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に懸濁して濾取し、減圧下乾燥して４−フルオロ−３−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（０．３１ｇ）を得た。これを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．２１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、４時間加熱還流した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製後、粗生成物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（７０ｍｇ）を得た。

参考例３１１〜３２１
対応する原料物質を用いて参考例１３又は参考例２１と同様の方法で表４１〜４３に記載の参考例３１１〜３２１の化合物を得た。

参考例３２２
対応する原料物質を用いて参考例１６０と同様の方法で表４３に記載の参考例３２２の化合物を得た。

参考例３２３〜３２４
対応する原料物質を用いて参考例１６１と同様の方法で表４３に記載の参考例３２３〜３２４の化合物を得た。

参考例３２５
２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェノール
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（２．５８ｇ）の塩化メチレン（４５ｍＬ）溶液に氷冷下、３−クロロ過安息香酸（５．９７ｇ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を氷冷し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−メタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、３．７５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）及びアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９／１〜３／２）で順次精製して、標記化合物（１．７ｇ）を得た。

参考例３２６
対応する原料物質を用いて参考例３２５と同様の方法で表４３に記載の参考例３２６の化合物を得た。

参考例３２７
２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンジルアルコール
２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２．２７ｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に氷冷下、濃硫酸（６ｍＬ）を加え１５分間撹拌した。混合物に氷冷下、発煙硝酸（１ｍＬ）を加え、同温で３０分間ついで室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２．６３ｇ）を得た。得られた２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．７６ｇ）を得た。

参考例３２８
対応する原料物質を用いて参考例３２７と同様の方法で表４３に記載の参考例３２８の化合物を得た。

参考例３２９〜３３１
４−フルオロ−３−ニトロフェノールの代わりに２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェノール又は２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）フェノールを用い、１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノールの代わりに４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコール又は２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンジルアルコール又は４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンジルアルコールを用いて、参考例２１と同様の方法で表４４に記載の参考例３２９〜３３１の化合物を得た。

参考例３３２
２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）アニリン
３，４−ジフルオロフェノール（１．４３ｇ）及び炭酸セシウム（４．８９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液に２−メトキシエチルブロミド（０．９４ｍＬ）を加え、室温で四日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３９ｍＬ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４ｍｏｌ／Ｌｎ−ヘキサン溶液、３．２５ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物にドライアイス（１０ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（１．４８ｇ）を得た。得られた２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（０．５ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．６１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にエタノール（０．９９ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．３ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して標記化合物（７５ｍｇ）を得た。

参考例３３３
対応する原料物質を用いて参考例３３２と同様の方法で表４４に記載の参考例３３３の化合物を得た。

参考例３３４
２−フルオロ−５−［Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−４−メトキシアニリン
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンジルアルコール（０．３ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に室温で、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）−エタノール（２ｍＬ）に溶解し、触媒量のヨウ化ナトリウム及び２，６−ジフルオロアニリン（０．４５ｍＬ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、５−フルオロ−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル−４−ニトロアニソール（０．４１ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、８４ｍｇ）を加え、同温で５分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（０．０９６ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、５−フルオロ−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−４−ニトロアニソール（０．１７ｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、臭化ニッケル（ＩＩ）（５ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ）を加え、同温で１５分間及び室温で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。

参考例３３５
対応する原料物質を用いて参考例３３４と同様の方法で表４４に記載の参考例３３５の化合物を得た。

参考例３３６
２−フルオロ−５−［Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチルアニリン
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１．５７ｇ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００５ｍＬ）及び塩化オキサリル（４．３２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を２−フルオロ−６−メトキシアニリン（１．２ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンに懸濁して濾取し、減圧下乾燥して４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ベンズアミド（１．１ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（５５％、１７２ｍｇ）及びヨウ化メチル（０．７６ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（３回）及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１．１５ｇ）を得た。得られた４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．３ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、臭化ニッケル（ＩＩ）（１０ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を加え、同温で３０分間及び室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．２７ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３．３ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下メタノールを加え、１０分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。

参考例３３７〜３４０
対応する原料物質を用いて参考例３３６と同様の方法で表４５に記載の参考例３３７〜３４０の化合物を得た。

参考例３４１〜３４２
対応する原料物質を用いて参考例３２５と同様の方法で表４５に記載の参考例３４１〜３４２の化合物を得た。

参考例３４３〜３４４
４−フルオロ−３−ニトロフェノールの代わりに２，３−ジフルオロ−６−（２−エトキシエトキシ）フェノール又は２，３−ジフルオロ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］フェノールを用い、１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノールの代わりに４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコールを用いて、参考例２１と同様の方法で表４５に記載の参考例３４３〜３４４の化合物を得た。

参考例３４５
４−フルオロ−３−ニトロ−２−メトキシ安息香酸
４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（０．９６ｇ）に氷冷下、濃硫酸（６ｍＬ）を加え１５分間撹拌した。混合物に氷冷下、濃硝酸（０．６ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に氷を加え、室温で１０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を加え、不溶物を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物（０．７８ｇ）を得た。

参考例３４６
対応する原料物質を用いて参考例３３６と同様の方法で表４６に記載の参考例３４６の化合物を得た。

実施例１
５−メトキシカルボニル−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−アミノチオフェン−２，３−ジカルボン酸ジメチル塩酸塩（０．５ｇ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液にトリホスゲン（０．４１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アニリン（０．６４ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４９ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液 １．１５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（０．６５ｇ）を得た。

実施例２〜２１
対応する原料物質を用いて実施例１と同様の方法で表４７〜４９に記載の実施例２〜２１の化合物を得た。但し、実施例６の場合、メタノールの代わりにエタノールを用い、ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いた。

実施例２２
５−カルボキシ−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−メトキシカルボニル−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ）のメタノール（１２ｍＬ）−テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に水酸化リチウム・一水和物（０．１６ｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後減圧下乾燥して標記化合物（０．１８ｇ）を得た。

実施例２３〜２９
対応する原料物質を用いて実施例１及び実施例２２と同様の方法で表５０〜５１に記載の実施例２３〜２９の化合物を得た。

実施例３０
５−カルバモイル−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−カルボキシ−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物（１３ｍｇ）を得た。

実施例３１
５−メチルカルバモイル−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
対応する原料物質を用いて実施例３０と同様の方法で標記化合物を得た。

実施例３２
５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−メトキシカルボニル−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下メチルマグネシウムヨージド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．１９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（８５ｍｇ）を得た。

実施例３３
５−ヒドロキシメチル−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−メトキシカルボニル−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１．５ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え１０分間撹拌後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（０．１１ｇ）を得た。

実施例３４
５−ホルミル−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−ヒドロキシメチル−３−［２−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（ＩＶ）（０．７７ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（３２ｍｇ）を得た。

実施例３５
５−メトキシカルボニル−３−｛２−フルオロ−５−［１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−アミノチオフェン−２，３−ジカルボン酸ジメチル塩酸塩（９０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物にトリホスゲン（７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、６０℃で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、２−フルオロ−５−［１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エトキシ］アニリン（０．１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．２１ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して標記化合物（０．１４ｇ）を得た。

実施例３６〜４７
対応する原料物質を用いて実施例３５と同様の方法で表５２〜５３に記載の実施例３６〜４７の化合物を得た。

実施例４８
５−カルボキシ−３−｛２−フルオロ−５−［１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−メトキシカルボニル−３−｛２−フルオロ−５−［１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物に水酸化リチウム・一水和物（９９ｍｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後減圧下乾燥して標記化合物（０．１１ｇ）を得た。

実施例４９〜６０
対応する原料物質を用いて実施例４８と同様の方法で表５３〜５５に記載の実施例４９〜６０の化合物を得た。

実施例６１〜６５
対応する原料物質を用いて実施例３５と同様の方法で表５５に記載の実施例６１〜６５の化合物を得た。

実施例６６〜７０
対応する原料物質を用いて実施例４８又は実施例９３と同様の方法で表５５〜５６に記載の実施例６６〜７０の化合物を得た。

実施例７１
対応する原料物質を用いて実施例３５と同様の方法で表５６に記載の実施例７１の化合物を得た。

実施例７２
５−メトキシカルボニル−３−［３−（１−フェニルエチルスルフィニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−メトキシカルボニル−３−［３−（１−フェニルエチルチオ）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ）のアセトン（３ｍＬ）−水（０．６ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（２４ｍｇ）及びＯＸＯＮＥ（登録商標）（８４ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールに懸濁後、濾取し、減圧下乾燥して標記化合物（４５ｍｇ）を得た。

実施例７３
５−メトキシカルボニル−３−［３−（１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−メトキシカルボニル−３−［３−（１−フェニルエチルチオ）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ）のアセトン（３ｍＬ）−水（０．６ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（７７ｍｇ）及びＯＸＯＮＥ（登録商標）（０．２８ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールに懸濁後、濾取し、減圧下乾燥して標記化合物（４８ｍｇ）を得た。

実施例７４〜７６
対応する原料物質を用いて実施例３５と同様の方法で表５６〜５７に記載の実施例７４〜７６の化合物を得た。

実施例７７
対応する原料物質を用いて実施例７３と同様の方法で表５７に記載の実施例７７の化合物を得た。

実施例７８
対応する原料物質を用いて実施例３５と同様の方法で表５７に記載の実施例７８の化合物を得た。

実施例７９〜８２
対応する原料物質を用いて実施例４８と同様の方法で表５７に記載の実施例７９〜８２の化合物を得た。

実施例８３
対応する原料物質を用いて実施例７３及び実施例４８と同様の方法で表５８に記載の実施例８３の化合物を得た。

実施例８４〜８７
対応する原料物質を用いて実施例４８と同様の方法で表５８に記載の実施例８４〜８７の化合物を得た。

実施例８８
対応する原料物質を用いて実施例７３及び実施例４８と同様の方法で表５８に記載の実施例８８の化合物を得た。

実施例８９〜９２
対応する原料物質を用いて実施例３５と同様の方法で表５８〜５９に記載の実施例８９〜９２の化合物を得た。

実施例９３
５−カルボキシ−３−［２−フルオロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−メトキシカルボニル−３−［２−フルオロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１８ｇ）及び水酸化リチウム・一水和物（０．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）−メタノール（３ｍＬ）−水（３ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１）で精製して標記化合物（０．１２ｇ）を得た。

実施例９４
対応する原料物質を用いて実施例３５及び実施例９３と同様の方法で表５９に記載の実施例９４の化合物を得た。

実施例９５〜９７
対応する原料物質を用いて実施例９３と同様の方法で表５９に記載の実施例９５〜９７の化合物を得た。

実施例９８〜１００
対応する原料物質を用いて実施例３５と同様の方法で表５９〜６０に記載の実施例９８〜１００の化合物を得た。

実施例１０１〜１０３
対応する原料物質を用いて実施例４８と同様の方法で表６０に記載の実施例１０１〜１０３の化合物を得た。

実施例１０４〜１０８
対応する原料物質を用いて実施例１と同様の方法で表６１に記載の実施例１０４〜１０８の化合物を得た。

実施例１０９〜２０１
対応する原料物質を用いて実施例１及び実施例４８又は実施例９３と同様の方法で表６１〜７４に記載の実施例１０９〜２０１の化合物を得た。

実施例２０２
５−カルボキシ−３−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−フルオロ−５−［１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エトキシ］アニリンの代わりに２−フルオロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）アニリンを用い、実施例３５と同様の方法で得た５−メトキシカルボニル−３−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルチオ）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１ｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（９２ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製して、５−メトキシカルボニル−３−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１ｇ）を得た。５−メトキシカルボニル−３−［２−フルオロ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの代わりに得られた５−メトキシカルボニル−３−［２−フルオロ−５−（１−メチル−１−フェニルエチルスルホニル）フェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを用い、実施例９３と同様の方法で標記化合物を得た。

実施例２０３〜２３２
対応する原料物質を用いて実施例２０２と同様の方法で表７５〜７９に記載の実施例２０３〜２３２の化合物を得た。

実施例２３３
５−カルボキシ−３−［２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−アミノチオフェン−２，３−ジカルボン酸ジメチル塩酸塩（０．１３ｇ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下トリホスゲン（９９ｍｇ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、２−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシアニリン（０．１６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に加え、６０℃で３日間撹拌した。反応混合物をＩＳＴ社製アイソルートＳＣＸに通し、酢酸エチルで溶出させた。溶出液を減圧下濃縮後、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．２９ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣及び水酸化リチウム・一水和物（０．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）−水（２ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）で精製して、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。

実施例２３４〜３９１
対応する原料物質を用いて実施例２３３と同様の方法で表７９〜１０２に記載の実施例２３４〜３９１の化合物を得た。

実施例３９２
対応する原料物質を用いて実施例３５及び実施例３３と同様の方法で表１０２に記載の実施例３９２の化合物を得た。

実施例３９３〜３９５
対応する原料物質を用いて実施例３０と同様の方法で表１０２に記載の実施例３９３〜３９５の化合物を得た。

実施例３９６
５−カルボキシ−３−｛２−フルオロ−５−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−アミノチオフェン−２，３−ジカルボン酸ジメチル塩酸塩（０．１１ｇ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下トリホスゲン（８４ｍｇ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンジルオキシ｝アニリン（０．１７ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＩＳＴ社製アイソルートＳＣＸに通し、酢酸エチルで溶出させた。溶出液を減圧下濃縮後、残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．２３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣及び水酸化リチウム・一水和物（０．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−メタノール（２．５ｍＬ）−水（２．５ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。

実施例３９７〜４１０
対応する原料物質を用いて実施例３９６と同様の方法で表１０２〜１０４に記載の実施例３９７〜４１０の化合物を得た。

実施例４１１〜４１６
対応する原料物質を用いて実施例２３３と同様の方法で表１０４〜１０５に記載の実施例４１１〜４１６の化合物を得た。

実施例４１７
５−エトキシカルボニル−３−｛２−フルオロ−５−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−カルボキシ−３−｛２−フルオロ−５−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．６５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２４ｍｇ）を加え、外温９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／４）で精製して、標記化合物（０．３９ｇ）を得た。

実施例４１８
５−エトキシカルボニル−３−（５−｛６−［２−（エトキシカルボニルオキシ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−２−フルオロフェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−エトキシカルボニル−３−｛２−フルオロ−５−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ］フェニル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）懸濁液にピリジン（０．０３６ｍＬ）及びクロロぎ酸エチル（０．０２１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。

実施例４１９
対応する原料物質を用いて実施例４１８と同様の方法で表１０６に記載の実施例４１９の化合物を得た。

実施例４２０〜４２６
対応する原料物質を用いて実施例２３３と同様の方法で表１０６〜１０７に記載の実施例４２０〜４２６の化合物を得た。

実施例４２７
対応する原料物質を用いて実施例３９６と同様の方法で表１０７に記載の実施例４２７の化合物を得た。

実施例４２８
対応する原料物質を用いて実施例２３３と同様の方法で表１０７に記載の実施例４２８の化合物を得た。

上記参考例化合物１〜３４６の化学構造及び^１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜４６に、上記実施例化合物１〜４２８の化学構造及び^１Ｈ−ＮＭＲデータを表４７〜１０７に、それぞれ示す。

表中の略号は、Ｒｅｆ Ｎｏ．は、参考例番号、Ｅｘ Ｎｏ．は、実施例番号、Ｓｔｒｃは、化学構造式、Ｓｏｌｖは、^１Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒を、それぞれ示す。

〔試験例１〕
１）ヒトＧｎＲＨ受容体１(ＧｎＲＨＲ１)のクローニング及び発現ベクターへの組み換え
ヒト下垂体由来のｃＤＮＡ（ベクトンディッキンソン社）を鋳型として、Ｋａｋａｒらにより報告されたヒトＧｎＲＨＲ１（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ０３３８０）の４５番から１１１５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（インビトロジェン社）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は報告されていた塩基配列と完全に一致していた。

２）ヒトＧｎＲＨ受容体１発現ＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎臓）細胞の調製
培養（培地：ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、抗生物質含有、非必須アミノ酸含有、ピルビン酸含有）したＨＥＫ２９３細胞に、ヒトＧｎＲＨＲ１遺伝子を導入した発現ベクターを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（インビトロジェン社）を用いて、リポフェクション法にて導入した。導入後２日間培養して実験に用いた。

３）ＧｎＲＨ拮抗効果の測定
ヒトＧｎＲＨＲ１に対する化合物のアンタゴニスト作用は、ＧｎＲＨ刺激による細胞内のカルシウム濃度変化により評価した。一過性にＧｎＲＨＲ１を発現したＨＥＫ２９３細胞は培地を除去し、１穴あたり２００μＬの洗浄用緩衝液（Ｈａｎｋｓ’Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２０ ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、１．３ ｍＭ塩化カルシウム、０．５ ｍＭ塩化マグネシウム、０．４ ｍＭ硫酸マグネシウム）で１回洗浄した。カルシウムイオンに反応する色素溶液（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、モレキュラーデバイス社製）を１００μＬ添加し、５％ＣＯ_２３７℃にて、１時間インキュベートした。その後細胞内カルシウム濃度はＦＬＥＸ ＳＴＡＴＩＯＮ（モレキュラーデバイス社製）を用いて以下の条件で測定した。３７℃に温められた庫内で測定用緩衝液（０．１％牛胎児血清アルブミンを含む洗浄用緩衝液）で希釈した被験物質を５０μＬ添加し、その１分後に５ｎＭのＧｎＲＨを５０μＬ添加した。ＧｎＲＨ刺激による細胞内のカルシウムの動きを５０％阻害する濃度（ＩＣ_５０値）は、ロジットプロットにより算出した（表１０８）。

〔試験例２〕 経口吸収性確認試験
１）尾静脈内投与による薬物濃度測定用検体の作製
実験動物として一晩絶食したＳＤ系ラット（チャールズリバー、雄性７週齢、１７０−２１０ｇ）を用いた。試験化合物１ｍｇに対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．２ｍＬ、生理食塩水０．７９８ｍＬ、及び２Ｎ ＮａＯＨ ０．００２ｍＬの割合で加え溶解し、１．０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。ラットの体重を測定し、試験化合物を１ｍＬ／ｋｇの用量（１ｍｇ／ｋｇ）で無麻酔下尾静脈内投与した。尾静脈内投与は２６Ｇ注射針及び１ｍＬのシリンジを用いて行った。採血時間は尾静脈内投与後２、１５、６０、１２０、２４０及び３６０分とした。血液を遠心分離し血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。

２）経口投与による薬物濃度測定用検体の作製
実験動物として一晩絶食したＳＤ系ラット（チャールズリバー、雄性７週齢、１７０−２１０ｇ）を用いた。試験化合物３ｍｇに対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．２ｍＬ、０．５％メチルセルロースナトリウム水溶液９．７９４ｍＬ、及び２Ｎ ＮａＯＨ ０．００６ｍＬの割合で加え溶解し、０．３ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。ラットの体重を測定し、試験化合物を１０ｍＬ／ｋｇの用量（３ｍｇ／ｋｇ）で経口投与した。経口投与はラット用ゾンデ及び２．５ｍＬのシリンジを用いて行った。採血時間は経口投与後１５、３０、６０、１２０、２４０及び３６０分とした。血液を遠心分離し血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。

３）薬物濃度の測定
上記１）及び２）により得られた血漿０．０２５ｍＬに常法に従い適当な内部標準物質を０．１ｍＬ添加した後、アセトニトリル０．８７５ｍＬを加え、除タンパクを行った。遠心分離後、その上清０．００５ｍＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。血中薬物濃度はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により以下の条件にて測定した。尚、検量線はブランク血漿０．０５ｍＬに常法に従い内部標準物質及び種々の測定対象化合物を適宜添加し、上記と同様に操作することにより作製した。
ＬＣ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ Ｃ１８ ３μｍ ４．６ｘ５０ｍｍ
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ４．５）（Ａ） / アセトニトリル（Ｂ）（時間及び（Ａ）、（Ｂ）の比率を表１０９に示す。）
カラム温度：４０℃
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳ
装置：ＡＰＩ−４０００
イオン化法：ＥＳＩ（Ｔｕｒｂｏ Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ）

尚、バイオアベイラビリティ（％）は、上記方法により得られた各時間の血中薬物濃度より、ＰｈａｒｓｉｇｈｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌを用いて、試験化合物の尾静脈内投与及び経口投与による血中薬物濃度-時間曲線下面積を求め、下記式に基づき算出した。
バイオアベイラビリティ（％）＝｛[（経口投与での血中薬物濃度−時間曲線下面積）／３]／（尾静脈内投与での血中薬物濃度−時間曲線下面積）｝×１００
経口投与時の最高血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）、バイオアベイラビリティ、投与３６０分後の血中薬物濃度（Ｃ_３６０）を表１１０〜１１２にそれぞれ示す。

表１１０〜１１２中、対照化合物１は、前記特許文献２に記載の実施例６（４）のスルホンアミド化合物、対照化合物２は、前記特許文献２に記載の実施例３１のスルホンアミド化合物である。

以上の結果、本発明の縮合複素環誘導体は、対照化合物に比して経口投与による血中動態（血中移行性、持続性）が優れている。例えば、実施例４８、１４６、１９１、２０２、２３３、２７１、３６７、４１４、４２０の縮合複素環誘導体は、実施例２２のスルホンアミド基を有する化合物、実施例９５のアミド基を有する化合物よりも、血中移行性が優れており、経口投与用の医薬組成物としてより好ましい。また、実施例１４６、２０２、２３３、２７１、３６７、４１４、４２０の縮合複素環誘導体（より好ましくは実施例１４６、２３３、２７１、３６７、４１４）は、対照化合物に比して、経口投与後６時間の血中薬物濃度が維持されており、持続性に優れていた。従って、本発明の縮合複素環誘導体は、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース等の徐放性基剤を実質的に含まずに、持続性製剤とすることができる。

本発明に係る縮合複素環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有するので、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することにより、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。それゆえ、本発明により、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌もしくは下垂体腫瘍の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等を提供することができる。

Claims (7)

1. ５−カルボキシ−３−{２−フルオロ−５−[１−(２−フルオロ−６−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル}チエノ[３，４−ｄ]ピリミジン−２，４(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン、
   ５−カルボキシ−３−[２−フルオロ−５−(２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ)−４−メトキシフェニル]チエノ[３，４−ｄ]ピリミジン−２，４(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン、
   ５−カルボキシ−３−[２−クロロ−５−(１−メチル−１−フェニルエトキシ)フェニル]チエノ[３，４−ｄ]ピリミジン−２，４(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン、および
   ５−カルボキシ−３−{２−フルオロ−５−[２，３−ジフルオロ−６−(２−メトキシエトキシ)ベンジルオキシ]フェニル}チエノ[３，４−ｄ]ピリミジン−２，４(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン
   から選択される縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
2. ５−カルボキシ−３−{２−フルオロ−５−[１−(２−フルオロ−６−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル}チエノ[３，４−ｄ]ピリミジン−２，４(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンである、請求項1記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
3. ５−カルボキシ−３−[２−フルオロ−５−(２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジルオキシ)−４−メトキシフェニル]チエノ[３，４−ｄ]ピリミジン−２，４(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンである、請求項1記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
4. ５−カルボキシ−３−[２−クロロ−５−(１−メチル−１−フェニルエトキシ)フェニル]チエノ[３，４−ｄ]ピリミジン−２，４(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンである、請求項1記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
5. ５−カルボキシ−３−{２−フルオロ−５−[２，３−ジフルオロ−６−(２−メトキシエトキシ)ベンジルオキシ]フェニル}チエノ[３，４−ｄ]ピリミジン−２，４(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンである、請求項1記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
6. 請求項１〜５の何れかに記載の縮合複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
7. 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、請求項6記載の医薬組成物。